FI96688C - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-(2-substituoitu-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo/1,5-a/pyridiinejä - Google Patents

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-(2-substituoitu-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo/1,5-a/pyridiinejä Download PDF

Info

Publication number
FI96688C
FI96688C FI913446A FI913446A FI96688C FI 96688 C FI96688 C FI 96688C FI 913446 A FI913446 A FI 913446A FI 913446 A FI913446 A FI 913446A FI 96688 C FI96688 C FI 96688C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
formula
salt
compound
alkylamino
Prior art date
Application number
FI913446A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI913446A (fi
FI913446A0 (fi
FI96688B (fi
Inventor
Youichi Shiokawa
Atsushi Akahane
Hirohito Katayama
Takafumi Mitsunaga
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI913446A0 publication Critical patent/FI913446A0/fi
Publication of FI913446A publication Critical patent/FI913446A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96688B publication Critical patent/FI96688B/fi
Publication of FI96688C publication Critical patent/FI96688C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

96688
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-(2-substitu-oitu-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo-[1,5-a]pyridiinejä - Förfarande för framställning av tera-peutiskt aktiva 3-(2-substituerad-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridiner Tämä keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-(2-substituoitu-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinejä, joilla on seuraava kaava
O
—R2 [\ 1 (I) j ossa R2 on amino(Ci-Cg)alkyyli; Ci-Cg-alkyyliamino(C1-C6)alkyyli; ;' · karboksi(C1-C6)alkyyliamino(C^-Cg)alkyyli; C1-C6-alkoksikarbo- nyyli (C^^-Cg) alkyyliamino (C^^-Cg) alkyyli; Ci-Cg-alkyyliamino-(Ci-Cg)alkyyli, jossa on hydroksi ja naftyylioksi; ftalimido- * » (c!-Cg) alkyyli ; syano (C^Cg) alkyyli ; syano (C7-C2o) alkyyli ; (Ci~Cg) -alkyyli, jossa on heterosyklinen ryhmä, joka on valittu ryhmästä pyridyyli, tetratsolyyli, piperidyyli, piperatsinyyli, t · morfolinyyli, oksatsolidinyyli ja tetrahydropyranyyli, jossa heterosyklinen ryhmä voi sisältää 1-3 substituenttia valittuna > * · ryhmästä hydroksi (C^Cg) alkyyli, fenyyli, joka voi olla substitu- * · ] oitu (Ci~Cg)-alkoksilla ja/tai oksilla; (C7-C2o)-alkyyli, jossa '/.i on tetratsolyyli; fenyyli (C±-Cg) alkyyli; (C2-C4)-alkenyyli; tai dihydrokromenyyli, joka voi sisältää 1-4 substituenttia valit-tuna ryhmästä (C1-C6)-alkyyli, hydroksi ja syano, ‘. . tai sen suolaa, 2 966 88
Keksinnön mukaan saadut uudet pyratsolopyridiiniyhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat adenosiini-antagonisteja, ja niillä on erilaisia farmaseuttisia vaikutuksia kuten tajuntaa edistävää vaikutusta, analgeettista vaikutusta, lokomotoorista vaikutusta, masennuksenestovaikutusta, aivoverisuonia laajentavaa vaikutusta, diureettista vaikutusta, kardio-tonista vaikutusta, verisuonia laajentavaa vaikutusta, munuais-verivirtausta lisäävää vaikutusta, munuaisten profylaktista vaikutusta, munuaistoimintaa edistävää vaikutusta, lisääntynyttä lipolyyttistä vaikutusta, inhiboitunutta anafylaktista keuhkoputkia supistavaa vaikutusta, insuliinin vapautumista nopeuttavaa vaikutusta, haavaumia estävää vaikutusta, haimatulehdusta estävää vaikutusta tai vastaavia, ja jotka siten ovat käyttökelpoisia mieltä stimuloivina aineina, analgeettisina aineita, masennuksenvastaisina aineina, aivoverenkiertoa parantavina aineina, lääkkeinä sydämen vajaatoimintaan, kardiotonisina aineina, verenpainelääkkeinä, lääkkeinä munuaisten vajaatoimintaan (munuaisten toiminnan huononemiseen), lääkkeinä munuaistok-sisuuteen, munuaisten profylaktisina aineina, munuaisten toiminnan parantajina, diureettisinä aineina, lääkkeinä turvotukseen, liikalihavuuteen, antiastmaattisina aineina, keuhkoputkia laajentavina aineina, lääkkeinä hengityksenpysähdyksessä, kihti-lääkkeinä, hyperurikemialääkkeinä, SIDS(sudden infant death syndrome)-lääkkeinä, adenosiinin immunosuppressiota parantavina '1 lääkkeinä, diabetesin vastaisina aineina, haavaumienvastaisina i · 9 lääkkeinä, haimatulehduslääkkeinä tai vastaavina, ja jotka t * * lisäksi ovat verihiutaleiden aggregoitumisen inhibiittoreita ja f « ovat siten käyttökelpoisia veritulppalääkkeinä, sydäninfarkti-lääkkeinä, obstruktiolääkkeinä, lääkkeinä tukkeumaa aiheuttavas- * ί sa valtimonkovetustaudissa, lääkkeinä laskimotulppatulehdukses- ' · · ,·· sa, aivoinfarktilääkkeinä, lääkkeinä ohimenevään verenvähyyskoh- : taukseen, angina pectoris-lääkkeinä tai vastaavina; menetelmää niiden valmistamiseksi, niitä sisältävää farmaseuttista koostumusta, ja menetelmää niiden käyttämiseksi terapeuttisesti ihmisellä ja eläimillä estämään ja/tai hoitamaan melankoliaa, sydä-men vajaatoimintaa, liiallista verenpainetta (esimerkiksi itse- 3 96688 näistä liiallista verenpainetta, munuaisperäistä liiallista verenpainetta ja vastaavia), munuaisten vajaatoimintaa (munuaisten toiminnan huononemista) (esimerkiksi akuuttia munuaisten vajaatoimintaa ja vastaavia), munuaistoksisuutta [esimerkiksi munuaistoksisuutta (munuaisvauriota), jonka aiheuttaa lääke kuten sisplatiini, gentamysiini, FR-900506 (kuvattu EP-patentti-julkaisussa 0184162), syklosporiinit (esimerkiksi syklosporiini A) tai vastaavat; glyseroli; ja vastaavat], nefroosia, munuaistulehdusta, turvotusta (esimerkiksi sydämen turvotus, munuais-turvotusta, maksaturvotusta, idiopaattista turvotusta, lääketur-votusta, akuuttia angioneuroottista ödeemaa, perinnöllistä angioneuroottista ödeemaa, karsinoomainen nesteen kertyminen vatsaonteloon, raskausajan turvotus ja vastaavat), liikalihavuutta, keuhkoputkiastmaa, kihtiä, virtsahapon liiallista määrää veressä, SIDSiä, immunosuppresiota, diabetesia, haavaumaa kuten maha- tai pohjukaissuolihaavaa (esimerkiksi mahahaavaa, pohjukaissuolen haavaumaa ja vastaavia), haimatulehdusta, sydäninfarktia, veritulppaa (esimerkiksi valtimotukosta, aivoveritulppaa ja vastaavia), tukkeumaa, tukkeutumista aiheuttavaa valti-monkovetustautia, tulppalaskimotulehdusta, aivoinfarktia, ohimenevää verenpuutekohtausta, angina pectorista tai vastaavia.
Keksinnön mukaan kaavan I mukainen kohdeyhdiste tai sen suola ·:1 voidaan valmistaa seuraavien menetelmien mukaisesti.
• · · • ·
Menetelmä 1 • · • · • · ·;·. Kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa saat- t · · tamalla kaavan II mukainen yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan . . kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa: • · · • · · • « · · i · · · · 96688 4
O O
j^^NH -^^N-R2 y^ + r-x -► y^
Sopivasta kaavan II mukaisen yhdisteen suolasta voidaan mainita kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuoloina esimerkkeinä mainitut.
Sopivasta kaavan III mukaisen yhdisteen suolasta voidaan mainita kaavan I mukaisen yhdisteen suoloista esimerkkeinä mainitut.
Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa kuten vesi, fosfaattipuskuri, asetoni, kloroformi, asetonitriili, nitrobentseeni, metyleenikloridi, etyleenikloridi, formamidi, N,N-dimetyylifor-mamidi, metanoli, etanoli, sek-butanoli, amyylialkoholi, dietyy-lieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyylisulfoksidi, tai mikä hyvänsä muu orgaaninen liuotin, joka ei vaikuta reakti-v oon haitallisesti, edullisesti liuottimet, joilla on vahvat polaarisuudet. Liuottimista hydrofiilisiä liuottimia voidaan *:* käyttää seoksena veden kanssa. Kun kaavan III mukainen yhdiste ·*·*: on neste, myös sitä voidaan käyttää liuottimena. Reaktio suori- • · ·:·· tetaan edullisesti emäksen läsnä ollessa, esimerkiksi epäorgaa- nisen emäksen kuten alkalimetallihydroksidi, alkalimetallikarbo- naatti, alkalimetallibikarbonaatti tai alkalimetallihydridi, : orgaanisen emäksen kuten trialkyyliamiini, ja vastaavien.
• · · • ® ♦ · • · ·
« i t • · I
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan ·. *: tavallisesti ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen.
Tämä reaktio suoritetaan edullisesti alkalimetallihalogenidin : [esimerkiksi natriumjodidin, kaliumjodidin ja vastaavien] , 96688 5 alkalimetallitiosyanaatin [esimerkiksi natriumtiosyanaatin, kaliumtiosyanaatin ja vastaavien] tai vastaavien läsnä ollessa.
Menetelmä 2
Kaavan (Ib) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa alistamalla kaavan (Ia) mukainen yhdiste tai sen suola reaktiolle aminosuojaryhmän eliminoimiseksi: O ° 9 (OLI-if'"'?— (oy.-HH, i i 1 i
ZZXfZZZ CZX/XX
Sopivista kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden suoloista voidaan mainita kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuo-loista esimerkkeinä mainitut.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä kuten hyd-,.: rolyysi, pelkistys tai vastaava.
m < · •I* Hydrolyysi suoritetaan edullisesti emäksen tai hapon läsnä • · ollessa, mukaan lukien Lewis-hapon.
• · • · j·:'. Sopiva emäs voi olla mm. epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs kuten alkalimetalli [esimerkiksi natrium, kalium ja vastaavat], : .·. maa-alkalimetalli [esimerkiksi magnesium, kalsium ja vastaavat] , • · · *Ij.# näiden hydroksidi tai karbonaatti tai bikarbonaatti, trialkyyli-• · « amiini [esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini ja vastaa- » · ·. ’: vat] , hydratsiini, pikoliini, 1,5-diatsabisyklo [4.3.0] non-5- • eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-undek-7-eeni tai vastaavat.
6 96688
Sopiva happo voi olla mm. orgaaninen happo [esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo ja vastaavat] ja epäorgaaninen happo [esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, kloorivety, bromivety ja vastaavat].
Eliminointi käyttämällä Lewis-happoa kuten trihaloetikkahappoa [esimerkiksi trikloorietikkahappoa, trifluorietikkahappoa ja vastaavia] tai vastaavia suoritetaan edullisesti kationinsiep-pausreagenssien [esimerkiksi anisolin, fenolin ja vastaavien] läsnä ollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vesi, alkoholi [esimerkiksi metanoli, etanoli ja vastaavat], metyleeniklo-ridi, tetrahydrofuraani, näiden seos, tai missä hyvänsä muussa liuottimessa, joka ei vaikuta reaktioon haitallisesti. Myös nestemäistä emästä tai happoa voidaan käyttää liuottimena. Reaktio-lämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti j äähdyttäen/kuumentaen.
Eliminointireaktioon sovellettavissa oleva pelkistysmenetelmä voi olla mm. kemiallinen pelkistys ja katalyyttinen pelkistys.
Sopivia pelkistysreagensseja kemiallisessa pelkistyksessä käy- ··· tettäviksi ovat yhdistelmä metallista [esimerkiksi tina, sinkki, • · ·'·1: rauta ja vastaavat] tai metallisesta yhdisteestä [esimerkiksi • · .···· kromikloridi, kromiasetaatti ja vastaavat] ja orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta [esimerkiksi muurahaishappo, etikkahap-po, propionihappo, trifluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, ; .·. suolahappo, bromivetyhappo ja vastaavat] .
• · · • ·· · ti · · • · ·
Sopiva katalysaattoreita katalyyttisessä pelkistyksessä käytet-*. ·: täviksi ovat tavanomaiset katalysaattorit kuten platinakataly- ’· : saattorit [esimerkiksi platinalevy, huokoinen platina, platina- musta, kolloidinen platina, platinaoksidi, platinalanka ja vas-.’.: taavat], palladiumkatalysaattorit [esimerkiksi huokoinen palla- 96688 7 dium, palladiummusta, palladiumoksidi, Pd/C, kolloidinen palladium, Pd/bariumsulfaatti, Pd/bariumkarbonaatti ja vastaavat], nikkelikatalysaattorit [esimerkiksi pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli ja vastaavat], kobolttikatalysaattorit [esimerkiksi pelkistetty koboltti, Raney-koboltti ja vastaavat], rautakatalysaattorit [esimerkiksi pelkistetty rauta, Raney-rauta ja vastaavat], kuparikatalysaattorit [esimerkiksi pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari ja vastaavat] ja vastaavat.
Pelkistys suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta reaktioon haitallisesti, kuten vedessä, metano-lissa, etanolissa, propanolissa, N,N-dimetyyliformamidissa tai näiden seoksessa. Lisäksi siinä tapauksessa, että edellä mainitut hapot, joita on määrä käyttää kemiallisessa pelkistyksessä, myös niitä voidaan käyttää liuottimena. Lisäksi katalyyttisessä pelkistyksessä käytettävä sopiva liuotin voi olla edellä mainittu liuotin, ja muu tavanomainen liuotin kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat, tai näiden seos.
Tämän pelkistyksen reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen/lämmittäen.
Menetelmä 3 ··· Kaavan (Ie) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa • · saattamalla kaavan (Ib) mukainen yhdiste tai sen suola reagoi- • « maan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa: Γ:: o o Ϊ ϊ fj?— (CH2)m— nh2 rf?— (CH2)m-NH-R3
Il II
k 3 ,· , + R3 -Y -► 96688 8
Sopivista kaavojen (Ie) ja (IV) mukaisten yhdisteiden suoloista voidaan mainita kaavan (I() mukaisen yhdisteen suoloista esimerkkeinä mainitut.
Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä mainittu Menetelmä l, ja siksi tämän reaktion reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden suhteen [esimerkiksi emäs, happo, katalysaattori, liuotin, reaktiolämpötila ja vastaavat] mainitaan Menetelmässä 1 selitetyt.
Menetelmä 4
Kaavan (Ie) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa alistamalla kaavan (Id) mukainen yhdiste tai sen suola reaktiolle karboksisuojaryhmän eliminoimiseksi:
o O
-j —(CH2) m — NH — COOR8 -j N—(CH2) m — NH — COOH
• · · « « · ·» · j Sopivasta kaavan (Id) mukaisen yhdisteen suolasta voidaan mai- ·:*·; nita kaavan (I) mukaisen suojan happoadditiosuolasta esimerk- ΓΓ: keinä mainitut.
• : Sopivasta kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen suolasta voidaan mai- • ·« · nita kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolasta esimerkkeinä maini-. tut.
Tämä reaktio voidaan suorittaa edellä mainitun Menetelmän 2 : hydrolyysiolosuhteissa, ja siksi tämän reaktion reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden suhteen [esimerkiksi emäs, happo, kataly- 96688 9 saattori, liuotin, reaktiolämpötila ja vastaavat] mainitaan Menetelmässä 2 mainitut.
Menetelmä 5
Kaavan (If) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla kaavan (Ib) mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa:
O O
JL Ϊ (CH2)m-NH2 f|^N— <CH2)m-NH-R4 «L . I! /-n + H-R4-►
Sopivasta kaavan (If) mukaisen yhdisteen suolasta voidaan mainita kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolasta esimerkkeinä mainitut.
Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä mai- *·’ nittu Menetelmä 1, ja siksi tämän reaktion reaktiotavan ja * 1 1 j reaktio-olosuhteiden suhteen [esimerkiksi emäs, happo, kataly- ·:··: saattori, liuotin, reaktiolämpötila ja vastaavat] mainitaan i’;1j Menetelmässä 1 selitetyt.
