NO178697B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO178697B
NO178697B NO912805A NO912805A NO178697B NO 178697 B NO178697 B NO 178697B NO 912805 A NO912805 A NO 912805A NO 912805 A NO912805 A NO 912805A NO 178697 B NO178697 B NO 178697B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compound
salt
alkylamino
formula
Prior art date
Application number
NO912805A
Other languages
English (en)
Other versions
NO912805D0 (no
NO912805L (no
NO178697C (no
Inventor
Youichi Shiokawa
Atsushi Akahane
Hirohito Katayama
Takafumi Mitsunaga
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO912805D0 publication Critical patent/NO912805D0/no
Publication of NO912805L publication Critical patent/NO912805L/no
Publication of NO178697B publication Critical patent/NO178697B/no
Publication of NO178697C publication Critical patent/NO178697C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter for fremstilling av nye pyrazolopyridin-forbindelser og farma-søytisk akseptable salter derav.
Mer spesielt angår den fremstillingen av nye pyrazolopyridin-forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, som er adenosinantagonister og har forskjellige farmasøytiske virkninger, så som kognitivt forbedrende virkning, analgetisk virkning, lokmotorisk virkning, antidepressiv virkning, cerebral vasodilaterende virkning, diuretisk virkning, kardiotonisk virkning, vasodilaterende virkning, bevirker økning i den renale blodgjennomstrømning, har profylaktisk effekt på nyrene, forbedrende effekt på nyrefunksjonen, for-bedret lipolysevirkning, hemmer anafylatisk bronko-konstrik-sjon, aksellererende virkning på frigjøringen av insulin, antiulcus-virkning, beskyttende virkning mot pankreatitt eller lignende, og er således også anvendelig som psyko-stimulerende, analgetisk og antidepressivt middel, samt som middel til å forbedre cerebral sirkulasjon, som middel ved hjertesvikt, som kardiotonisk middel, antihypertensivt middel, medikament for nyreinsuffisiens (nyresvikt), medikament for renal toksisitet, renalt profylatisk middel, nyre-funksjons-forbedrende middel, diuretikum, medikament for ødem, middel mot fedme, antastmatikum, bronkodilaterende middel, medikament mot apné, podagra, hyperurikemi, middel mot SIDS (sudden infant death syndrome), middel til for-bedring av den immunosuppressive virkning av adenosin, som antidiabetikum, antiulcerativt middel, medikament mot pankreatitt eller lignende, og som dessuten er hemmere av blodplateaggregasjon og således egnet som medikament ved trombose, medikament ved myokardieinfarkt, medikament ved obstruksjon, ved arteriosclerosis obliterans, mot tromboflebitt, mot cerebralt infarkt, mot transiente ischemiske anfall, mot angina pectoris eller lignende. De nye forbindelsene kan benyttes terapeutisk innen human- og veterinaer-medisinen for å forhindre og/eller behandle melankoli, hjertesvikt, hypertensjon (f.eks. essensiell hypertensjon, nefrogen hypertensjon, etc), nyreinsuffisiens (nyresvikt) (f ..eks. akutt nyresvikt) , renal toksisitet (nyre-skade indusert av et medikament, så som cisplatin, gentamicin, FR-900506 (omtalt i EP-0184162), cyklosporiner (f.eks. cyklosporin A) eller lignende; glycerol, etc], nefrose, nefritt, ødem (f.eks. "kardialt ødem, nefrotisk ødem, hepatisk ødem, idiopatisk ødem, medikamentelt ødem, akutt angioneurotisk ødem, arvelig angioneurotisk ødem, karsinomatøs ascites, svangerskaps-ødem, fedme, bronkial astma, podagra, hyperurikemi, SIDS, immunosuppresjon, diabetes, ulcerasjoner, så som peptisk ulcerasjon (f.eks. mavesår, tolvfingertarmsår, etc), pankreatitt, myokardieinfarkt, trombose (f.eks. arteriell trombose, cerebral trombose, etc), obstruksjon, arteriosclerosis obliterans, tromboflebitt, cerebralt infarkt, transiente ischemiske anfall, angina pectoris eller lignende. Et formål ved foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe nye pyrazolopyridin-forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, egnet til de ovennevnte formål. De nye forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan inngå i farma-søytiske preparater beregnet for mennesker eller dyr.
De nye pyrazolopyridin-forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har den følgende formel (I).
hvor R<1> er fenyl, og
R<2> er amino(lavere)alkyl;
lavere alkylamino(lavere)alkyl;
karboksy(lavere)alkylamino(lavere)alkyl;
lavere alkoksy karbonyl(lavere)alkylamino(lavere)
alkyl;
lavere alkylamino(lavere)alkyl substituert med hydroksy og naftyloksy;
ftalimido(lavere)alkyl;
cyano (Cx-C^) alkyl ;
lavere alkyl substituert med en pyridyl, morfolinyl, piperidyl, oksazolidinyl substituert med okso, tetrazolyl, tetrahydropyranyl eller piperazinyl substituert med hydroksy(lavere)alkyl eller lavere alkoksyfenyl;
høyere alkyl substituert med tetrazolyl;
benzyl;
lavere alkenyl;
eller dihydrokromenyl som kan være substituert med lavere alkyl, hydroksy eller cyano.
Forbindelsen (I) eller et salt derav, kan fremstilles etter de følgende reaksjonsskjemaer, hvor prosessene l, 6, 8 og 9 representerer henholdsvis fremgangsmåtealternativene i), ii), iii) og iv) i kravet, mens prosessene 2, 3, 4, 5 og 7 representerer henholdsvis de eventuelle omdannelser 1, 2, 3, 4 og 5.
Prosess 1
eller et salt derav eller et salt derav eller et salt derav
Prosess 2 Prosess 3
Prosess 4
Prosess 5 Prosess 6
Prosess 7
Prosess 8 Prosess 9
hvor R<1> og R<2> hver er som definert ovenfor,
Ra<2> er ftalimido (lavere) alkyl,
Rb<2> er amino (lavere) alkyl,
Rc<2> er lavere alkoksy-karbonyl(lavere)alkylamino-(lavere)alkyl, eller lavere alkylamino(lavere) alkyl substituert med hydroksy og naftyloksy,
Rd<2> er alkoksy-karbonyl(lavere)alkylamino(lavere)
alkyl,
Re2 er karboksy(lavere)alkylamino(lavere)alkyl,
Rf2 er lavere alkylamino(lavere)alkyl substituert
med hydroksy og naftyloksy,
Rg2 er amino (lavere) alkyl; lavere alkylamino-(lavere)-alkyl; karboksy(lavere)alkylamino-(lavere)alkyl; lavere alkoksylkarbonyl-(lavere)alkylamino(lavere)alkyl; lavere alkylamino(lavere)alkyl substituert med hydroksy og naftyloksy; ftalimido(lavere)-alkyl; eller lavere alkyl substituert med pyridyl, morfolinyl, piperidyl, oksozolidinyl substituert med okso, tetrazolyl, tetrahydropyranyl eller piperazinol substituert med hydroksy(lavere)alkyl eller lavere alkoksyfenyl;
Rh2 er cyano (C^-C^) alkyl,
Ri2 er tetrazolyl (Cx-Ciz) alkyl,
Rj<2> er lavere alkenyl,
R<3> er lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl eller lavere alkyl substituert med hydroksy og naftyloksy,
R<*> er lavere alkyl substituert med epoksy og naftyloksy, ;R<5> er hydroksy(lavere)alkyl, ;R<6> er amino; lavere alkylamino; ;karboksy(lavere)alkylamino; ;lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkylamino; ;lavere alkylamino substituert med hydroksy og naftyloksy; ;ftalimido; pyridyl; morfolinyl; piperidyl; ;oksozolidinyl substituert med okso; ;tetrazolyl; ;tetrahydropyranyl eller piperazinoyl substituert med hydroksy(lavere)alkyl eller lavere alkoksyfenyl; ;R<7> er halogen(Cj-C^) alkyl, og ;X er en utgående gruppe valgt fra di(lavere)-alkylamino, tri(lavere)alkylammonio, lavere alkoksy, halogen, lavere alkyltio, lavere alkanoyloksy, lavere alkylsulfonyloksy, fenylsulfonyloksy eller tosyloksy, og ;Y er en utgående gruppe valgt fra di(lavere)alkylamino, tri(lavere)alkylammonio, lavere alkoksy, halogen, lavere alkyltio, lavere alkanoyloksy, lavere alkylsulfonyloksy, fenylsulfonyloksy eller tosyloksy. ;Blant utgangsforbindelsene er forbindelsene med formel (II), (IV) og (VIII) nye. ;Forbindelsen (II) kan for eksempel fremstilles etter de følgende reaksjonsskjemaer. ;Prosess A ;eller et salt derav eller et salt derav eller et salt derav ;hvor R<1> er som definert ovenfor, ;R<8> er arylsulfonyl som kan ha én eller flere passende substituenter, ;di(lavere)alkylamino, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller acyloksy, ;Z-l, Z2 og Z3 ér hver halogen, og ;Z" er et anion. ;Forbindelsene (VI) og (VIII) kan fremstilles etter de fremgangsmåter som er beskrevet i de senere følgende Fremstillinger eller etter tilsvarende fremgangsmåter. ;Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen ;(I) er av konvensjonell type og innbefatter et metallsalt, så som et alkalimetallsalt (natriumsalt, kaliumsalt, etc), et jordalkalimetallsalt (kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc.), et ammoniumsalt, et salt av en organisk base (trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksyl-aminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc.), et salt av en organisk syre (acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, ;fumarat, metansulfonat, benzensulfonat, formiat, toluensulfonat, etc), et salt av en uorganisk syre (hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, etc), et salt med en aminosyre (arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc.) og lignende. ;Ovenfor og i det følgende er det angitt eksempler og illustrasjoner på de forskjellige definisjoner som er be- ;nyttet i foreliggende oppfinnelse. ;Betegnelsen "lavere" står for 1 til 6 karbonatomer om ;intet annet er angitt. ;Betegnelsen "høyere" står for 7 til 20 karbonatomer, om intet annet er angitt. ;Passende "amino(lavere)alkyl" kan innbefatte aminometyl, 1-aminoetyl, 2-aminoetyl, 2-aminopropyl, 3-aminobutyl, 2-amino-1,1-dimetyletyl, 5-aminopentyl, 1-aminoheksyl og lignende, fortrinnsvis amino(Ci-CJ alkyl og helst 2-amino- ;etyl . ;Passende "lavere alkylamino(lavere)alkyl" kan innbefatte mono- eller di-(lavere)alkylamino(lavere)alkyl, så som metyl-aminometyl, 2-(etylamino)etyl, 3-(propylamino)propyl, 2-(propylamino)butyl, 2-(t-butylamino)-1,1-dimetyletyl, 4-pentylaminopentyl, 6-heksylaminoheksyl, dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl, 1-(N-metyletylamino)etyl, 1-dimetylaminopropyl, 2-dietylaminopropyl, 3-dimetylaminopropyl, 3-(N-propylbutylamino)butyl, 4-dimetylaminobutyl, 2-dibutylamino-1,1-dimetyletyl, 4-dipentylaminopentyl, 6-(N-pentylheksylamino)heksyl eller lignende; særlig di(lavere)alkylamino-(lavere) alkyl og fortrinnsvis di (Ci-CJ alkylamino (Ci-CJ alkyl og helst 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl og 4-dimetylaminobutyl . ;Passende "karboksy(lavere)alkylamino(lavere)alkyl" kan innbefatte karboksymetylaminometyl, 2-(karboksymetylamino)-etyl, 2-(1-karboksyetylamino)etyl, 3-(2-karboksypropylamino)-propyl, 2-(3-karboksypropylamino)butyl, 2-(2-karboksy-1,1-dimetyletylamino)-1,1-dimetyletyl, 4-(5-karboksypentylamino) - pentyl, 6-(3-karboksyheksylamino)heksyl og lignende, fortrinnsvis karboksy (C!