****^0 I Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych estrów pirydochinolinowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów pirydochinoliny stanowiacych inhibitory efektów wystepujacych w wyniku wspóldzialania przeciwcial i ich antygenów. Zwiazki te sa uzyteczne w lecze¬ niu astmy, np. astmy alergicznej i moga byc równiez stosowane w leczeniu innych zespolów lub schorzen wywolanych przez reakcje przeciwciala-antygeny, np. goraczki siennej, pokrzywki i schorzen samouodporniaja— cych. Wedlug wynalazku nowe estry pirydochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym pierscien benzenowy' A oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, 3, 4, lub 5, przy czym we wzorach tych a oznacza miejsce skondensowania z pierscieniem pirydynowym we wzorze 1, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza rodnik alkoksylowy o 1—6 atomach wegla, a pierscien benzenowy B ewentualnie posiada nie wiecej niz dwa podstawni¬ ki, takie jak rodniki alkilowe o 1 —8 atomaph wegla, cykloalkilowe o nie wiecej niz 6 atomach wegla, alkoksylowe o 1 —6 atomach wegla, trójfluorometylowe, fenylowe lub fenoksylowe. atomy chlorowca lub grupy o wzorze -NR3R4, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, a R4 oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla lub fenylowy, lub grupy —NR3 R4 oznaczaja rodniki heterocykliczne o nie wiecej niz 7 czlonach w pierscieniu zawierajacym N jako heteroatom, lub w przypadku gdy pierscien benzenowy A we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze 2 lub 4, gdy pierscien benzenowy B ewentualnie zawiera rodnik alkilenowy o 3-5 atomach wegla, przy czym jezeli R1 oznacza rodnik metylowy, wówczas zwiazki ó wzorze ogólnym 1 stanowia pochodne 1,7-fenentroliny posiadajace jako podstawnik rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, fenoksylowy, piperydynowy lub morfolinowy, kazdy w pozycji 5- lub 6-pierscienia, lub rodniki metylowe w pozycji 5- i 6- lub w pozycji 5- rodnik fenylowy a pozycji 6- rodnik metoksylowy lub rodniki alkilenowe o 3-5 atomach wegla w pozycjach 5- i 6-, oraz nietoksyczne, farmakologicznie dozwolone sole, z wyjatkiem estrów dwua Ikilowych, o 1-6 atomach wegla walkilu, 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-1,7- fenantroliny i 4#9-dwuhydroksy-2,7-dwumetoksykarbonylopirydo(2,3-g)chinoliny i ich nietoksycznych, farmako-2 90 625 logicznie dozwolonych soli, wytwarza sie przez estryfikacje odpowiedniego kwasu dwukarboksylowego lub przez transestryfikacje odpowiedniego estru. Ogólne metody estryfikacji kwasów karboksylowych i transestryf ikacj i sa dobrze znane. Tak wiec wynalazek dotyczy sposobu estryfikacji odpowiedniego kwasu dwukarboksylowego, który polega na reakcji tego kwasu z odpowiednim alkanolem o wzorze R2H, w którym R2 oznacza rodnik a I koksy Iowy o 1-6 atomach wegla, w obecnosci odpowiedniego kwasu, np. kwasu nieorganicznego, takiego jak chlorowodór. Reakcje prowadzi sie w umiarkowanie podwyzszonej temperaturze, np. w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Zamiast odpowiedniego kwasu karboksylowego mozna stosowac jego pochodna halogenowa, lub bezwodnik kwasowy, ewentualnie, w obecnosci rozpuszczalnika organicznego. Sole zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie znanymi sposobami opisanymi w przykladach. Jest rzecza zrozumiala dla fachowca, ze pochodne pirydochinolinowe otrzymane wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorach ogólnych: 6 (pochodne 1,7-fenentroliny), 7 (pochodne pirydo-[2,3-g-]chinoliny, 8 (pochodne 4,7-fenantroliny) i 9 (pochodne pirydo [3,2-g]chinoliny), w których B, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, oraz