: Menetelmä 6 • · · • ·· ♦ · · • · · • · ·
Kaavan (Ig) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa ' saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste tai sen hydroksiryhmän suhteen reaktiivinen johdannainen tai sen suola reagoimaan i ·.. kaavan (VII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa: 10 96688 f? 0 I ϊ I J— <CH2)m-OH rp^N— (CH2)m-R6 + h-r6 —►
Sopiva kaavan (VI) mukaisen yhdisteen hydroksiryhmän suhteen reaktiivinen johdannainen voi olla johdannainen, joka saadaan saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste reagoimaan tionyyliha-logenidin (esimerkiksi tionyylikloridi ja vastaavat), fosforyy-lihalogenidin (esimerkiksi fosforyylikloridi ja vastaavat), sulfonyylihalogenidin (esimerkiksi tosyylikloridi, mesyyliklo-ridi ja vastaavat) tai vastaavien kanssa.
Sopivasta kaavan (VI) mukaisen yhdisteen suolasta voidaan mainita kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolasta esimerkkeinä mainitut.
Sopivista kaavojen (Ig) ja (VII) mukaisten yhdisteiden suoloista voidaan mainita kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle esimerkkeinä mainitut.
*:* Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä • · mainittu Menetelmä 1, ja siksi tämän reaktion reaktiotavan ja ·:· reaktio-olosuhteiden suhteen [esimerkiksi emäs, happo, kataly- j'|': saattori, liuotin, reaktiolämpötila ja vastaavat] mainitaan •
Menetelmässä 1 selitetyt.
• · • i » • · · • · · ·
Menetelmä 7 • · · i « ·
Kaavan (li) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa '· * alistamalla kaavan (Ih) mukainen yhdiste tai sen suola reak-tiolle tetratsolyyliryhmän muodostamiseksi: « * · 96688 11 X X !~ίί f N— (CH2)n—CN N— (CH2)n-J\ I I l| n
--► \^N H
Sopivista kaavojen (Ih) ja (li) raukaisten yhdisteiden suoloista voidaan mainita kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuo-loista esimerkkeinä mainitut.
Tämän vaiheen reaktio tetratsolyyliryhmän muodostamiseksi voidaan suorittaa saattamalla kaavan (Ih) mukainen yhdiste tai sen suola atsidoyhdisteen kuten alkalimetalliatsidin (esimerkiksi natriumatsidin ja vastaavien) tai vastaavien kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten N-metyyli-pyrrolidoni, tolueeni, dimetyylisulfoksidi, asetoni, tai missä hyvänsä muussa liuottimessa, joka ei vaikuta reaktioon haitallisesti .
i i I I I I I
Reaktio voidaan suorittaa emäksen kuten tri (alempi) alkyyliamii-*:* nin (esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini ja vastaavat) tai vastaavien läsnä ollessa.
• · • ·
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio voidaan suorittaa lämmittäen tai kuumentaen.
• · t · · « · · • · · · #···. Menetelmä 8 i · i 4 4 '5 Kaavan (Ij) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa '· '· alistamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste tai sen suola dehyd- ;'.jt rausreaktiolle: I 4 4 < · · 12 96688
O O
ϊ JL
— (CH,) — OH -R2.
I I I I 5
k. --► k. /.N
Sopivasta kaavan (Ij) mukaisen yhdisteen suolasta voidaan mainita kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolasta esimerkkeinä mainitut.
Reaktio voidaan suorittaa alla Esimerkissä kuvatulla menetelmällä tai sen kanssa samanlaisella tavalla.
Menetelmä 9
Kaavan (Ih) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa alistamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste tai sen suola sya-nointireaktiolle:
0 O
,i,: 1 l
r[^N—(CH2)n—X r^^N—(CH2)n-CN
·:* Il II
• « f · · 9 · · ft·
Sopivasta kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen suolasta voidaan , mainita kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuoloista i « » ’' ; esimerkkeinä mainitut.
« · · 1 I « 4
I I
; ·,. Tämän vaiheen syanointireaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan alkali- t · 96688 13 metallisyanidin kanssa (esimerkiksi natriumsyanidi ja vastaavat) .
Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä mainittu Menetelmä 1, ja siksi tämän reaktion reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden suhteen mainitaan Menetelmässä 1 selitetyt.
Edellä esitetyissä kaavoissa R ja R ovat molemmat edellä määriteltyjä, m on 1 - 6, n on 1 - 20, p on 2 - 4, R* on (C^-Cg)-alkyyliamino(C1-C6)alkyyli; ftalimido(Ci-Cg)al- kyyli; syano (C^-Cg) alkyyli; (C^^-Cg)-alkyyli, jossa on heterosyk- linen ryhmä valittuna ryhmästä pyridyyli, tetrasolyyli, piperi- dyyli, piperatsinyyli, morfolinyyli, oksatsolidinyyli ja tetra- hydropyranyyli, jossa heterosyklisessä ryhmässä voi olla 1-3 substituenttia valittuna ryhmästä hydroksi (C]_-Cg) alkyyli, fenyy- li, jossa voi olla (C1-Cg)-alkoksi ja okso; tai fenyyli(C^-Cg)- alkyyli, 2 R j on C2-C4 alkenyyli, R on (Cj^-Cg) -alkyyli, karboksi (C^-Cg) alkyyli, (C-L-CgJ-alkoksi-karbonyyli (C-L-Cg) alkyyli tai (Cj^-Cg)-alkyyli, jossa on hydroksi ja naftyylioksi, R on (0Χ-Cg)alkyyli, jossa on epoksi ja naftyylioksi, • V R on amino, (C^Cg) -alkyyliamino; karboksi (Cj^-Cg) alkyyliamino; (Cj^-Cg) -alkoksikarbonyyli (Ci-Cg) alkyyliamino; (C1-C6) alkyyli- X : ; amino, jossa on hydroksi ja naftyylioksi; N-sisältävä heterosyk- linen ryhmä valittuna ryhmästä tetrasolyyli, piperidyyli, pipe- j ratsinyyli, morfolinyyli ja oksatsolidinyyli, joka heterosykli- »·· * nen ryhmä voi sisältää 1-3 substituenttia valittuna ryhmästä , hydroksi(Ci-Cg)alkyyli, fenyyli, jossa voi olla (C1-C6)-alkoksi * j ja oksi; tai f talimido (C^Cg) alkyyli, R8 on (Cx-Cg)alkyyli, | \. X ja Y ovat molemmat poistuva ryhmä.
• ) I 4 ' « ! Φ I t 14 96688 Lähtöaineyhdisteistä kaavojen II, VI, Via ja VIII mukaiset yhdisteet ovat uusia.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi seu-raavien reaktiokaavioiden mukaisesti.
Menetelmä A
H
N-N N-N
Zl-/ 'V-z, + R8-H--► K1—^ \=0 \-/ vaihe 1 \-/ (ix) (x) (xi) tain sen suola tai sen suola tai sen suola halogenointi-
v1. · N—N
reaktio n a
_► R8-T Vz3 + R^C^CH
vaihe 2 '-' (XII) (XIII) tai sen suola tai sen reaktiivinen j ohdannainen
« I
tai sen suola i • · · « • · · • · • · · /jSy • · · Nov : ·1. N-N |
-► »-{ y^-11 + Q
vaihe 3 N^=/ I© Z
- nh2 (xiv) (xv) tai sen suola • « 1 • · • · il · · • · 96688 15
R8 O
I I hydrolyysi | |
-► \^N * \^N
., vaihe 5
vaihe 4 \ - I
r1 Rl (xvi) di) tai sen suola tai sen suola jossa R1 on fenyyli, R on aryylisulfonyyli, jossa voi olla 1 tai useita sopivia substituentteja, di(alempi)alkyyliamino, alempi alkoksi, alempi alkyylitio tai asyylioksi,
Zlf Z2 ja Z3 ovat kukin halogeeni, ja Z " on anioni.
Vaihe 4
Kaavan (XVI) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XIV) mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan kaavan (XV) mukaisen yhdisteen kanssa.
• · · · • · ·
Sopivista kaavojen (XIV) ja (XVI) mukaisten yhdisteiden suo- • · loista voidaan mainita kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoaddi- • · · · · • · ... tiosuoloista esimerkkeinä mainitut.
• · · • · ·
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vesi, mety- » · • · · ί.ί · leenikloridi, etyleenikloridi, N,N-dimetyyliformamidi, tai missä ' hyvänsä muussa liuottimessa, joka ei vaikuta reaktioon haitalli-sesti, tai näiden seoksessa.
Reaktio voidaan suorittaa emäksen kuten alkalimetallihydroksidin \ _ (esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja vastaavat), 96688 16 ar(alempi)alkyylitri(alempi)alkyyliammoniumhalogenidin (esimerkiksi bentsyylitrimetyyliammoniumkloridi ja vastaavat) tai vastaavien läsnä ollessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, huoneenlämpötilassa tai lämmittäen.
Vaihe 5
Kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa alistamalla kaavan (XVI) mukainen yhdiste tai sen suola hydro-lyysille.
Sopivasta kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen suolasta voidaan mainita kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolasta esimerkkeinä mainitut.
Tämä reaktio voidaan suorittaa edellä mainitun Menetelmän 2 hydrolyysiolosuhteissa, ja siksi tämän reaktion reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden suhteen [esimerkiksi emäs, happo, katalysaattori, liuotin, reaktiolämpötila ja vastaavat] mainitaan Menetelmässä 2 mainitut.
Kaavojen (VI) ja (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ··· menetelmillä, jotka kuvataan myöhemmin Valmistuksissa, tai ·*·*: niiden kanssa samanlaisilla tavoilla.
• · ··*·· • ·
Kaavan I mukaisen kohdeyhdisteen sopivat farmaseuttisesti hyväk- syttävät suolat ovat tavanomaisia, ja niitä ovat mm. metallisuo- :la kuten alkalimetallisuola (esimerkiksi natriumsuola, kalium-• · · suola ja vastaavat) ja maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi kal-siumsuola, magnesiumsuola ja vastaavat), ammoniumsuola, orgaani-nen emässuola (esimerkiksi trimetyyliamiinisuola, trietyyliamii- t "·"· nisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuola, disykloheksyyliamiini-suola, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola ja vastaavat), .·. : orgaaninen happosuola (esimerkiksi asetaatti, trifluoriasetaat- 96688 17 ti, maleaatti, tartraatti, fumaraatti, metaanisulfonaatti, bent-seenisulfonaatti, formiaatti, tolueenisulfonaatti ja vastaavat), epäorgaaninen happosuola (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromi-di, hydrojodidi, sulfaatti, fosfaatti ja vastaavat), suola aminohapon (esimerkiksi arginiinin, asparagiinihapon, glutamii-nihapon ja vastaavien) kanssa, ja vastaavat.
Seuraavaksi esitetään joitakin sopivia tämän keksinnön suoja-alaan kuuluvien erilaisten määritelmien esimerkkejä ja kuvauksia .
Sopiva "amino(C^-Cg)alkyyli" voi olla mm. aminometyyli, 1-amino-etyyli, 2-aminoetyyli, 2-aminopropyyli, 3-aminobutyyli, 2-amino-1, 1-dimetyylietyyli , 5-aminopentyyli, 1-aminoheksyyli ja vastaavat, joista edullinen voi olla amino- (¢^-C4)-alkyyli ja edullisempi voi olla 2-aminoetyyli.
Sopiva " (C1-C6)-alkyyliamino (C^Cg) alkyyli" voi olla mm. mono-tai di (Cx-Cg) alkyyliamino (C^^-Cg) alkyyli" kuten metyyliaminometyy-li, 2-(etyyliamino)etyyli, 3-(propyyliamino)propyyli, 2-(propyy-liamino)butyyli, 2-(t-butyyliamino)-1,1-dimetyylietyyli, 4-pen-tyyliaminopentyyli, 6-heksyyliaminoheksyyli, dimetyyliaminome-: : tyyli, 2-dimetyyliaminoetyyli, 1-(N-metyylietyyliamino)etyyli, l-dimetyyliaminopropyyli, 2-dietyyliaminopropyyli, 3-dimetyyli-··· aminopropyyli, 3-(N-propyylibutyyliamino)butyyli, 4-dimetyyli-aminobutyyli, 2-dibutyyliamino-l, 1-dimetyylietyyli, 4-dipentyy- • · liaminopentyyli, 6-(N-pentyyliheksyyliamino) heksyyli, tai vas-·:*. taavat; ja vastaavat, joista edullinen voi olla di (C^-Cg) alkyyliamino {Ci~Cg)alkyyli, edullisempi voi olla di(C1-C4)-alkyyli-. amino-(C1-C4)-alkyyli, ja edullisimpia voivat olla 2-dimetyyli-
I I I
*!!.* aminoetyyli, 3-dimetyyliaminopropyyli ja 4-dimetyyliaminobutyy- • · » ' li.
Sopiva "karboksi (Cj^-Cg) alkyyliamino (Cj^-Cg) alkyyli" voi olla mm.
karboksimetyyliaminometyyli, 2-(karboksimetyyliamino)etyyli, : 2-(1-karboksietyyliamino)etyyli, 3-(2-karboksipropyyliamino)- • « « 96688 18 propyyli, 2-(3-karboksipropyyliami.no) butyyli, 2-(2-karboksi-l,1-dimetyylietyyliamino)-1,1-dimetyylietyyli, 4-(5-karboksipentyy-liamino)pentyyli, 6-(3-karboksiheksyyliamino)heksyyli ja vastaavat, joista edullinen voi olla karboksi-(C1-C4)-alkyyliamino-(C1-C4)alkyyli, ja edullisin voi olla 2-(karboksimetyyliamino)-etyyli.
Sopiva esimerkki (C^-Cg)-alkoksikarbonyyli(C1-Cg)alkyyliamino-(Ci_C6)alkyylistä on metoksikarbonyylimetyyliaminometyyli, 2-(etoksikarbonyylimetyyliamino)etyyli, 2-(1-etoksikarbonyyli-etyyliamino)etyyli, 3-(2-propoksikarbonyylipropyyliamino)propyyli, 2-(3-butoksikarbonyylipropyyliamino)butyyli, 2-(2-t-bu-toksikarbonyyli-1,1-dimetyylietyyliamino)-1,1-dimetyylietyyli, 4-(5-pentyylioksikarbonyylipentyyliamino)pentyyli, 6-(3-heksyy-lioksikarbonyyliheksyyliamino)heksyyli tai vastaavat; edullisempi voi olla (C1-C4)-alkoksikarbonyyli-(C1-C4)-alkyyliamino-(C1-C4)-alkyyli, ja edullisin voi olla 2-(etoksikarbonyylimetyyliamino) etyyli.
Sopiva " (C^-Cg) -alkyyliamino (C^-Cg) alkyyli, jossa on hydroksi ja naftyylioksi" voi olla edellä mainittu "(C1-Cg)-alkyyliamino-(Ci_Cg)alkyyli" jossa on "hydroksi" ja "naftyylioksi" (esimerkiksi fenoksi, tolyylioksi, naftyylioksi ja vastaavat), ja sopivia esimerkkejä niistä voivat olla mm. 1-(1-naftyylioksi)-1-hyd- ··· roksimetyyliaminometyyli, 2-(l-hydroksi-2-fenoksietyyliamino)- « · :***: etyyli, 2-[2-hydroksi-3-(1-naftyylioksi)propyyliamino] etyyli, « · 2- [4-hydroksi-3- (p-tolyylioksi)butyyliamino]propyyli, 2- [4-hyd- t*:‘. roksi-1- (2-naftyylioksi) butyyliamino] -1,1-dimetyylietyyli, 4- [1-« hydroksi-5-(1-naftyylioksi)pentyyliamino]pentyyli, 6-[2-hydrok- : si-4-(2-naftyylioksi) heksyyliamino] heksyyli, joista edullinen • · · !*:*! voi olla (C!-C4) -alkyyliamino- (^-¾) -alkyyli, jossa on hydroksi ja naftyylioksi, ja edullisempi voi olla 2-[2-hydroksi-3-(1-naf- 1. 1: tyylioksi)propyyliamino]etyyli.
j’.#> Edullinen esimerkki ftalimido(C^-Cg)alkyylista on ftalimidometyy-: li, 2-ftalimidoetyyli, 1-(1,2-sykloheksaanidikarboksimido)etyy- 96688 19 li, 2-sukkinimidopropyyli, 3-ftalimidobutyyli, 2-(1,2-syklohek-saanidikarboksimido)-1,1-dimetyylietyyli, 5 - ftalimidopentyyli, 1-ftalimidoheksyyli tai vastaavat, ja edullisin voi olla 2-ftal-imidoetyyli.
Sopiva "syaani -Cg) alkyyli" voi olla mm. syaanimetyyli, 1-syaa-nietyyli, 2-syaanietyyli, 3-syaanipropyyli, 2-syaanibutyyli, 4- syaanibutyyli, 2-syaani-1,1-dimetyylietyyli, 4-syaanipentyyli, 5- syaanipentyyli, 6-syaaniheksyyli ja vastaavat, joista edullinen voi olla syaani-(C^Cg) -alkyyli, ja edullisimpia voivat olla syaanimetyyli, 2-syaanietyyli, 3-syaanipropyyli, 4-syaanibutyyli, 5-syaanipentyyli ja 6-syaaniheksyyli.