-C4) alkylamino (Ci-Ci,) alkyl og helst 2-(karboksymetylamino)etyl. ;Passende "beskyttet karboksy" i "beskyttet karboksy-(lavere)alkylamino(lavere)alkyl" kan være en forestret karboksygruppe eller lignende, og konkrete eksempler på ester-delen i nevnte forestrede karboksygruppe kan være lavere alkylestere [metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylestér, tert-butylester, pentylester, heksylester, 1-cyklopropyletylester, etc] som kan ha passende substituenter, for eksempel lavere alkanoyloksy(lavere)alkylester [acetoksymetylester, propionyloksy-metylester, butyryloksymetylester, valeryloksymetylester, pivaloyloksymetylester, 1-acetoksyetylester, 1-propionyl-oksyetylester, pivaloyloksyetylester, 2-propionyloksyetyl-ester, heksanoyloksymetylester, etc] lavere alkansulfonyl-(lavere)alkylester [2-mesyletylester, etc] eller mono-(eller di- eller tri-)halogen(lavere)alkylester [2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester, etc.]; lavere alkenylester [vinyl-ester, allylester, etc.]; lavere alkynylester [etynylester, propynylester, etc.]; ar(lavere)alkylester som kan ha passende substituenter [benzylester, 4-metoksybenzylester, 4-nitrobenzylester, fenetylester, tritylester, benzhydrylester, bis(metoksyfenyl)metylester, 3,4-dimetoksybenzylester, 4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylester, etc]; arylester som kan ha passende substituenter [fenylester, 4-klorfenylester, tolylester, 4-tert-butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester, etc.]; eller lignende. ;Passende eksempler på "beskyttet karboksy(lavere)alkylamino (lavere) alkyl" kan være forestret karboksy(lavere)-alkylamino(lavere)alkyl, særlig lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkylamino(lavere)alkyl, så som metoksykarbonyl-metylaminometyl, 2-(etoksykarbonylmetylamino)etyl, 2-(l-etoksykarbonyletylamino)etyl, 3-(2-propoksykarbonylpropyl-amino)propyl, 2-(3-butoksykarbonylpropylamino)butyl, 2-(2-t-butoksykarbonyl-1,1-dimetyletylamino)-1,1-dimetyletyl, 4-(5-pentyloksykarbonylpentylamino)pentyl, 6-(3-heksyloksy-karbonylheksylamino)heksyl eller lignende; fortrinnsvis (Ci-C/,) alkoksykarbonyl (Ci-C/,) alkylamino (Ci-C4) alkyl og helst 2-(etoksykarbonylmetylamino)etyl. ;Passende "lavere alkylamino(lavere)alkyl som har hydroksy og naftyloksy" kan være tidligere nevnte "lavere alkylamino(lavere)alkyl" som har "hydroksy" og naftyloksy, og passende eksempler kan innbefatte 1-(1-naftyloksy)-1-hydroksymetylaminometyl, 2-(l-hydroksy-2-fenoksyetylamino)-etyl, 2-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)propylamino]etyl, 2-[4-hydroksy-3-(p-tolyloksy)butylaminojpropyl, 2-[4-hydroksy-1-(2-naftyloksy)butylamino]-1,1-dimetyletyl, 4-[l-hydroksy-5-(1-naftyloksy)pentylamino]-pentyl, 6-[2-hydroksy-4-(2-naftyloksy )heksylamino]heksyl, fortrinnsvis (Ci-CJ alkylamino-(Cj-CJ alkyl som har hydroksy og naftyloksy og helst 2-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)propylamino]etyl. ;Passende "beskyttet amino(lavere)alkyl" kan være acylamino(lavere)alkyl. ;Passende eksempler på acylamino kan være lavere alkanoylamino [formylamino, acetylamino, propionylamino, heksanoylamino, pivaloylamino, etc], mono- (eller di- eller tri)halogen(lavere)alkanoylamino [kloracetylamino, trifluor-acetylamino, etc], lavere alkoksykarbonylamino [metoksy-karbonylamino, etoksykarbonylamino, tert-butoksykarbonyl-amino, tert-pentyloksykarbonylamino, heksyloksykarbonylamino, etc], mono-(eller di- eller tri-)halogen(lavere)alkoksykarbonylamino [klormetoksykarbonylamino, dikloretoksy-karbonylamino, trikloretoksykarbonylamino, etc] aroylamino ;[benzoylamino, toluoylamino, xyloylamino, naftoylamino, etc] ;ar(lavere)alkanoylamino så som fenyl(lavere)alkanoylamino [fenylacetylamino, fenylpropionylamino, etc], aryloksy-karbonylamino [fenoksykarbonylamino, naftyloksykarbonylamino, etc], aryloksy(lavere)alkanoylamino så som fenoksy(lavere)-alkanoylamino [fenoksyacetylamino, fenoksypropionylamino, etc], arylglyoksyloylamino [fenylglyoksyloylamino, naftyl-glyoksyloylamino, etc], ar(lavere)alkoksykarbonylamino som kan ha passende substituenter, så som fenyl(lavere)alkoksy- ;karbonylamino som kan ha nitro eller lavere alkoksy [benzyl-oksykarbonylamino, fenetyloksykarbonylamino, p-nitrobenzyl-oksykarbonylamino, p-metoksyberizyloksykarbonylamino, etc], tienylacetylamino, imidazolylacetylamino, furylacetylamino, tetrazolylacetylamino, tiazolylacetylamino, tiadiazolyl-acetylamino, tienylpropionylamino, tiadiazolylpropionylamino, lavere alkylsulfonylamino [metylsulfonylamino, etylsulfonyl-amino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, pentyl-sulfonylamino, butylsulfonylamino, etc], arylsulfonylamino [fenylsulfonylamino, tolylsulfonylamino, xylylsulfonylamino, naftylsulfonylamino, etc], ar(lavere)alkylsulfonylamino, så som fenyl(lavere)alkylsulfonylamino [benzylsulfonylamino, fenetylsulfonylamino, benzhydrylsulfonylamino, etc], imid [1,2-cykloheksandikarboksimid, succinimid, ftalimid, etc] og lignende. ;Foretrukne eksempler på nevnte "beskyttet amino(lavere)-alkyl" kan være imido(lavere)alkyl, så som ftalimidometyl, 2-ftalimidoetyl, 1-(1,2-cykloheksandikarboksimido)etyl, 2-succinimidopropyl, 3-ftalimidobutyl, 2-(1,2-cykloheksandi-karboksimido)-1,1-dimetyletyl, 5-ftalimidopentyl, 1-ftal-imidoheksyl eller lignende, fortrinnsvis imido(Ci-CJ alkyl og helst 2-naftalimidoetyl. ;Passende "cyano(lavere)alkyl" kan innbefatte cyanometyl, 1-cyanoetyl, 2-cyanoetyl, 3-cyanopropyl, 2-cyanobutyl, 4-cyanobutyl, 2-cyano-1,1-dimetyletyl, 4-cyanopentyl, 5-cyanopentyl, 6-cyanoheksyl og lignende, fortrinnsvis cyano(Ci-Cg) - alkyl og helst cyanometyl, 2-cyanoetyl, 3-cyanopropyl, 4-cyanobutyl, 5-cyanopentyl og 6-cyanoheksyl. ;Passende "lavere alkyl" kan være rette eller forgrenede grupper så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, heksyl eller lignende. ;Passende "lavere alkenyl" kan være rette eller forgrenede grupper, så som vinyl, allyl, 2-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, 4-pentenyl, 3-heksenyl eller lignende, fortrinnsvis (C2-CJ alkenyl og helst vinyl. ;Passende "lavere alkyl" i "lavere alkyl som har en heterocyklisk gruppe, hvor den heterocykliske gruppe kan ha én eller flere substituenter" kan være som tidligere eksemplifisert, fortrinnsvis (Cx-Cj) alkyl og helst metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl og heksyl. ;Passende "ar(lavere)alkyl" kan innbefatte mono- eller di- eller tri-fenyl(lavere)alkyl (benzyl, fenetyl, 2-fenyl-propyl, 4-fenylbutyl, 2-fenyl-l,1-dimetyletyl, 1-fenylpentyl, 6-fenylheksyl, benzhydryl, trityl, etc.) og lignende, fortrinnsvis (Ci-CJ alkyl og helst benzyl. ;Passende "tetrazolyl(lavere)alkyl" kan være lH-tetrazol-5-ylmetyl, 2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl, 3-(lH-tetrazol-5-yl)-propyl, 4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl, 2-(2H-tetrazol-2-yl)-1,1-dimetyletyl, 4-(lH-tetrazol-l-yl)pentyl, 5-(lH-tetrazol-5-yl)pentyl, 6-(lH-tetrazol-5-yl)heksyl eller lignende, fortrinnsvis tetrazolyl(Ci-Cg)alkyl og helst (lH-tetrazol-5-yl)metyl, 2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl, 3-(lH-tetrazol-5-yl)-propyl, 4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl, 5-(lH-tetrazol-5-yl)pentyl og 6-(lH-tetrazol-5-yl)heksyl. ;Passende "karboksy(lavere)alkyl" kan være som tidligere eksemplifisert for "karboksy(lavere)alkyl"-delen av "karboksy(lavere)alkylamino(lavere)alkyl". ;Passende "beskyttet karboksy(lavere)alkyl" kan være som tidligere eksemplifisert for "beskyttet karboksy(lavere)-alkyl"-delen av "beskyttet karboksy(lavere)alkylamino-(lavere)alkyl". ;Passende "lavere alkylamino substituert med hydroksy og naftyloksy" kan innbefatte 1-(1-naftyloksy)-1-hydroksymetyl-amino, l-hydroksy-2-fenoksyetylamino, 2-hydroksy-3-(1-naftyloksy) propylamino, 4-hydroksy-3-(p-tolyloksy)butylamino, 4-hydroksy-1-(2-naftyloksy)butylamino, l-hydroksy-5-(1-naftyloksy) pentylamino, 2-hydroksy-4-(2-naftyloksy)heksylamino og lignende. ;Passende "hydroksy(lavere)alkyl" kan være som tidligere eksemplifisert. ;Passende "lavere alkyl som har epoksy og naftyloksy" kan innbefatte 1, 2-ep.oksy-2-(1-naftyloksy) etyl, l,2-epoksy-3-(l-naftyloksy)propyl, 3,4-epoksy-3-(p-tolyloksy)butyl, 1,2-epoksy-5-(1-naftyloksy)pentyl, 2,3-epoksy-4-(2-naftyloksy)-heksyl og lignende. ;Passende "halogen" kan innbefatte fluor, klor, brom og jod. ;Passende "halogen(lavere) alkyl" kan innbefatte brom-metyl, 1-kloretyl, 2-fluoretyl, 3-jodpropyl, 2-brombutyl, 4-klorbutyl, 2-brom-l,1-dimetyletyl, 4-brompentyl, 5-brompentyl, 6-bromheksyl og lignende, fortrinnsvis halogen-(C3-C6) alkyl. ;Passende "halogen(Cj-C^)alkyl" kan innbefatte 7-brom-heptyl, 8-bromoktyl, 4-kloroktyl, 8-fluor-3-metylheptyl, 9-bromnonyl, 1-jodnonyl, 10-bromdecyl, 8-klorundecyl, 12-bromdodecyl, 11-fluor-4-metylundecyl. ;En passende "utgående gruppe" kan innbefatte di(lavere)-alkylamino (dimetylamino, dietylamino, N-etylpropylamino, di-butylamino, N-pentylheksylamino, etc), tri(lavere)alkyl-ammonio (f.eks. trimetylammonio) lavere alkoksy som nevnt tidligere, halogen som nevnt tidligere, lavere alkyltio (metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, pentyltio, heksyl-tio, etc), acyloksy, så som lavere alkanoyloksy (f.eks. acetoksy), sulfonyloksy, så som lavere alkylsulfonyloksy (f.eks. mesyloksy), arylsulfonyloksy (fenylsulfonyloksy, tosyloksy, etc.) eller lignende. ;Hensiktsmessig kan "anion" være formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat eller lignende. ;Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er mer utførlig forklart i det følgende. ;Prosess 1 ;Forbindelsen (I) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (II) eller et salt derav, med forbindelse (III) eller et salt derav. ;Passende salter av forbindelse (II) kan være som eksemplifisert for syreaddisjonssaltene for forbindelse (I). ;Passende salter av forbindelse (III) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I). ;Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel, så som vann, fosfat-buffer, aceton, kloroform, acetonitril, nitro-benzen, metylenklorid, etylenklorid, formamid, N,N-dimetylformamid, metanol, etanol, sek-butanol, amylalkohol, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen, fortrinnsvis med sterk polaritet. Blant opp-løsningsmidlene kan hydrofile oppløsningsmidler benyttes i blanding med vann. Når forbindelse (III) er en væske, kan også den benyttes som oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base som alkalimetallhydroksyd, alkalimetallkarbonat, alkali-metallbikarbonat, alkalimetallhydrid, en organisk base som trialkylamin og lignende. ;Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og reaksjonen foretas vanligvis ved romtemperatur, eller under oppvarming eller koking. ;Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et alkali-metallhalogenid [natriumjodid, kaliumjodid, etc], alkalimetall-tiocyanat [natriumtiocyanat, kaliumtiocyanat, etc] eller lignende. ;Prosess 2 ;Forbindelse (Ib) eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelse (Ia) eller et salt derav, befris for den amino-beskyttende gruppe. ;Passende salter av forbindelsene (Ia) og (Ib) kan være de som er eksemplifisert for syreaddisjonssaltene for forbindelse (I) . ;Reaksjonen utføres i henhold til konvensjonelle metoder, så som hydrolyse, reduksjon eller lignende. ;Hydrolysen foretas fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre, innbefattet Lewis-syrer. ;Passende baser kan innbefatte en uorganisk base og en organisk base, så som et alkalimetall [natrium, kalium etc], et jordalkalimetall [magnesium, kalsium, etc] deres hydroksyder, karbonater eller bikarbonater, trialkylamin [trimetylamin, trietylamin, etc], hydrazin, pikolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en eller lignende. ;Passende syrer kan være organiske syrer [maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] og uorganiske syrer [saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid, etc]. ;Eliminasjon ved bruk av Lewis-syrer, så som trihalogen-eddiksyre [trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] eller lignende foretas fortrinnsvis i nærvær av kation-oppfangende midler [anisol, fenol, etc]. ;Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol [metanol, etanol, etc], metylenklorid, tetrahydrofuran, en blanding av disse, eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen. En flytende base eller syre kan også benyttes som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke av av-gjørende betydning og reaksjonen kan utføres under avkjøling eller under oppvarming. ;Den anvendte reduksjonsmetode for eliminasjonsreaksjonen kan innbefatte kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon. ;Passende reduksjonsmidler for den kjemiske reduksjon er en kombinasjon av et metall [tinn, sink, jern, etc] eller en metallforbindelse [kromklorid, kromacetat, etc] og en organisk eller uorganisk syre [maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, etc.]