SU462335A3 - Способ получени гетероциклических соединений - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

25

Q IB

COR

где а в формулах II-V показывает общую св зь между пиридиновым кольцом п бензольным кольцом А в формуле I;

R означает атом водорода или метил;

R означает алкоксил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, и бензольное кольцо В может иметь не более двух заместителей из числа радикалов алкила, включающего от 1 до 8 атомов углерода, циклоалкила, включающего не более 6 атомов углерода, алкоксила, включающего от 1 до 6 атомов углерода, трифторметила , фенила и феноксила, а также из числа атомов галогена и радикалов ,

где R - алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода;

R - алкил, включающий от 1 до 6 атомов или фенил, или - гетероциклический радикал, содержащий не более 7 кольцевых атомов; или в случае формулы II или V бензольное кольцо В может включать алкиленовый радикал, содержащий 3-5 атомов углерода; в случае, когда R представл ет собой метил, то указанные соединени  представл ют собой лишь производные 1,7-фенантролина , включающие либо алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкоксил, ,epжащий от 1 до 4 атомов углерода, пиперидин или морфолин в 5- или 6-положении, либо такой заместитель как 5,6-диметил или 5-фенил-6-метоксил , либо такой заместитель как 5,6-алкилен , включающий 3-5 атомов углерода; или их солей, исключа  4,9-диокси-2,7-диметоксикарбонилииридино-2 ,8-хинолин и диалкиловые сложные эфиры 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-1 ,7-фенантролина, в которых алкильные радикалы содержат от 1 до б углеродных атомов . Способ заключаетс  в том, что диамин формулы VI-VII

или

где В имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с дикарбонильным соединением общей формулы

R2CO . CHR . СО COR2,VIII

где R имеет вышеуказанное значение;

R - алкоксильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода.

Это взаимодействие проходит в услови х реакции Конрада-Лимпаха, котора  включает две стадии. На первой стадии получают соединение , имеющее в одном из его таутомерных форм одну из формул

где R, R и R имеют указанные выше значени , в зависимости от того, какое из этих диаминосоединений используетс  в качестве

исходного продукта. Процесс этой стадии проходит при умеренно повышенных температуOOR N CCHRCOR

IV ИЛИ

сон

X C-CiiH-COR

TM--C.-CHR-COE

л

pax, например в интервале 80-110°С, в среде растворител , представл ющего собой ароматический углеводород, например бензол, а аппаратуре , ускор ющей удаление воды (образующейс  в ходе реакции) из смеси, например в колбе Дина-Старка.

На второй стадии реакции Конрада-Лимпаха происходит замыкание кольца соединени  формулы IX или X, в результате получают целевой продукт. Нроцесс этой стадии может идти при нагревании соединени  формулы IX или X при 230-250°С, нагревании соединени  в дифеииловом эфире или в а-хлорнафталине при 230-250°С, или при химическом взаимодействии соединени  формулы IX или X с полифосфорной кислотой при 130- ISO, например 50°С.

Способ предусматривает получение соединений формулы I, в которых А имеет указанное выше значение,

R представл ет собой атом водорода и R - радикал алкоксила, включающего от 1 до 6 атомов углерода, фенилалкоксила,

включающего от 7 до 10 атомов углерода, или феноксила, а также нетоксичных, пригодных дл  формацевтического использовани  солей этих соединений, который заключаетс  в химическом взаимодействии диаминового соединени  формулы VI или VII с ацетиленовым прои.-эводным формулы XI

:R2CO . С Е С COR2,XI

где R2 имеет указанное выше значение, в результате чего получаетс  соединение, которое в одной из его таутомерных форм имеет соответственно формулу IX или X, в которых R представл ет собой атом водорода, и в последующем замыкании кольца этого соединени , например, любым из способов, описанных выше . В результате получают требуемый продукт .

Описываемый способ предусматривает также превращение соединепий формулы I, в которых А и R имеют указанные выше значени  и R представл ет собой группу гидрокснла .

Способ зaKv ючaeтe l в гидролизе соответствующего алкила, фепилалкила или фенилового эфира либо соответствующего нитрила

или амида. Гидролиз протекает в присутствии воды или органического растворител . В качестве гидролитического агента можно использовать , например, гидрат окиси щелочного металла, например гидрат окиси натри  или кали , либо неорганическую кислоту, например сол ную, в уксусной.

Предлагаемый способ нредусматривает также получение соединений формулы I, в которых А и R имеют указанные выше значени  и R представл ет собой радикал алкоксила , включающий от 1 до 6 атомов углерода . Способ заключаетс  в этерифнкации соответствующей карбоновой кислоты, т. е. где R- - радикал гидрокеила, или в гранс-этернфнкацин соответствующего эфира.

Общие способы этсрификации карбоновых кислот и гра«с-этерификации известнБ в химии .

Так, нанример, соответствуюн а  карбоиова  кислота может быть этерифицирована путем реакции ее с соответствующим гидроксильным соединением формулы , в которой R- нредставл ст собой радикал алкоксила , включающий от 1 до 6 атомов углерода и с соответствующей кислотой, например, неорганической кислотой, такой как сол на . Эта реакци  может легко протекать при умеренно повышенных температурах, например при температуре кипени . Кроме того, галоидангидрид или ангидрид карбоновой кислоты может химически взаимодействовать с гидроксильным соединением в присутствии органического растворител .

Пример 1. Натрийдиэтиловый эфир щавелевоуксуспой кислоты (15,8 г) добавл ют отдельными порци ми к перемешиваемой смеси 10 н. сол ной кислоты (10 мл), воды (100 мл) и бензола (50 мл) при температуре не выше 20°С. Смесь перемешивают в течение 1 час, и бензольный слой отдел ют, промывают водой (50 мл). Водные промывки снова экстрагируют бензолом (50 мл), и соединенные бензольные растворы высушивают над безводным сульфатом магни  и фильтруют. Затем добавл ют 2,4-диаминотолуол (3,2 г), и смесь кип т т в аппаратуре (в колбе ДинаСтарка ) до полного удалени  воды в колбе.

