Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych estrów pirydochinoliny stanowiacych inhibitory efektów wystepujacych w wyniku wspóldzialania prze¬ ciwcial i ich antygenów.Zwiazki te sa uzyteczne w leczeniu astmy, np. astmy alergicznej i moga byc równiez stosowane 5 w leczeniu innych zespolów lub schorzen wywolanych przez reakcje przeciwciala - antygeny, np. goraczki sien¬ nej, pokrz"ywki i schorzen samouodporniajacych.Wedlug wynalazku nowe pochodne pirydochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym pierscien benzenowy 10 A oznacza grupe o wzorze ogólnym 2,3,4 lub 5, przy czym we wzorach tych a oznacza miejsceskondensowania z pier¬ scieniem pirydynowym we wzorze 1, Ri oznacza rodnik alkoksylowy o 1-6 atomach wegla, fenyloalkoksylowy o 7-10 atomach wegla lub fenoksylowy, a pierscien benzeno- 15 wy B ewentualnie posiada nie wiecej niz dwapodstawniki, takie jak rodniki alkilowe o 1-8 atomach wegla, cykloalki- lowe o nie wiecej niz 6 atmoach wegla, alkoksylowe o 1-6 atomach wegla, trójfluorometylowe, fenylowe lub feno- ksylowe, atomy chlorowca lub grupy o wzorze -NR2R3, 20 w którym RJ oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, a R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla lub fenylowy, lub grupy-NR2R8 oznaczaja rodniki heterocykli¬ czne o nie wiecej niz 7 czlonach w pierscieniu zawieraja¬ cym atom azotu jako heteroatom, lub w przypadku gdy 25 pierscien benzenowy A we wzorze 1 oznacza grupe o wzo¬ rze 2 lub 4, pierscien benzenowy B ewentualnie zawiera rodnik alkilenowy o 3-5 atomach wegla, oraz metoksyczne, farmakologicznie, dozwolone sole, z wyjatkiem estrów dwualkilowych, o 1-6 atomach wegla w alkilu, 2,8-dwu- 30 karboksy-4, 10-dwuhydroksy-l,7-fenantroliny i 4,9-dwu- hydroksy-2, 7-dwumetroksykarbonylopirydo(2,3-g)chi- noliny i ich nietoksycznych farmakologicznie dozwo¬ lonych soli, wytwarza sie poddajac reakcji dwuamine o wzorze ogólnym 6 lub 7, w których B oznacza jak wyzej, z pochodna acetylenu o wzorze ogólnym Ri CO.C C.CORi, w którym Ri oznacza jak wyzej, otrzymujac zwiazek w po¬ staci tautomerycznej okreslonej wzorem ogólnym 8 lub 9, w których to wzorach B i Ri maja wyzej podane znaczenia, który po cyklizacji stanowi produkt ostateczny.Pierwsze stadium sposobu prowadzi siezwykle w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, np. su¬ chego metanolu, i po zapoczatkowanej reakcji egzotermi¬ cznej etap ten mozna dokonczyc lub przyspieszyc przez ogrzewanie, np. pod chlodnica zwrotna. Etap cyklizacji mozna prowadzic przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 8 lub 9 w temperaturze 230-250°C, np. w srodowisku eteru dwufenylowego lub a-chloronaftalenu w temperaturze 230-250°C, lub przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 8 lub 9 z kwasem polifosforowym w temperaturze 130- 180°C, np. w 150°C. Jest oczywiste, ze zamkniecie pierscie¬ nia zwiazku o wzorze 8 daje zwiazki o wzorze 10 i 13, a zamkniecie pierscienia zwiazku o wzorze 9 daje zwiazki o wzorze 11 i 12.Jest rzecza zrozumiala dla fachowców, ze nowe pochod¬ ne pirydochinoliny otrzymane wedlug wynalazku stano¬ wia zwiazki o wzorach