. ;Passende katalysatorer for den katalytiske reduksjon er de konvensjonelle, så som platina-katalysatorer [platina-plate, platina-svamp, platina-sort, kolloidalt platina, platina-oksyd, platina-tråd, etc], palladium-katalysatorer [palladium-svamp, palladium-sort, palladium-oksyd, palladium-på-kull, kolloidalt palladium, palladium-på-bariumsulfat, palladium-på-bariumkarbonat, etc], nikkel-katalysatorer [redusert nikkel, nikkel-oksyd, Raney-nikkel, etc], kobolt-katalysatorer [redusert kobolt, Raney-kobolt, etc], jern-katalysatorer [redusert jern, Raney-jern, etc], kobber-katalysatorer [redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc] og lignende. ;Reduksjonen utføres vanligvis i en konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid, eller en blanding derav. Dersom de ovennevnte syrer for den kjemiske reduksjon er flytende, kan de dessuten også benyttes som oppløsningsmiddel. Et passende oppløsningsmiddel for den katalytiske reduksjon kan i tillegg være de ovenfor nevnte oppløsningsmidler og andre konvensjonelle oppløsningsmidler, så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etc., eller en blanding derav. ;Reaksjonstemperaturen for reduksjonen er ikke av av-gjørende betydning og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller under oppvarming. ;Prosess 3 ;Forbindelse (Ic) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (Ib) eller et salt derav, med forbindelse (IV) eller et salt derav. ;Passende salter av forbindelsene (Ic) og (IV) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I). ;Reaksjonen kan utføres på tilsvarende måte som under Prosess 1 ovenfor, og reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser [base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.] er derfor som forklart under Prosess 1. ;Prosess 4 ;Forbindelse (le) eller et salt derav, kan fremstilles ved å befri forbindelse (Id) eller et salt derav, for den karboksy-beskyttende gruppe. ;Passende salter av forbindelse (Id) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I). ;Passende salter av forbindelse (le) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I). ;Reaksjonen kan utføres under samme hydrolysebetingelser som under Prosess 2 ovenfor, og reaksjonsmåte, og reaksjonsbetingelser [base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc] er derfor som forklart under Prosess 2. ;Prosess 5 ;Forbindelse (If) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (Ib) eller et salt derav, med forbindelse (V). ;Passende salter av forbindelse (If) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I). ;Reaksjonen kan utføres på"tilsvarende måte som under Prosess 1, og reaksjonsmåte, reaksjonsbetingelser [base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc] er derfor som forklart under Prosess 1. ;Prosess 6 ;Forbindelse (lg) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (VI) eller dets reaktive derivat ved hydroksygruppen, eller et salt derav, med forbindelse (VII) eller et salt derav. ;Passende reaktive derivater ved hydroksygruppen i forbindelse (VI) kan være det derivat som oppnås ved å omsette forbindelse (VI) med tionylhalogenid (f.eks. tionylklorid), fosforylhalogenid (f.eks. fosforylklorid), sulfonylhalogenid (tosylklorid, mesylklorid, etc.) eller lignende. ;Passende salter av forbindelse (VI) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I). ;Passende salter av forbindelsene (lg) og (VII) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I). ;Reaksjonen kan utføres på tilsvarende måte som under Prosess 1, og reaksjonsmåte, reaksjonsbetingelser [base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc] er derfor som forklart under Prosess 1. ;Prosess 7 ;Forbindelse (li) eller et salt derav, kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (Ih) eller et salt derav, en reaksjon som fører til dannelse av en tetrazolylgruppe. ;Passende salter av forbindelsene (Ih) og (li) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I) • ;Reaksjonen som fører til dannelse av tetrazolylgruppen i dette trinn kan utføres ved å omsette forbindelse (Ih) eller et salt derav, med en azido-forbindelse, så som et alkali-metallazid (f.eks. natriumazid) eller lignende. ;Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som N-metylpyrrolidin, toluen, dimetylsulfoksyd, aceton, eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen. ;Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base, så som tri-(lavere)alkylamin (trimetylamin, trietylamin, etc.) eller lignende. ;Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og reaksjonen kan utføres under oppvarming eller koking. ;Prosess 8 ;Forbindelse (Ij) eller et salt derav, kan fremstilles ved dehydratisering av forbindelse (VI) eller et salt derav. ;Passende salter av forbindelse (Ij) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I). ;Reaksjonen kan utføres etter fremgangsmåten beskrevet i senere omtalte eksempler, eller på lignende måte. ;Prosess 9 ;Forbindelse (Ih) eller et salt derav, kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (VIII) eller et salt derav, en cyaneringsreaksj on. ;Passende salter av forbindelse (VIII) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I). ;Cyaneringsreaksjonen i dette trinn kan utføres ved å omsette forbindelse (VIII) eller et salt derav, med et alkalimetallcyanid (f.eks. natriumcyanid). ;Reaksjonen kan utføres på tilsvarende måte som under Prosess 1 og reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser for denne reaksjonen er derfor som forklart under Prosess 1. ;Fremgangsmåtene for fremstilling av utgangsforbindelsen (II) eller et salt derav, er forklart mer utførlig i det følgende. ;Prosess A ;Trinn 1 til 3 ;Reaksjonene i dette trinn"kan utføres ved bruk av fremgangsmåtene beskrevet i de senere Fremstillinger, eller på tilsvarende måte. ;Trinn 4 ;Forbindelse (XVI) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (XIV) eller et salt derav, med forbindelse (XV) . ;Passende salter av forbindelsene (XIV) og (XVI) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse ;(I). ;Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som vann, metylenklorid, etylenklorid, N,N-dimetylformamid eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen, eller en blanding derav. ;Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base, så som et alkalimetallhydroksyd (natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc.), ar(lavere)alkyltri(lavere)alkylammoniumhalogenid (f.eks. benzyltrimetylammoniumklorid) eller lignende. ;Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming. ;Trinn 5 ;Forbindelse (II) eller et salt derav, kan fremstilles ved hydrolyse av forbindelse (XVI) eller et salt derav. ;Passende salter av forbindelse (XVI) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I). ;Reaksjonen kan utføres under hydrolysebetingelsene for ovennevnte Prosess 2 og reaksjonsmåte og reaksjonbetingelser [base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc] for denne reaksjonen er derfor som forklart under Prosess 2. ;For å vise anvendeligheten av forbindelsene (I), er farmakologiske testresultater av representative forbindelser fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, vist i det følgende. ;Test 1. Virkning av øket renal blodcriennomstrømnina: ;[I] Testmetode ;Voksne Beagle-hunder av be"gge kjønn med en vekt på ;8-15 kg ble benyttet. Under anestesi med pentobarbital-natrium (35 mg/kg i.p.) ble trakea intubert for å foreta kunstig respirasjon. Katetere ble anbragt i en femoralvene for administrasjon av medikamenter. ;Et kort avsnitt av venstre nyrearterie ble blottlagt ved et snitt i siden og befridd for vedheftende vev for å mulig-gjøre tilpasning av en elektromagnetisk strømningsprobe. Den renale blodstrøm ble målt ved å forbinde strømningsproben med en strømningsmåler. ;[II] Test-forbindelse ;3-[2-(2-dimetylaminoetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydroklorid [III] Test-resultat ;;Test 2. Undersøkelse av diuretisk aktivitet ;[I] Testmetode ;Hannrotter av JCL:SD-stamme med en alder på 6 uker og vekt på ca. 200 g ble benyttet etter 18 timers faste. Umiddelbart etter peroral dosering med testforbindelsen suspendert i 0,5% metylcellulose (0,5% MC), ble dyrene peroralt gitt 2 0 ml/kg fysiologisk saltvann. Rottene ble anbragt i grupper på tre i metabolisme-bur. Urinen ble oppsamlet i 6 timer. Urin-elektrolytter (Na<+>) ble målt med et Stat/Ion<R->system (Technicon). Prøvene ble foretatt i 3 grupper med 3 dyr i hver gruppe. ;[II] Test-forbindelse ;3-[2-{3-(lH-tetrazol-5-yl)propyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ;[III] Test-resultat ;Urinvolumet og urin-elektrolytter (Na<+>) (%, kontroll = 100%) var som følger. ;Test 3. Undersøkelse av adenosinantaqonisme ;[I] Test-metode ;Hannmarsvin av Hartley-stamme med en vekt på 500-650 g ble avlivet ved forblødning og hjertene tatt ut. ;En atriestrimmel ble tatt ut og opphengt i et organbad inneholdende 50 ml Tyrode's oppløsning og holdt ved 27-30°C under lufting med en gass-blanding på 95% 02-5% C02. Atrie-strimmelen ble forbundet med en strekkmåler under et initialt strekk på 0,4-0,6 g. Etter at det var oppnådd konstant motilitet, ble testforbindelsen og adenosin (lxlO"<5>M) tilsatt. Den negative inotrope aktivitet av adenosinet ble sammenlignet uten eller med testforbindelse, hvoretter de adenosinantagonistiske virkningene ble målt. ;[II] Test-forbindelse ;Den samme forbindelse som benyttet under Test 2. ;[III] Test-resultat ;Den negative inotrope aktivitet av adenosinet var som følger. ;Test 4. Undersøkelse av den beskyttende virkning overfor ;glycerol- indusert renal toksisitet hos rotter ;[I] Test-metode ;Sprague-Dawley-hannrotter (vekt 290-310 g) ble fastet og dehydrert i 24 timer og renal toksisitet frembragt ved intramuskulær injeksjon av 25 volumprosent glycerol i sterilt saltvann (0,9% vekt/vol. NaCl), 10 ml/kg kroppsvekt. 1 time før glycerolinjeksjonen ble rottene gitt en enkelt peroral dose av testforbindelse (1 mg/kg) eller av bæremiddel (5 ml/kg av 0,5% metylcellulose). 24 timer etter glycerol-inj eks j onen ble rottene anestetisert med eter, hvoretter det ble tatt blodprøver fra den abdominale aorta for bestemmelse av plasmakreatinin og BUN (blood urine nitrogen). ;[II] Test-forbindelse ;Den samme forbindelse som benyttet i Test 2. ;[III] Test-resultat ;;Sammenligninqsforsøk ;1. Prøveforbindelser ;De representative forbindelser fremstilt ifølge ;oppfinnelsen var som følger: ;1. 3-[2-(2-morfolinetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin hydroklorid ;[forbindelsen ifølge eksempel 68; i det følgende betegnet som prøveforbindelse (1)] ;2. 3-[2-{2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl}-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ;[forbindelsen ifølge eksempel 21; i det følgende betegnet som prøveforbindelse (2)], og ;3. 