Бензол отгон ют нод вакуумом, и полученный остаточный продукт в течение 5 мин ввод т в кип щий диэтиловый эфир (100 мл). Смесь нагревают при 220-240°С до улетучивани  всего этанола (примерно 5 мин). Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавл ют добавлением петролейного эфира (с т. кип. 40-60°С; 500 мл). После - выдержки в течение 30 мин суспензию фильтруют , и твердый осадок несколько раз промывают ацетоном. Полученный таким образом твердый осадок представл ет собой 2,8-диэтоксикарбонил-4 ,10-диокси-6-метил - 1,7 - фенантролин , с т. пл. 198-200°С.

Пример 2. 2,8-Диэтоксикарбонил-4,10-днгидрокси-6-метил-1 ,7-фена11тролин (1 г) нагревают с 10% водного раствора гидрата окисн натри  (в количестве 10 мл) в паровой бане в течение 30 мин. Смесь охлаждают, фильтруют, и твердый осадок натриевой соли раствор ют в воде (10 мл). Раствор подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Полученный осадок собирают фильтрацией, раствор ют в насыщенном растворе кнслого углекислого натри  (15 мл), фильтруют; фильтрат подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Полученный осадок собирают , фильтрацией и промывают водой, а затем гор чим этанолом. Таким образом получен 2,8-дикарбоксн-4,10-диоксн-6-метил-1,7 -фенантролин с т. пл. 316°С (.разложение).

Пример 3. Повтор ют способы, описанные в примерах 1 и 2, использу  соответствующий фенилеидиамин в качестве неходного продукта. Получают следуюш.не еоединенн .

2,8-дикарбокси- 4,10 -диоксн- 5,6 -диметил-1 ,7-фепантролин с т. пл. 310-ЗИ С (разложени ) из 1,3-диамино-4,5-диметилбеизола;

3,8-дикарбокси- 1,10 -дигидрокси- 5,6 -днметил-4 ,7-фенантролии е т. пл. 306°С (выкристаллизовывающийс  из диметилсульфоксида ) из 1,4-диамино-2,3-дпметнл-бензола;

3,8-дикарбокси- 1,10 -дигидрокси- 4,7 -фенантролин с т. пл. 306-308°С из д-фенилендиамина;

2,7-дикарбокси- 4,9 -диокеи- 5,10 -диметилпиридо- 2, 3,-g -хинолин с т. пл. выше 350°С из 1,4 диамнно-2,5-диметилбензола.

Следует отметить, что структура предпоследнего продукта - производного 4,7-фенаптролпна с т. пл. 306-308С - пе изучена.

Очевидно, этот продукт именно такой, как

указан в примере 3, но фактически он может

нредетавл ть и 2,7-дикарбокеи-4-дигидроксипиридо- 2, 3- -хинолин.

Пример 4. Повтор ют те же способы, что в примерах 1 и 2, использу  соответствующий фенилендиамин в качестве исходного продукта, при этом получают следуюпдие соединени .

2,8-диэтоксикарбоипл- 6 -этил- 4,10 -дигидрокси-1 ,7-фенантролин с т. пл. 183-184°С (выкристаллизовывающийс  из этилацетата) и 2,8-дикарбокси- 6 -этил- 4,10 -дигидроксн-1,7-фенантролин с т. пл. (разложени ) 310°С из 2,4-диамино-1-этилбензола;

6-трет-бутил- 2,3 -диэтокеикарбонил- 4,10-диокси-1 ,7-фенантролин с т. пл. 253-254°С