ich nietoksyczne, farmakologicznie dozwolone sole. z wyjatkiem specyficznych zwiazków wymienionych wyzej. Jest oczywiste, ze zwiazki wedlug wynalazku moga wystepowac w postaciach tautomerycznych chinilonu, np. w przypadku zwiazków o wzorze 6, postac tautomeryczna jest okreslona wzorem 10. W celu uproszczenia, zwiazki wedlug wynalazku beda w dalszej czesci opisu omawiane jako pochodne 4-hydroksychinoliny. Jak wskazano wyzej, zwiazki wedlug wynalazku okreslone wzorem 1, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, sa pochodnymi 1,7-fenantroliny o strukturze okreslonej wzorami 1,2, i 6, zawierajacymi w pierscieniu benzenowym B co najmniej jeden z wyzej wymienionych podstawników. R2 oznacza korzystnie np. rodnik mJtoksylowy, etoksylowy, n-propoksylowy, n-butoksylowy lub n-pentyloksylowy. Z podstawników pierscienia B, których moze posiadac nie wiecej niz dwa, wymienia sie np. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, cykloheksyl, metoksyl, etoksyl, propoksyl, trójfluorometyl, fenyl, fenoksyl, grupy dwumetylo-, dwuetylo-, dwupropylo-, dwubutyloaminowa i N-metyloani- Nnowa, atomy fluoru, chloru i bromu, nasycone rodniki heterocykliczne 5-, 6- i 7-czlonowe z atomem azotu jako heteroatomem i ewentualnie z atomem tlenu jako drugim heteroatomem, np. rodnik piperydynowy, 1-szesciowo- doroazepinylowy lub morfolinowy. W przypadku zwiazków o wzorze 6 lub 8 pierscieni B moze np. zawierac podstawnik trój-, cztero- lub pieciometylenowy. Jak wyzej okreslono, gdy R1 oznacza rodnik metylowy, wówczas pierscien benzenowy B zawsze zawiera jeden lub dwa podstawniki wskazane wyzej. W przypadku gdy zwiazki o wzorze 1 wykazuja dostateczna zasadowosc, odpowiednimi solami wedlug wynalazku sa addycyjne sole tych zwiazków z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi zawierajacymi nietoksyczne, farmakologicznie dozwolone aniony, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, winiany lub cytryniany. W przypadku gdy zwiazki o wzorze 1 wykazuja dostateczna kwasowosc, tj. jezeli .grupa (lub grupy) hydroksylowa jest dostatecznie kwasowa, wówczas odpowiednimi solami wedlug wynalazku sa te, które zawieraja nietoksyczna, farmakologicznie dozwolona grupe kationowa, np, sole amonowe, metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub glinowe, lub sole nietoksycznych, farmakologicznie dozwolonych zpsad organicz¬ nych takich jak morfoliny, N-metyloglukaminy, piperydyny, trójetanoloaminy lub etylenodwuaminy. Kwasy dwukarboksylowe stosowane jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wytwarzania wedlug wynalazku mozna otrzymac w znany sposób polegajacy na hydrolizie odpowiedniego estru alkilowego, fenyloa Ikilowego lub fenylowego, przeprowadzonej za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego lub kwasu solnego w obecnosci kwasu octowego. Wymienione estry mozna otrzymac w sposób polegajacy na reakcji dwuaminy o wzorze ogólnym 11 lub 12, w których B ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze R2CO • CHR1 • CO * COR2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza alkoksyl, w temperaturze 80-110°C, w srodowisku benzenu, w aparaturze umozliwiajacej usuwanie wody z mieszaniny reakcyjnej, lub ze zwiazkiem o wzorze R2CO • C-C • COR2, w którym R2 oznacza rodnik alkoksylowy, fenyloalkoksylowylub fenoksylowy, w suchym metanolu, po zapoczatkowaniu reakcji egzotermicznej, przy uzyciu chlodnicy zwrotnej, a po zamknieciu pierscienia powstalego zwiazku, przez ogrzewanie w temperaturze 230-250°C w eterze dwufenylowym. Wynalazek objasniaja, nie ograniczajac jego zakresu, nastepujace przyklady. Przyklad I. Zawiesine 1g 2,8-dwukarboksy*4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroliny w 10 ml n-butanolu wysycono gazowym, chlorowodorem, po czym ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin przepusz¬ czajac przez mieszanine strumien chlorowodoru. Klarowny roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na90625 3 okres 12 godzin, po czym wytracony osad odsaczono, przemyto suchym eterem i rozpuszczono w zimnym chloroformie. Nastepni^ osad odsaczono i przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc przekrystaiizowano z n butanolu otrzymujac chlorowodorek 2,8-dwu-n-butoksykarbopylo-4,iO hydroksy-6-metylo-1,7-fenantroliny o temperaturze topnienia 182-184°C (rozklad), który zestalal sie ponownie w temperaturze powyzej 185°C, a nastepnie ulegal stopieniu w temperaturze 265°C. W celu otrzymania wolnej zasady chlorowodorek przemywano woda, mieszajac az do odczynu obojetnego,.po czym odsaczono i stala pozostalosc przekrystaiizowano z octanu n-butylu, otrzymujac 2,8-dwu-n-butoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy- 6-metylo-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 133-135°C. Przyklad II. W sposób jak opisano W przykladzie* I, lecz stosujac alkohol n-amylowy zamiast n-butanolu otrzymano 4, 10-dwuhydroksy-6-metylo-2,8-dwu-n-pentylokksykarbonylo-1,7-fenantroline o tempe¬ raturze topnienia 137—139°C, po krystalizacji z eteru. Przyklad ML W sposób jak opisano w przykladzie I, stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe otrzy¬ mano nastepujace zwiazki: * 2,8-dwuetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-6-metylo-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia. 198-200°C, 2,8-dwuetoksykarbonylo-6-etylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 183—184*C po krystalizacji z octanu etylu, 6-lllrzed.-butylo-2,8-dwuetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 253—254°C po krystalizacji z etanolu,. 6-chloro-2,8-dwuetoksykarbonylo-4,10 6-n-butylo-2,8-dwumetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-1 ,7-fenantroline o temperaturze topnienia 175—177°C po krystalizacji z 2-etoksyetanoluf # 2,8-dwuetoksykarbonylo4,10-dwuhydroksy-6-n-propylo-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 212—214°C po krystalizacji z etanolu lub 2-etoksyetanolu, 6-n-butylo-2,8-dwuetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia .• 192—193° C po krystalizacji z etanolu, 2,8-dwumetoksykarbonylo-4,6-dwuhydroksy-10-metylopirydo/3#2/-chinoline o temperaturze topnienia 296°C po krystalizacji z dwumetylosuIfotlenku i V" 10-chloro-2,8-dwumetoksykarbonylo-4,6-dwuhydroksypirydo/3#2/-chinoline o temperaturze topnienia 264-266°C. ".Przyklad IV. Zawiesine 0,37 g 2,8-dwuetoksykarbonylo-6-metylo-4,10-dwuhydroksy-1,7 fenantroliny w 10 ml etanolu zmieszano z roztworem 0,087 g morfoliny w etanolu i po ogrzaniu do wrzenia do mieszaniny dodano okolo 40 ml etanolu az do uzyskania prawie klarownego roztworu. Otrzymany roztwór odsaczono na goraco, przesacz oziebiono i wytracony osad odsaczono. Otrzymano sól morfoliny z 2,8-dwuetoksykafbonylo-6- mety1o-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantrolina, o wzorze sumarycznym C19H1806N2 • C4H9ON i temperaturze topnienia 213—214°C (rozklad) po krystalzacji z metanolu. Przyklad V. Do goracego roztworu 0,2 N-metylo-glukaminy w ml etanolu dodano 0,36 g 2,8-dwuetoksy karbonylo-6-metylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroliny i klarowny roztwór zmacerowano z acetonem i odsa¬ czono otrzymujac sól N-metyloglukaminy z 2,8-dwuetoksykarbohylo-6-metylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroli- na jako pólwodzian o wzorze sumarycznym C19H1806N2 * C7H1705N * 0,5H20 o temperaturze topnienia 85-90°C. PL PL PL