Sopiva "syaani (C7-C2q) alkyyli" voi olla mm. 7-syaaniheptyyli, 8- syaanioktyyli, 4-syaanioktyyli, 8-syaani-3-metyyliheptyyli, 9- syaaninonyyli, 1-syaaninonyyli, 10-syaanidekyyli, 8-syaani-undekyyli, 12-syaanidodekyyli, ll-syaani-4-metyyliundekyyli, 13-syaanitridekyyli, 6-syaanitetradekyyli, 15-syaanipentade-kyyli, 12-syaaniheksadekyyli, 17-syaaniheptadekyyli, 4-syaani-oktadekyyli, 19-syaaninonadekyyli, l-syaani-12-etyyliheptade-kyyli, 20-syaani-ikosyyli ja vastaavat, joista edullinen voi olla syaani- (C7-C16) -alkyyli, ja edullisin voi olla 7-syaani-heptyyli, 8-syaanioktyyli, 9-syaaninonyyli, 10-syaanidekyyli ja 12-syaanidodekyyli.
• · · • ·
Sopiva " (C1-Cg) -alkyyli" voi olla suoraketjuinen tai haaroit- • · tunut, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, • · ·;·, t-butyyli, pentyyli, heksyyli tai vastaavat.
S · · . . Sopiva "(Ci-Cg)-alkenyyli" voi olla suoraketjuinen tai haaroit- • · · «tv • · · *!!.' tunut, kuten vinyyli, allyyli, 2-butenyyli, tai vastaavat, joista edullinen voi olla (C2-C4)-alkenyyli, ja edullisin voi olla vinyyli.
Sopiva " (Ci-Cg) -alkyyli" ryhmässä " (C^Cg)-alkyyli, jossa on ; heterosyklinen ryhmä, jossa voi olla 1-3 substituenttia" voi 96688 20 olla edellä esimerkkinä mainittu, ja edullinen voi olla (C^-Cg)-alkyyli, ja edullisin voi olla metyyli, etyyli, propyyli, butyy-li, pentyyli ja heksyyli.
Sopiva " (C7-C2o)-alkyyli" ryhmässä " (C7-C2o)-alkyyli, jossa tetratsolyyli voi olla mm. heptyyli, oktyyli, 3-metyyliheptyyli, nonyyli, 2,6-dimetyyliheptyyli, dekyyli, undekyyli, dodekyyli, 4-metyylidodekyyli, tridekyyli, tetradekyyli, pentadekyyli, heksadekyyli, heptadekyyli, oktadekyyli, nonadekyyli, 12-etyyli-heptadekyyli, ikosyyli ja vastaavat, jolloin edullinen voi olla (C7-C16)-alkyyli, ja edullisempi voi olla heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli ja dodekyyli.
Sopiva "fenyyli(02-05)alkyyli" V°1 olla mm. mono- tai di- tai trifenyyli(C^-Cg)alkyyli (esimerkiksi bentsyyli, fenetyyli, 2-fenyylipropyyli, 4-fenyylibutyyli, 2-fenyyli-l,1-dimetyyli-etyyli, 1-fenyylipentyyli, 6-fenyyliheksyyli, bentshydryyli, trityyli ja vastaavat) ja vastaavat, jolloin edullinen voi olla fenyyli-(02-04)-alkyyli, ja edullisin voi olla bentsyyli.
Sopiva tetratsolyyli (C^-Cg)alkyyli voi olla lH-tetratsol-5-yyli- metyyli, 2-(lH-tetratsol-5-yyli)etyyli, 3-(lH-tetratsol-5-yyli)- propyyli, 4-(lH-tetratsol-5-yyli)butyyli, 2-(2H-tetratsol-2- yyli)-1,1-dimetyylietyyli, 4-(lH-tetratsol-l-yyli)pentyyli, *:1 5-(lH-tetratsol-5-yyli)pentyyli, 6-(lH-tetratsol-5-yyli)heksyyli ·1·1: tai vastaavat, jolloin edullinen voi olla tetratsolyyli-(0χ-06)- ····· alkyyli, ja edullisin voi olla (lH-tetratsol-5-yyli)metyyli, j1:1; 2- (1H-tetrat soi-5-yyli) etyyli, 3 - (1H-tetrat soi-5-yyli) propyyli, 4-(lH-tetratsol-5-yyli)butyyli, 5-(lH-tetratsol-5-yyli)pentyyli : ja 6-(1H-tetrat soi-5-yyli) heksyyli .
• · · • · · · · · • · ·
Sopiva tetratsolyyli (C7-C20)alkyyli voi olla 7-(lH-tetratsol-5-yyli) heptyyli , 8-(lH-tetratsol-5-yyli) oktyyli, 4-(lH-tetratsol- "· 1-yyli)oktyyli, 8-(lH-tetratsol-5-yyli)-3-metyyliheptyyli, 9-(lH-tetratsol-5-yyli)nonyyli, 1-(lH-tetratsol-l-yyli)nonyyli, .·.: 10-(lH-tetratsol-5-yyli)dekyyli, 8-(lH-tetratsol-5-yyli)unde- • · . 96688 21 kyyli, 12-(lH-tetratsol-5-yyli)dodekyyli, 11-(lH-tetratsol-5-yyli)-4-metyyliundekyyli, 13-(lH-tetratsol-5-yyli)tridekyyli, 6-(lH-tetratsol-5-yyli)tetradekyyli, 15-(lH-tetratsol-5-yyli)-pentadekyyli, 12-(lH-tetratsol-5-yyli)heksadekyyli, 17-(1H-tetratsol-l-yyli)heptadekyyli, 4-(lH-tetratsol-5-yyli)oktade-kyyli, 19-(lH-tetratsol-5-yyli)nonadekyyli, 1-(lH-tetratsol-1-yyli)-12-etyyliheptadekyyli, 20-(lH-tetratsol-5-yyli)ikosyyli tai vastaavat, jolloin edullinen voi olla tetratsolyyli-(C7-C1g) -alkyyli, ja edullisempia voivat olla 7-(lH-tetratsol-5-yyli)-heptyyli, 8-(lH-tetratsol-5-yyli)oktyyli, 9-(lH-tetratsol-5-yy1i)nonyyli, 10-(lH-tetratsol-5-yyli)dekyyli ja 12-(lH-tetrat-sol-5-yyli)dodekyyli.
Sopiva "karboksi (C-L-Cg) alkyyli" voi olla sellainen, joka on mainittu edellä esimerkkinä ryhmästä "karboksi(Ci-Cg)alkyyli" ryhmässä "karboksi(C^-Cg)alkyyliamino(C^-Cg)alkyyli".
Sopiva "suojattu karboksi (C-l-Cg) alkyyli" voi olla sellainen, joka on esitetty edellä esimerkkinä ryhmästä "suojattu karboksi-(Ci-Cg)alkyyli" ryhmässä "suojattu karboksi(C^-Cg)alkyyliamino-(C1-Cg)alkyyli".
,·, Sopiva " (C^-C6)-alkyyli, jossa on hydroksi ja naftyylioksi" voi olla mm. 1-(1-naftyylioksi)-1-hydroksimetyyli, l-hydroksi-2-fenoksietyyli, 2-hydroksi-3- (1-naftyylioksi)propyyli, 4-hydrok-si-3-(p-tolyylioksi)butyyli, 4-hydroksi-l-(2-naftyylioksi)bu- • · · * tyyli, l-hydroksi-5-(l-naftyylioksi)pentyyli, 2-hydroksi-4-(2-• · naftyylioksi)heksyyli ja vastaavat.
• · · • · ·
Sopiva "Cx-Cg)alkyyliamino, jossa on hydroksi ja naftyylioksi" • · : voi olla mm. 1-(1-naftyylioksi)-1-hydroksimetyyliamino, 1-hyd- !,; roksi-2-fenoksietyyliamino, 2-hydroksi-3-(1-naftyylioksi)pro- pyyliamino, 4-hydroksi-3-(p-tolyylioksi) butyyliamino, 4-hydrok-si-l- (2-naftyylioksi) butyyliamino, l-hydroksi-5- (1-naftyylioksi) pentyyliamino, 2-hydroksi-4-(2-naftyylioksi)heksyyliamino, ja vastaavat.
I « | » ♦ 22 96688
Sopiva "hydroksi(C1-C6)alkyyli" voi olla edellä esimerkkinä esitetty.
Sopiva " (C^-Cg)-alkyyli, jossa on epoksi ja naftyylioksi" voi olla mm. 1,2-epoksi-2-(1-naftyylioksi)etyyli, 1,2-epoksi-3-(1-naftyylioksi)propyyli, 3,4-epoksi-3-(p-tolyylioksi)butyyli, 1,2-epoksi-5-(l-naftyylioksi)pentyyli, 2,3-epoksi-4-(2-naftyyliok-si)heksyyli, ja vastaavat.
Sopiva " (Ci-Cg)-alkyyliamino" voi olla sellainen, joka on esitetty edellä esimerkkinä ryhmän "Ci-Cg)-alkyyliamino(C^-Cg) alkyyli" ryhmänä "(Cx-Cg)-alkyyliamino".
Sopiva "halogeeni" voi olla mm. fluori, kloori, bromi ja jodi.
Keksinnön kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttökelpoisuuden osoittamiseksi esitetään seuraavaksi tuloksia keksinnön mukaisen edustavan yhdisteen farmakologisesta testistä.
Testi 1. Munuaisten verivirtausta lisäävä aktiivisuus [I] Testimenetelmä ;Käytettiin kumpaakin sukupuolta edustavia täysikasvuisia ·;· beagle-koiria painoltaan 8-15 kg. Pentobarbitaalinatriumilla • « ·*·*: (35 mg/kg i.p.) nukutettuna henkitorveen asetettiin hengitys- • 9 ....j putki tekohengitystä varten. Reisilaskimoon asetettiin katetrit j*:*. lääkkeen antoa varten.
; .·. Lyhyt segmentti vasenta munuais valtioa paljastettiin kyljen » · t avaamisella ja puhdistettiin kiinnittyneestä kudoksesta sähkö- • · « magneettisen virtaussondin sijoittamiseksi. Munuaisen verivir-·. tausta mitattiin liittämällä virtaussondi virtausmittariin.
* · t · · a · · li 96688 23 [II] Testiyhdiste 3-[2-(2-dimetyyliaminoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinihydrokloridi [III] Testitulos annos (mg/kg) munuaisten verivir- tauksen lisääntymis-% 0,32 +26,0
Testi 2. Diureettisen aktiivisuuden testi [I] Testimenetelmä Käytettiin koiraspuolisia JCL:SD-rottia iältään 6 viikkoa ja painoltaan noin 200 g 18 tunnin paastoamisen jälkeen. Välittömästi oraalisen annostelun jälkeen testiyhdisteellä suspen-doituna 0,5-% metyyliselluloosaa (0,5 % MC), eläimille annettiin 20 ml/kg fysiologista suolaliuosta oraalisesti. Rottia pidettiin metaboliahäkin varsilla. Virtsaa kerättiin 6 tunnin ajan. Virt-san elektrolyytti (Na+) mitattiin Stat/IonR System-laitteella • I i (Technichon). Testit suoritettiin 3 ryhmissä, joissa oli kussa- ;· kin 3 eläintä.
* · « · · • · · • · « · ....: [II] Testiyhdiste jTr 3-[2-{3-(1H-tetratsoi-5-yyli)propyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri- . ^ datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini • · · ♦ ♦· · ··· » · · [III] Testitulos
Virtsan tilavuus ja virtsan elektrolyytti (Na+) (%, kontrolli = ;·. 100 %) olivat seuraavanlaiset.
I I · t
I « I
24 96688 annos (mg/kg) virtsan tilavuus (%) Na+ (%) 10,0 250 316
Testi 3. Adenosiiniantaaoniatesti [I] Testimenetelmä
Koiraspuolisia Hartley-kannan marsuja painoltaan 500 - 650 g tapettiin laskemalla veri, ja poistettiin sydämet.
Eteisen kaistale poistettiin ja kiinnitettiin elinhauteeseen, joka sisälsi 50 ml Tyroden liuosta, jota pidettiin 27-30°C:ssa ja ilmastettiin kaasuseoksella, joka sisälsi 95 % 02 - 5 % C02. Eteinen yhdistettiin jännitysmittariin alkujännityksellä 0,4 -0,6 g. Kun vakiomotiliiteetti oli saavutettu, lisättiin testiyh-diste ja adenosiini (1 x 10-5 M). Adenosiinin negatiivista inotrooppista aktiivisuutta verrattiin testiyhdisteen puuttuessa ja läsnä ollessa, ja mitattiin sitten adenosiiniantagonistiak-tiivisuudet.
, [II] Testiyhdiste i ’·* Sama yhdiste kuin testissä 2 käytetty # ♦ · « « I • · » « [III] Testitulos * t· • * · • · *
Adenosiinin negatiivinen inotrooppinen aktiivisuus oli seuraa- : vanlainen.
• « · • t· · • «· • i ·
I I I I I t I
% I
1 I 1 1 « I * 4 · * I I I I i
II
• 96688 25 inhibitio (%) testiyhdisteen puuttuessa 70,4 + 4,1 testiyhdisteen läsnä ollessa 1,0 + 0,6**
(annos: 1 x 10”8M) I I
_J_I
(keskiarvo ± S.E.) ** p<0,01 (verrattuna testiyhdisteen puuttumiseen)
Testi 4. Testi suoiaavasta vaikutuksesta glyseroli-indusoidussa munuaistoksisuudessa rotissa [I] Testimenetelmä
Koiraspuoliset Sprague-Dawley-rotat (painoltaan 290 - 310 g) paastosivat ja dehydratoituivat 24 tunnin ajan, munuaistoksisuus tuotettiin lihaksensisäisellä 25-% tilavuus/tilavuus glyserolin injektiolla steriilissä suolaliuoksessa (0,9 % paino/tilavuus
NaCl), 10 ml/kg kehonpainoa. 1 tunti ennen glyseroli-injektiota rotat saivat yhden ainoan oraalisen annoksen joko testiyhdistet- tä (1 mg/kg) tai väliainetta (5 ml/kg 0,5-% metyyliselluloosaa).
24 tuntia glyseroli-injektion jälkeen kaikki rotat nukutettiin *·* eetterillä, ja otettiin verinäyte abdominaalisesta aortasta • · · • *.· plasmakreatiniinin ja BUN:in (veren virtsan typpi) määritystä *:·*: varten.
• « · • · · • · · [II] Testiyhdiste • · • · · • · ♦ ·<· ·
Sama yhdiste kuin testissä 2 käytetty 26 96688 [III] Testitulos BUN (mg/dl) plasman kreatiniini ryhmä (keskiarvo ± S.E.) (mg/dl) (keskiarvo + S.E.) väliaine 63,6 2,15 ± 10,2 ± 0,34 testiyhdiste 29,2** 1,09** (1 mg/kg) ±5,9 ±0,10 ** P<0,01 Tämän keksinnön mukaista farmaseuttista koostumusta voidaan käyttää farmaseuttisen valmisteen muodossa, esimerkiksi kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa, joka sisältää kaavan (I) mukaisen pyratsolopyridiiniyhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa aktiivisena valmistusaineena seoksena orgaanisen tai epäorgaanisen väliaineen tai täyteaineen kanssa, joka on sopiva rektaaliseen, pulmonaariseen (nasaaliseen tai bukkaaliseen inhalaatioon), nasaaliseen, okulaariseen, ulkoiseen (paikalliseen), oraaliseen tai parenteraa-liseen (mukaan lukien ihonalaiseen, laskimonsisäiseen ja lihaksensisäiseen) antoon tai insufflaatioon. Aktiivinen valmistus-aine voidaan formuloida esimerkiksi tavallisilla ei-toksisilla, farmaseuttisesti hyväksyttävillä väliaineilla, jotka on tarkoi- • · ·;··· tettu tabletteihin, pelletteihin, suussa liukeneviin tablettei- hin, kapseleihin, peräpuikkoihin, ihovoiteisiin, voiteisiin, aerosoleihin, insufflaatiojauheisiin, liuoksiin, emulsioihin, : .·. suspensioihin, ja käyttöön sopivaan mihin hyvänsä muuhun muo-• · · • · t · toon. Ja tarvittaessa voidaan lisäksi käyttää apuaineita, sta- • · · bilointiaineita, sakeutusaineita ja väriaineita ja hajusteita.