(выкристаллизовывающийс  из этанола) н

6-г/ ег-бутил- 2,8 -дикарбокси-4,10-диокси-1,7-фенантролин с т. пл. (разложени ) 315°С из 2,4-диамино-1 -грег-бутилбензола; 2,8-дикарбокси- 4,10 -диокси- 6 -изопропи-л-1 ,7-фена11тролин с т. пл. 306-307°С (разложени ) из 2,4-диамино-1-изопропилбепзол; 6-хлор-2,8-диэтоксикарбо11ил- 4,10 -диокси-1 ,7-фенантролин с т. пл. 155-157°С и 6-хлор- 2,8 -дикарбокси - 4,10 ,-диокси-1,7-фенантролип с т. пл. выше 300°С из 1,3-диамино-4-хлорбензола . Пример 5. 3,8-диметоксикарбонил-1,10-дигидрокси-5-метил-4 ,7-фенантролин подвергают гидролизу по способу, описаппому в примере 2, и таким образом получают 3,8-дикарбокси-1 ,10-диокси-5-метил-4,7-фенантролип с т. пл. (разложени ) 295°С (выкристаллизовывающийс  из 75% раствора диметплсульфоксида в этаноле). 3,8-диметоксикарбонил- 1,10 -диокси- 5 -метлл-4 ,7-фенантролин, используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом. Гидрид натри  (2,4 г в виде 50%-лой суспензии в минеральном масле) ностепенно ввод т в неремешанпую охлажденную суспепзию гидрохлорида 2,5-диамнпотолуола в сухом метаноле (100 мл), поддержива  температуру 10-15°С, затем ее повыщают до комнатной и добавл ют раствор диметилапетнлендикарбоксилата (7,1 г) в сухом метаноле (10 мл). После завершени  протекающей экзотермической реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час, фильтруют п полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Получеппый остаточный продукт отверждают путем смешивани  с эфиром и выкристаллизовывают из метанола , в результате получают бисапилин. Бисапилин ввод т в кип щий дифенилэфпр (100 мл) и смесь выдерживают при 220-240°С до удалени  всего метанола (примерно 5 мин). Раствор охлаждают, и полученный твердый продукт желтого цвета отфильтровывают и промывают петролейным эфиром (с т. кип. 40-60°С), затем его выкристаллизовывают из пиридипа. Таким образом получают 3,8 - диметоксикарбопил-1,10-диоксиметил-4 ,7-фенантролин с т. пл. 302-304°С. Пример 6. 2,8-Дикарбоксп-4,10-дигидрокси-6-метил-1 ,7-фенатролин (0,8 г) перемешивают вместе с раствором кислого углекислого натри  (0,3 г) в воде (5 мл) в течение 1 час. Смесь фильтруют, фильтрат разбавл ют этанолом (12 мл) и полученную смесь вновь фильтруют. Полученный твердый осадок промывают сначала гор чим этанолом, затем водой, после чего высушивают. Таким образом получена двунатриева  соль 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-6-метил-1 ,7-фенантролина в виде дигидрата . Результаты исследовани  снектра  дерного магнитного резонанса (в т желой воде D2O): один максимум -СНз (2,16); один максимум HsiHg дл  двух протонов (6, 46); одип максимум HS (7,156). Пример 7. Раствор диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (8,4 г) п сухом метаноле (50 мл) добавл ют к раствору 2,4-диамино-1-н-бутилбензола (6 г) в сухом метаноле (50 мл), и после протекани  экзотермической.реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. Метанол отгон ют дистилл цией при пониженном давлении, полученный остаточный продукт раствор ют в эфире (200 мл) и промывают сначала водой (двукратно порци ми по 100 мл), затем N-сол ной кислотой (двукратно порци ми по 100 мл), затем N-гидратом окиси иатри  (двукратно порци ми но 200 мл), и водой (двукратно порци ми но 100 мл). Эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магни , фильтруют и растворитель удал ют дистилл цией. К кип щему дпфеиилэфиру (100 мл) добавл ют остаточный масл нистый продукт, смесь выдерживают при 220-240°С до удалени  всего метанола (приблизительно 5 мин). Раствор охлаждают и разбавл ют петролейным эфиром (с т. кип. 40-60°С в количестве 500 мл). После выдержки в течение 30 мип петролейный эфпр сливают с осажденного масл нистого продукта , масл нистый нродукт растирают в п1)исутствии ацетона. Получе1п-1ую смесь фпльтруют, и твердый осадок (с т. пл. 170-175°С) выкристаллизовывают из 2-этоксиэтанола, затем нромывают эфиром. Таким образом нолучают 6-н-бутпл- 2,8 -дпметокснкарбонил- 4,10 -дпокси-1 ,7-фепантролин с т. нл. . 2,4-Диамино--1-«-бутилбензол, используемый в качестве исходного нродукта, нолучают следующим образом. н-Бутилбепзол (25 г) ввод т постепепно в течение I час во взбалтываемую смесь концентрированной серной кислоты (122 мл) с концентрированной азотной кислотой (66 мл; нлотность 1,42), нагретой до 40°С. После прекращени  добавлени  н-бутилбензола смесь выдерживают при 40°С в течение 45 мин, затем выдерживают при 100°С в течение 45 мин. Далее ее охлаждают, смешивают со льдом, полученный масл нистый продукт экстрагируют двукратно эфиром (200 мл). Эфирный раствор промывают сначала водой, затем раствором углекислого натри  п снова водой. Этот эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магни , фильтруют и растворитель удал ют дистилл цией. Остаточный продукт подвергают фракционной разгонке при пониженном давлении и собирают фракцию с т. кип. 140-144°С (1 мм рт. ст.). Таким образом получен 1-«-бутил-4-динитробензол . Раствор1-н-бутил-2,4-дипитробензола ( 10 г) в этаноле (100 мл) взбалтывают с водородом при комнатной температуре при атмосферном давлении в присутствии катализатора паллади  на угле (0,5 г, 5%). Когда абсорбировано теоретически рассчитанное количество водорода (5,2 л), смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают досуха при пониженном

давлении.Остаточный продукт, представл ющий собой 2,4-диамино-1-н-бутилбензол (производное днацетила с т. пл. 209-210°С, выкристаллизованный из этанола) используют непосредственно дл  последующей реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты.

Пример 8. 6-н-Бутил-2,8-диметоксикарбонпл-4 ,10-диокси-1,7-фепантролин (1 г) нагревают с 10 /о-ным водным раствором гидрата окиси натри  (10 мл) в наровой бане в течение 30 мин. Гор чий раствор подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, и полученный осадок собирают фнльтрацией, раствор ют в иасын енном растворе кислого углекислого натри  (15 мл), фильтруют, н фильтрат НОДКИСЛЯЮТ, концентрированной СОЛЯНО

кислотой. Полученный осадок собирают фильтрацией , промывают сначала водой и затем этанолом, выкристаллизовывают из диметилсульфоксид ,а и промывают гор чим этанолом. Таким образом получен 6-н-бутил-2,8-дикарбокси-4 ,10-диокси-1,7-фенантролин с т. пл. 300°С (разложение).

Пример 9. Аналогнчно способам примеров 7 и 8, использу  соответствуюнщй фенилендиамин в качестве исходного продукта, получают следующие соединени :

6-3-Бутнл- 2,8 -дикарбоксил- 4,10 -дигидрокси-1 ,7-фенаптролии с т. пл. (разложение , выкристаллизовываютс  из диметнлсульфоксида ) из 2,4-диамнно-1-5-бутилбензола;

2,8-дикарбокси- 6 -циклогекснл- 4,10 -диокси-1 ,7-фенантролнн с т. нл. (разложение) 314°С (выкристаллизовывалс  из диметилсульфоксида ) из 2,4-диамино-1 -циклогекснлбепзола;

2,6-днкарбокси- 4,8 -дигидрокси- 9,10,11,12-тетрагидробепзо-1 ,7-фена11тролин с т. пл. (разложение) 318-320 С (выкристаллизовывалс  из диметилсульфоксида н промывалс  этанолом) из 5,7-диамнно-1,2,3,4-1етрагидронафта .