3-[2-{9-(lH-tetrazol-5-yl)nonyl}-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a] pyridin ;[forbindelsen ifølge eksempel 39; i det følgende betegnet som prøveforbindelse (3).] ;Den representative forbindelse for US-patent 4.985.444 var som følger: (A) 3-(2-propyl-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-y1)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ;[forbindelsen ifølge eksempel 29 i nevnte patent; i det følgende betegnet som prøveforbindelse (A)]. ;2. Prøvemetode ;Hannrotter av JCL:SD stammen som var 6 uker gamle og veide ca. 20Og, ble anvendt efter at de hadde sultet i 18 timer. Umiddelbart efter oral dosering med prøveforbindelsen suspendert i 0,5% metylcellulose (0,5% MC) ble dyrene gitt 2 0 ml/kg fysiologisk saltvann oralt. ;Rottene ble anbragt tre i hvert stoffskiftebur. Urin ble oppsamlet i 3 timer. ;3. Forsøksresultater ;Urinvolum (%, control = 100%) for hver prøveforbindelse var som følger (dose 10.0 ml/kg). ;De nye forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan benyttes i form av farmasøytiske preparater av fast, halvfast eller flytende form og inneholder pyrazolopyridin-forbindelsen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som virkestoff, i blanding med et organisk eller uorganisk bæremiddel eller hjelpestoff egnet for rektal, pulmonal (nasal eller buccal inhalasjon), nasale okulære utvendige (lokale), orale eller parenterale (innbefattet subkutane, intravenøse eller intramuskulære) administrasjoner eller innblåsninger. Eksempelvis kan virkestoffet være blandet med vanlige ugiftige farmasøytisk akseptable bære-midler for tabletter, pellets, pastiller, kapsler, supposi-torier, kremer, salver, aerosoler, pulvere for innblåsning, oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner og eventuelt andre passende former. Om nødvendig kan dessuten andre hjelpe-stoffer som stabiliserings-, fortyknings- og farvestoffer og parfymer benyttes. Pyrazolopyridin-forbindelsen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, innarbeides i det farma-søytiske preparat i tilstrekkelig mengde til å gi den ønskede farmasøytiske effekt på sykdomsprosessen. ;For human- eller veterinærmedisinsk anvendelse er det fordelaktig å benytte intravenøs, intramuskulær, pulmonal eller peroral administrasjon, eventuelt innblåsning. Doser-ingen av den terapeutisk effektive mengde av pyrazolopyridin-forbindelsen (I) varierer med, og avhenger av, pasientens alder og tilstand. Ved intravenøs administrasjon gis i alminnelighet en døgndose på 0,01-100 mg av pyrazolopyridin-forbindelsen (I) per kg legemsvekt, ved intramuskulær administrasjon en døgndose på 0,1-100 mg og ved oral administrasjon en døgndose på 0,5-100 mg av pyrazolopyridin-forbindelsen (I) per kg legemsvekt for å forhindre og/eller behandle de tidligere nevnte sykdommer. ;De etterfølgende fremstillinger og eksempler er angitt for å gi en mer detaljert illustrasjon av oppfinnelsen. ;Fremstilling 1 ;En blanding av 3,6-diklorpyridazin (50 g), natrium-benzensulfinat-dihydrat (100 g), benzyltrimetylammoniumklorid (62,3 g) og 1,4-dioksan (335 ml) ble omrørt i 3 timer ved 100°C. Etter avkjøling til romtemperatur, ble en vandig opp-løsning av natriumhydroksyd (510 ml) tilsatt og den resul-terende blanding omrørt i 0,5 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et vann-bad og surgjort med 3 6% saltsyre (35 ml). Bunnfallet som oppsto ble oppsamlet, vasket grundig med vann og tørket for å gi 6-fenylsulfonyl-3-okso-2,3-dihydropyridazin (54,7 g). ;Smp.: 189-191°C ;IR (Nujol): 1680, 1650, 1370, 1160 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, U) : 7,12 (IH, d, J=10Hz) , 7,6-7,9 (3H, m) , ;7,9-8,1 (3H, m), 13,85 (IH, bred s) ;Masse m/z: 236 ;Analyse beregnet for C10H8N2O3S: ;C, 50,84; H, 3,41; N, 11,86; S, 13,57 (%) funnet: C, 51,10; H, 3,33; N, 11,70; S, 13,23 (%) ;Fremstilling 2 ;Til omrørt fosforoksyklorid (87 ml) ble det ved 80°C tilsatt fire 2,0 g porsjoner 6-fenylsulfonyl-3-okso-2,3-dihydropyridazin hvert 30. minutt. Etter tilsetningen av ytterligere to 1,0 g porsjoner under omrøring, ble reaksjonsblandingen langsomt ble helt over i is-vann i løpet av 1 time for å danne et bunnfall, som ble oppsamlet, vasket grundig med vann og tørket for å gi 6-klor-3-fenylsulfonylpyridazin (8,4 g). ;En analyseprøve ble fremstillet ved omkrystallisasjon fra en blanding av diisopropyleter og aceton (3:1). ;Smp.: 142-144°C ;IR (Nujol): 3100, 3050, 1580, 1540, 1370, 1180 cm"<1>;NMR (CDC13, U) : 7,5-7,7 (3H, m) , 7,74 (IH, d, J=9Hz) , ;8,0-8,2 (2H, m), 8,25 (IH, d, J=9Hz) ;Masse m/z: 192 (M<+> - 62), 190 (M<+> - 64), 155 ;Analyse beregnet for C10H7ClN2O2S: ;C, 47,16; H, 2,77; N, 11,00; S, 12,59 (%) funnet: C, 47,09; H, 2,65; N, 10,71; S, 12,12 (%) ;Fremstilling 3 ;Til en oppløsning av 6-klor-3-fenylsulfonylpyridazin (8,4 g), bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (98%; ;0,24 g), kobber(I)jodid (95%; 63 mg) og trietylamin (9,2 ml) i N,N-dimetylformamid (84 ml) ble det tilsatt fenylacetylen (4,7 ml) og blandingen omrørt i 0,5 timer ved 80°C. Etter avkjøling til romtemperatur, ble vann (168 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Bunnfallet som oppsto ble oppsamlet, ;vasket med vann og tørket. Omkrystallisasjon av råproduktet fra en blanding av diisopropyleter og aceton (2:1) ga 6-(2-fenyletynyl)-3-fenylsulfonylpyridazin (5,5 g). Etter at moderluten var konsentrert i vakuum, ble residuet utgnidd med aceton. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi en ny porsjon rent materiale (2,0 g). ;Smp.: 179-181°C ;IR (Nujol): 2200, 1370, 1180 cm"<1>;NMR (CDC13, U) : 7,3-7,5 (3H, m) , 7,5-7,7 (5H, m) , ;7,81 (IH, d, J=9Hz), 8,1-8,2 (2H, m), 8,25 ;(IH, d, J=9Hz) ;Masse m/z: 256 (M<+> - 64) ;Analyse beregnet for C18H12N202S: ;C, 67,48; H, 3,78; N, 8,74; S, 10,00 (%) ;funnet: C, 67,53; H, 3,69; N, 8,23; S, 9,71 (%) ;Fremstilling 4 ;En to-fase blanding av 6-(2~fenyletynyl)-3-fenyl-sulfonylpyridazin (23,3 g), 1-aminopyridiniumjodid (90%; ;26,9 g), natriumhydroksyd (11,6 g) og benzyltrimetylammoniumklorid (1,35 g) i en blanding av metylenklorid (233 ml) og vann (233 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Vann (23 3 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen surgjort med 36% saltsyre (20 ml). Det organiske lag ble fraskilt, vasket to ganger med vann og én gang med en vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble vasket med varm etanol (300 ml) for å gi 3-(3-fenylsulfonylpyridazin-6-yl)-2-fenyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin (20,8 g). En analyseprøve ble fremstillet ved omkrystallisasjon fra etylacetat. ;Smp.: 192-194°C ;IR (Nujol): 1620, 1560, 1370, 1180 cm"<1>;NMR (CDCI3, U) : 6,9-7,1 (IH, m) , 7,3-7,5 (IH, m) , ;7,36 (IH, d, J=9Hz) , 7,5-7,9 (8H, m) , ;7,93 (IH, d, J=9Hz), 8,1-8,2 (2H, m), 8,5-8,6 ;(2H, m) ;Masse m/z: 412, 411 (M<+> - 1) ;Analyse beregnet for C23H16N402S: ;C, 66,98; H, 3,91; N, 13,58; S, 7,77 (%) funnet: C, 67,31; H, 3,83; N, 13,34; S, 7,95 (%) ;Fremstilling 5 ;En blanding av 3-(3-fenylsulfonylpyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (20,0 g), natriumhydroksydopp-løsning (80 ml; inneholdende 7,8 g natriumhydroksyd) og 1,4-dioksan (40 ml) ble omrørt i 2 timer under tilbakeløps-kjøling. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen surgjort med 36% saltsyre (15 ml). Bunnfallet som oppsto ble oppsamlet, vasket med tre 25 ml porsjoner vann og tørket for å gi 3-(3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenyl-pyrazolo[l,5-a]pyridin (16,0 g). En analyseprøve ble fremstillet ved omkrystallisasjon fra etylacetat. ;Smp. : 229-230°C ;IR (Nujol): 1680, 1630 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, U) : 6,84 (IH, d, J=10Hz) , 7,12 (IH, d, ;J=10HZ), 7,0-7,1 (IH, m), 7,3-7,7 (6H, m), 7,86 (IH, bred d, J=9Hz), 8,82 (IH, bred d, J=7Hz), 13,19 (IH, bred s) ;Masse m/z: 288, 287 (M<+> - 1) ;Analyse beregnet for C17H12N40: ;C, 70,82; H, 4,20; N, 19,43 (%) ;funnet: C, 70,93; H, 4,18; N, 19,38 (%) . ;Fremstilling 6 ;Til en is-avkjølt oppløsning av 3-(3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (2,0 g) i N,N— dimetylformamid (20 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje; 0,31 g). Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 15 minutter i et is-bad. Blandingen ble tilsatt 4-klorbutylacetat (1,1 g) og omrørt i 24 timer ved romtemperatur og deretter i 36 timer ved 70°C. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. ;Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og en vandig natriumkloridopp-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel (ved bruk av en 3:1-blanding av kloroform og etylacetat som eluent) ga 3-[2-(4-acetoksybutyl)-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (2,6 g). En analyseprøve ble fremstillet ved omkrystallisasjon fra diisopropyleter. ;Smp.: 102-103°C ;IR (Nujol): 1720, 1660 cm"<1>;NMR (CDC13, U) : 1,7-1,9 (2H, m) , 1,9-2,2 (2H, m) , 2,05 ;(3H, s), 4,16 (2H, t-lignende, J=ca. 6Hz), 4,31 (2H, t-lignende, J=ca. 6Hz), 6,77 (IH, d, J=10Hz), 6.8- 7,0 (IH, m), 7,02 (IH, d, J=10Hz), 7,2-7,4 ;(IH, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,6-7,7 (2H, m), ;7.9- 8,0 (IH, m), 8,5-8,6 (IH, m) ;Masse m/z: 402, 343, 287 ;Analyse beregnet for C23H22NA03: ;C, 68,64; H, 5,51; N, 13,92 (%) ;funnet: C, 68,31; H, 5,48; N, 13,76 (%) ;Fremstilling 7 ;Til en is-avkjølt oppløsning av 3-[2-(4-acetoksybutyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin (2,6 g) i metanol (18 ml) ble det tilsatt en opp-løsning av natriumhydroksyd (0,78 g) i metanol (8 ml). Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet fortynnet med kloroform og vann. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte organiske lagene ble vasket med en vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. ;Rensing av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel (ved bruk av en blanding av kloroform og metanol (25:1) som eluent) ga 3-[2-(4-hydroksybutyl)-3-okso-2,3-dihydropyrida-zin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (1,8 g). En analyse-prøve ble fremstillet ved omkrystallisasjon fra toluen. ;Smp.: 115-116°C ;IR (Nujol): 3400, 1660, 1630 cm"<1>;NMR (CDCI3, U) : 1,6-1,8 (2H, m) , 1,9-2,1 (2H, m) , ;2,41 (IH, bred s), 3,74 (2H, bred t), 4,32 ;(2H, t-lignende, J=ca. 7Hz), 6,76 (IH, d, J=9Hz), ;6,7-7,0 (IH, m), 7,01 (IH, d, J=9Hz), 7,2-7,4 ;(IH, m), ;7.4- 7,5 (3H, m) , 7,5-7,7 (2H, m), 7,9-8,0 (IH, m) , 8.5- 8,6 (IH, m) ;Masse m/z: 289, 287 (M<+> - 73) ;Analyse beregnet for C21H2oN402: ;C, 69,98; H, 5,59; N, 15,55 (%) ;funnet: C, 70,25; H, 5,56; N, 15,43 (%) ;Fremstilling 8 ;Til en suspensjon av 3-(3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (1,0 g) og natriumhydrid (60%, 0,15 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt acetoksyetylbromid (0,58 g) ved 5°C og den resulternde blanding omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i is-vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket suksessivt med IN natriumhydroksydoppløsning og en vandig natrium-kloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 1,4-dioksan ;(12 ml) og tilsatt en oppløsning av natriumhydroksyd (0,34 g) i vann (1,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 3 timer og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra etylacetat for å gi 3-[2-(2-hydroksyetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,84 g). ;Smp.: 185,5-187°C ;IR (Nujol): 3350, 1650, 1580, 1520, 1500 cm"<1>;NMR (CDC13, U) : 4,05 (2H, m) , 4,30 (2H, d, J=4Hz) , ;6,70 (IH, d, J=10Hz), 6,82 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,00 (IH, d, J=10Hz), 7,15-7,60 (6H, m), ;7,87 (IH, d, J=10Hz), 8,45 (IH, d, J=7Hz), ;Masse: 332 (M<+>) ;Analyse beregnet for C19H16N402: ;C, 68,66; H, 4,85; N, 16,86 (%) ;funnet: C, 67,29; H, 5,05; N, 16,42 (%) ;Eksempel 1 ;Til en suspensjon av 3-(3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (1,00 g) og natriumhydrid (0,37 g, 60%) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble det tilsatt 4-(2-kloretyl)morfolin-hydroklorid (0,98 g). Etter omrøring i 1,5 timer ved 70°C ble reaksjonsblandingen helt over i vann (100 ml) og ekstrahert to ganger med metylenklorid. ;De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble behandlet med en 20% oppløsning av hydrogenklorid i etanol (2 ml) for å gi 3-[2-(2-morfolinoetyl)-3-okso-2, 3-di-hydropyridazin-6-yl ] -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin-hydroklorid (0,72 g). ;Smp.: 231,5-233°C ;IR (Nujol): 2325, 1670, 1590 cm"<1>;NMR (CDC13, U) : 3,18 (2H, m) , 3,56 (4H, m) , ;3,75-4,0 (4H, m), 4,57 (2H, m), 6,93 (IH, d, J=10Hz), 7,13 (IH, t, J=6Hz), 7,14 (IH, d, J=10Hz), 7,40-7,68 (6H, m), 8,05 (IH, d, J=8Hz), 8,93 (IH, d, J=7Hz), 11,04 (IH, bred s) ;Masse: 401 (M<+>) ;De følgende forbindelser (Eksempel 2 til 12) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 1 ;Eksempel 2 ;3-[2-(2-piperidinoetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydroklorid ;Smp.: 262,5-265°C ;IR (Nujol): 2495, 1660, 1595 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, U): 1,78 (6H, m), 2,99 (2H, m), 3,45 ;(4H, m), 4,56 (2H, m), 6,95 (IH, d, J=9Hz), 7,07 (IH, t, J=17HZ), 7,15 (IH, d, J=9Hz), 7,40-7,65 (6H, m), 8,04 (IH, d, J=9Hz), 8,84 (IH, d, J=7Hz), 9,80 (IH, bred s) ;Masse: 3 99 (M<+>) ;Eksempel 3 ;3-[2-(2-dimetylaminoetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-hydroklorid ;Smp.: 148,5-149,5°C ;IR (Nujol): 3520, 3450, 2600, 2370, 1640, 1570 cm"<1>;NMR (CDC13, U): 