'· “· Kaavan (I) mukainen pyratsolopyridiiniyhdiste tai sen farma- « ‘ ' seuttisesti hyväksyttävää suolaa sisällytetään farmaseuttiseen •'•tt koostumukseen riittävä määrä tuottamaan edellä mainitun toivotun : farmaseuttisen vaikutuksen sairausten etenemiseen tai sairausti- • · · « loihin.
il 96688 27 Käytettäessä koostumusta ihmisellä tai eläimillä sitä on edullista käyttää laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, pulmonaa-risesti, tai oraalisella annolla tai insufflaatiolla. Vaikka kaavan (X) mukaisen pyratsolopyridiiniyhdisteen terapeuttisesti tehokkaan määrän annostelu vaihtelee ja myös kunkin yksittäisen hoidettavan potilaan iästä ja tilasta riippuen, annetaan laskimonsisäisen annon tapauksessa yleensä päivittäisannos 0,01 - 100 mg kaavan (I) mukaista pyratsolopyridiiniyhdistet-tä/kg ihmisen tai eläinten painoa, lihaksensisäisen annon tapauksessa päivittäisannos 0,1 - 100 mg kaavan (I) mukaista pyratsolopyridiiniyhdistettä/kg ihmisen tai eläinten painoa, oraalisen annon tapauksessa päivittäisannos 0,5 - 100 mg kaavan (I) mukaista pyratsolopyridiiniyhdistettä/kg ihmisen tai eläinten painoa edellä mainittujen sairausten estoon ja/tai hoitoon.
Seuraavat valmistusmenetelmät ja esimerkit esitetään tämän keksinnön kuvaamiseksi yksityiskohtaisemmin.
Valmistusmenetelmä 1
Seosta, jossa oli 3,6-diklooripyridatsiinia (50 g), natrium-bentseenisulfinaattidihydraattia (100 g), bentsyylitrimetyyli-ammoniumkloridia (62,3 g) ja 1,4-dioksaania (335 ml) sekoitettiin 3 tuntia 100°C:ssa. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen natriumhydroksidin vesiliuosta (510 ml) lisättiin seok- • · seen ja seosta sekoitettiin 0,5 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseosta • · ... jäähdytettiin vesihauteessa ja tehtiin happameksi 36-prosentti- t « · sella suolahapolla (35 ml). Saostunut muoto otettiin talteen, . . pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-fenyy- • · · :*jt: lisulf onyyli-3-okso-2,3-dihydropyridatsiinia (54,7 g).
’ sp.: 18 9- 191°C
IR (Nujoli) : 1680, 1650, 1370, 1160 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 7,12 (1H, d, J=10Hz) , 7,6-7,9 (3H, m), 7,9-8,1 ./ (3H, m) 13,85 (1H, leveä s) \ . MASSA m/z: 236 • · 96688 28
Anal. laskettu C10H8N2O3S: lie C 50,84, H 3,41, N 11,86, S 13,57 (%) saatu: C 51,10, H 3,33, N 11,70, S 13,23 (%)
Valmistusmenetelmä 2
Sekoitettuun fosforioksikloridiin (87 ml) 80oC:ssa lisättiin neljä 2,0 g:n annosta 6-fenyylisulfonyyli-3-okso-2,3-dihydro-pyridatsiinia 30 minuutin välein. Lisättiin vielä kaksi 1,0 g:n annosta sekoittaen, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin hitaasti jääveteen yli yhden tunnin ajan, jolloin muodostui sakka, joka otettiin talteen, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-kloori-3-fenyylisulfonyylipyridatsiinia (8,4 g). Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä uudestaan di-iso-propyylieeterin ja asetonin seoksesta (3:1). sp.: 142 -144°C
IR (Nujoli): 3100, 3050, 1580, 1540, 1370, 1180 cm'1 NMR (CDC13, δ): 7,5-7,7 (3H, m), 7,74 (1H, d, J=9Hz), 8,0-8,2 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=9Hz)
Massa m/z: 192 (M+ - 62), 190 (M+ - 64), 155 Anal, laskettu C10H7cl-N2o2i3 : lie ,·. C 47,16, H 2,77, N 11,00, S 12,59 (%) saatu: C 47,09, H 2,65, N 10,71, S 12,12 (%)
Valmistusmenetelmä 3 • · • · ... Liuokseen, jossa oli 6-kloori-3-fenyylisulfonyylipyridatsiinia 1 : : * (8,4 g), bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia (98 %; 0,24 g), kupari(I)jodidia (95 %; 63 mg) ja trietyyliamiinia • · · :·· ’· (9,2 ml) N,N-dimetyyliformamidissa (84 ml) lisättiin fenyyli- • · • · · V * asetyleeniä (4,7 ml) ja seosta sekoitettiin 0,5 tuntia 80oC:ssa.
Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä (168 ml). Muodostunut sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteyttämällä raakatuote uudel-. leen di-isopropyylieetterin ja asetonin seoksesta (2:1) saatiin • * 6-(2-fenyylietynyyli)-3-fenyylisulfonyylipyridatsiinia (5,5 g).
96688 29
Emäliuos väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös hierrettiin asetonin kanssa. Sakka otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin toinen annos raaka-ainetta (2,0 g), sp.: 179-181°C
IR (Nujoli): 2200, 1370, 1180 cm"1 NMR (CDC13, δ): 7,3-7,5 (3H, m), 7,5-7,7 (5H, m), 7,81 (1H, d, J=9Hz), 8,1-8,2 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=9Hz)
Massa m/z: 256 (M+ - 64)
Anal, laskettu C18H12N202S:lie C 67,48, H 3,78, N 8,74, S 10,00 (%) saatu: C 67,53, H 3,69, N 8,23, S 9,71 (%)
Valmistusmenetelmä 4
Kaksifaasista seosta, jossa oli 6-(2-fenyylietynyyli)-3-fenyyli-sulfonyylipyridatsiinia (23,3 g), 1-aminopyridiniumijodidia (90 %; 26,9 g), natriumhydroksidia (11,6 g) ja bentsyylitrime-tyyliammoniumkloridia (1,35 g) metyleenikloridin (233 ml) ja veden (233 ml) seoksessa sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä (233 ml) ja seos tehtiin happameksi 36 % suolahapolla (20 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kerran natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös pestiin kuumalla etanolilla (300 ml), jol-loin saatiin 3-(3-fenyylisulfonyylipyridatsin-6-yyli)-2-fenyyli- • · pyratsolo [1,5-a] pyridiiniä (20,8 g). Analyyttinen näyte valmis- • · ...# tettiin kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista,
sp.: 192-194°C
. . IR (Nujoli): 1620, 1560, 1370, 1180 cm'1 • · « :;j.: NMR (CDCI3, δ): 6,9-7,1 (1H, m), 7,3-7,5 (1H, m), 7,36 (1H, d, « · · ’ J=9Hz) , 7,5-7,9 (8H, m), 7,93 (1H, d, J=9Hz) , 8,1-8,2 (2H, m), 8,5-8,6 (2H, m) *:··: Massa m/z: 412, 411 (M+ - 1) ··* Anal, laskettu C23Hi6N402S:lle \ . C 66,98, H 3,91, N 13,58, S 7,77 (%) ' " saatu: C 67,31, H 3,83, N 13,34, S 7,95 (%) 96688 30
Valmistusmenetelmä 5
Seosta, jossa oli 3-(3-fenyylisulfonyylipyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (20,0 g), natriumhydroksidi-liuosta (80 ml; sisältää 7,8 g natriumhydroksidia) ja 1,4-di-oksaania (40 ml) sekoitettiin 2 tuntia refluksoiden. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen reaktioseos tehtiin hap-pameksi 36 % suolahapolla (15 ml). Muodostunut sakka otettiin talteen, pestiin kolmella 25 ml:n annoksella vettä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-(3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (16,0 g). Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista, sp.: 229-230°C IR (Nujoli): 1680, 1630 cm'1 NMR (DSMO-dg, δ): 6,84 (1H, d, J=10Hz), 7,12 (1H, d, J=10Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,3-7,7 (6H, m), 7,86 (1H, leveä d, J=9Hz), 8,82 (1H, leveä d, J=7Hz), 13,19 (1H, leveä s)
Massa m/z: 288, 287 (M+ - 1)
Anal, laskettu ^17^12^40:lie C 70,82, H 4,20, N 19,43 (%) saatu: C 70,93, H 4,18, N 19,38 (%)
Valmistusmenetelmä 6 Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 3-(3-okso-2,3-dihyd- • · · : *.· ropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiiniä (2,0 g) « N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml) lisättiin annoksittain • · · t: : natriumhydridiä (60 % dispersio mineraaliöljyssä; 0,31 g).
Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 15 minuuttia jäähau- • teessä. Tähän seokseen lisättiin 4-klooributyyliasetaattia (1,1 • · · · ·*·*· g) ja reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa , ja sitten 36 tuntia 70°C:ssa. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, ; minkä jälkeen reaktioseos väkevöitiin. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja I vesikerros uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt : orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja natriumkloridin vesili- 96688 31
uoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väke-vöitiin. Puhdistamalla jäännös pylväskromatografisesti silika-geelillä (käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja etyyliasetaatin seosta 3:1) saatiin 3- [2- (4-asetoksibutyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (2,6 g). Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä uudelleen di-isopropyylieetteristä. sp. : 102 -103°C
IR (Nujoli): 1720, 1660 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,2 (2H, m), 2,05 (3H, s), 4,16 (2H, t-like, J=noin 6Hz), 4,31 (2H, t-like, J=noin 6Hz), 6,77 (1H, d, J=10Hz), 6,8-7,0 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=10Hz), 7,2-7,4 (1H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,9-8,0 (1H, m) , 8,5-8,6 (1H, m)
Massa m/z: 402, 343, 287 Anal, laskettu C23H22N4O3:lie C 68,64, H 5,51, N 13,92 (%) saatu: C 68,31, H 5,48, N 13,76 (%)
Valmistusmenetelmä 7 Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 3-[2-(4-asetoksibu-... tyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo- [1,5-a]pyridiiniä (2,6 g) metanolissa (18 ml) lisättiin liuos, jossa oli natriumhydroksidia (0,78 g) metanolissa (8 ml). Li- • · säyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneenläm- • · ... Potilassa. Reaktioseos väkevöitiin, ja jäännös laimennettiin t : : * kloroformilla ja vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesi-kerros uutettiin kahdesti kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset • · · ··· · kerrokset pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin • · · • · · ’·* * vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Puhdistamalla jäännös pylväskromatograf isesti silikageelillä (käyttämällä ;··· eluointiaineena kloroformin ja metanolin seosta (25:1)) saatiin ..' 3-[2-(4-hydroksibutyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2- '. . fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (1,8 g). Analyyttinen näyte ' * valmistettiin kiteyttämällä uudelleen tolueenista.
32 96688
sp.: 115-116°C
IR (Nujoli): 3400, 1660, 1630 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1,6-1,8 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,41 (1H, leveä s), 3,74 (2H, leveä t), 4,32 (2H, t-like, J=noin 7Hz), 6,76 (1H, d, J=9Hz), 6,7-7,0 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=9Hz), 7,2-7,4 (1H, m), 7,4-7,5 (3H, m) , 7,5-7,7 (2H, m) , 7,9-8,0 (1H, m), 8,5-8,6 (1H, m)
Massa m/z: 289, 287 (M+ - 73)
Anal. laskettu C21H20N4®2 : He C 69,98, H 5,59, N 15,55 (%) saatu: C 70,25, H 5,56, N 15,43 (%)
Valmistusmenetelmä 8
Suspensioon, jossa oli 3-(3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (1,0 g) ja natriumhydridiä (60 % 0,15 g) N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml) lisättiin ase-toksietyylibromidia (0,58 g) 5°C:ssa, ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jää-veteen ja uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin IN natriumhydroksidiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sitten haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 1,4-diok-saaniin (12 ml) ja siihen lisättiin liuos, jossa oli natriumhyd- ..*! roksidia (0,34 g) vedessä (1,5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin • · ·
• · Q
60 C:ssa 3 tuntia, ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä käsitel- ... tiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin natrium- 1 : : • kloridin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sitten haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etyyliase- • · · : taatista, jolloin saatiin 3-[2-(2-hydroksietyyli)-3-okso-2,3- • · · *.* ' dihydropyridatsin-6-yyli] -2-fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiiniä
(0,84 g) . sp. : 185,5-187°C
IR (Nujoli): 3350, 1650, 1580, 1520, 1500 cm'1 ti 96688 33 NMR (CDC13, δ): 4,05 (2H, m), 4,30 (2H, d, J=4Hz), 6,70 (1H, d, J=10Hz), 6,82 (1H, td, J=7Hz ja 1Hz), 7,00 (1H, d, J=10Hz), 7,15-7,60 (6H, m), 7,87 (1H, d, J=10Hz), 8,45 (1H, d, J=7Hz)
Massa: 332 (M+)
Anal, laskettu C19H1gN402 : He C 68,66, H 4,85, N 16,86 (%) saatu: C 67,29, H 5,05, N 16,42 (%)
Esimerkki l
Suspensioon, jossa 3-(3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (1,00 g) ja natriumhydridiä (0,37 g, 60 %) N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin 4-(2-kloorietyyli)morfoliinihydrokloridia (0,98 g). Sekoitettiin 1,5 tuntia 70°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä käsiteltiin 20 % vetykloridiliuoksella etanolissa (2 ml), jolloin saatiin 3-[2-(2-morfoliinoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini-hydrokloridia (0,72 g), sp. : 231,5-233°C
... IR (Nujoli) : 2325, 1670, 1590 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 3,18 (2H, m), 3,56 (4H, m), 3,75-4,0 (4H, m), :·!·. 4,57 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=10Hz) , 7,13 (1H, t, J=6Hz) , 7,14 • · (1H, d, J=10Hz) , 7,40-7,68 (6H, m), 8,05 (1H, d, J=8Hz) , 8,93 • · (1H, d, J=7Hz) , 11,04 (1H, leveä s)
Massa: 401 (M+) » · • · ·
Seuraavat yhdisteet (esimerkit 2-12) saatiin esimerkin 1 • · * ’·] ’ mukaisella tavalla.