2,8-дикарбокси- 4,10 -диокси- G - н-пснтнл-1 ,7-фенантролин с т. пл. (разложение) 297- 300°С (выкристаллизовывалс  из диметнлсульфоксида ) из 2,4-диамиио-1-к-нентилбепзола;

2,8-дикарбоксн-6-н-гексил- 4,10 диокси-1,7-фенантролин с т. пл. (разложепие) 294°С (выкристаллизовывалс  из диметилсульфоксида ) из 2,4-диамнио-1-н-гексилбензола;

2,8-дикарбокси- 4,10 -д1юкси-6-н-октил-1,7-феиантролни с т. пл. ( разложение) 300°С (выкристаллизовывалс  из дпметилсульфоксида и промывалс  этанолом) из 2,4-днамнно-1 -н-октил бензол а;

2,8-дикарбокси - 4,10 - диоксн- 6 -метокси-5-фепил-1 ,7-фенаитролии с т. нл. (разложение) 277-278°С из 3,5-диамнно-2-ме1оксидифснила .

2,4-Диамино-1-«-иентил бензол, используемый в качестве исходного продукта дл  приготовлени  6-«-нентилового производного, получают путем гидрогенизации 2,4-динитро-1-н-пентилбензола таким же способом, как описано в нрпмере 7, дл  гидрогенизации 1-н-бутил-2 ,4-дииитробензола. 2,4-Диамино-1-н-пеп5 тилбензол, получаемый указанным способом (производное диацетила с т. пл. 200-202°С, выкристаллизованное из водного раствора метанола ) используют непосредствецно в реакции с диметиловым эф)1ром ацетилендикарбо10 новой кислоты.

2,4-Дииитро-1-н-пентнлбензол нолучают следующим образом. Дым щую азотиую кислоту (40 мл, нлотпость 1,5) ностепенно добавл ют в «-пентилбензол при помешиваиии и

5 охлаждении до достижени  температуры ниже . После прекращени  добавлени  дым щей азотной кислоты смесь неремен ивают при температуре 30°С в течение 90 мин, затем с лед иой водой и полученный масл нистый

0 иродукт экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают сначала водой, затем раствором углекислого натри  и снова водой. Эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магни , фильтруют н растворитель удал ют дистилл цией. Остаточный продукт (29 г) тогательно перемешивают при медленном добавленни дым щей азотной кислоты (90 мл нлотпость 1,5), так что темнера1ура повьпналась до 60°С, м1Н1у  BiieiHHee охлаждение. После нрекра1цени  добавлени  дым н1,ей азотной кислоты смесь взбалтывают и нагревают при 45-50°С в течение 2 час. Этот раствор смешивают с лед ной водой, масл нистую фракцию экстрагируют эфиром,

5 и эфирный экстракт иромывают сначала воД01 1 , затем раствором углекнслого натри  и снова водо11. Эфирный раствор высушнвают над безводным сульфатом магни , фильтруют, и растворнтел удал юг днсти.тл цией. Остаточный масл нистый продукт подвергают фракционной разгонке при пониженном давленнн . Такнм образом получают 2,4-диннтро-1-н-пентилбснзол с т. кнн. 150-156°С (0,7 мм рт. ст.

5 2,4-Днамн1ю-1 -н-гексилбс-нзол, пснользус: .ый дл  приготовлени  производного б-г-г-ге,-;сила , нолучают гпдрогеннзацией 1-н-гексил-2 ,4-динитробензола такил же способом, как описано в примере 7 дл  гидрогенизации 1-бу0 Iнл-2,4-дин1ггробензола. Получаемый таким образом 2,4-днамино-1-7-/.-гекснлбензол (пропзводное днацетнла с т. пл. , выкрнсталлнзованный из водного раствора метанола ) иснользовалс  непосредственно д,л  реак5 НИИ с диметнловым эфиром ацетнленднкарбоновой кнслоты. 1 -/ч-Гексил-2,4-динитробе1130л но.чучают нитрированием /i-гексилбснзола таким же образом, как оннсано длл иитрнроианн  н-пентплбензола.

0 2,4-Д па мнно-1-н-октил бензол, используемый дл  приготовлени  производного 6-н-октила , получают путем гндрогсннзацнн 2,4-дини1ро-1-к-октилбензола таким же снособо.м, как оннсано в нрпмере 7 дл  гидрогенизацнп

1 -w-бу 1ил-2,4-динп-1 робензола. Получаемый

таким образом 2,4-диамино-1-н-октилбензол (диацетнловое производное с температурой плавлепи  195-197°С, выкристаллизованное из метанола) используют дл  реакции с диметиловым эфиром ацетилеидикарбоновой кислоты .

3,5-Диамино-2-метоксидифенил, используемый дл  приготовлени  производного 6-метокси-5-фенила , получают путем гидрогенизации 2-метокси-3,5-ди11итродифенила (в виде суспензии в этаноле) таким же способом, как описано в примере 7 дл  гидрогенизации 1-н-бутил-2 ,4-динитробензола. Получаемый таким образом, 3,5-диамиио-2-метоксиднфеиил (производное диацетила с т. ил. 169-170°С, выкристаллизованное из метилацетата) использовалс  пепосредственио дл  реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоиовой кислоты .

Пример 10. Повторенспособ, описанный Б примере 1, использу  эквивалентное количество соответствующего феиилдиамина в качестве исходного продукта, получают следующие соединени .

2,8- Диэтоксикарбонил-4,10-диокси-6-н-пропил-1 ,7-феиантролии с т. пл. 212-214°С (выкристаллизовывалс  из этапола или из 2-этоксиэтаиола ) из 2,4-диал ин-1-н-пропилбензола и

6-н-бутил 2,6 -диэтоксилкарбонил-4,10-диокси-1 ,7-фенантролии с т. пл. 192-193°С (выкристаллизовывалс  из этанола) из 2,4-диамино-1 -н-бутилбензола.

2,4-диамиио-1-н-пропилбензол, используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом.