2,92 (6H, s), 3,53 (2H, m), 4,77 (2H, m), ;6,76 (IH, d, J=10HZ), 6,95 (IH, t, J=6Hz), 7,09 (IH, d, J=10Hz), 7,37-7,64 (6H, m), 8,15 (IH, d, J=8Hz), 8,53 (IH, d, J=7Hz), 13,10 (IH, bred s) ;Eksempel 4 ;3-[2-(3-dimetylaminopropyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-hydroklorid ;Smp.: 248-249°C ;IR (Nujol): 2400, 1655, 1590 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, U) : 2,15 (2H, m) , 2,18 (2H, m) , ;2,75 (6H, s), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 7,10 (IH, d, J=10Hz), 7,12 (IH, t, J=7HZ), 7,13 (IH, d, J=10Hz), 7,42-7,63 (6H, m), 7,99 (IH, d, J=12Hz), 8,83 (IH, d, J=8Hz), 10,1 (IH, bred s) ;Eksempel 5 ;3-[2-(2-ftalimidoetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ;Smp.: 180-181°C (omkrystallisert fra etanol) ;IR (Nujol): 1760, 1710, 1660, 1630 cm"<1>;NMR (CDCI3, U) : 4,1-4,3 (2H, m) , 4,5-4,6 (2H, m) , ;6,70 (IH, d, J=10HZ), 6,8-6,9 (IH, m), 6,91 (IH, d, J=10Hz), 7,0-7,1 (IH, m), 7,3-7,7 (10H, m), 8,3-8,4 ;(IH, m) ;Masse m/z: 461, 301, 287 ;Analyse beregnet for C27H19N503: ;C, 70,27; H, 4,15; N, 15,18 (%) ;funnet: C, 70,35; H, 4,20; N, 15,18 (%) ;Eksempel 6 ;3-[2-(2-cyanoetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin ;Smp.: 170-170,5°C ;IR (Nujol): 1660, 1580 cm"<1>;NMR (CDC13, U) : 3,00 (2H, t, J=7Hz) , 4,55 (2H, t, J=7Hz), ;6,77 (IH, d, J=10HZ), 6,94 (IH, t, J=6Hz), 7,06 (IH, d, J=10Hz), 7,26-7,63 (6H, m), 8,14 (IH, d, J=9HZ), 8,53 (IH, d, J=6Hz) ;Analyse beregnet ;C, 70,36; H, 4,43; N, 20,52 (%) ;funnet: C, 70,49; H, 4,41; N, 20,62 (%) ;Eksempel 7;3-[2-(3-cyanopropyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin ;Smp.: 100-102°C ;IR (Nujol): 1655, 1580 cm"<1>;NMR (CDCI3, U) : 2,2-2,4 (2H, m) , 2,51 (2H, t, J=6,9Hz), ;4,40 (2H, t, J=6,6Hz), 6,77 (IH, d, J=9,7Hz), 6,94 (IH, td, J=6,9Hz og J=l,3Hz), 7,06 (IH, d, J=9,7Hz), 7,3-7,7 (6H, m), 8,01 (IH, d, J=9,0Hz), 8,54 (IH, d, J=7,0Hz) ;Masse: 355 ;Eksempel 8;3-[2-(4-cyanobutyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin ;Smp.: 140-142°C ;IR (Nujol): 1655, 1590 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, U) : 1,5-1,75 (2H, m) , 1,8-2,0 (2H, m) , ;2,5 (2H, t, J=7,0Hz), 4,18 (2H, t, J=6,8Hz), 6,88 (IH, d, J=9,6Hz), 7,0-7,15 (2H, m), 7,35-7,65 (6H, m) , 7,95 (IH, d, J=8,9Hz), 8,82 (IH, d, J=6,9Hz) ;Eksempel 9 ;3-(2-benzyl-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenyl-pyrazolo [1, 5-a]pyridin ;Smp.: 182,5-183,5°C ;IR (Nujol): 1670, 1640, 1600, 1530 cm"<1>;NMR (CDCI3, U) : 5,45 (2H, s) , 6,76-7,63 (15H, m) , ;8,50 (IH, d, J=8Hz), ;Masse: 378 (M<+>) ;Analyse beregnet : ;C, 76,17; H, 4,79; N, 14,80 (%) ;funnet: C, 76,44; H, 4,84; N, 14,78 (%) ;Eksempel 10 ;3-[2-(2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin Smp.: 165,5-166°C ;IR (Nujol): 3350-3400, 1715, 1690, 1645, 1580, ;1520, 1495 cm"<1>;NMR (CDC13, U) : 3,28 (IH, q, J=6Hz) , 3,49 (IH, m) , 4,24 ;(IH, m), 4,44 (2H, d, J=5Hz), 5,45 (IH, bred s), 6,80 (IH, d, J=10Hz), 6,91 (IH, t, J=6Hz), 6,95 (IH, d, J=10Hz), 7,26-7,62 (6H, m), 8,00 (IH, d, J=10Hz), 8,54 (IH, d, J=7Hz) ;Masse: 387 (M<+>) ;Analyse beregnet for C2iH17N503: ;C, 62,22; H, 4,69; N, 17,28 (%) ;funnet: C, 62,94; H, 4,91; N, 16,65 (%) ;Eksempel 11 ;3-[2-(4-pyridylmetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ;Smp.: 165,5-166°C ;IR (Nujol): 1670, 1630, 1590, 1560, 1530 cm"<1>;NMR (CDC13, U) : 5,44 (2H, s), 6,80 (IH, d, J=10Hz) , ;6,90 (IH, t, J=6HZ), 7,05 (IH, d, J=10Hz), 7,19-7,68 (9H, m), 8,51 (IH, d, J=8Hz), 8,64 (2H, s) Masse: 379 (M<+>) ;Analyse beregnet: ;C, 72,81; H, 4,52; N, 18,46 (%) ;funnet: C, 73,19; H, 4,57; N; 18,54 (%) ;Eksempel 12 ;3-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ;Smp.: 165-165,5°C ;IR (Nujol): 1660, 1630, 1590, 1530 cm"<1>;NMR (CDC13, U) : 1,52-1,88 (6H, m), 3,44 (IH, t, J=llHz), ;4,01 (2H, t, J=llHz); 4,31 (2H, d, J=6Hz), 6,77 ;(IH, d, J=10Hz), 6,90 (IH, t, J=6Hz), 6,95 (IH, d, J=10Hz), 7,26-7,66 (6H, m), 8,11 (IH, d, J=10Hz), 8,52 (IH, d, J=6Hz) ;Masse: 386 (M<*>)
Analyse beregnet for C23H22N302:
C, 71,48; H, 5,47; N; 14,50 (%)
funnet: C, 71,26; H, 5,67; N, 14,45 (%)
Eksempel 13
En blanding av 3-[2-(2-ftalimidoetyl)-3-okso-2,3-di-hydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (2,2 g) , hydrazin-monohydrat (2 ml) og etanol (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time under tilbakeløpskjøling. Etter av-kjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske lag ble fraskilt og ekstrahert med 10% saltsyre. Det vandige lag ble vasket to ganger med kloroform, nøytralisert med natriumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med kloroform. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og med en vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert for å gi 3-[2-(2-aminoetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (1,5 g). En analyseprøve ble fremstillet ved omkrystallisasjon fra etylacetat.
Smp. : >142°C
IR (Nujol): 3380, 3300, 1660, 1630 cm"<1>
NMR (CDCI3, U): 1,47 (2H, bred s), 3,25 (2H, t-lignende,
J=ca. 6Hz), 4,35 (2H, t-lignende, J=ca. 6Hz), 6,78 (IH, d, J=10Hz), 6,9-7,0 (IH, m), 7,04 (IH, d, J=10Hz), 7,3-7,4 (IH, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,9-8,0 (IH, m), 8,5-8,6 (IH, m)
Masse m/z: 331, 302
Eksempel 14
Til en is-avkjølt oppløsning av 3-[2-(2-aminoetyl)-3-okso-2 , 3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
(1,5 g), trietylamin (1,5 ml) og N,N-dimetylformamid (15 ml) ble det tilsatt etyl-2-bromacetat (0,60 ml) og blandingen om-rørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert .
Rensing av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel (gradienteluering ved bruk av 50:1 og 25:1-blanding av kloroform og metanol) ga 3-[2-{2-(etoksykarbonylmetylamino)etyl}-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin (0,90 g).
Smp.: 212-214°C
IR (Nujol): 2750, 2170, 2120, 2430, 1760, 1650,
1630 cm"<1>
NMR (CDC13, U) : 1,24 (3H, t, J=7Hz) , 3,72 (2H, bred t,
J=ca. 5Hz), 4,04 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 4,79 (2H, bred t, J=ca. 5Hz), 6,79 (IH, d, J=10Hz), 6,8-6,9 (IH, m), 7,05 (IH, d, J=10Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,6-7,7 (2H, m) , 8,0-8,1 (IH, m) , 8,4-8,5 (IH, m),
9,2-11,0 (IH, bred m)
Masse m/z: 417, 344, 315, 302
Eksempel 15
Til en oppløsning av 3-[2-{2-(etoksykarbonylmetylamino)-etyl}-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,80 g) i etanol (8 ml) ble det tilsatt en opp-løsning av natriumhydroksyd (0,15 g) i vann (4 ml) og blandingen omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Det vandige lag ble fraskilt og nøytralisert med IN saltsyre for å gi et bunnfall, som ble oppsamlet og renset ved omkrystallisasjon fra 50% vandig etanol for å gi 3-[2-{2-(karboksymetylamino)etyl}-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,50 g).
Smp.: 230-232°C
IR (Nujol): 3400, 1650, 1600 cm"<1>
NMR (CDC13-CD30D=1: 1, U) : 3,19 (2H, bred t, J=ca. 6Hz) , 3,22 (2H, s), 4,30 (2H, bred t, J=ca. 6Hz), 6,54 (IH, d, J=10Hz), 6,7-6,8 (IH, m) , 6,83 (IH, d, J=10Hz), 7,1-7,2 (4H; m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,7-7,8 (IH, m), 8,2-8,3 (IH, m)
Eksempel 16
En blanding av 3-[2-(2-aminoetyl)-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,50 g), 1-[(2,3-epoksypropy1)oksy]naftalen (0,36 g), 1,4-dioksan (15 ml)-vann (1,5 ml) ble omrørt i 1 time ved 50°C og deretter i 2 timer under tilbakeløpskjøling.
Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet renset ved kolonnekromato-graf i på silikagel (gradienteluering ved bruk av 50:1- og 25:1-blandinger av kloroform og metanol) for å gi 3-[2-{2-{2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)propylamino}etyl}-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,49 g).
NMR (CDC13, U) : 2,0-3,0 (2H, bred m), 2,9-3,1 (2H, m),
3,1-3,4 (2H, m), 4,0-4,3 (3H, m), 4,3-4,6 (2H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 6,8-6,9 (IH, m), 6,98 (IH, d, J=10HZ), 7,0-7,5 (8H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7-7,8 (IH, m), 7,9-8,0 (IH, m), 8,1-8,2 (IH, m), 8,4-8,5
(IH, m)
Masse m/z: 532 (M<+> + 1)
Eksempel 17
3-[2-{2-{2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)propylamino}ety1}-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin-hydroklorid ble oppnådd i henhold til en konvensjonell fremgangsmåte fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 16.
IR (Nujol): 3300 (br), 1650, 1630 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, U) : 3,2-3,6 (4H, m) , 4,1-4,2 (2H, m),
4,3-4,7 (IH, bred m), 4,59 (2H, bred m), 6,10 (IH, bred m), 6,94 (IH, d, J=10Hz), 6,9-7,0 (IH, m), 7,0-7,2 (IH, m), 7,13 (IH, d, J=10Hz), 7,3-7,6 (8H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,8-7,9 (IH, m), 8,0-8,1 (IH, m), 8,2-8,3 (IH, m), 8,8-9,0 (IH, m), 9,0-9,3 (IH, bred m) , 9,3-9,7 (IH, bred m)
Eksempel 18
Til en is-avkjølt oppløsning av 3-[2-(4-hydroksybutyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin (1,5 g) i metylenklorid (15 ml) ble det tilsatt tinoylklorid (0,37 ml) og oppløsningen omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur. Mer tionylklorid (0,37 ml) ble tilsatt til blandingen og omrøringen fortsatt i 1 time ved romtemperatur og deretter i 1 time ved 40°C. Ytterligere tionylklorid (0,37 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert for å gi kloridforbindelsen som mellomprodukt.
Til en oppløsning av denne intermediære klorid-forbindelse i sek-butylalkohol (15 ml) ble det tilsatt en 50% vandig oppløsning av dimetylamin (10 ml) og blandingen omrørt i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert. Residuet ble oppløst i IN saltsyre og vasket med etylacetat. Det vandige lag ble fraskilt, nøytralisert med natriumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med kloroform. De kombinerte organiske lagene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natrium-bikarbonat og en vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi på silikagel (gradienteluering under bruk av en 10:1 og 5:l-blanding av kloroform og metanol) ga 3-[2-(4-dimetylaminobutyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin.
Dette aminet ble oppløst i etanol (5 ml) og behandlet med en 2 0% oppløsning av hydrogenklorid i etanol (5 ml). Blandingen ble konsentrert og residuet renset ved omkrystallisasjon fra en blanding av etanol og diisopropyleter for å gi 3-[2-(4-dimetylaminobuty1)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydroklorid (0,89 g).
Smp.: 215 til 216°C
IR (Nujol): 3100, 3050, 2400, 1660, 1630 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, U) : 1,6-2,0 (4H, bred m), 2,70 (6H, s),
3,08 (2H, bred s)., 3,40 (IH, bred s) , 4,1-4,2 (2H, bred m), 6,89 (IH, d, J=10Hz), 7,0-7,1 (IH, m),
7,10 (IH, d, J=10Hz), 7,4-7,5 (4H, m) , 7,5-7,7 (2H, m) , 7,97 (IH, m), 8,83 (IH, m)
Masse m/z: 387, 329
Eksempel 19
En oppløsning av 3-[2-(2-hydroksyetyl)-3-okso-2,3-di-hydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,5 g) og tionylklorid (0,13 ml) i metylenklorid (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og inndampet i vakuum. Residuet ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 1-(2-hydroksyetyl)piperazin (0,78 g) i amylalkohol (5 ml) og suspensjonen tilbakeløps-behandlet i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av kloroform som eluent. Den oppnådde olje ble behandlet med en 20% oppløsning av hydrogenklorid i etanol for å gi 3-[2-{2-{4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl}etyl}-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin-dihydroklorid.
Smp.: 240-241, 5°C
IR (Nujol): 3400, 1660, 1590 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, U) : 3,42-3,79 (17H, m) , 4,51 (2H, bred s) ,
6,90 (IH, d, J=10Hz), 7,08 (IH, t, J=6Hz), 7,10
(IH, d, J=10Hz), 7,40-7,70 (6H, m), 8,06 (IH, d, J=9Hz), 8,83 (IH, d, J=6Hz)
Analyse beregnet:
C, 55,25; H, 6,08; N, 15,47 (%)
funnet: C, 55,16; H, 6,32; N, 15,18 (%)
Eksempel 2 0
3-[2-{2-{4-(2-metoksyfeny1)piperaz in-l-yl}etyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 19.