ogólnych 10 (pochodne, 1,7-fenan- troliny), 11 (pochodne pirydo(2,3-g)chinoliny), 12 (pochod¬ ne 4,7-fenantroliny) i 13, w których B i Ri maja wyzej podane znaczenia, i ich nietoksyczne, farmakologicznie 9072490724 3 dozwolone sole, z wyjatkiem specyficznych zwiazków wy¬ mienionych wyzej.Jest oczywiste, ze zwiazki wedlug wynalazku moga wy¬ stepowac w postaciach tautomerycznych chinolonu, np. w przypadku zwiazków o wzorze 10 postac tautomeryczna jest okreslona wzorem 14.W celu uproszczenia, zwiazki wedlug wynalazku beda w dalszej czesci omawiane jako pochodne 4-hydroksychi¬ noliny. • ¦ ¦ Korzystnymi podstawnikami Ri, w znaczeniu rodnika alkoksylowego o 1-6 atomach wegla, sa np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl i n-pentoksyl, w znaczeniu zas rodni¬ ka fenoksylowego o 7-10 atomach wegla -np. benzyloksyl.Z podstawników pierscienia B, których moze posiadac nie wiecej niz dwa, wymienia sie np. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, cykloheksyl, metoksyl, etoksyl, propoksyl, trójfluorometyl, fenyl, fenoksyl, grupy dwumetylo-, dwuetylo-, dwupropylo-, dwubutyloamino- wa i N-metyloanilinowa, atomy fluoru, chloru i bromu, . nasycone rodniki heterocykliczne 5-, 6-i 7-czlonowez ato¬ mem azotu jako heteroatomem i ewentualnie z atomem tlenu jako drugim heteroatomem, np. rodnik piperydyno¬ wy, 1-szesciowodoroazepinylowy lub morfolinowy.W przypadku zwiazków o wzorze 6 lub 7 pierscien B moze np. zawierac podstawnik trój, cztero- lub pieciometyle- nowy.W przypadku, gdy zwiazki owzorze 1 wykazuja dostate¬ czna zasadowosc, odpowiednimi solami wedlug wynalaz¬ ku sa addacyjne, sole tych zwiazków z kwasaminieorgani¬ cznymi lub organicznymi, zawierajacymi nietoksyczne, farmakologicznie dozwolone aniony, takie jak chlorowo¬ dorki, bromowodorki, winiany lub cytryniany.W przypadku, gdy zwiazki owzorze 1 wykazuja dostate¬ czna kwasowosc, tzn. jezeli wystepujaca w pierscieniu grupa (lub grupy) wodorotlenowa wykazuje dostateczna kwasowosc, odpowiednimi solami sa te, które zawieraja nietoksyczna, farmakologicznie dozwolona grupe kationo¬ wa, np. sole amonowe, metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub glinowe, lub sole nietoksycznych, farma¬ kologicznie dozwolonych zasad organicznych, np. morfoli- ny, N-metyloglukaminy, piperydyny, trójetanoloaminy lub etylenódwuaminy.Sole otrzymane wedlug wynalazku i zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie wedlug znanych sposobów opisanych w przykladach.Przyklad I. Do roztworu 6 g 2,4-dwuamino-l-n-bu- tylobenzenu w 50 ml suchego metanolu dodano roztwór 8,4 g estru dwumetylowego kwasu acetylenodwukarbo- ksylowego w 50 ml suchego metanolu i po ustaniu egzoter¬ micznej reakcji mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym odparowano metanol pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w 200 ml eteru, a nastepnie przemyto kolejno dwukrotnie woda po 100 ml i dwukrotnie 1 N kwasem solnym po 100 ml, dwukrotnie 1 N roztworem wodnym wodorotlenku sodu po 200 ml i dwukrotnie woda po 100 ml. Warstwe eterowa wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, od¬ saczono i przesacz odparowano do suchosci. Oleistapozos¬ talosc wprowadzono do 100 ml wrzacegoeterudwufenylo- wego i utrzymywano temperature220-240°C wciagu okolo minut az do calkowitego usuniecia metanolu. Roztwór ochlodzono i rozcienczono 500 ml eteru naftowego o tem¬ peraturze wrzenia 40-60°C, po czym pozostawiono w ciagu minut i zdekantowano górna warstwe z nad wytraconej cieczy oleistej. Ciecz oleista zadano acetonem i zapoczat¬ kowano krystalizacje przez pocieranie. Wytracony osad (o temperaturze topnienia 170-175°C) odsaczono i przekrys- talizowano z 2-etoksyetanolu, po czym krystaliczny pro- dukt przemyto eterem, otrzymujac 6-n-butylo-2,8-dwu- . metoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-l,7-fenantroline o temperaturze topnienia 175-177°C. 2,4-dwuamino-l-n-butylobenzen uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. Do mieszani- io ny 122 ml stezonego kwasu siarkowego i 66 ml stezonego kwasu azotowego (d 1,42), mieszajac i utrzymujac tempe¬ rature 40°C, dodano stopniowo w ciagu godziny 25 g n-bu- tylobenzenu, po czym w tej samej temperaturze ogrzewano w ciagu 45 minut, a nastepnie w temperaturze 100°C w ciagu dalszych 45 minut. Mieszanineporeakcyjna ochlo¬ dzono i wylano na lód, po czym wytracony olej wyekstra¬ howano dwukrotnie eterem po 20 ml. Polaczone warstwy eterowe przemyto kolejno woda, roztworem wodnym we¬ glanu sodu i woda. Warstwe eterowa wysuszono bezwod- nym siarczanem magnezu, odsaczono i przesacz odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc poddano destylacji frakcjono¬ wanej pod zmniejszonym cisnieniem, odbierajac kolejno frakcje o temperaturze wrzenia 140-144°C przy 1 mm Hg, stanowiaca l-n-butylo-2,4-dwunitrobenzen.Roztwór 10 g 1-n-butylo-2,4-dwunitrobenzenuw 100ml etanolu wytrzasano z wodorem w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci 0,5 g 5% palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora. Po zaad- sorbowaniu teoretycznej ilosci wodoru, okolo 5,2 litra, mieszanine poreakcyjna odsaczono i przesaczodparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 2,4- dwuamino-l-n-butylobenzen zidentyfikowany w postaci pochodnej dwuacetylowej o temperaturze topnienia 209- 210°C po krystalizacji z metanolu. Zwiazek ten uzyto bezposrednio do nastepujacej reakcji z estrem dwumetylo- wym kwasu acetylenodwukarboksylowego.Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe, w podobny sposób mozna otrzymac nastepujace zwiazki: 2,8-dwueto- ksykarbonylo-6-4,10-dwuhydroksy-l,7-fenantroli- 40 ne o temperaturze topnienia 183-184°C po krystalizacji z octanu etylu, 6-t-butylo-2,8-dwuetoksykarbonylo-4,10- dwuhydroksy-l,7-fenantroline o temperaturze topnienia 253-254°C po krystalizacji z etanolu, 6-chloro-2,8-dwu- etoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-l,7-fenantroline o 45 temperaturze topnienia 155-157°C, 2,8-dwuetoksykarbo- nylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroline o temperatu¬ rze topnienia 212-214°C po krystalizacji z etanolu lub 2-etoksyetanolu i 6-n-butylo-2,8-dwuetoksykarbo- nylu-4,10-dwuhydroksy-l,7-fenantroline o temperaturze 50 topnienia 192-193°C po krystalizacji z etanolu.Przyklad II. W sposób jak opisano w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast 2,4-dwuamino-l-n-buty- lobenzenu uzyto l,3-dwuamino-4-bromobenzenu i otrzy- 55 mano 6-bromo-2,8-dwumetoksykarbonylo-4,l0-dwuhy- droksy-l,7-fenantroline o temperaturze topnienia 208- 210°C.Przyklad III. Zawiesine0,37g2,8-dwuetoksykarbo- 60 nylo-6-metylo-4,10-dwuhydroksy-l,7-fenantroliny w 10 ml etanolu zmieszanoz roztworem 0,087 g morfoliny w eta¬ nolu, ogrzewano do wrzenia i dodano okolo 40 ml etanolu az do uzyskania prawie klarownego roztworu. Otrzymany roztwór odsaczono na goraco, przesacz oziebiono i wytra- 65 eony osad odsaczono, otrzymujac sól morfoliny z 2,8-dwu-90724 etoksykarbonylo-6-metylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenan- trolina, owzorze sumarycznym C„HI(0#N2 • C«H,ON, o tem¬ peraturze topnienia 212-214°C (rozklad), po krystaliza¬ cji z etanolu.Przyklad IV. Do goracego roztworu0,2gN-metylo- glukaminy w 5 ml etanolu dodano 0,36 g 2,8-dwuetoksy- karbonylo-6-metyIo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroliny i klarowny roztówr oziebiono, a nastepnie rozcienczono eterem i odsaczono. Osad zmacerowano z acetonem i od¬ saczono, otrzymujac sól N-metyloglukaminy z 2,8-dwu- etoksykarbonylo-6-metylo-4,10-dwuhydroksy-l,7-fenan- trolina jako pólwodzian o wzorze sumarycznym CuHhO«N2-C7HitO*NO,5H20 o temperaturze topnienia 85-90°C.PrzykladV. Powtórzono sposób opisany w przykla¬ dzie I z ta róznica, ze zamiast 2,4-dwuamino-l-n-buty- lobenzenu jako zwiazku wyjsciowego, uzyto 1,4-dwuami- no-2-bromobenzen i otrzymany jako zwiazek przejsciowy dwuanil o temperaturze topnienia 100-101°C po krystali¬ zacji z metanolu, poddano cyklizacji w eterze dwufenylo- wym. Otrzymany zwiazek o temperaturze topnienia 283- 284°C po krystalizacji z dwumetylosulfotlenku stanowil -bromo-2,7-dwumetoksykarbonylo-4,9-dwuhydro-ksy- pirydo-(2,3-g)-chinoline a prawdopodobnie 5-bromo- 3,8-dwumetoksykarbonylo-l,10-dwuhydroksy-4,7-fenan- troline.Przyklad VI. Powtórzono sposób opisanywprzykla¬ dzie I z ta róznica, ze zamiast 2,4-dwuamino-l^n-buty- lobenzenu uzyto jako zwiazek wyjsciowy 1,4-dwuamino- 2-chlotobenzen i zwiazek posredni dwuanil o temperatu¬ rze topnienia 100-102°C po krystalizacji z etanolu, podda¬ no cyklizacji w eterze dwufenylowy m. Otrzymanyzwiazek o temperaturze topnienia 2?2-294°C (rozklad), pokrystali¬ zacji z dwumetylosulfotlenku stanowil 5-chloro-2,7-dwu- metoksykarbonylo-4,9-dwuhydroksypirydo-(2,3-g)-chi- noline a prawdopodobnie 5-chloro-3,8-dwumetoksykar- bonylo-l,10-dwuhydroksy-4,7-fenantróline.Przyklad VII. Powtórzono sposób opisany w przy¬ kladzie I z ta róznica, ze zamiast 2,4-dwuamino-l-n.-buty- lobenzenu uzyto jako zwiazek wyjsciowy 1,4-dwuamino- 2^trójfluoFometylobenzen i surowy zwiazek posredni sta¬ nowiacy dwuanil poddano cyklizacji w eterze dwufenylo- wym. Otrzymany zwiazek o temperaturze topnienia 202°C (rozklad) po krystalizacji z dwumetylosulfotlenku stano¬ wil 5-trójfluorometylo-2,7-dwumetoksykarbonylo-4,9- dwuhydroksypirydo-(2,3-g)-chinoline a prawdopodobnie -trójfluorometylo-3,8-dwumetoksykarbonylo-l,10-dwu- hydroksy-4,7-fenantroline. PL