Раствор 2,4-динитро-1-н-проиилбензола (10 г) в этаноле (125 г) взбалтывают вместе с водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии катализатора палади  на угле (0,5 г, 5%). Когда абсорбировано теоретически рассчитанное количество водорода (6,4 л), смесь отфильтровывают , фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок, представл ющий собой 2,4-диамино-1-н-пропилбензол, используют непосредственно дл  реакции с диэтиловым эфиром щавелеуксусной кислоты.

Пример И. 2,8-Диэтоксикарбонил-4,10-дигидрокси-6-н-пропил-1 ,7-фепатролии подвергают гидролизу гор чи.м водным раствором гидрата окиси натри  по способу, описанному в примере 8. Таким образом получают 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-6- -пропил-1 ,7-фенантролин, с т. пл. (разложение) 306°С (выкристаллизовывают из диметилсульфоксида и промывают этанолом).

Пример 12. 2,8-Ди.метоксикарбонил-4,6-диокси-10-метилпиридо- 3, 2-g -хииолин подвергают гидролизу гор чим водным раствором гидрата окиси натри  но способу, описанному в иримере 8. Таким образом получеп 2,8-дикарбокси- 4,6 -дигидрокси-10-метилпиридо- 3,2-g -.хинолин с т. пл. вьппе 300°С (выкристаллизованный из диметнлсульфоксида).

2,8-Диметоксикарбонил- 4,6 -диокси-Ю-метилпиридо- I3,2-g -хинолин, иснользуемый в качестве исходного нродукта, получают следующим образом.

Раствор диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (2,8 г) в сухом метаноле (20 мл) добавл ют к раствору 2,6-диамино-1-метилбензола (1,2 г) в сухом метаноле (20 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. Затем эту смесь охлаждают и фильтруют, твердый осадок бисанилина (1,9 г) ст. пл. 194-196°С (выкристаллизованный из диметилформамида ) добавл ют отдельными порци ми в кип щий дифениловый эфир (50 мл), и смесь выдерживают при 240-245°С в течение 10 мин. Затем ее охлаждают, фильтруют. Полученный твердый осадок нромывают петролейным эфиром (с т. кин. 40-60°С в количестве

750 мл) и выкристаллизовывают из диметилсульфоксида . В результате получают 2,8-диметоксикарбонил-4 ,6-диокси- 10 -метилпиридо- 3 ,2-й -хинолин с т. пл. 296°С.

Пример 13. Повтор ют снособ примера

12, использу  эквивалентное количество 2,6-диамино-1-хлорбензола вместо 2,6-диамино-1-метилбензола . Таким образом нолучают 2,8-дикарбокси- 10 -хлор-4,6-диоксипиридо- 3,2-g -хинолин с т. пл. выще 300°С.

Пример 14. Повтор ют способы, описанные в примерах 7 и 8, использу  соответствующий ф)енилендиамин в качестве исходного продукта. При этом нолучают следующие соединени .

2,8-Дикарбокси-4,10-диокси- 6-н-пропокси-1 ,7-феиантролин с т. пл. (разложение) 294С (выкристаллизовывалс  с одной молекулой растворител  из диметилсульфоксида) из 2,4-диамино-1-«-пропоксибензола;

2,8-дикарбокси-6-этокси - 4,10 -диокси-1,7-фенаптролин с т. пл. (разложение) 286- 287С (выкристаллизовывалс  в виде полугидрата из диметилсульфоксида) из 2,4-диаминофенетола;

2,8-дикарбокси- 4,10 -диокси-6-метокси-1,7-фенантролии с т. пл. выще 320°С (выкристаллизовывалс  с одной молекулой растворител  из диметилсульфоксида) из 2,4-диаминоанизола;

2,8-дикарбокси-6-фтор- 4,10 -диокси-1,7-фенантролии с т. пл. выше 320°С (выкристаллизовывалс  из диметилсульфоксида) из 2,4-диамино-1-фторбензола );

2,8-дикарбокси- 6 -  -гептил- 4,10 -диокси-1 ,7-фенантролин с т. пл. (разложение) 296С (выкристаллизовывалс  из диметилсульфоксида и промывалс  кип щим этанолом) из 2,4-диа ми но-1- -гептил бензол а.

2,4-Диамино-1- -пропоксибензол, используемый дл  приготовлени  производного 6- -проноксила , получают путем гидрогенизации 2,4-диннтро-1- -пропоксибензола таким же снособом, как описано в примере 7 дл  приготовлеии  2,4-диамино-1- -бутилбензола. Получаемый таким образом 2,4-диамиио-1- -пропоксйбеизол имеет т. пл. 84-SG C после кристаллизации его из бензола.

2,4-Диамино-1-фторбензол, используемый дл  приготовлени  б-фторироизводиого, получают так же из 1-фтор-2,4-динитробензола, Этот масл пистый продукт (ироизводное диацетила с т. пл. 189-19ГС, выкристаллизованное из вОлТ,ы) используют непосредственно дл  последующей реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты

2,4-Диамино-1-гептилбензол, используемый дл  приготовлепи  производного 6-н-гепП1ла , получают путем гидрогенизации 1-н-гептил-2 ,4-динитробепзола в основном таким же образом из 1-н-бутил-2,4-динитробензола. Продукт примен ют пепосредственпо в реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты. 1-н-Гептил-2,4-динитробе1130Л получают нитрованием н-гептилбензола аналогично описанному при нитровании w-гептилбензола в примере 7.

Пример 15. Раствор моногидрата 2,8-диэтоксикарбонил - 4,10 - диокси-6-фенокси-1 ,7-фенаптролииа (в количестве 0,5 г) в смеси с гор чей лед иой уксусной кислотой (10 мл) и сол пой кислотой (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Полученную смесь охлаждают и фильтруют . Твердый осадок промывают кин щим хлороформом. Таким образом получают нолугидрат 2,8-дикарбокси-4,10-диокси- 6 -фенокси-1 ,7-фенантролина с т. пл. 306-307°С (разложение ).