Smp.: 120-125°C
IR (Nujol): 1680, 1585, 1525, 1500 cm"<1>
NMR (CDC13, U): 2,84 (4H, m), 2,97 (2H, t, J=6Hz),
3,13 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,47 (2H, t, J=6Hz), 6,76 (IH, d, J=10Hz), 6,85-7,65 (12H, m), 8,05 (IH, d, J=10Hz), 8,53 (IH, d, J=7Hz)
Masse: 506 (M<+> - 1)
Analyse beregnet:
C, 71,13; H, 5,97; N; 16,59 (%)
funnet: C, 71,17; H, 5,96; 'N, 16,58 (%)
Eksempel 21
En blanding av 3-[2-(2-cyanoetyl)-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,35 g), natriumazid (0,20 g) og trietylamin-hydroklorid (0,21 g) i N-metylpyrrolidon (10 ml) ble omrørt ved 150°C i 4 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (30 ml), surgjort med 10% saltsyre (5 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av en blanding av kloroform og metanol (20:1) som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3-[2-{2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl}-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin (0,06 g).
Smp.: 230-232°C (dekomp.)
IR (Nujol): 1660, 1585 cm"<1>
NMR (CDC13, U) : 3,74 (2H, t, J=6Hz) , 4,83 (2H, t,
J=6Hz), 6,90 (IH, d, J=10Hz), 6,98 (IH, t, J=6Hz), 7,15 (IH, d, J=10Hz), 7,26-7,58 (6H, m), 7,96 (IH, d, J=7Hz), 8,56 (IH, d, J=6Hz), 11,96 (IH, bred s) De følgende forbindelser (Eksempel 22 og 23) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 21.
Eksempel 22
3-[2-{3-(lH-tetrazol-5-yl)propyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp.: 215-217°C
IR (Nujol): 1665, 1595 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, U) : 2,15-2,35 (2H, m) , 3,00 (2H, t, J=7,6Hz),
4,26 (2H, t, J=6,9Hz), 6,86 (IH, d, J=9,7Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,35-7,65 (6H, m), 7,96 (IH, d, J=8,9Hz), 8,82 (IH, d, J=6,9Hz)
Masse: 398, 355, 287
Analyse beregnet for C2iH18N80:
C, 63,31; N, 4,55; 'H, 28,12 (%)
funnet: C, 63,03; N, 4,53; H, 27,98 (%)
Eksempel 23
3-[2-{4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp. : 213 til 214°C
IR (Nujol): 1635, 1565 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, U) : 1,7-2,0 (4H, m), 2,97 (2H, t, J=6,7Hz),
4,19 (2H, m), 6,88 (IH, d, J=9,7Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,35-7,5 (4H, m), 7,5-7,65 (2H, m), 7,89 (IH, d, J=8,9Hz), 8,82 (IH, d, J=6,9Hz)
Eksempel 24
En oppløsning av 3-[2-(2-hydroksyetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,5 g) og tionylklorid (0,13 ml) i metylenklorid (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble tilsatt Triton B (2,04 g) og metylenklorid
(4 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer, helt over i vann (10 ml) og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av kloroform som elueringsmiddel. Den oppnådde olje ble krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat (1:1) for å gi 3-(2-vinyl-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp.: 187,5-188°C
IR (Nujol) : 1680, 1635, 1605 cm"<1>
NMR (CDC13, U) : 5,05 (IH, d, J=10Hz), 5,87 (IH, d, J=16Hz),
6,77 (IH, d, J=10Hz), 6,94-7,03 (2H, m) , 7,26-7,66 (6H, m), 7,87 (IH, dd, J=16Hz og 10Hz), 8,10 (IH, d, J=10Hz), 8,55 (IH, d, J=7Hz)
Analyse beregnet:
C, 72,60; H, 4,49; N, 17,83 (%)
funnet: C, 72,85; H, 4,62; N, 18,00 (%)
Eksempel 25
En blanding av 3-(3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,60 g), 2,2-dimetyl-3,4-epoksy-6-cyano-3,4-dihydro-2H-kromen (0,80 g) og 60% natriumhydrid (0,16 g) i dimetylsulfoksyd (6 ml) ble omrørt i 5 timer ved 60°C og deretter fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket med vann (10 ml) og med en vandig natriumklorid-oppløsning (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (10 g) med en blanding av n-heksan og etylacetat (2:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og diisopropyleter for å gi 3-[2-(2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-cyano-3,4-dihydro-2H-kromen-4-yl)-3-okso-2,3-di-hydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,51 g).
Smp. : 209-210°C
IR (Nujol): 3330, 2220, 1670, 1600 cm"<1>
NMR (CDC13, U) : 1,41 (3H, s), 1,56 (3H, s) ,
3,32 (IH, d, J=5,8Hz), 4,25 (IH, m), 6,35 (IH, d, J=9,0Hz), 6,3-7,2 (7H, m), 7,4-7,6 (6H, m), 8,45
(IH, d, J=6,9Hz)
Masse: 489 (M+) , 456, 287
Analyse beregnet:
C, 71,15; H, 4,74; N, 14,31 (%)
funnet: C, 70,97; H, 4,75; N; 14,06 (%)
Fremstilling 9
Kaliumjodid (0,1 g) og 1,5-dibrompentan (4,6 g) ble
tilsatt til en suspensjon av 3-(3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (2,88 g) og 60% natriumhydrid (0,4 g) i N,N-dimety1formamid (40 ml). Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur, ble blandingen helt.over i kaldt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuet ble renset ved kolonne-kromatograf i på silikagel (100 g) ved bruk av kloroform som
elueringsmiddel for å gi 3-[2-(5-brompentyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (3,48 g).
Smp. : 111 til 112°C (omkrystallisert fra en blanding av
dietyleter og etylacetat)
IR (Nujol): 1660, 1650 (skulder), 1625, 1580 cm"<1 >NMR (CDC13, U) : ca. 1,5-2,1 (6H, m), 3,44 (2H, t,
J=6,7HZ), 4,29 (2H, t, J=7,2Hz), 6,77 (IH, d, J=9,6HZ), 6,92 (IH, t, J=6,9Hz), 7,02 (IH, d, J=9,6HZ), 7,33 (IH, t, J=6,8Hz), 7,42-7,64 (5H, m), 7,98 (IH, d, J=7,9Hz), 8,53 (IH, d, J=6,9Hz) De følgende forbindelser (Fremstilling 10 til 15) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som under Fremstilling 9.
Fremstilling 10
3-[2-(6-bromheksyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp. : 94 til 95°C
IR (Nujol) : 1655, 1630, 1590 cm"<1>
NMR (CDCI3, U) : ca. 1,3-1,7 (4H, m), ca. 1,7-2,1 (4H, m) ,
3,42 (2H, t, J=6,7Hz), 4,27 (2H, t, J=7,3Hz), 6,77 (IH, d, J=9,6Hz), 6,93 (IH, t, J=6,9Hz), 7,02 (IH, d, J=9,6Hz), 7,29-7,37 (IH, m), 7,44-7,47 (3H, m), 7,59-7,64 (2H, m), 7,97 (IH, d, J=8,9Hz), 8,55 (IH, d, J=6,9Hz)
Fremstilling 11
3-[2-(7-bromheptyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (film/NaCl) : 1655, 1630, 1585 cm"<1>
NMR (CDCI3, U) : ca. 1,3-2,2 (10H, m), 3,41 (2H, t,
J=6,8Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76 (IH, d, J=9,6Hz), 6,92 (IH, t, J=6,9Hz), 7,01 (IH, d, J=9,6Hz), 7,32 (IH, t, J=6,8Hz), 7,42-7,64 (5H, m), 7,98 (IH, d, J=7,9Hz), 8,53 (IH, d, J=6,9Hz)
Fremstilling 12
3-[2-(8-bromoktyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp.: 84 til 85°C
IR (Nujol): 1655, 1630, 1580 cm"<1>
NMR (CDC13, U) : ca. 1,2-1,7 (8H, bred),
ca. 1,7-2,1 (4H, m), 3,40 (2H, t, J=6,8Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76 (IH, d, J=9,6Hz), 6,92 (IH, t, J=6,9HZ), 7,01 (IH, d, J=9,6HZ), 7,27-7,35 (IH, m) , 7,43-7,47 (3H, m) , 7,58-7,64 (2H, m) , 7,97 (IH, d, J=8,9Hz), 8,53 (IH, d, J=6,9Hz)
Fremstilling 13
3-[2-(9-bromnonyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp.: 85 til 87°C
IR (Nujol): 1650, 1625, 1580, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3, U) : 1,20-1,67 (10H, m) , 1,67-2,20 (4H, m),
3,40 (2H, t, J=6,8HZ), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,77 (IH, d, J=9,6Hz), 6,96 (IH, t, J=6,9Hz), 7,00 (IH, d, J=9,6Hz), 7,32 (IH, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,50-7,68 (2H, m), 7,98 (IH, d, J=8,9Hz), 8,55 (IH, d, J=7,0Hz)
Fremstilling 14
3-[2-(10-bromdecyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp.: 59 til 60°C
IR (Nujol): 1650, 1625, 1585, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3, U) : 1,20-1,57 (12H, m) , 1,70-2,03 (4H, m),
3,40 (2H, t, J=6,8Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76
(IH, d, J=9,6Hz), 6,92 (IH, t, J=6,9Hz), 7,00 (IH, d, J=9,6Hz), 7,31 (IH, m), 7,37-7,52 (3H, m), 7,53-7,68 (2H, m), 7,98 (IH, d, J=8,9Hz), 8,54 (IH, d,
J=7,0Hz)
Fremstilling 15
3-[2-(12-bromdodecy1)-3-okso-2,3-dihydropyridaz in-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin "
Smp. : 70 til 71°C
IR (Nujol): 1655, 1630, 1590, 1525 cm"<1>
NMR (CDClg, U) : 1,13-1,53 (16H, m), 1,73-2,03 (4H, m),
3,40 (2H, t, J=6,8HZ), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76 (IH, d, J=9,6HZ), 6,92 (IH, t, J=6,9Hz), 7,00 (IH, d, J=9,6HZ), 7,31 (IH, m), 7,37-7,50 (3H, m), 7,55-7,67 (2H, m), 7,98 (IH, d, J=8,9Hz), 8,53 (IH, d, J=6,0HZ)
Eksempel 26
En blanding av 3-[2-(5-brompentyl)-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (2,753 g) og natriumcyanid (0,37 g) i dimetylsulfoksyd (12,6 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ved 60°C i 1 time. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av en blanding av kloroform og metanol som eluent for å gi 3-[2-(5-cyanopentyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin (1,75 g).
Smp.: 120,5 til 122°C (omkrystallisert fra etylacetat) IR (Nujol): 2245 (svak), 1660, 1630 (skulder), 1590 cm"<1 >NMR (CDC13, U) : ca. 1,5-2,1 (6H, m) , 2,39 (2H, t, J=6,8HZ), 4,29 (2H, t, J=7,3Hz), 6,77 (IH, d, J=9,6Hz), 6,93 (IH, t, J=6,9Hz), 7,03 (IH, d, J=9,6HZ), 7,34 (IH, t, J=6,8Hz), 7,44-7,64 (5H, m), 7,96 (IH, d, J=7,8Hz), 8,54 (IH, d, J=7Hz)
De følgende forbindelser (Eksempel 27 til 32) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som under Eksempel 26.
Eksempel 27
3-[2-(6-cyanoheksyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin "
Smp.: 85 til 87°C
IR (Nujol): 2245 (svak), 1660, 1630, 1590 cm"<1>
NMR (CDC13, U) : ca. 1,4-1,8 (6H, m) , ca. 1,8-2,1 (2H, m) ,
2,36 (2H, t, J=6,8Hz), 4,27 (2H, t, J=7,2Hz), 6,77 (IH, d, J=9,6HZ), 6,93 (IH, t, J=6,9Hz), 7,02 (IH, d, J=9,6HZ), 7,29-7,38 (IH, m), 7,44-7,58 (3H, m), 7,59-7,64 (2H, m), 7,97 (IH, d, J=8,9Hz), 8,54 (IH, d, J=6,9HZ)
Eksempel 28
3-[2-(7-cyanoheptyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin
Smp.: 112 til 113°C (omkrystallisert fra etylacetat) IR (Nujol): 2250 (svak), 1660, 1630, 1590 cm"<1>
NMR (CDC13, U) : ca. 1,4-2,1 (10H, m) , 2,34 (2H, t,
J=6,9Hz), 4,27 (2H, t, J=7,3Hz), 6,76 (IH, d, J=9,6Hz), 6,95 (IH, t, J=6,9Hz), 7,02 (IH, d, J=9,6Hz), 7,33 (IH, t, J=6,8Hz), 7,43-7,64 (5H, m), 7,98 (IH, d, J=8,9Hz), 8,53 (IH, d, J=7Hz)
Eksempel 29
3-[2-(8-cyanooktyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin
Smp. : 94 til 96°C '
IR (Nujol): 2230 (svak), 1650, 1580 cm"<1>
NMR (CDCI3, U) : ca. 1,2-1,8 (10H, bred),
ca. 1,8-2,1 (2H, m) , 1,89-1,92 (2H, m) , 2,33 (2H, t, J=6,9Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76 (IH, d, J=9,6Hz), 6,92 (IH, t, J=6,9Hz), 7,01 (IH, d, J=9,6Hz), 7,27-7,36 (IH, m), 7,44-7,58 (3H, m), 7,58-7,64 (2H, m), 7,98 (IH, d, J=8,9Hz), 8,53 (IH, d, J=6,9Hz)
Eksempel 3 0
3-[2-(9-cyanononyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp.: 123 til 125°C
IR (Nujol): 2240, 1655, 1630, 1585, 1525 cm"<1>
NMR (CDC13, U) : 1,20-1,53 (10H, m) , 1,53-1,73 (2H, m) ,
1,80-2,03 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=7,0Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76 (IH, d, J=9,6Hz), 6,92 (IH, t, J=7,2HZ), 7,01 (IH, d, J=9,6Hz), 7,32 (IH, m), 7,40-7,55 (3H, m), 7,55-7,77 (2H, m), 7,98 (IH, d, J=8,9HZ), 8,54 (IH, d, J=6,9Hz)
Eksempel 31
3-[2-(10-cyanodecyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp.: 77 til 79°C
IR (Nujol): 2240, 1645, 1580, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3, U) : 1,20-1,53 (12H, m) , 1,53-1,75 (2H, m) ,
1,75-2,05 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=7,0Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4HZ), 6,76 (IH, d, J=9,6Hz), 6,92 (IH, t, J=6,9Hz), 7,00 (IH, d, J=9,6Hz), 7,31 (IH, m), 7,37-7,53 (3H, m), 7,53-7,70 (2H, m), 7,98 (IH, d, J=8,9Hz), 8,53 (IH, d, J=6,9Hz)
Eksempel 32
3-[2-(12-cyanododecyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp. : 69 til 70°C
IR (Nujol): 2240, 1655, 1630, 1585, 1530 cm"<1>
NMR (CDCI3, U) : 1,20-1,55 (16H, m) , 1,55-1,73 (2H, m) ,
1,83-2,03 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=7,0Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76 (IH, d, J=9,6Hz), 6,91 (IH, t, J=6,9Hz), 7,00 (IH, d, J=9,6Hz), 7,31 (IH, m), 7,37-7,50 (3H, m), 7,53-7,68 (2H, m), 7,98 (IH, d, J=8,9Hz), 8,53 (IH, d, J=6,9Hz)
Eksempel 3 3
3-[2-cyanometyl-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 1.