": Esimerkki 2 '. . 3-[2-(2-Piperidiinoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]- 2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinihydrokloridi 34 96688
sp.: 262,5-265°C
IR (Nujoli): 2495, 1660, 1595 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,78 (6H, m), 2,99 (2H, m), 3,45 (4H, m), 4,56 (2H, m), 6,95 (1H, d, J=9Hz), 7,07 (1H, t, J=17Hz), 7,15 (1H, d, J=9Hz), 7,40-7,65 (6H, m), 8,04 (1H, d, J=9Hz), 8,84 (1H, d, J=7Hz), 9,80 (1H, leveä s)
Massa: 399 (M+)
Esimerkki 3
3-[2-(2-Dimetyyliaminoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinihydrokloridi sp.: 148,5-149,5°C
IR (Nujoli): 3520, 3450, 2600, 2370, 1640, 1570 cm"1 NMR (CDC13, δ): 2,92 (6H, s), 3,53 (2H, m), 4,77 (2H, m), 6,76 (1H, d, J=10Hz), 6,95 (1H, t, J=6Hz), 7,09 (1H, d, J=10Hz), 7,37-7,64 (6H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 8,53 (1H, d, J=7Hz), 13,10 (1H, leveä s)
Esimerkki 4
3-[2-(3-Dimetyyliaminopropyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-*1 ' yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinihydrokloridi sp.: 248-249°C
IR (Nujoli) : 2400, 1655, 1590 cm'1 «· · : V NMR (DMS0-d6, δ): 2,15 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,75 (6H, s), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 7,10 (1H, d, J=10Hz), 7,12 (1H, t, J=7Hz), 7,13 »/: (1H, d, J=10Hz) , 7,42-7,63 (6H, m) , 7,99 (1H, d, J=12Hz) , 8,83 (1H, d, J=8Hz), 10,1 (1H, leveä s) • ♦ • · · • · » • ·· « :T: Esimerkki 5 [ 3-[2-(2-Ftalimidoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2- , fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini : sp. : 180-181°C (uudelleenkiteytetty etanolista) IR (Nujoli) : 1760, 1710, 1660, 1630 cm'1
H
96688 35 NMR (CDCl3, δ): 4,1-4,3 (2H, m), 4,5-4,6 (2H, m), 6,70 (1H, d, J=10Hz), 6,8-6,9 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=10Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,3-7,7 (10H, m), 8,3-8,4 (1H, m)
Massa m/z: 461, 301, 287 Anal, laskettu C27H19N5°3 : He C 70,27, H 4,15, N 15,18 (%) saatu: C 70,35, H 4,20, N 15,18 (%)
Esimerkki 6 3-[2-(2-Syanoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 170-170,5°C IR (Nujoli): 1660, 1580 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 3,00 (2H, t, J=7Hz), 4,55 (2H, t, J=7Hz), 6,77 (1H, d, J=10Hz), 6,94 (1H, t, J=6Hz), 7,06 (1H, d, J=10Hz), 7,26-7,63 (6H, m), 8,14 (1H, d, J=9Hz), 8,53 (1H, d, J=6Hz)
Anal, laskettu: C 70,36, H 4,43, N 20,52 (%) saatu: C 70,49, H 4,41, N 20,62 (%)
Esimerkki 7 ... 3- [2- (3-Syanopropyyli) -3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli] -2- .:, fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini
;·!·. sp. : 100-102°C
• · IR (Nujoli) : 1655, 1580 cm'1 • · NMR (CDCI3, δ): 2,2-2,4 (2H, m), 2,51 (2H, t, J=6,9Hz), 4,40 (2H, * ' t, J=6,6Hz), 6,77 (1H, d, J=9,7Hz), 6,94 (1H, td, J=6,9Hz ja , . J=lf3Hz), 7,06 (1H, d, J=9,7Hz), 7,3-7,7 (6H, m), 8,01 (1H, d, J=9,0Hz) , 8,54 (1H, d, J=7,0Hz) ) · · \ * Massa: 355 1: Esimerkki 8 3-[2-(4-Syanobutyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini 96688 36
sp.: 14 O -142°C
IR (Nujoli): 1655, 1590 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5-1,75 (2H, ra), 1,8-2,0 (2H, m), 2,5 (2H, t, J=7,0Hz), 4,18 (2H, t, J=6,8Hz), 6,88 (1H, d, J=9,6Hz), 7,0-7,15 (2H, m), 7,35-7,65 (6H, m), 7,95 (1H, d, J=8,9Hz), 8,82 (1H, d, J=6,9Hz)
Esimerkki 9
3-(2-Bentsyyli-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyyli-pyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 182,5-183,5°C
IR (Nujoli): 1670, 1640, 1600, 1530 cm"1 NMR (CDC13, δ): 5,45 (2H, s), 6,76-7,63 (15H, m), 8,50 (1H, d, J=8Hz)
Massa: 378 (M+)
Anal, laskettu: C 76,17, H 4,79, N 14,80 (%) saatu: C 76,44, H 4,84, N 14,78 (%)
Esimerkki 10
3-[2-(2-okso-l,3-oksatsolidin-5-yyli)metyyli-3-okso-2,3-dihyd-ropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp. : 165,5-166°C
Is* IR (Nujoli) : 3350-3400, 1715, 1690, 1645, 1580, 1520, 1495 cm'1 ! V NMR (CDC13, δ): 3,28 (1H, q, J=6Hz) , 3,49 (1H, m) , 4,24 (1H, m) , 4,44 (2H, d, J=5Hz) , 5,45 (1H, leveä s) , 6,80 (1H, d, J=10Hz) , :T: 6,91 (1H, t, J=6Hz), 6,95 (1H, d, J=10Hz), 7,26-7,62 (6H, m), 8,00 (1H, d, J=10Hz), 8,54 (1H, d, J=7Hz) • Massa: 387 (M+) ·*· · • · * Anal. laskettu ^21^17^5^3 " 11® . C 62,22, H 4,69, N 17,28 (%) ' saatu: C 62,94, H 4,91, N 16,65 (%) 1 1 «
· I
96688 37
Esimerkki 11 3-[2-(4-Pyridyylimetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-
2- fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 165,5-166°C
IR (Nujoli): 1670, 1630, 1590, 1560, 1530 cm'1 NMR (CDC13, δ): 5,44 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=10Hz), 6,90 (1H, t, J=6Hz), 7,05 (1H, d, J=10Hz), 7,19-7,68 (9H, m), 8,51 (1H, d, J=8Hz), 8,64 (2H, s)
Massa: 379 (M+)
Anal, laskettu: C 72,81, H 4,52, N 18,46 (%) saatu: C 73,19, H 4,57, N 18,54 (%)
Esimerkki 12 3- (2-Tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini
sp.: 165-165,5°C
IR (Nujoli): 1660, 1630, 1590, 1530 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,52-1,88 (6H, m), 3,44 (1H, t, J=llHz), 4,01 (2H, t, J=llHz), 4,31 (2H, d, J=6Hz), 6,77 (1H, d, J=10Hz), 6,90 (1H, t, J=6Hz), 6,95 (1H, d, J=10Hz), 7,26-7,66 (6H, m), 8,11 (1H, d, J=10Hz) , 8,52 (1H, d, J=6Hz)
Massa: 386 (M+)
Anal, laskettu C23H22N3O2 : He C 71,48, H 5,47, N 14,50 (%) s « · « j saatu: C 71,26, H 5,67, N 14,45 (%) 1 · *
> I I
, . Esimerkki 13 1 · · > · · > * · · ·· » i · · ’·’ * Seosta, jossa oli 3-[2-(2-ftalimidoetyyli)-3-okso-2,3-dihydro- pyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiiniä (2,2 g), hydratsiinimonohydraattia (2 ml) ja etanolia (100 ml) sekoitet-tiin yksi tunti refluksoiden. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, . minkä jälkeen reaktioseos väkevöitiin, ja jäännös jaettiin klo- I , , roformin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja uu- 96688 38
tettiin 10 % suolahapolla. Vesikerros pestiin kahdesti kloroformilla, neutraloitiin natriumhydroksidilla ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3 -[2-(2-aminoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyyli-pyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (1,5 g). Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista, sp.: >142°C
IR (Nujoli): 3380, 3300, 1660, 1630 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,47 (2H, leveä s), 3,25 (2H, t-like, J=noin 6Hz), 4,35 (2H, t-like, J=noin 6Hz), 6,78 (1H, d, J=10Hz), 6,9- 7,0 (1H, m), 7,04 (1H, d, J=10Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,9-8,0 (1H, m), 8,5-8,6 (1H, m)
Massa m/z: 331, 302
Esimerkki 14 Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 3-[2-(2-aminoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]-pyridiiniä (1,5 g), trietyyliamiinia (1,5 ml) ja N,N-dimetyyli-formamidia (15 ml) lisättiin etyyli-2-bromiasetaattia (0,60 ml), ja seosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa. Reaktio- l seos väkevöitiin ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kes- I 1 1 i ,.** ken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesi- I · · ’ \ liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Puhdistamalla jäännös pylväskromatografisesti sili- y · « ' kageelillä (gradientti eluutio, käyttämällä kloroformin ja metanolin seosta 50:1 ja 25:1) saatiin 3-[2-{2-(etoksikarbonyy- » · !.: : limetyyliamino) etyyli}-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli] -2- ·« » V * fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (0,90 g),
sp.: 212-214°C
1 1 IR (Nujoli): 2750, 2170, 2120, 2430, 1760, 1650, 1630 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,72 (2H, leveä t, J=noin 5Hz), 4,04 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 4,79 (2H, leveä t, '! J=noin 5Hz), 6,79 (1H, d, J=10Hz), 6,8-6,9 (1H, m), 7,05 (1H, d, 96688 39 J=10Hz) , 7,3-7,5 (4H, m), 7,6-7,7 (2H, tn), 8,0-8,1 (1H, m), 8,4- 8,5 (1H, tn), 9,2-11,0 (1H, leveä m)
Massa m/z: 417, 344, 315, 302
Esimerkki 15
Liuokseen, jossa oli 3-[2-{2-(etoksikarbonyylimetyyliamino)-etyyli}-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo-[1,5-a]pyridiiniä (0,80 g) etanolissa (8 ml) lisättiin liuos, jossa oli natriumhydroksidia (0,15 g) vedessä (4 ml) ja seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos väke-vöitiin ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Vesikerros erotettiin, neutraloitiin IN suolahapolla, jolloin saatiin sakka, joka otettiin talteen ja puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen 50 % vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 3-[2 -{2 -(karboksimetyyliamino)etyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri-datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (0,50 g), sp.: 230-232°C
IR (Nujoli): 3400, 1650, 1600 cm"1 NMR (CDCl3-CD3OD=l:1, δ): 3,19 (2H, leveä t, J=noin 6Hz), 3,22 (2H, s), 4,30 (2H, leveä t, J=noin 6Hz), 6,54 (1H, d, J=10Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 6,83 (1H, d, J=10Hz), 7,1-7,2 (4H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 8,2-8,3 (1H, m)
Esimerkki 16 • · · • · • ·
Seosta, jossa oli 3-[2-(2-aminoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyri- • · · * · · ' datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiiniä (0,50 g), l-[(2,3-epoksipropyyli)oksi]naftaleenia (0,36 g) ja 1,4-dioksaa-* · _ ; nia (15 ml) vedessä (1,5 ml) sekoitettiin yksi tunti 50 C:ssa, ja • · · '/· : sitten 2 tuntia refluksoiden. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen reaktioseos väkevöitiin, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (gradientti eluutio, käyttämällä kloroformin ja metanolin seosta 50:1 ja 25:1), jol-: ' loin saatiin 3-[2-{2-{2-hydroksi-3-(1-naftyylioksi)propyyliami- 40 96688 no}etyyli}-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyrat-solo[1,5-a]pyridiiniä (0,49 g).
NMR (CDC13, δ): 2,0-3,0 (2H, leveä m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,1-3,4 (2H, m), 4,0-4,3 (3H, m), 4,3-4,6 (2H, ra), 6,7-6,8 (2H, m), 6,8- 6,9 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=10Hz), 7,0-7,5 (8H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 7,9-8,0 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
Massa m/z: 532 (M+ + 1)
Esimerkki 17 3 -[2-{2-{2-Hydroksi-3-(1-naftyylioksi)propyyliamino}etyyli}-3 -okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]py-ridiinihydrokloridia saatiin tavanomaisella tavalla esimerkissä 16 saadusta yhdisteestä.
IR (Nujoli): 3300 (br), 1650, 1630 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,2-3,6 (4H, m), 4,1-4,2 (H, m), 4,3-4,7 (1H, leveä m), 4,59 (2H, leveä m), 6,10 (1H, leveä m), 6,94 (1H, d, J=10Hz), 6,9-7,0 (1H, m), 7,0-7,2 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=10Hz), 7.3- 7,6 (8H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 8,8-9,0 (1H, m), 9,0-9,3 (1H, leveä m), 9.3- 9,7 (1H, leveä m)
Esimerkki 18 • · · • · · • · Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 3-[2-(4-hydroksibu- • · ·... tyyli) -3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli] -2-fenyylipyratsolo- • · · * * [1,5-a]pyridiiniä (1,5 g) metyleenikloridissa (15 ml) lisättiin tionyylikloridia (0,37 ml), ja liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia • · • · · : huoneenlämpötilassa. Seokseen lisättiin vielä tionyylikloridia • · · • · · ’.* * (0,37 ml), ja sekoitusta jatkettiin yksi tunti huoneenlämpöti lassa, minkä jälkeen yksi tunti 40°C:ssa. Lisättiin jälleen tionyylikloridia (0,37 ml), ja seosta sekoitettiin yksi tunti refluksoiden. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen . reaktioseos väkevöitiin, jolloin saatiin välituotteena kloridi- '· "· yhdistettä. Liuokseen, jossa oli välituotteena tätä kloridiyh-
II
96688 41
distettä sek-butyylialkoholissa (15 ml) lisättiin 50 % dimetyy-liamiinin vesiliuosta (10 ml), ja seosta sekoitettiin 6 tuntia refluksoiden. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen reaktioseos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin IN suolahappoon ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros erotettiin, neutraloitiin natriumhydroksidilla ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja väkevöitiin. Puhdistamalla jäännös pylväskromatografisesti silikageelillä (gradientti eluutio, käyttämällä kloroformin ja metanolin seosta 10:1 ja 5:1) saatiin 3 -[2-(4-dimetyyliaminobutyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä. Tämä amiini liuotettiin etanoliin (5 ml) ja käsiteltiin 20 % liuoksella, jossa oli vetykloridia etanolissa (5 ml). Seos väkevöitiin, ja jäännös puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen etanolin ja di-isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 3-[2-(4-dimetyyliaminobutyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinihydrokloridia (0,89 g), sp.: 215 - 216°C
IR (Nujoli): 3100, 3050, 2400, 1660, 1630 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,6-2,0 (4H, leveä m), 2,70 (6H, s), 3,08 (2H, leveä s), 3,40 (1H, leveä s), 4,1-4,2 (2H, leveä m), 6,89 (1H, d, J=10Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,10 (1H, d, J=10Hz), 7,4-7,5 (4H, m), 7,5-7,7 (2H, m), 7,97 (1H, m), 8,83 (1H, m) • · · : V Massa m/z: 387, 329 • · · Esimerkki 19 ::: Liuosta, jossa oli 3-[2-(2-hydroksietyyli)-3-okso-2,3-dihydro- pyridatsin-6-yyli] -2-fenyylipyratsolo [1,5-a]pyridiiniä (0,5 g) ‘ ; ja tionyylikloridia (0,13 ml) metyleenikloridissa (4 ml) sekoi- ! tettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli l-(2-hyd-roksietyyli)piperatsiinia (0,78 g) amyylialkoholissa (5 ml), ja *·/·: suspensiota refluksoitiin 1,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin 42 96688
tyhjössä, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-kageelillä käyttämällä kloroformia eluointiaineena. Saatua öljyä käsiteltiin 20 % liuoksella, jossa oli vetykloridia etanolissa, jolloin saatiin 3-[2-{2-{4-(2-hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli)-etyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo-[1,5-a]pyridiinidihydrokloridia. sp.: 240-241,5°C
IR (Nujoli): 3400, 1660, 1590 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,42-3,79 (17H, m), 4,51 (2H, leveä s), 6,90 (1H, d, J=10Hz), 7,08 (1H, t, J=6Hz), 7,10 (1H, d, J=10Hz), 7,40-7,70 (6H, m), 8,06 (1H, d, J=9Hz), 8,83 (1H, d, J=6Hz)
Anal, laskettu: C 55,25, H 6,08, N 15,47 (%) saatu: C 55,16, H 6,32, N 15,18 (%)
Esimerkki 20 3-[2-{2-{4-(2-Metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli}etyyli}-3-okso-
2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a] pyridii-niä saatiin esimerkin 19 mukaisella tavalla, sp.: 120-125°C
IR (Nujoli): 1680, 1585, 1525, 1500 cm.! NMR (CDC13, δ): 2,84 (4H, m), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 3,13 (4H, m), 3,87 (3H, S), 4,47 (2H, t, J=6Hz), 6,76 (1H, d, J=10Hz), 6,85- 7,65 (12H, m), 8,05 (1H, d, J=10Hz), 8,53 (1H, d, J=7Hz)
Massa: 506 (M+ - 1) • · · V Anal, laskettu: C 71,13, H 5,97, N 16,59 (%) saatu: C 71,17, H 5,96, N 16,58 (%) • « · I : :
Esimerkki 21 • · • · · • · · • *· · :: : Seosta, jossa oli 3-[2-(2-syanoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyri- .·. : datsin-6-yyli] -2-fenyylipyratsolo (1,5-a] pyridiiniä (0,35 g), _ . natriumatsidia (0,20 g) ja trietyyliamiinihydrokloridia (0,21 g) . N-metyylipyrrolidonissa (10 ml) sekoitettiin 150°C:ssa 4 tuntia : ·* typpikehässä. Reaktioseos kaadettiin veteen (30 ml), tehtiin « « ’·.'· happameksi 10 % suolahapolla (5 ml) ja uutettiin kahdesti etyy-
II
96688 43 liasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttämällä kloroformin ja metanolin seosta (20:1) eluointiaineena. Kohdeyhdis-tettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3-[2-{2-(lH-tetratsoli-5-yyli)etyyli}-3-okso-2,3-dihydro-pyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (0,06 g), sp.: 230-232°C (haj.) IR (Nujoli): 1660, 1585 cm'1 NMR (CDC13, δ): 3,74 (2H, t, J=6Hz), 4,83 (2H, t, J=6Hz), 6,90 (1H, d, J=10Hz), 6,98 (1H, t, J=6Hz), 7,15 (1H, d, J=10Hz), 7,26-7,58 (6H, m), 7,96 (1H, d, J=7Hz), 8,56 (1H, d, J=6Hz), 11,96 (1H, leveä s)
Seuraavat yhdisteet (esimerkit 22 ja 23) saatiin esimerkin 21 mukaisella tavalla.