2,8-Диэтоксикарбопил- 4,10 -диокси-6-фенокси-1 ,7-фепаптролип получают в виде моногидрата с т. пл. 214-215°С (выкристаллизовывап из этанола) способом, аналогичным примеру 1 с использовнием 2,4-диамииодифенилового эфира в качестве исходного продукта .

Пример 16. Повтор ют способ примера 7, использу  в качестве исходного продукта 1,3-диамино-4-бромбензол вместо 2,4-диамипо-Ьн-бутилбепзола . Таким образом получен 6-бром-2,8-диметоксикарбонил - 4,10 - диокси-1 ,7-фенаптролин с т. пл. 208-210С.

Пример 17. Повтор ют способ примера 15, использу  в качестве исходного продукта 6-бром-4,10-диокси - 2,8 - диметоксикарбоиил-1 ,7-фенантролин. Смесь нагревают с обратным .холодильником в течение 10 час. Таким образом получен 6-бром-2,8-дикарбокси-4,10диокси-1 ,7-фенаитроли11 с т. пл. 318-320 0 (разложение).

Пример 18. Смесь 4,10-диокси-2,8-диметоксикарбопил-6-пиперидино- 1,7 -фенантролина (1,4 г) и сол пой кислоты (30 мл, 3 п.) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. Получают прозрачный раствор, затем из кип щего раствора выдел ют осадок. Смесь охлаждают и от4 )-ильтровывают. Твердый осадок промывают двукратно кип щим хлороформом. Твердый продукт выкристаллизовывают из диметоксисульфоксида . В результате получают 2,8-дикарбокси-4 ,10-диокси-6-пиперидиио - 1,7 - фенантролип (кристаллизующийс  вместе с одной молекулой растворител ), т. пл. 296С (разложение).

4,10-Диокси-2,8-диме1оксикарбонил- 6 -пиперидино-1 ,7-фенаптролии, используемый в качестве исходпого продукта, получают следующим образом.

Раствор диметилового эфира ацетиленднкарбоновой кислоты (5,2 г) в сухом метаполе (25 мл) ввод т в раствор 2,4-диамино-1-пинеридинбепзола (3,3 г) в сухом метаполе (50 мл). Когда экзотермическа  реакци  завершена , с.мееь нагревают с обратным холодильнико .м в течение 3 час. Раоворитель удал ют дистилл цией в вакууме при 60°С. Остаточный продукт бисапилин (т. пл. 122-124 С, после выкристаллнзовывани  из метанола) добавл ют отдельными пopци  И к кин щему

дифениловому эфиру (50 мл). Смесь нагревают при 240-245 С до удалени  всего метапола (в течение 5 мин). Раствор охлаждают и разбавл ют петролейным эфиром с т. кип. 40-60°С (300 мл). Растворитель сливают с

осажденного твердого продукта. Твердый осадок выкристаллизовывают из метанола. Таким образом получают 4,10-диокси-2,8-днметоксикарбонил-6-пииеридино- 1,7 -фенантролин; т. пл. 268-270°С.

Пример 19. Повтор ют способ, описанный в примере 18, использу  в качестве исходного продукта соответствующий фенилендиамип . Получают следующие соединени .

2,8-Дикарбокси- 4,10 -диокси-6-морфолино-1 ,7-фенантролин с т. пл. (разложение) 317С (выкристаллизованный с одной ,1олекулой растворител  из ди.метилсульфоксида) из 2,4диамнпо-1-морфолипобензола;

6-дн-н-бутиламино- 2,3 -дикарбоксн-4,10-диокси-1 ,7-феиаитролин с т. нл. (разложение ) 279-280°С из 2,4-диамнпо-1-ди-н-бутнламинобензола;

4,10-диокси-2,8-диметоксикарбонил- 6 -N-метиланилнно-1 ,7-фенаптрол1П1 с т. пл. (разложепнс ) 239-240 С (выь;ристаллнзовывалс  из дио;;сапа) и 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-6-N-мeтилaнилинo-l ,7-фeнaI тpoлнн с т. пл. (разложение) 304-ЗОбТ (выкристаллизовывалс  из днметилсульфокснда) из 2,4-днамиио-1- -метилапилинобензола;

6-дпэтиламино-4,10-диокси- 2,8 -диметоксикарбонил-1 ,7-феиантролин с т. пл. 209-210°С (выкристаллизовывалс  из .метанола) из 2,4-диамино-1-диэтиламинобепзола;

2,8-дикарбокси-6-гексагндроазепип- 1 -ил-4 ,10-дноксн-1,7-фенаптролин с т. ил. (разложение ) 292-293°С из 2,4-диамино-1-гексагидроазенинбензола .

2,4-диамино-1-морфолннбензол, нспользуемый в описанном вьине процессе, получают следующим образом.

Суспепзию 4- (2,4-диннтрофенил) -морфолина (5 г) в этаноле (125 мл) взбалтывают вместе с водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии катализатора паллади  на угле (0,5 г, 5%). После абсорбции теоретически рассчитанного количества водорода (2,9 л) смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженпом давлении. Полученный остаточный продукт, представл ющий собой 2,4-диамино-1-морфолинбепзол с т. пл. 12G-128°С, выкристаллизоваипый из бензола - петролейпого эфира с т. кип. 40--60°С используют непосредственпо дл  последующей реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты.

2,4-Диамиио-1-ди-н-бутиламипобепзол, 2,4-диамино-К-метилапили1 обензол и 2,4-диа.миио-1-гексагидроазецинилбепзол получают аналогичным образом путем гидрогенизации соответственно 2,4-динитро-1-ди-н-бутиламипобензола , 2,4-дипитро-М-метилдифениламипа и 2,4-дипитро-1-гексагидроазсппнилбензола. Получаемые продукты представл ют собой масл нистые вещества. Используют дл  последующей реакции с диметиловым эфиром ацетнлендикарбоповой кислоты.

Пример 20. Суспензию 2,8-дикарбокеи-6-метил-4 ,10-диокси-1,7-фепантролина (1 г) в н-бутаполе (10 мл) насып1,ают хлористоводородным газом, затем нагревают с обратным холодильником в течеиие 2 час, одновременно пропускают хлористоводородный газ. Полученный прозрачный раствор выдерживают в течение 12 час при компатной температуре, затем фильтруют, и кристаллический осадок промывают сухим эфиром. Твердый продукт раствор ют в очень холодном хлороформе, смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают досуха при попиженном давлении. Твердый остаточный продукт выкристаллизовывают из н-бутанола. Таким образом получают хлорангидрид 2,8-ди- --бутоксикарбонил-4,10-диокси-6-метил-1 ,7-фенантролина с т. пл. 182-184°С (разложение). Его снова отверждают при температуре выше 185°С и расплавл ют при 265°С. Дл  получепи  свободного основани  этот хлорангидрид взбалтывают и промывают водой до освобождени  от кислоты. Затем смесь фильтруют и твердый осадок выкристаллизовывают из н-бутилацетата. Таким образом получают 2,8-ди-н-бутоксикарбо 1Ил-4, 10-диокси-6-метил-1,7-феиаптролии с т. пл. 135°С.

Пример 21. Повтор ют способ, описапный в примере 20, использу  н-амиловый спирт вместо н-бутанола. Таким образом получают 4,10-диокси-6-метил-2,8-ди-н-нентилоксикарбонил-1 ,7-фенантролин т. пл .137-139С (выкристаллизовывалс  из диэтилового эфира ).

Пример 22. Повтор ют способ, описанный в примере 8, использу  2,8-днметоксикарбонил- 3,6,9 - триметил-4,10-диокси-1,7-фенантролин вместо 6-н-бутпл-2,8-диметоксикарбонил-4 ,10-дигидрокси-1,7-фенантролина. Таким образом получают 2,8-дикарбокси-3,6-9-триметил-4 ,10-диокси-1,7-фенантролип с т. пл. выще 320°С (выкристаллизовывалс  с одной молекулой растворител  из диметилсульфоксида).

2,8 - Диметоксикарбонил - 3,6,9 -триметил-4 ,10-диокси-1,7-фенантролин, используемый в описаппом выше процессе, получают по способу , описанному в примере 7, иримен   2,4-диаминотолуол и этилэтоксалилпропиопат вместо 2,4-диамино-1-н-бутилбензола и диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты , соответственно. Таким образом получен 2,8-диметоксикарбоиил- 3,6,9 -триметил- 4,10-диокси-1 ,7-фенаптролин с т. пл. 205-206°С (выкристаллизовывалс  из 2-этоксиэтанола).

Пример 23. Суспензию 2,8-диэтоксикарбонил-6-метил- 4,10 -диокси-1,7-фенантролина

(0,37 г) в этаноле (10 мл) смешивают с раствором морфолина (0,087 г) в этаноле. Смесь нагревают до кипени , и добавл ют этанол (40 мл) дл  почти полного растворени  этой смеси. Гор чую смесь фильтруют. Фильтрат

охлаждают и отфильтровывают получепную кристаллическую соль. Таким образом получают морфолиновую соль 2,8-диэтилкарбоиил-6-метил- 4,10 -диокси-1,7-фенантролина (молекул рна  формула С19П18ОбК2 C J-IgON) с

т. пл. 213-214°С (разложепие, выкристаллизованна  из этанола).

Пример 24. Повтор ют способ, описанный в примере 1, исиользу  хлорнафталин вместо дифенилового эфира в качестве растворител  в процессе циклизации. Смесь нагревают при 220-230°С в течеиие 10 мин. Таким образом получают 2,8-диэтоксикарбонил- 4,10 -диокси-6-метил-1,7-феиантролин с т. пл. 208-209°С (выкристаллизованный из

диоксана).

Пример 25. Повтор ют снособ примера 1, по вместо дифенилового эфира берут полифосфорную кислоту. Остаток, полученный после удалени  бензола, добавл ют к полифосфорной кислоте (50 мл), нагретой до . Смесь перемешивают и нагревают при 130°С в течение 15 мин. Далее ее охлаждают до 90°С, смешивают со льдом, фильтруют. Фильтрат подщелачивают гидратом окиси аммони  (нлотиость 0,88) до достижени  величины рН 4. Водный слой сливают с осажденного смолистого продукта, отверждают при обработке ацетоном. Полученную смесь фильтруют . Твердый осадок выкристаллизовывают из диоксаиа. Таким образом получают 2,8-диметоксикарбонил- 4,10 -диокси-6-метил-1,7-фенантролин с т. пл. 208-209°С.

Пример 26. Повтор ют снособ, описанный в примере 6, использу  эквивалеитное

количество 6-н-бутил-2,8-дикарбокси-4,10-диокси-1 ,7-фенантролина вместо 2,8-дикарбокси- 4,10 -диокси- 6 -метил-1,7-фенантролина. Таким образом получают двунатриевую соль К-н-бутил-2,8-дикарбокси-4,10-дигидрокси- 1,7-фенантролина в виде тетрагидрата после

сушки при комнатной температуре в воздухе.

Спектр  дерного магнитного резоранса (в

т желой воде DjO): один максимум Пз или

Нэ (6,606); один максимум Нд или Нз (6,706);

один максимум HS (7,256).

Мультиплет

ароматический -СН2-группы М-С4Н9 (2,206).

Спектр ультрафиолетового

излучени  в

о

воде; /.„акс 231А (б 35000); 293Л (е 16400);

/. L, 310А - перегиб (е 13400); 346 А (е 11900) и

365 А°- перегиб (s 9160).

Водный раствор двунатриевой соли имеет величину рН 4,4.