Smp.: 218-219°C
IR (Nujol): 1670, 1660 (skulder), 1625, 1590 cm"<1>
NMR (CDC13, U) : 5,18 (2H, s), 6,78 (IH, d, J=9,8Hz),
6,97 (IH, t, J=6,9Hz), 7,05 (IH, d, J=9,8Hz), 7,39 (IH, t, J=8HZ), 7,46-7,63 (5H, m), 8,15 (IH, d, J=9Hz), 8,55 (IH, d, J=6,9Hz)
De følgende forbindelser (Eksempel 34 til 41) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som under Eksempel 21.
Eksempel 34
3-[2-{(lH-tetrazol-5-yl)metyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp.: 252 til 254°C (dekomp.), (omkrystallisert fra en
blanding av kloroform og metanol) IR (Nujol) : 1650, 1580 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, U): 5,72 (2H, s) , 6,97 (IH, d, J=9,7Hz),
7,07 (IH, t, J=6,8Hz), 7,11 (IH, d, J=9,7Hz), 7,40 (IH, t, J=6,8Hz), 7,47-7,66 (5H, m), 7,83 (IH, d, J=8,9Hz), 8,82 (IH, d, J=6,9Hz)
Eksempel 3 5
3-[2-{5-(lH-tetrazol-5-yl)pentyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp. : 167 til 168°C (omkrystallisert fra en blanding av
metanol og etylacetat)
IR (Nujol) : 1635, 1560 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, U) : ca. 1,3-1,5 (2H, m) , ca. 1,7-1,9 (4H, m) ,
2,90 (2H, t, J=7,4HZ), 4,14 (2H, t, J=7,lHz), 6,87 (IH, d, J=9,6Hz), ca. 7,1 (IH, m), 7,10 (IH, d, J=9,6HZ), ca. 7,4-7,7 (6H, m), 7,92 (IH, d, J=8,9Hz), 8,83 (IH, d, J=6,9Hz)
Eksempel 3 6
3-[2-{6-(lH-tetrazol-5-yl)heksyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin
Smp.: 183 til 185°C (omkrystallisert fra etanol)
IR (Nujol): 1640, 1560 cm"<1>
NMR (CDC13, U) : ca. 1,3-1,7 (4H, bred), ca. 1,7-2,1 (4H, m) ,
3,03 (2H, t, J=7,lHz), 4,31 (2H, t, J=7,0Hz), 6,87 (IH, d, J=9,6Hz), 6,95 (IH, t, J=6,9Hz), 7,12 (IH, d, J=9,6HZ), 7,32-7,39 (IH, m), 7,45-7,48 (3H, m), 7,58-7,63 (2H, m), 7,99 (IH, d, J=8,9Hz), 8,55 (IH, d, J=6,9HZ)
Eksempel 37
3-[2-{7-(lH-tetrazol-5-yl)heptyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp.: 189,5 til 190,5°C (omkrystallisert fra en blanding
av metanol og etylacetat) IR (Nujol): 1650, 1580 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, U) : ca. 1,2-1,9 (10H, m) , 2,87 (2H, t,
J=7,5HZ), 4,13 (2H, t, J=7,lHz), 6,87 (IH, d, J=9,6Hz), ca. 7,1 (IH, m), 7,11 (IH, d, J=9,6Hz), ca. 7,4-7,7 (6H, m), 7,91 (IH, d, J=8,9Hz), 8,82
(IH, d, J=6,9Hz)
Eksempel 38
3-[2-{8-(lH-tetrazol-5-yl)oktyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp. : 165 til 167°C (omkrystallisert fra etanol) IR (Nujol): 1635, 1550-1565 (bred) cm"<1>
NMR (CDCI3, U) : ca. 1,3-1,6 (8H, bred), ca. 1,7-2,1 (4H,
m) , 3,00 (2H, t, J=7,6Hz), 4,34 (2H, t, J=7,2H.z), 6,90 (IH, d, J=9,6Hz), 6,95 (IH, t, J=6,9Hz), 7,11 (IH, d, J=9,6Hz), 7,35 (IH, t, J=7,9Hz), 7,44-7,48 (3H, m) , 7,58-7,63 (2H, m) , 8,00 (IH, d, J=8,9Hz), 8,55 (IH, d, J=6,9Hz)
Eksempel 39
3-[2-{9-(lH-tetrazol-5-yl)nony1}-3-okso-2,3-dihydro-pyridaz in-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp. : 155 til 156°C
IR (Nujol): 1635, 1560, 1535, 1490 cm"<1>
NMR (CDC13, U) : 1,13-1,60 (10H, m) , 1,65-2,07 (4H, m) ,
2,99 (2H, t, J=7,8Hz), 4,34 (2H, t, J=7,5Hz), 6,95 (IH, m), 6,96 (IH, d, J=9,6Hz), 7,13 (IH, d, J=9,6Hz), 7,35 (IH, m), 7,43-7,53 (3H, m), 7,53-7,68 (2H, m), 8,00 (IH, d, J=8,9Hz), 8,55 (IH, d, J=7,0Hz), 15,9 (IH, bred s)
Eksempel 40
3-[2-{10-(lH-tetrazol-5-yl)decyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Smp. : 135 til 136°C
IR (Nujol): 1635, 1560, 1535, 1490 cm"<1>
NMR (CDCI3, U) : 1,13-1,57 (12H, m), 1,67-2,07 (4H, m) ,
2,97 (2H, t, J=7,6Hz), 4,33 (2H, t, J=7,4Hz), 6,94 (IH, d, J=9,6Hz), 6,98 (IH, m), 7,11 (IH, d, J=9,6Hz), 7,35 (IH, m), 7,40-7,52 (3H, m), 7,52-7,67 (2H, m), 8,00 (IH, d, J=8,9Hz), 8,56 (IH, d, J=7,0Hz)
Eksempel 41
3-[2-{12-(lH-tetrazol-5-yl)dodecyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin
Smp. : 134 til 135°C
IR (Nujol): 1635, 1560, 1535, 1490 cm"<1>
NMR (CDCI3, U) : 1,10-1,55 (6H, m) , 1,73-2,10 (4H, m),
2,96 (2H, t, J=7,5Hz), 4,33 (2H, t, J=7,3Hz), 6,91 (IH, d, J=9,6Hz), 6,96 (IH, m); 7,09 (IH, d, J=9,6Hz), 7,35 (IH, m), 7,40-7,53 (3H, m), 7,53-7,70 (2H, m), 8,00 (IH, d, J=8,9Hz), 8,57 (IH, d, J=7,0Hz)
De følgende forbindelser (Eksempel 42 til 67) ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 1.
Eksempel 42
3-[2-(2-aminoetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 3380, 3300, 1660, 1630 cm"<1>
Eksempel 43
3-[2-{2-(etoksykarbonylmetylamino)etyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 2750, 2170, 2120, 2430, 1760, 1650,
163 0 cm"<1>
Eksempel 44
3-[2-{2-(karboksymetylamino)etyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 3400, 1650, 1600 cm"<1>
Eksempel 45
3-[2-{2-{2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)propylamino}etyl}-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin NMR (CDC13, U) : 2,0-3,0 (2H, bred m), 2,9-3,1 (2H, m) ,
3,1-3,4 (2H, m), 4,0-4,3 (3H, m) , 4,3-4,6 (2H, m) , 6,7-6,8 (2H, m), 6,8-6,9 (IH, m), 6,98 (IH, d, J=10HZ), 7,0-7,5 (8H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7-7,8 (IH, m), 7,9-8,0 (IH, m), 8,1-8,2 (IH, m), 8,4-8,5
(IH, m)
Eksempel 46
3-[2-(4-dimetylaminobutyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydroklorid
IR (Nujol): 3100, 3050, 2400, 1660, 1630 cm"<1>
Eksempel 47
3-[2-{2-{4-(2-hydroksyety1)piperaz in-1-yl}etyl}-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-dihydroklorid
IR (Nujol): 3400, 1660, 1590 cm"<1>
Eksempel 48
3-[2-{2-{4-(2-metoksyfenyl)piperaz in-l-yl}etyl}-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 1680, 1585, 1525, 1500 cm"<1>
Eksempel 49
3-[2-{2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin
IR (Nujol): 1660, 1585 cm"<1>
Eksempel 50
3-[2-{3-(lH-tetrazol-5-yl)propyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 1665, 1595 cm"<1>
Eksempel 51
3-[2-{4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 1635, 1565 cm"<1>
Eksempel 52
3-(2-vinyl-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 1680, 1635, 1605 cm"<1>
Eksempel 53
3-[2-(5-cyanopentyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 2245 (svak), 1660, 1630 (skulder), 1590 cm"<1>
Eksempel 54
3-[2-(6-cyanoheksyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin
IR (Nujol): 2245 (svak), 1660, 1630, 1590 cm"<1>
Eksempel 55
3-[2-(7-cyanoheptyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 2250 (svak), 1660, 1630, 1590 cm"<1>
Eksempel 56
3-[2-(8-cyanooktyl)-3-okso-2,3-dihydropyridaz in-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 2230 (svak), 1650, 1580 cm"<1>
Eksempel 57
3-[2-(9-cyanonony1)-3-okso-2,3-dihydropyridaz in-6-y1] -2 - fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 2240, 1655, 1630, 1585, 1525 cm"<1>
Eksempel 58
3-[2-(10-cyanodecyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 2240, 1645, 1580, 1520 cm"<1>
Eksempel 59
3-[2-(12-cyanododecyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin
IR (Nujol): 2240, 1655, 1630, 1585, 1530 cm"<1>
Eksempel 60
3-[2-{(lH-tetrazol-5-yl)metyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1/5-a]pyridin
IR (Nujol) : 1650, 1580 cm"<1>
Eksempel 61
3-[2-{5-(lH-tetrazol-5-yl)pentyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridaz in-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol) : 1635, 1560 cm"<1>
Eksempel 62
3-[2-{6-(lH-tetrazol-5-yl)heksyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin
IR (Nujol) : 1640, 1560 cm"<1>
Eksempel 63
3-[2-{7-(lH-tetrazol-5-yl)heptyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol) : 1650, 1580 cm"<1>
Eksempel 64
3-[2-{8-(lH-tetrazol-5-yl)oktyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 1635, 1550-1565 (bred) cm"<1>
Eksempel 65
3-[2-{9-(lH-tetrazol-5-yl)nonyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 1635, 1560, 1535, 1490 cm"<1>
Eksempel 66
3-[2-{10-(lH-tetrazol-5-yl)decyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyr idaz in-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 1635, 1560, 1535, 1490 cm"<1>
Eksempel 67
3-[2-{12-(lH-tetrazol-5-yl)dodecyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 1635, 1560, 1535, 1490 cm"<1>
De følgende forbindelser (Eksempel 68 til 76) ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 18.