Esimerkki 22
3- [2-{3- (lH-Tetratsol-5-yyli)propyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri-datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 215-217°C
" ' IR (Nujoli): 1665, 1595 cm'1 ##*| NMR (DMSO-dg, δ): 2,15-2,35 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=7,6Hz), 4,26 : ·: (2H, t, J=6,9Hz), 6,86 (1H, d, J=9,7Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,35-7,65 (6H, m), 7,96 (1H, d, J=8,9Hz), 8,82 (1H, d, J=6,9Hz) • · · : Massa: 398, 355, 287
Anal, laskettu C2iH18N80:lie j.i'i C 63,31, N 4,55, H 28,12 (%) saatu: C 63,03, N 4,53, H 27,98 (%) 1 1
Esimerkki 23 " 3-[2-(4-(lH-Tetratsol-5-yyli)butyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri- ·: datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiini 96688 44 sp.: 213 - 214°C IR (Nujoli): 1635, 1565 cm’1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,7-2,0 (4H, m), 2,97 (2H, t, J=6,7Hz), 4,19 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=9,7Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,35-7,5 (4H, m), 7,5-7,65 (2H, m), 7,89 (1H, d, J=8,9Hz), 8,82 (1H, d, J=6,9Hz)
Esimerkki 24
Liuosta, jossa oli 3-[2-(2-hydroksietyyli)-3-okso-2,3-dihydro-pyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (0,5 g) ja tionyylikloridia (0,13 ml) metyleenikloridissa (4 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin Triton B:tä (2,04 g) ja metylee-nikloridia (4 ml). Reaktioseosta refluksoitiin 2 tuntia, kaadettiin veteen (10 ml) ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-lillä käyttämällä kloroformia eluointiaineena. Saatu öljy kiteytettiin etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta (1:1), jolloin saatiin 3-(2-vinyyli-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä. sp.: 187,5-188°C
IR (Nujoli): 1680, 1635, 1605 cm"1 NMR (CDC13, δ): 5,05 (1H, d, J=10Hz) , 5,87 (1H, d, J=16Hz) , 6,77 ' (1H, d, J=10Hz), 6,94-7,03 (2H, m), 7,26-7,66 (6H, m), 7,87 (1H, dd, J=16Hz ja 10Hz) , 8,10 (1H, d, J=10Hz) , 8,55 (1H, d, J=7Hz) i : :
Anal, laskettu: C 72,60, H 4,49, N 17,83 (%) saatu: C 72,85, H 4,62, N 18,00 (%) • · • · · • · · • · · · • · * V; Esimerkki 25
Seosta, jossa oli 3-(3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fe-,,· nyylipyrat solo [1,5-a] pyridiiniä (0,60 g), 2,2-dimetyyli-3,4- . epoksi-6-syano-3,4-dihydro-2H-kromiinia (0,80 g) ja 60 % nat-• · riumhydridiä (0,16 g) dimetyylisulfoksidissa (6 ml) sekoitettiin 96688 45 5 tuntia 60°C:ssa ja sitten laimennettiin etyyliasetaatilla.
Seos pestiin vedellä (10 ml) ja natriumkloridin vesiliuoksella (10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (10 g) n-heksaa-nin ja etyyliasetaatin seoksen (2:1) kanssa. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja di-isopropyylieet-terin seoksesta, jolloin saatiin 3-[2-(2,2-dimetyyli-3-hydroksi-
6-syano-3,4-dihydro-2H-kromin-4-yyli)-3-okso-2,3-dihydropyridat-sin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (0,51 g), sp.: 209-210°C
IR (Nujoli): 3330, 2220, 1670, 1600 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,41 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,32 (1H, d, J=5,8Hz), 4,25 (1H, m), 6,35 (1H, d, J=9,0Hz), 6,3-7,2 (7H, m), 7,4-7,6 (6H, m), 8,45 (1H, d, J=6,9Hz)
Massa: 489 (M+), 456, 287
Anal, laskettu: C 71,15, H 4,74, N 14,31 (%) saatu: C 70,97, H 4,75, N 14,06 (%)
Valmistusmenetelmä 9
Kaliumjodidia (0,1 g) ja 1,5-dibromipentaania (4,6 g) lisättiin suspensioon, jossa oli 3-(3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)- 2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (2,88 g) ja 60 % natriumhyd- •5 ridiä (0,4 g) N,N-dimetyyliformamidissa (40 ml). Sekoitettiin 3 • · · • · · i ·’ tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen seos kaadettiin kyl-mään veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedel- • · *.· · lä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä.
Öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- • · : geelillä (100 g) käyttämällä kloroformia eluointiaineena, jol- loin saatiin 3-[2-(5-bromipentyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridat-sin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (3,48 g), sp.: 111 - 112°C (kiteytetty uudelleen dietyylieetterin ja . etyyliasetaatin seoksesta) ‘ IR (Nujoli): 1660, 1650 (olake) , 1625, 1580 cm'1 * « >
> I
46 96688 NMR (CDC13, δ): noin 1,5-2,1 (6H, m), 3,44 (2H, t, J=6,7Hz), 4,29 (2H, t, J=7,2Hz), 6,77 (1H, d, J=9,6Hz), 6,92 (1H, t, J=6,9Hz), 7,02 (1H, d, J=9,6Hz), 7,33 (1H, t, J=6,8Hz), 7,42-7,64 (5H, m), 7,98 (1H, d, J=7,9Hz), 8,53 (1H, d, J=6,9Hz)
Seuraavat yhdisteet (valmistusmenetelmät 10 - 15) saatiin valmistusmenetelmän 9 mukaisella tavalla.
Valmistusmenetelmä 10
3-[2-(6-Bromiheksyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 94 - 95°C
IR (Nujoli): 1655, 1630, 1590 cm"1 NMR (CDCI3, δ): noin 1,3-1,7 (4H, m), noin 1,7-2,1 (4H, m), 3,42 (2H, t, J=6,7Hz), 4,27 (2H, t, J=7,3Hz), 6,77 (1H, d, J=9,6Hz), 6,93 (1H, t, J=6,9Hz), 7,02 (1H, d, J=9,6Hz), 7,29-7,37 (1H, m), 7,44-7,47 (3H, m), 7,59-7,64 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=8,9Hz), 8,55 (1H, d, J=6,9Hz)
Valmistusmenetelmä 11 3-[2-(7-Bromiheptyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2- fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini .’I IR (Filmi/NaCl) : 1655, 1630, 1585 cm'1 • · ♦* NMR (CDCI3, δ): noin 1,3-2,2 (10H, m), 3,41 (2H, t, J=6,8Hz), « · · ♦ 4,27 (2H, t, J=7,4Hz) , 6,76 (1H, d, J=9,6Hz), 6,92 (1H, t, • : : J=6,9Hz), 7,01 (1H, d, J=9,6Hz), 7,32 (1H, t, J=6,8Hz), 7,42- 7,64 (5H, m), 7,98 (1H, d, J=7,9Hz), 8,53 (1H, d, J=6,9Hz) · · • « ·« « ·♦· ; Valmistusmenetelmä 12 ____: 3-[2-(8-Bromioktyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-
I I
fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini : " sp.: 84 - 85°C
IR (Nujoli) : 1655, 1630, 1580 cm"1 li 96688 47 NMR (CDCl3, δ): noin 1,2-1,7 (8H, leveä), noin 1,7-2,1 (4H, m), 3,40 (2H, t, J=6,8Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76 (1H, d, J=9,6Hz), 6,92 (1H, t, J=6,9Hz), 7,01 (1H, d, J=9,6Hz), 7,27-7,35 (1H, m), 7,43-7,47 (3H, m), 7,58-7,64 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=8,9Hz), 8,53 (1H, d, J=6,9Hz)
Valmistusmenetelmä 13
3-[2-(9-Brominonyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 85 - 87°C
IR (Nujoli): 1650, 1625, 1580, 1520 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1,20-1,67 (10H, m), 1,67-2,20 (4H, m), 3,40 (2H, t, J=6,8Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,77 (1H, d, J=9,6Hz), 6,96 (1H, t, J=6,9Hz), 7,00 (1H, d, J=9,6Hz), 7,32 (1H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,50-7,68 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=8,9Hz), 8,55 (1H, d, J=7,0Hz)
Valmistusmenetelmä 14
3-[2-(10-Bromidekyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli] -2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 59 - 60°C
•"i IR (Nujoli): 1650, 1625, 1585, 1520 cm"1 ./: NMR (CDCI3, δ): 1,20-1,57 (12H, m), 1,70-2,03 (4H, m), 3,40 (2H, • ·; t, J=6,8Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76 (1H, d, J=9,6Hz), 6,92 *r’: (1H, t, J=6,9Hz) , 7,00 (1H, d, J=9,6Hz), 7,31 (1H, m), 7,37-7,52 • · · l.: ; (3H, m), 7,53-7,68 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=8,9Hz), 8,54 (1H, d, J=7,0Hz) • · • · « • · · * · · « • r · V · Valmistusmenetelmä 15 * 1 1 3 - [2- (12-Bromidodekyyli) -3 -okso-2,3-dihydropyridatsin-6 -yyli] -2 -• fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini
sp. : 70 - 71°C
1.*! IR (Nujoli) : 1655, 1630, 1590, 1525 cm"1 48 96688 NMR (CDC13; δ): 1,13-1,53 (16H, m), 1,73-2,03 (4H, m), 3,40 (2H, t, J=6,8Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76 (1H, d, J=9,6Hz), 6,92 (1H, t, J=6,9Hz), 7,00 (1H, d, J=9,6Hz), 7,31 (1H, m), 7,37-7,50 (3H, m), 7,55-7,67 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=8,9Hz), 8,53 (1H, d, J=6,0Hz)
Esimerkki 26
Seosta, jossa oli 3-[2-(5-bromipentyyli)-3-okso-2,3-dihydropy-ridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (2,753 g) ja natriurasyanidia (0,37 g) dimetyylisulfoksidissa (12,6 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sitten 60°C:ssa yksi tunti. Seokseen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttämällä kloroformin ja metanolin seosta eluointlaineena, jolloin saatiin 3-[2-(5-syanopentyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiiniä (1,75 g).
sp.: 120,5 - 122°C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista) IR (Nujoli): 2245 (heikko), 1660, 1630 (olake), 1590 cm’1 . NMR (CDCl-s, δ): noin 1,5-2,1 (6H, m), 2,39 (2H, t, J=6,8Hz), 4,29 (2H, t, J=7,3Hz) , 6,77 (1H, d, J=9,6Hz), 6,93 (1H, t, J=6,9Hz), 7,03 (1H, d, J=9,6Hz) , 7,34 (1H, t, J=6,8Hz), 7,44-7,64 (5H, m), * i i 7,96 (1H, d, J=7,8Hz), 8,54 (1H, d, J=7Hz) % 1 · • · • · • · · ·
Seuraavat yhdisteet (esimerkit 27 - 32) saatiin esimerkin 26 • · « * t *.1 · mukaisella tavalla.
II.
Esimerkki 27 «·· * t · * · ·
3-[2-(6-Syanoheksyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-,fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiini sp.: 85 - 87°C
' “ IR (Nujoli): 2245 (heikko), 1660, 1630, 1590 cm"1 1 « « * · i • · 96688 49 NMR (CDCI3, δ): noin 1,4-1,8 (6H, m), noin 1,8-2,1 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=6,8Hz), 4,27 (2H, t, J=7,2Hz), 6,77 (1H, d, J=9,6Hz), 6,93 (1H, t, J=6,9Hz), 7,02 (1H, d, J=9,6Hz), 7,29-7,38 (1H, m), 7,44-7,58 (3H, m), 7,59-7,64 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=8,9Hz), 8,54 (1H, d, J=6,9Hz)
Esimerkki 28 3-[2-(7-Syanoheptyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 112 - 113°C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista) IR (Nujoli): 2250 (heikko), 1660, 1630, 1590 cm'1 NMR (CDCI3, δ): noin 1,4-2,1 (10H, m), 2,34 (2H, t, J=6,9Hz), 4,27 (2H, t, J=7,3Hz), 6,76 (1H, d, J=9,6Hz), 6,95 (1H, t, J=6,9Hz), 7,02 (1H, d, J=9,6Hz), 7,33 (1H, t, J=6,8Hz), 7,43-7,64 (5H, m), 7,98 (1H, d, J=8,9Hz), 8,53 (1H, d, J=7Hz)
Esimerkki 29
3-[2-(8-Syano-oktyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 94 - 96°C
IR (Nujoli): 2230 (heikko), 1650, 1580 cm'1 NMR (CDCI3, δ): noin 1,2-1,8 (10H, leveä), noin 1,8-2,1 (2H, m), 1,89-1,92 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=6,9Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), » · · J \ 6,76 (1H, d, J=9,6Hz), 6,92 (1H, t, J=6,9Hz), 7,01 ·· · · (1H, d, J=9,6Hz), 7,27-7,36 (1H, m), 7,44-7,58 (3H, m), 7,58- **» V : 7,64 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=8,9Hz), 8,53 (1H, d, J=6,9Hz) Λ 4 ;.J ί Esimerkki 3 0 • · · • 4 · , , 3-[2-(9-Syanononyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2- ,,,: fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini
sp.: 123 - 125°C
• " IR (Nujoli): 2240, 1655, 1630, 1585, 1525 cm"1 « * 1 4 % • t 96688 50 NMR (CDC13, δ): 1,20-1,53 (10H, m), 1,53-1,73 (2H, m), 1,80-2,03 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=7,0Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76 (1H, d, J=9,6Hz), 6,92 (1H, t, J=7,2Hz), 7,01 (1H, d, J=9,6Hz), 7,32 (1H, m), 7,40-7,55 (3H, m), 7,55-7,77 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=8,9Hz), 8,54 (1H, d, J=6,9Hz)
Esimerkki 31
3-[2-(10-Syanodekyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 77 - 79°C
IR (Nujoli): 2240, 1645, 1580, 1520 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 1,20-1,53 (12H, m), 1,53-1,75 (2H, m), 1,75-2,05 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=7,0Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76 (1H, d, J=9,6Hz), 6,92 (1H, t, J=6,9Hz), 7,00 (1H, d, J=9,6Hz), 7,31 (1H, m), 7,37-7,53 (3H, m), 7,53-7,70 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=8,9Hz), 8,53 (1H, d, J=6,9Hz)
Esimerkki 32
3-[2-(12-Syanododekyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp. : 69 - 70°C
IR (Nujoli): 2240, 1655, 1630, 1585, 1530 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,20-1,55 (16H, m), 1,55-1,73 (2H, m), 1,83-2,03 • · · : V (2H, m), 2,33 (2H, t, J=7,0Hz), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,76 (1H, d, J=9,6Hz) , 6,91 (1H, t, J=6,9Hz), 7,00 (1H, d, J=9,6Hz), 7,31 *.· · (1H, m), 7,37-7,50 (3H, m), 7,53-7,68 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=8,9Hz), 8,53 (1H, d, J=6,9Hz) • · • · · • · · • · · ·
Esimerkki 33 ' 3 -[2-Syanometyyli-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2fenyy- . lipyratsolo[1,5-a]pyridiini saatiin esimerkin 1 mukaisella tavalla.
:/.: sp.: 218-219°C
96688 51 IR (Nujoli): 1670, 1660 (olake), 1625, 1590 cm"1 NMR (CDC13, δ): 5,18 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=9,8Hz), 6,97 (1H, t, J=6,9Hz), 7,05 (1H, d, J=9,8Hz), 7,39 (1H, t, J=8Hz), 7,46-7,63 (5H, m), 8,15 (1H, d, J=9Hz), 8,55 (1H, d, J=6,9Hz)
Seuraavat yhdisteet (esimerkit 34 - 41) saatiin esimerkin 21 mukaisella tavalla.
Esimerkki 34 3-[2-{(lH-Tetratsol-5-yyli)metyyli}-3-okso-2,3-dihydropyridat-sin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 252 - 254°C (haj.) (kiteytetty uudelleen kloroformin ja metanolin seoksesta) IR (Nujoli): 1650, 1580 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 5,72 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=9,7Hz), 7,07 (1H, t, J=6,8Hz), 7,11 (1H, d, J=9,7Hz), 7,40 (1H, t, J=6,8Hz), 7,47- 7,66 (5H, m), 7,83 (1H, d, J=8,9Hz), 8,82 (1H, d, J=6,9Hz)
Esimerkki 35 3-[2 -{5-(lH-Tetratsol-5-yyli)pentyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri- datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 167 - 168°C (kiteytetty uudelleen metanolin ja etyyliase- ·· taatin seoksesta) • · « i V IR (Nujoli) : 1635, 1560 cm'1 *:’‘1 NMR (DMSO-dg, δ): noin 1,3-1,5 (2H, m), noin 1,7-1,9 (4H, m), · 2,90 (2H, t, J=7,4Hz), 4,14 (2H, t, J=7,lHz), 6,87 (1H, d, J=9,6Hz), noin 7,1 (1H, m), 7,10 (1H, d, J=9,6Hz), noin 7,4-7,7 : (6H, m), 7,92 (1H, d, J=8,9Hz) , 8,83 (1H, d, J=6,9Hz) • · · · • · · • · · « 1 1
Esimerkki 36 . 3 -[2-{6-(lH-Tetratsol-5-yyli)heksyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri- • '·· datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiini sp.: 183 - 185oC (kiteytetty uudelleen etanolista) 96688 52 IR (Nujoli): 1640, 1560 cm"1 NMR (CDC13, δ): noin 1,3-1,7 (4H, leveä), noin 1,7-2,1 (4H, m), 3,03 (2H, t, J=7,1Hz), 4,31 (2H, t, J=7,0Hz), 6,87 (1H, d, J=9,6Hz), 6,95 (1H, t, J=6,9Hz), 7,12 (1H, d, J=9,6Hz), 7,32-7,39 (1H, m), 7,45-7,48 (3H, m), 7,58-7,63 (2H, m), 7,99 (1H, d, J=8,9Hz), 8,55 (1H, d, J=6,9Hz)
Esimerkki 3? 3-[2-{7-(lH-Tetratsol-5-yyli)heptyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri-datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 189,5 - 190,5°C (kiteytetty uudelleen metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta) IR (Nujoli): 1650, 1580 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): noin 1,2-1,9 (10H, m), 2,87 (2H, t, J=7,5Hz), 4,13 (2H, t, J=7,1Hz), 6,87 (1H, d, J=9,6Hz), noin 7,1 (1H, m), 7,11 (1H, d, J=9,6Hz), noin 7,4-7,7 (6H, m), 7,91 (1H, d, J=8,9Hz), 8,82 (1H, d, J=6,9Hz)
Esimerkki 38 3 -[2-{8-(lH-Tetratsol-5-yyli)oktyyli}-3-okso-2,3-dihydropyridat- sin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 165 - 167°C (kiteytetty uudelleen etanolista) ;·’ IR (Nujoli) : 1635, 1550-1565 (leveä) cm'1 NMR (CDC13, δ): noin 1,3-1,6 (8H, leveä), noin 1,7-2,1 (4H, m), ·:*·: 3,00 (2H, t, J=7,6Hz) , 4,34 (2H, t, J=7,2Hz), 6,90 (1H, d, »Ti J=9,6Hz), 6,95 (1H, t, J=6,9Hz), 7,11 (1H, d, J=9,6Hz), 7,35 (1H, t, J=7,9Hz), 7,44-7,48 (3H, m), 7,58-7,63 (2H, m), 8,00 : (1H, d, J=8,9Hz) , 8,55 (1H, d, J=6,9Hz) ··· · • · · • · · ,· , Esimerkki 3 9 3-[2-{9-(lH-Tetratsol-5-yyli)nonyyli}-3-okso-2,3-dihydropyridat- : ·.. sin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiini :*·.· sp.: 155 - 156°C • · 53 96688 IR (Nujoli): 1635, 1560, 1535, 1490 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,13-1,60 (10H, m), 1,65-2,07 (4H, m), 2,99 (2H, t, J=7,8Hz), 4,34 (2H, t, J=7,5Hz), 6,95 (1H, m), 6,96 (1H, d, J=9,6Hz), 7,13 (1H, d, J=9,6Hz), 7,35 (1H, m), 7,43-7,53 (3H, m), 7,53-7,68 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8,9Hz), 8,55 <1H, d, J=7,0Hz), 15,9 (1H, leveä s)
Esimerkki 40
3-[2-{10-(lH-Tetratsol-5-yyli)dekyyli}-3-okso-2,3-dihydropy-ridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 135 - 136°C
IR (Nujoli): 1635, 1560, 1535, 1490 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,13-1,57 (12H, m), 1,67-2,07 (4H, m), 2,97 (2H, t, J=7,6Hz), 4,33 (2H, t, J=7,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=9,6Hz), 6,98 (1H, m) , 7,11 (1H, d, J=9,6Hz), 7,35 (1H, m), 7,40-7,52 (3H, m) , 7,52-7,67 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8,9Hz), 8,56 (1H, d, J=7,0Hz)
Esimerkki 41
3-[2-{12-(lH-Tetratsol-5-yyli)dodekyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri-datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp. : 134 - 13 5°C
IR (Nujoli): 1635, 1560, 1535, 1490 cm'1 ;:· NMR (CDCI3, δ): 1,10-1,55 (6H, m) , 1,73-2,10 (4H, m) , 2,96 (2H, Γ·\· t, J=7,5Hz) , 4,33 (2H, t, J=7,3Hz), 6,91 (1H, d, J=9,6Hz), 6,96 ·:··: (1H, m) , 7,09 (1H, d, J=9,6Hz), 7,35 (1H, m) , 7,40-7,53 (3H, m) , ΓΓ: 7,53-7,70 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8,9Hz), 8,57 (1H, d, J=7,0Hz) : .·. Seuraavat yhdisteet (esimerkit 42 - 67) saatiin esimerkin 1 • · · · mukaisella tavalla.
4 4 4 3-[2-(2-Aminoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2- fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 3380, 3300, 1660, 1630 cm"1
Esimerkki 42 54 96688
Esimerkki 43 3-[2-{2-(Etoksikarbonyylimetyyliamino)etyyli}-3-okso-2,3-dihyd-ropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 2750, 2170, 2120, 2430, 1760, 1650, 1630 cm'1
Esimerkki 44 3-[2-{2-(Karboksimetyyliamino)etyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri-datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 3400, 1650, 1600 cm'1
Esimerkki 45 3-[2 -{2 -{2-Hydroksi-3-(1-naftyylioksi)propyyliamino}etyyli}-3 -okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]-pyridiini NMR (CDCI3, δ): 2,0-3,0 (2H, leveä m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,1-3,4 !:* (2H, m), 4,0-4,3 (3H, m), 4,3-4,6 (2H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 6,8- iv 6,9 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=10Hz), 7,0-7,5 (8H, m), 7,5-7,6 (2H, *:··: m), 7,7-7,8 (1H, m), 7,9-8,0 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
Esimerkki 46 • « · · • · · • · · 3-[2-(4-Dimetyyliaminobutyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6- ; yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinihydrokloridi IR (Nujoli): 3100, 3050, 2400, 1660, 1630 cm'1 il
Esimerkki 47 55 96688 3-[2-{2-{4-(2-Hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli}etyyli}-3-okso- 2.3- dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridii-nidihydrokloridi IR (Nujoli): 3400, 1660, 1590 cm'1 Esimerkki 48 3-[2-(2-(4-(2-Metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli}etyyli}-3-okso- 2.3- dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 1680, 1585, 1525, 1500 cm'1 Esimerkki 49 3-[2-(2-(lH-Tetratsol-5-yyli)etyyli}-3-okso-2,3-dihydropyridat-sin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 1660, 1585 cm'1
Egimerkkl-SQ
3 -[2-(3 -(lH-Tetratsol-5-yyli)propyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri-datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli) : 1665, 1595 cm"1 • · · • · · • · • · ♦:··; Esimerkki 51 • · · t : : 3-[2-(4-(lH-Tetratsol-5-yyli)butyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri-: datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiini "M IR (Nujoli) : 1635, 1565 cm-1 t 3-(2-Vinyyli-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipy- ratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 1680, 1635, 1605 cm'1
Esimerkki 52 56 96688
Esimerkki 53 3-[2-(5-Syanopentyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 2245 (heikko), 1660, 1630 (olake), 1590 cm"1 Esimerkki 54 3-[2-(6-Syanoheksyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 2245 (heikko), 1660, 1630, 1590 cm"1 Esimerkki 55 3-[2-(7-Syanoheptyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini • IR (Nujoli): 2250 (heikko), 1660,. 1630, 1590 cm'1 !·* Esimerkki 56 • · « • · « * ♦ • · *:**: 3- [2- (8-Syano-oktyyli) -3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli] -2- ΓΓ: fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 2230 (heikko), 1650, 1580 cm"1 • · • · ♦ • · · • · ft ·
Esimerkki 57 « « · ' 3-[2-(9-Syanononyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2- fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli) : 2240, 1655, 1630, 1585, 1525 cm'1
II
3-[2-(10-Syanodekyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2- fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 2240, 1645, 1580, 1520 cm"1
Esimerkki 58 57 96688
Esimerkki 59 3-[2-(12-Syanododekyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2- fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 2240, 1655, 1630, 1585, 1530 cm"1
Esimerkki 60 3-[2 -{(1H-Tetratsoi-5-yyli)metyyli}-3-okso-2,3-dihydropyridat-sin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 1650, 1580 cm"1
Esimerkki 61 3- [2-{5- (lH-Tetratsol-5-yyli)pentyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri-datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini .i IR (Nujoli) : 1635, 1560 cm'1
Esimerkki 62 • · · ♦ · • · ·:··; 3- [2- {6- (lH-Tetratsol-5-yyli) heksyyli} -3-okso-2,3-dihydropyri- «*!*: datsin-6-yyli] -2-fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiini IR (Nujoli): 640, 1560 cm'1 • · • · · • i i • · · · .’j*. Esimerkki 63 3-[2-{7-(lH-Tetratsol-5-yyli)heptyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri- datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 1650, 1580 cm"1
Esimerkki 64 58 96688 3-[2-{8-(lH-Tetratsol-5-yyli)oktyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri-datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 1635, 1550-1565 (leveä) cm'1
Esimerkki 65 3 -[2-{9-(lH-Tetratsol-5-yyli)nonyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri-datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 1635, 1560, 1535, 1490 cm"1
Esimerkki 66 3-[2-{l0-(lH-Tetratsol-5-yyli)dekyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri-datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 1635, 1560, 1535, 1490 cm'1
Esimerkki 67 3-[2-{12-(lH-Tetratsol-5-yyli)dodekyyli}-3-okso-2,3-dihydropyri-datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli):1635, 1560, 1535, 1490 cm'1 !;* Seuraavat yhdisteet (esimerkit 68 - 76) saatiin esimerkin 18 • # * • V mukaisella tavalla.
« · j’:\* Esimerkki 68 « j 3- [2- (2-Morfoliinoetyyli) -3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli] - • · · · .*·.*. 2-fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiinihydrokloridi ; , IR (Nujoli): 2325, 1670, 1590 cm'1 « 4 < · • · % * « · · • · I « · i · ·
Esimerkki 69 59 96688 3-[2-(2-Piperidiinoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]- 2- fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinihydrokloridi IR (Nujoli): 2495, 1660, 1595 cm'1
Esimerkki 70 3- [2-(2-Dimetyyliaminoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinihydrokloridi IR (Nujoli): 3520, 3450, 2600, 2370, 1640, 1570 cm"1
Esimerkki 71 3-[2-(3-Dimetyyliaminopropyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinihydrokloridi IR (Nujoli): 2400, 1655, 1590 cm"1
Esimerkki 72 3-[2-(2-Ftalimidoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli) : 1760, 1710, 1660, 1630 cm"1 !:* Esimerkki 73 ·» · • B · • ♦ 4 Ψ 3-[2-(2-Aminoetyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2- • · · t/· : fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiini IR (Nujoli): 3380, 3300, 1660, 1630 cm'1 • · « · » • · · « BB ·
Esimerkki 74 ' * 3-[2-{2-(Etoksikarbonyylimetyyliamino)etyyli}-3-okso-2,3-dihyd- . 1 « · « ropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini j’'.. IR (Nujoli) : 2750, 2170, 2120, 2430, 1760, 1650, 1630 cm"1 • · • · ♦ • « t • ·
Esimerkki 75 3-[2-{2-(Karboksimetyyliamino)etyyli]-3-okso-2,3-dihydropyridat- sin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini IR (Nujoli): 3400, 1650, 1600 cm'1 60 96688
Esimerkki 76 3-[2-{2-{2-Hydroksi-3-(1-naftyylioksi)propyyliamino}etyyli}-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]-pyridiini NMR (CDC13, δ): 2,0-3,0 (2H, leveä m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,1-3,4 (2H, m), 4,0-4,3 (3H, m), 4,3-4,6 (2H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 6,8- 6,9 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=10Hz), 7,0-7,5 (8H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 7,9-8,0 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m) IM • · M · • · · • 9 ♦ · 4
• I
I I « « I I « Ψ I t • · « · · I · · • m · «·« i I (

Claims (2)

  1. 61 96688 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-(2-substitu-oitu-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo-[1,5-a]pyridiinejä, joilla on seuraava kaava O —R2 (I) jossa 2 R on amino(C^-Cg)alkyyli; Cg-alkyyliamino -Cg) alkyyli ; karboksi(C^-Cg)alkyyliamino(C1-Cg)alkyyli; Ca-Cg-alkoksikarbo-nyyli (C^Cg) alkyyliamino (C1-C6) alkyyli; C^Cg-alkyyliamino-(Ci-Cg)alkyyli, jossa on hydroksi ja naftyylioksi; ftalimido-(Ci~Cg)alkyyli; syano(C^-Cg)alkyyli; syano(C7-C2o) alkyyli; (Ci"Cg)-alkyyli, jossa on heterosyklinen ryhmä, joka on valittu ryhmästä pyridyyli, tetratsolyyli, piperidyyli, piperatsinyyli, • ••I morfolinyyli, oksatsolidinyyli ja tetrahydropyranyyli, jossa heterosyklinen ryhmä voi sisältää 1-3 substituenttia valittuna • * · : V ryhmästä hydroksi(C^-Cg) alkyyli, fenyyli, joka voi olla substitu- ’"*· oitu (C1-C6)-alkoksilla ja/tai oksilla; (C7-C2o)-alkyyli, jossa • · · · on tetratsolyyli; fenyyli (^-Cg) alkyyli; (C2-C4)-alkenyyli; tai dihydrokromenyyli, joka voi sisältää 1-4 substituenttia valit-• ;*: tuna ryhmästä (C^-Cg) -alkyyli, hydroksi ja syano, tai sen suolaa, tunnettu siitä, että i) saatetaan yhdiste, jolla on kaava II • « 62 96688 Ah I I J tai sen suola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Rk - X jossa Rk on (C^Cg)-alkyyliamino (C^Cg) alkyyli; f talimido (C^-Cg) -alkyyli; syano (C^Cg) alkyyli; (Cj^-Cg)-alkyyli, jossa on hetero-syklinen ryhmä valittuna ryhmästä pyridyyli, tetrasolyyli, piperidyyli, piperatsinyyli, morfolinyyli, oksatsolidinyyli ja tetrahydropyranyyli, jossa heterosyklisessä ryhmässä voi olla 1 - 3 substituenttia valittuna ryhmästä hydroksi(C1-Cg) alkyyli, fenyyli, jossa voi olla (C1-Cg)-alkoksi ja okso; tai fenyyli-(Ci-Cg)alkyyli, ja X on halogeeni, tai sen suolan kanssa, tai ii) poistetaan yhdisteestä, jolla on kaava Ia ♦ ♦ ♦♦♦ ΛΓ,™.,.-Λι0 (i.) jossa m on 1 - 6, II 96688 63 tai sen suolasta aminosuojaryhraä emäksellä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ib O Jf |j— <ch2>„—nh2 \i^N (i„) jossa m on 1 - 6, tai sen suola, tai iii) saatetaan yhdiste, jolla on kaava O Ϊ <=η2>„—nh2 <V • ••f jossa m on 1 - 6, • · · ; V tai sen suola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava « · · « I • · • ·· -3 R - Y : jossa R3 on (C1-C6)-alkyyli, karboksi (C^-Cg) alkyyli, (C^-Cg)- alkoksikarbonyyli(C^-Cg)alkyyli tai (C^-Cg)-alkyyli, jossa on , hydroksi ja naftyylioksi, ja Y on halogeeni, , tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava le « · « · · « « · | · 64 96688 O if I N—(CH2)„—NH . RJ <IC> jossa m on 1 - 6 ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola, tai iv) poistetaan yhdisteestä, jolla on kaava Id O if j -(CH2)m—NH—COOR8 γ1 (Id, - jossa R8 tarkoittama (C^-Cg) -alkyyliä, ja m on 1 - 6, •**| tai sen suolasta karboksisuojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, • « · ·· jolla on kaava Ie • * · • « • · O ,ν; X | N-(CH2)m— NH — COOH : li ^ ! (Ie) II 96688 65 jossa m on 1 - 6, tai sen suola, tai v) saatetaan yhdiste, jolla on kaava Ib 0 if -p^N— <CH2)„— NH2 <v jossa ra on 1-6, tai sen suola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 4 H - R* jossa R on (C^-Cg)-alkyyli, jossa on epoksi ja naftyylioksi, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava If O :·: if —(CH ) — NH— R4 •;' I | 2 m * * * * Il =! VN ‘•i: • · 9 9 · • · · jossa m on 1 - 6, tai sen suola, tai vi) saatetaan yhdiste, jolla on kaava VI 66 96688 O ί ^ J (CH2) m OH <VI) jossa m on 1 - 6, tai sen reaktiivinen johdos hydroksiryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava H - R6 jossa R6 on amino, (C^-Cg)-aikyyliamino; karboksi(C^-Cg)alkyy-liamino; (C^-Cg)-alkoksikarbonyyli(Cx-Cg)alkyyliamino; (C^-Cg) -alkyyliamino, jossa on hydroksi ja naftyylioksi; N-sisältävä heterosyklinen ryhmä valittuna ryhmästä tetrasolyyli, piperi-dyyli, piperatsinyyli, morfolinyyli ja oksatsolidinyyli, joka heterosyklinen ryhmä voi sisältää 1-3 substituenttia valittuna ryhmästä hydroksi(-Cg)alkyyli, fenyyli, jossa voi olla (C^-Cg)-alkoksi ja oksi; tai ftalimido(C^-Cg) alkyyli, ···· tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava !:* Ig • · · • » · o :T: JL (CH2)m-R6 • * I « · i I YN dg) II 96688 67 C jossa R on edellä määritelty ja m on 1 - 6, tai sen suola, tai vii) saatetaan yhdiste, jolla on kaava Ih 0 li <ch2>„—CN dh> jossa n on 1 - 20, tai sen suola, reagoimaan alkalimetalliatsi-din kanssa tetratsolyyliryhmän muodostamiseksi, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava li O Il N-N V H ^ ···· / y [li; • · • · · • · · • · · jossa n on 1 - 20, • · : : : tai sen suola, tai ·♦· · ,'1 viii) dehydrataan yhdiste, jolla on kaava VI 96688 68 O if — (CH ) — OH I I ^ p (via) OO^Cy jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ij A_,, jossa p on 2 - 4, tai sen suola, tai ix) alistetaan yhdiste, jolla on kaava VIII » · » • · · · ·:* o ·’ —(CH ) — X j 2 n 5.: : (VIII) jossa n on 1 - 20, ja 96688 69 X on halogeeni, tai sen suola syanointireaktiolle, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ih O Jf — (CH2) n — CN jossa n on 1 - 20, tai sen suola. i 4*«· * »* · • · ·· « • * » 0 · 0 · w · » · « • · • * * « ♦ « » 4 I * • · • * · t I » • ♦* · i % • « > 96688 70 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 3-(2-subs-t ituerad-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo-[1,5-a]pyridiner med följande formel 0 -R2 I 1 (!) där R2 är amino (C^Cg) alkyl; Cj^-Cg-alkylamino (C^^-Cg) alkyl; karboxi-(Cf - Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkyl; C1-C6-alkoxikarbonyl (C^-Cgjalkyl-amino (C-L-Cg) alkyl; Cx-Cg-alkylamino (C^^-C6) alkyl med hydroxi och naftyloxi; ftalimido (C1-Cg) alkyl; cyano (C^Cg) alkyl; cyano-(C7-C2o) alkyl; (C1-C6)-alkyl med en heterocyklisk grupp vald ur , gruppen pyridyl, tetrazolyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl,
  2. 1 I oxazolidinyl och tetrahydropyranyl, där den heterocykliska grup- • i i **‘J pen kan uppvisa 1-3 substituenter vald ur gruppen hydroxi- * · » (C^ - Cg) ai ky 1; fenyl, som kan vara substituerad med (C^^-Cg)-alkoxi # * * * ·* och/eller oxo; (C7-C2q) -alkyl med tetrazolyl; fenyl (C^Cg) alkyl; * f * » · (C2-C4)-alkenyl; eller dihydrokromenyl, som kan innehälla 1-4 * substituenter valda ur gruppen (C^Cg) -alkyl, hydroxi och cyano, eller dess sait, kännetecknat därav, att • « • · · • · i # 11 » ί ' i) en förening med formeln II i ♦ > i I * t 1 I I t t 96688 71 Λ„ I I (id eller dess salt, omsätts med en förening med formeln Rk - X där Rk är (C^-Cg)-alkylamino(-C6)alkyl; ftalimido(C1-Cg)alkyl; cyano (C^-Cg) alkyl; (Cj^-Cg)-alkyl, med en heterocyklisk grupp vald ur gruppen pyridyl, tetrazolyl, piperidyl, piperazinyl, morfoli-nyl, oxazolidinyl och tetrahydropyranyl, där den heterocykliska gruppen kan uppvisa 1-3 substituenter vald ur gruppen hydroxi-(C1-C6)alkyl, fenyl, sora kan uppvisa (C1-C6)-alkoxi och oxo; eller fenyl (Cj^-Cg) alkyl, och X är halogen, eller dess salt, eller ii) ur en förening med formeln la «·»· .:. o o :v. JL da) GdKD . där m är 1 - 6, 72 96688 eller dess salt, avlägsnas aminoskyddsgruppen med en bas, varvid erhälls en förening med formeln lb 0 K (CH2)m— NH2 db) där m är 1 - 6, eller dess salt, eller iii) en förening med formeln 0 if |J— <CH2>»-NH2 <v • · · · • · • · · • *.· där m är 1 - 6, *!*” eller dess salt, omsätts med en förening med formeln • · · • · « • * « R3 - Y • · • · · • · · där R3 är (C1-C6)-alkyl, karboxi(C1-C6) alkyl, (Ci_Cg)-alkoxikar-bonyl(C1-C6)alkyl eller (C^-Cg)-alkyl med hydroxi och naftyloxi, och Y är halogen, eller dess salt, varvid erhälls en förening med formeln Ic II 96688 73 O if j|— <CH2)„-NH - R3 V _ där m är 1 - 6 och R3 avser det samma som ovan, eller dess sait, eller iv) ur en förening med formeln Id 0 ^ —(CH2) m — NH — COOR8 dd) p där R avser (C-L-Cg)-alkyl, och m är 1 - 6, eller dess sait, avlägsnas karboxiskyddsgruppen, varvid erhälls en förening med formeln Ie S Λ rj -(CH2)m—NH—COOH Y (le) 96688 74 där m är 1 - 6, eller dess sait, eller v) en förening med formeln Ib 0 if |^n-(ch2)„—nh2 \γ^·Ν <V där m är 1 - 6, eller dess sait, omsätts med en förening med formeln H - R4 där R4 är (C^-Cg)-alkyl, som har epoxi och naftyloxi, varvid er-hälls en förening med formeln If 0 if ...: f^^N—(CH2)m-NH—R4 *:* I I :·.· (If) CXK) « · • * · • · · I I I ' ' där m är 1 - 6, , eller dess sait, eller 96688 75 vi) en förening med formeln VI 0 |J— <ch3).-oh där m är 1 - 6, eller dess reaktiva derivat i hydroxigruppen eller dess sait, omsätts med en förening med formeln H - R6 där R6 är amino, (C^-Cg) -alkylamino; karbox^C^-Cglalkylamino; (Ci-Cg)-alkoxikarbonyl(Ci~Cg)alkylamino; (C^-Cg)alkylamino med hydroxi ooh naftyloxi; en N-innehällande heterocyklisk grupp vald ur gruppen tetrazolyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl och oxazolidinyl, vilken heterocyklisk grupp kan innehälla 1-3 substituenter vald ur gruppen hydroxi(C^-Cg) alkyl, fenyl, som kan uppvisa (C-L-Cg) -alkoxi och oxi ; eller ftalimido (C^-Cg) alkyl, ...: eller dess sait, varvid erhälls en förening med formeln Ig ♦ · · *: O !v Jf (CH2)m-R^ I I • k. dg) : ·*· J, /-V ·*· r T^ \ / \ \.y där R6 är ovan definierad och m är 1 - 6, eller dess sait, eller 76 96688 vii) en förening med formeln Ih O Ϊ •j^N- (CH2)n— CN \^N <ih> iär n är 1 - 20, eller dess sait, omsätts med en alkalimetallaz-_d för bildning av en tetrazolylgrupp, varvid erhälls en förening med formeln li O Il N-N [[''N— (CH2 )„ J I I H di) där n är 1 - 20, eller dess sait, eller viii) en förening med formeln VI O Jf - (CH ) — OH j ^ P (Via) tl 96688 77 q där R avser det sarama som ovan, eller dess sait, dehydreras, varvid erhälls en förening med formeln Ij Λ-, (I,) där p är 2 - 4, eller dess sait, eller ix) en förening med formeln VIII O /'''N— (CH2)„-X (VIII) "i r·: • #•11 • · • t · • · · # · 4 där n är 1 - 20, och I X är halogen, eller dess sait, underkastas en cyaniseringsreak- tion, varvid erhälls en förening med formeln Ih 96688 78 O if I - (CH2) n CN \γ^Ν 1¾) där n är 1-20, eller dess salt. Mtl ft III • • · ft « I • · 1 • » * <11 » ft ft • · · ft t « ft ft t 1 I ft • · · I I 1 I I » I i I ' I ·
FI913446A 1990-07-18 1991-07-17 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-(2-substituoitu-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo/1,5-a/pyridiinejä FI96688C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9015764 1990-07-18
GB909015764A GB9015764D0 (en) 1990-07-18 1990-07-18 Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI913446A0 FI913446A0 (fi) 1991-07-17
FI913446A FI913446A (fi) 1992-01-19
FI96688B FI96688B (fi) 1996-04-30
FI96688C true FI96688C (fi) 1996-08-12

Family

ID=10679258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI913446A FI96688C (fi) 1990-07-18 1991-07-17 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-(2-substituoitu-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo/1,5-a/pyridiinejä

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5204346A (fi)
EP (1) EP0467248B1 (fi)
JP (1) JP3123562B2 (fi)
KR (1) KR100219957B1 (fi)
CN (1) CN1042730C (fi)
AT (1) ATE172731T1 (fi)
AU (1) AU651353B2 (fi)
CA (1) CA2047283C (fi)
DE (1) DE69130412T2 (fi)
DK (1) DK0467248T3 (fi)
ES (1) ES2121760T3 (fi)
FI (1) FI96688C (fi)
GB (1) GB9015764D0 (fi)
HU (1) HU218666B (fi)
IE (1) IE912427A1 (fi)
IL (1) IL98872A (fi)
NO (1) NO178697C (fi)
PH (1) PH30486A (fi)
PT (1) PT98358B (fi)
ZA (1) ZA915376B (fi)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338743A (en) * 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
CA2060138A1 (en) * 1991-01-29 1992-07-30 Youichi Shiokawa New use of the adenosine antagonist
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
KR100386542B1 (ko) * 1993-12-29 2003-10-11 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 피라졸로피리딘아데노신길항제
DE69731948D1 (de) * 1996-04-25 2005-01-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Mittel zur vorbeugung und heilung ischämischer darmlesion und ileus
AU733034B2 (en) * 1996-07-18 2001-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
AUPO111096A0 (en) * 1996-07-18 1996-08-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
AU733316B2 (en) * 1996-10-04 2001-05-10 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for preparing the same
WO1998041237A1 (fr) * 1997-03-18 1998-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments pour la prevention et la therapie de l'hyperphosphatemie
KR100382619B1 (ko) 1997-09-05 2003-05-09 글락소 그룹 리미티드 2,3-디아릴-피라졸로[1,5-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조방법 및 시클로옥시게나제 2(ｃｏｘ-2) 억제제로서의 용도
US6060481A (en) * 1998-05-28 2000-05-09 The Penn State Research Foundation Method for improving insulin sensitivity using an adenosine receptor antagonist
CA2333947C (en) * 1998-06-01 2010-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compounds as adenosine a1 antagonist for male sterility
WO1999067239A1 (fr) * 1998-06-22 1999-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Composes pyrazolopyridiniques et leur utilisation comme medicaments
ES2228127T3 (es) 1998-11-03 2005-04-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirazolopiridina como inhibidores selectivos de cox-2.
ES2216631T3 (es) 1999-02-27 2004-10-16 Glaxo Group Limited Pirazolpiridinas.
US20040152659A1 (en) * 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
AUPQ441499A0 (en) * 1999-12-02 2000-01-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
AUPQ969800A0 (en) * 2000-08-28 2000-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
WO2002048147A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
AU2002239348A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
AU2002248531A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
JP2004525150A (ja) * 2001-03-30 2004-08-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 治療用化合物としてのピラゾロピリジン類の使用
US7034030B2 (en) 2001-03-30 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
ATE332301T1 (de) * 2001-04-10 2006-07-15 Smithkline Beecham Corp Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
AUPR548601A0 (en) * 2001-06-06 2001-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrazinecompound and pharmaceutical use thereof
HUP0400266A2 (hu) 2001-06-21 2004-08-30 Smithkline Beecham Corp. Imidazo[1,2-a]piridin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk herpeszvírus-fertőzések megelőzésére vagy kezelésére
US20040214834A1 (en) * 2001-09-07 2004-10-28 Kristjan Gudmunsson Pyrazolo-pyridines for the treatment of herpes infections
JP2005508955A (ja) 2001-10-05 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ヘルペスウイルス感染の治療で使用されるためのイミダゾ−ピリジン誘導体
AU2002357740A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-23 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
WO2004033454A1 (en) 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EP2324028A2 (en) * 2008-08-04 2011-05-25 AstraZeneca AB Therapeutic agents 414
SG11202109568TA (en) * 2019-03-20 2021-10-28 Goldfinch Bio Inc Pyridazinones and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024255A (en) * 1973-04-05 1977-05-17 Allen & Hanburys Limited Tetrazole containing naphthyridine-3-carboxamides
US4304777A (en) * 1979-08-30 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
JPS5826802A (ja) * 1981-08-10 1983-02-17 Sankyo Co Ltd 農園芸用殺菌剤
US4666902A (en) * 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
HU195645B (en) * 1985-10-30 1988-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US4925849A (en) * 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
JPH0710865B2 (ja) * 1987-06-26 1995-02-08 日本バイエルアグロケム株式会社 ニトロ置換ヘテロ環式化合物及び殺虫剤
GB8901423D0 (en) * 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE172731T1 (de) 1998-11-15
DE69130412D1 (de) 1998-12-03
EP0467248A2 (en) 1992-01-22
NO912805D0 (no) 1991-07-17
NO178697B (no) 1996-02-05
FI913446A (fi) 1992-01-19
NO912805L (no) 1992-01-20
CN1059143A (zh) 1992-03-04
HU912397D0 (en) 1991-12-30
PH30486A (en) 1997-05-28
ES2121760T3 (es) 1998-12-16
EP0467248A3 (en) 1992-03-11
KR100219957B1 (ko) 1999-09-01
NO178697C (no) 1996-05-15
GB9015764D0 (en) 1990-09-05
IL98872A (en) 1996-12-05
DK0467248T3 (da) 1999-07-05
PT98358A (pt) 1992-05-29
CN1042730C (zh) 1999-03-31
KR920002603A (ko) 1992-02-28
HUT58735A (en) 1992-03-30
AU651353B2 (en) 1994-07-21
EP0467248B1 (en) 1998-10-28
IE912427A1 (en) 1992-01-29
FI913446A0 (fi) 1991-07-17
US5204346A (en) 1993-04-20
JP3123562B2 (ja) 2001-01-15
IL98872A0 (en) 1992-07-15
DE69130412T2 (de) 1999-04-22
AU8046891A (en) 1992-01-23
CA2047283A1 (en) 1992-01-19
ZA915376B (en) 1992-04-29
HU218666B (hu) 2000-10-28
CA2047283C (en) 2002-07-02
JPH04253978A (ja) 1992-09-09
FI96688B (fi) 1996-04-30
PT98358B (pt) 1999-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96688C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-(2-substituoitu-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo/1,5-a/pyridiinejä
US20050171101A1 (en) Phenanthridinones as parp inhibitors
WO2019120234A2 (zh) 作为溴结构域蛋白质抑制剂的化合物和组合物
RU2626890C2 (ru) Производные адамантила, полезные для лечения jnk-опосредованного расстройства
SK5462003A3 (en) Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
KR100437751B1 (ko) 벤조니트릴및벤조플루오라이드
CA2564018A1 (en) 8-phenoxy-.gamma. carboline derivatives
WO2014183555A1 (zh) 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
FI57414B (fi) Foerfarande foer framstaellning av i 6-,7-,8- och/eller 9-staellning substituerade 4-(substituerad amino)-1,3-dimetyl-1h-pyrazolo(3,4b)kinoliner med antiviral verkan
PL119520B1 (en) Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
WO2019091277A1 (zh) 2-(1h-吡唑-3-基)苯酚类化合物及其应用
US6686356B2 (en) Pyridoquinoxaline antivirals
HU197749B (en) Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
JP2010501641A (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤として有用な１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
HUT50477A (en) Process for producing tricyclic condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CN116348114A (zh) 硫代苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐及其用途
DK143752B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf
JPH064637B2 (ja) 新規なインドール誘導体
WO1999002528A1 (en) Novel compounds
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
JPH04502475A (ja) １，２―ジヒドロ―２―オキソキノキサリンの新規誘導体、その製造および治療への該化合物の適用
WO2002100864A1 (en) Pyrazolopyrazine compound and pharmaceutical use thereof
JPH05112559A (ja) ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体
DK158002B (da) Pyridooe2,1-baaquinazolin-derivater, farmaceutisk e praeparater indeholdende disse og anvendelse af disse
EP0309765A2 (en) 1(2H)-Phthalazinones as cytoprotective agents

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application