Аналогичио получают двуиатриевую соль тетрагидрата 6-н-пропил-2-дикарбокси- 4,10-диокси-1 ,7-фе11антролина.

Спектр  дериого магнитиого резонанса (в т желой воде ОзО): один максимум Нз или Нд (6,606); одии максимум Нд или Нз (6,706); один максимум HS (7,205); мультиплет -СР -групиы п-СзНу (2,206).

Спектр ультрафиолетового излучени  в воде: л„а„с 231 А (е 37200); 293 А (г 17500); 310 А перегиб (е 14-300); 346 А (е 12800)

и 365 А (л 9530).

Водный раствор двунатриевой соли имеет величину рН 4,4.

П р и м е р 27. 2,8-Диэтоксикарбонил-6-мети .т-4,10-диокси-1,7-феиантролнн (0,36 г) добавл ют к гор чему раетвору N-метилглюкамина (0,2 г) в этаноле (5 мл). Прозрачный )аствор охлаждают и разбавл юг диэтиловым эфиром. Смесь отфильтровывают, и твердый осадок раствор ют в ацетоне, затем фильтруют . Таким образо.м получают метилглюкамнновую соль 2,8-диоксикарбонил-6-метил-4,10-дигидрокси-1 ,7-фена1;тролина в виде нолугидрата (молекул рна  формула CigHisOgNsСтНиОйК VsHaO) с т. пл. 85-90Т.

При м е р 28. 2,8-Дикарбокси-6-метил-4 ,10-диокси-1,7-фенаптролип (0,4 г) добавл ют к раствору N-метилглюкамина (0,39 г) в воде (3 мл) и перемешивают до достижени  величины рП 4. Смесь фильтруют, фильтрат разбавл ют этанолом (15 мл), затем декантируют этанол с осажденного смолистого продукта . Этот смолистый продукт перемешивают с ацетоном, затем фильтруют. Твердый оеадок представл ет собой К-метиглюка.миновую соль 2,8-дикарбокси-6-метил-4,10-дигидрокси-1 ,7-фенантролина с т. нл. 210С (разложение ). Молекул рна  формула Сь НюОбКЧC7H|705N ПгО. Величина рП водного раствора соединени  4,0.

Пример 29. Повтор ют способ примера 7, испо.льзу  в качестве исходного продукта 1,4-диамино-2-бромбензол вместо 2,4-диамино-1-н-бутилбеизола . Бисанилиновый промежуточпый продукт с т. нл. 100-10ГС (после выкристаллизовывани  его из метанола) циклизуют в дифепиловом эфире по способу примера 7. Продукт, выкристаллизованный из диметоксисульфоксида с т. пл. 283-284С, представл ет собой либо 5-бром-2,7-диметоксикарбонил- 4,9 -диоксипиридо- 2,3-g -хинолин , либо 5-бром-3,8-диметоксикарбонил-1,10-диокси-4 ,7-фенаитролин (наиболее веро тно получение последнего продукта). Этот продукт подвергают гидролизу при нагревании его со смесью сол ной и уксусной кислот в тсчепие 10 час. Таким образом получают 5-бром- 2,7 -дикарбокси-4,9-дпоксипиридо- 2,3-g- -хииолин или 5-бром-3,8-дикарбокси-1,10-диокси-4 ,7-фенаптролин (наиболее веро тно получение последнего прод,укта) с т. пл. 290°С

(разложение).

П р и м е р 30. Повтор ют способ, описанный в примере 7, использу  в качестве исходпого продукта 1,4-диамино-2-хлорбензол вместо 2,4-диамино-1-н-бутилбензола и бисанилииовый промежуточный продукт (с температурой плавлени  100-102°С после выкристаллизовывани  из этанола) циклизуют в дифениловом эфире по способу, описаиному в том же примере.

Полученный нродукт с т. пл. (разложение ) 292-294 С (выкристаллизованный из диметилеульфокеида ) представл ет еобой либо 5-хлор-2,7-диметоксикарбонил- 4,9 -диоксиииридо-2 ,3-г хинолин, либо 5-хлор-3,8-диметоксикарбон ил-1,10-диокси-4,7-фенантролин (наиболее веро тно образование последнего продукта ). Продукт подвергают гидролизу при нагреве гидратом окиси иатри  по споеобу примера 8. Таким образом был получен 5-хлор-2 ,7-днкарбокси- 4,9 -дигидроксипиридо- 2,3-г хииолин или 5-хлор-3,8-дикарбокси-1,10-диокеи-4 ,7-фенантролин в виде полугидрата (образование носледнего продукта наиболее веро тно ) иосле нромывки кип щим этанолом.

Температура плавлени  (разложеиие) этого продукта 280С.

Пример 31. Повтор ют способ, описанный в примере 7, использу5 в качестве исходного нродукта 1,4-диамино-2-трнфторметилбензол вместо 2,4-диамиио-1-«-бутилбензола, и сырой бисанилиновый иромежуточный продукт циклизуют в дифениловом эфире по способу , описанному в этом же примере. Получаемый продукт с т. пл. 302С (разложение,

выкристаллизованный из диметилсульфоксида ) представл ет собой либо 5-трифторметил-2 ,7 - диметоксикарбонил - 4,9 - диоксипиридо- 2 ,3- -хинолин, либо 5-трифторметил-3,8-диметокеикарбонил - 1,10 - диокси-4,7-фенаитроЛИН (наиболее веро тно образование последнего продукта). Этот продукт подвергают гидролизу (при пагревании) гидратом окиси натри , как описано в примере 2. Таким образом получеи 5-трифтормстил-2,7-дикарбокси-4 ,9-диоксипиридо- 2,3-g -хинолии или 5-трифторметил-3 ,8-дикарбокси- 1,10 -диокси- 4,7-фенантролин в виде гидрата с т. ил. 320°С (разложение). Образоваиие иоследнего продукта наиболее веро тно.

60

Предмет изобретени 

Способ получени  гетероциклических

соединений общей формулы I