Eksempel 68
3-[2-(2-morfolinoetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydroklorid
IR (Nujol): 2325, 1670, 1590 cm"<1>
Eksempel 69
3-[2-(2-piperidinoetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-y1]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydroklorid
IR (Nujol): 2495, 1660, 1595 cm"<1>
Eksempel 70
3-[2-(2-dimetylaminoetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-hydroklorid
IR (Nujol): 3520, 3450, 2600, 2370, 1640, 1570 cm"<1>
Eksempel 71
3-[2-(3-dimetylaminopropyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-hydroklorid
IR (Nujol): 2400, 1655, 1590 cm"<1>
Eksempel 72
3-[2-(2-ftalimidoetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 1760, 1710, 1660, 1630 cm"<1>
Eksempel 73
3-[2-(2-aminoety1)-3-okso-2,3-dihydropyridaz in-6-yl] -2 - fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 3380, 3300, 1660, 1630 cm"<1>
Eksempel 74
3-[2-{2-(etoksykarbonylmetylamino)etyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin
IR (Nujol): 2750, 2170, 2120, 2430, 1760, 1650,
1630 cm"1
Eksempel 75
3-[2-{2-(karboksymetylamino)etyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyr idaz in-6 -yl ] -2-f enylpyrazolo [ 1, 5-a] pyridin
IR (Nujol): 3400, 1650, 1600 cm"<1>
Eksempel 76
3-[2-(2-{2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)propylamino}etyl}-3-okso-2,3-dihydro-pyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin
NMR (CDC13, U) : 2,0-3,0 (2H, bred m), 2,9-3,1 (2H, m) ,
3,1-3,4 (2H, m), 4,0-4,3 (3H, m), 4,3-4,6 (2H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 6,8-6,9 (IH, m), 6,98 (IH, d, J=10Hz), 7,0-7,5 (8H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7-7,8 (IH, m), 7,9-8,0 (IH, m), 8,1-8,2 (IH, m), 8,4-8,5
(IH, m)

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-forbindelse med følgende formel:
    hvor R<1> er f enyl, ogR<2> er amino(lavere)alkyl;
    lavere alkylamino(lavere)alkyl; karboksy(lavere)alkylamino(lavere)alkyl;
    lavere alkoksy karbonyl(lavere)alkylamino-(lavere)alkyl;
    lavere alkylamino(lavere)alkyl substituert med hydroksy og naftyloksy;
    ftalimido(lavere)alkyl;
    cyano (Cj-C^) alkyl ;
    lavere alkyl substituert med en pyridyl, morfolinyl, piperidyl, oksazolidinyl substituert med okso, tetrazolyl, tetrahydropyranyl eller piperazinyl substituert med hydroksy(lavere)alkyl eller lavere alkoksyfenyl;
    høyere alkyl substituert med tetrazolyl; benzyl;
    lavere alkenyl;
    eller dihydrokromenyl som kan være substituert med lavere alkyl, hydroksy eller cyano;
    eller et salt derav, karakterisert ved i) omsetning av en forbindelse med formel:
    hvor R<1> er som definert ovenfor,
    eller et salt derav, med en forbindelse med formel:
    hvor R2 er som definert ovenfor, og
    X er en utgående gruppe valgt fra di (lavere)alkylamino, tri(lavere)alkylammonio, lavere alkoksy, halogen, lavere alkyltio, lavere alkanoyloksy, lavere alkylsulfonyloksy, fenylsulfonyloksy eller tosyloksy, eller et salt derav, eller ii) omsetning av en forbindelse med formel:
    hvor R<1> er som definert ovenfor, og
    R<5> er hydroksy(lavere)alkyl,
    eller et salt derav, med en forbindelse med formel:
    hvor R6 er amino; lavere alkylamino;
    karboksy(lavere)alkylamino;
    lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkylamino; lavere alkylamino"substituert med hydroksy og naftyloksy;
    ftalimido; pyridyl; morfolinyl; piperidyl; oksozolidinyl substituert med okso; tetrazolyl; tetrahydropyranyl eller piperazinoyl substituert med hydroksy(lavere)alkyl eller lavere alkoksyfenyl; eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel:
    hvor R<1> er som definert ovenfor, og
    R<2>S er amino (lavere) alkyl; lavere alkylamino-
    (lavere)alkyl; karboksy(lavere)alkylamino-(lavere)alkyl; lavere alkoksylkarbonyl-(lavere)alkylamino(lavere)alkyl; lavere alkylamino(lavere)alkyl substituert med hydroksy og naftyloksy; ftalimido(lavere)-alkyl; eller lavere alkyl substituert med pyridyl, morfolinyl, piperidyl, oksozolidinyl substituert med okso, tetrazolyl, tetrahydropyranyl eller piperazinoyl substituert med hydroksy(lavere)alkyl eller lavere alkoksyfenyl;
    eller et salt derav, eller iii) dehydratisering av en forbindelse med formel:
    hvor R<1> og R<5> hver er som definert ovenfor,
    eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel:
    hvor R<1> er som definert ovenfor, og
    R2^ er lavere alkenyl,
    eller et salt derav, eller iv) cyanering av en forbindelse med formel:
    hvor R<1> er som definert ovenfor, og
    R<7> er halogen (Ci-C^) alkyl, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1> er som definert ovenfor, og R\ er cyano(Cx-C12) alkyl, eller et salt derav, og eventuelt 1. fjerning av den amino-beskyttende gruppe i en oppnådd forbindelse med formel I hvor R2 er ftalimido(lavere)alkyl, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel I hvor R2 er amino(lavere)alkyl, eller et salt derav; 2. omsetning av en oppnådd forbindelse med formel I hvor R2 er amino (lavere) alkyl eller et salt derav, med en forbindelse med formel: R<3> - Y
    hvor R3 er lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl eller lavere alkyl substituert med hydroksy og naftyloksy,
    og Y er en utgående gruppe valgt fra di(lavere)alkylamino, tri(lavere)alkylammonio, lavere alkoksy, halogen, lavere alkyltio, lavere alkanoyloksy, lavere alkylsulfonyloksy, fenylsulfonyloksy eller tosyloksy,
    eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel I
    hvor R<2> er lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkylamino(lavere)-alkyl,
    eller lavere alkylamino (lavere)~alkyl substituert med hydroksy og naftyloksy, eller et salt derav; 3. fj erning av den lavere alkoksy-gruppe i en oppnådd forbindelse med formel I
    hvor R<2> er lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkylamino(lavere)-alkyl, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel I hvor R<2> er karboksy(lavere)alkylamino(lavere)alkyl, eller et salt derav,4. omsetning av en oppnådd forbindelse med formel I hvor R<2> er amino(lavere)alkyl, eller et salt derav, med en forbindelse med formel:
    hvor R<*> er lavere alkyl substituert med epoksy og naftyloksy, for å gi en forbindelse med formel I hvor R2 er lavere alkylamino(lavere)alkyl substituert hydroksy og naftyloksy, eller et salt derav, eller 5. dannelse av en tetrazolylgruppe i en oppnådd forbindelse med formel I hvor R<2> er cyano (C^-C^) alkyl,
    eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel I hvor R2 er tetrazolyl ( C^ C) alkyl eller et salt derav.
NO912805A 1990-07-18 1991-07-17 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-forbindelser NO178697C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909015764A GB9015764D0 (en) 1990-07-18 1990-07-18 Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO912805D0 NO912805D0 (no) 1991-07-17
NO912805L NO912805L (no) 1992-01-20
NO178697B true NO178697B (no) 1996-02-05
NO178697C NO178697C (no) 1996-05-15

Family

ID=10679258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO912805A NO178697C (no) 1990-07-18 1991-07-17 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-forbindelser

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5204346A (no)
EP (1) EP0467248B1 (no)
JP (1) JP3123562B2 (no)
KR (1) KR100219957B1 (no)
CN (1) CN1042730C (no)
AT (1) ATE172731T1 (no)
AU (1) AU651353B2 (no)
CA (1) CA2047283C (no)
DE (1) DE69130412T2 (no)
DK (1) DK0467248T3 (no)
ES (1) ES2121760T3 (no)
FI (1) FI96688C (no)
GB (1) GB9015764D0 (no)
HU (1) HU218666B (no)
IE (1) IE912427A1 (no)
IL (1) IL98872A (no)
NO (1) NO178697C (no)
PH (1) PH30486A (no)
PT (1) PT98358B (no)
ZA (1) ZA915376B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338743A (en) * 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
CA2060138A1 (en) * 1991-01-29 1992-07-30 Youichi Shiokawa New use of the adenosine antagonist
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
KR100386542B1 (ko) * 1993-12-29 2003-10-11 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 피라졸로피리딘아데노신길항제
DE69731948D1 (de) * 1996-04-25 2005-01-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Mittel zur vorbeugung und heilung ischämischer darmlesion und ileus
AU733034B2 (en) * 1996-07-18 2001-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
AUPO111096A0 (en) * 1996-07-18 1996-08-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
AU733316B2 (en) * 1996-10-04 2001-05-10 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for preparing the same
WO1998041237A1 (fr) * 1997-03-18 1998-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments pour la prevention et la therapie de l'hyperphosphatemie
KR100382619B1 (ko) 1997-09-05 2003-05-09 글락소 그룹 리미티드 2,3-디아릴-피라졸로[1,5-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조방법 및 시클로옥시게나제 2(ｃｏｘ-2) 억제제로서의 용도
US6060481A (en) * 1998-05-28 2000-05-09 The Penn State Research Foundation Method for improving insulin sensitivity using an adenosine receptor antagonist
CA2333947C (en) * 1998-06-01 2010-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compounds as adenosine a1 antagonist for male sterility
WO1999067239A1 (fr) * 1998-06-22 1999-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Composes pyrazolopyridiniques et leur utilisation comme medicaments
ES2228127T3 (es) 1998-11-03 2005-04-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirazolopiridina como inhibidores selectivos de cox-2.
ES2216631T3 (es) 1999-02-27 2004-10-16 Glaxo Group Limited Pirazolpiridinas.
US20040152659A1 (en) * 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
AUPQ441499A0 (en) * 1999-12-02 2000-01-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
AUPQ969800A0 (en) * 2000-08-28 2000-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
WO2002048147A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
AU2002239348A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
AU2002248531A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
JP2004525150A (ja) * 2001-03-30 2004-08-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 治療用化合物としてのピラゾロピリジン類の使用
US7034030B2 (en) 2001-03-30 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
ATE332301T1 (de) * 2001-04-10 2006-07-15 Smithkline Beecham Corp Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
AUPR548601A0 (en) * 2001-06-06 2001-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrazinecompound and pharmaceutical use thereof
HUP0400266A2 (hu) 2001-06-21 2004-08-30 Smithkline Beecham Corp. Imidazo[1,2-a]piridin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk herpeszvírus-fertőzések megelőzésére vagy kezelésére
US20040214834A1 (en) * 2001-09-07 2004-10-28 Kristjan Gudmunsson Pyrazolo-pyridines for the treatment of herpes infections
JP2005508955A (ja) 2001-10-05 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ヘルペスウイルス感染の治療で使用されるためのイミダゾ−ピリジン誘導体
AU2002357740A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-23 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
WO2004033454A1 (en) 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EP2324028A2 (en) * 2008-08-04 2011-05-25 AstraZeneca AB Therapeutic agents 414
SG11202109568TA (en) * 2019-03-20 2021-10-28 Goldfinch Bio Inc Pyridazinones and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024255A (en) * 1973-04-05 1977-05-17 Allen & Hanburys Limited Tetrazole containing naphthyridine-3-carboxamides
US4304777A (en) * 1979-08-30 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
JPS5826802A (ja) * 1981-08-10 1983-02-17 Sankyo Co Ltd 農園芸用殺菌剤
US4666902A (en) * 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
HU195645B (en) * 1985-10-30 1988-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US4925849A (en) * 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
JPH0710865B2 (ja) * 1987-06-26 1995-02-08 日本バイエルアグロケム株式会社 ニトロ置換ヘテロ環式化合物及び殺虫剤
GB8901423D0 (en) * 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE172731T1 (de) 1998-11-15
DE69130412D1 (de) 1998-12-03
EP0467248A2 (en) 1992-01-22
NO912805D0 (no) 1991-07-17
FI96688C (fi) 1996-08-12
FI913446A (fi) 1992-01-19
NO912805L (no) 1992-01-20
CN1059143A (zh) 1992-03-04
HU912397D0 (en) 1991-12-30
PH30486A (en) 1997-05-28
ES2121760T3 (es) 1998-12-16
EP0467248A3 (en) 1992-03-11
KR100219957B1 (ko) 1999-09-01
NO178697C (no) 1996-05-15
GB9015764D0 (en) 1990-09-05
IL98872A (en) 1996-12-05
DK0467248T3 (da) 1999-07-05
PT98358A (pt) 1992-05-29
CN1042730C (zh) 1999-03-31
KR920002603A (ko) 1992-02-28
HUT58735A (en) 1992-03-30
AU651353B2 (en) 1994-07-21
EP0467248B1 (en) 1998-10-28
IE912427A1 (en) 1992-01-29
FI913446A0 (fi) 1991-07-17
US5204346A (en) 1993-04-20
JP3123562B2 (ja) 2001-01-15
IL98872A0 (en) 1992-07-15
DE69130412T2 (de) 1999-04-22
AU8046891A (en) 1992-01-23
CA2047283A1 (en) 1992-01-19
ZA915376B (en) 1992-04-29
HU218666B (hu) 2000-10-28
CA2047283C (en) 2002-07-02
JPH04253978A (ja) 1992-09-09
FI96688B (fi) 1996-04-30
PT98358B (pt) 1999-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178697B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-forbindelser
US9085575B2 (en) Tri- and tetracyclic pyrazolo[3,4-B]pyridine compounds as antineoplastic agent
CN111712496B (zh) 作为溴结构域蛋白质抑制剂的化合物和组合物
AU2002343110B2 (en) Imidazopyridines, pyrimidines and triazines for enhancing cognition as GABA-A alpha 5 receptor subtype ligands
US7582652B2 (en) Kinase inhibitors
EP2694480B1 (en) Adamantyl compounds
US6541484B2 (en) Pyrazolo-pyridine derivatives as ligands for GABA receptors
EP1784402B1 (en) PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
EP3917911A1 (en) 15-pgdh inhibitors
EP0154220A2 (en) Pyrazolopyridine derivatives
WO2001040230A1 (en) Pyrazolopyrazines and their use as adenosine antagonists
JP2010501641A (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤として有用な１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
JPH064637B2 (ja) 新規なインドール誘導体
US20040152706A1 (en) Pyrazolopyrazine compound pharmaceutical use thereof
US6949652B2 (en) Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine