DK143752B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK143752B DK143752B DK428377AA DK428377A DK143752B DK 143752 B DK143752 B DK 143752B DK 428377A A DK428377A A DK 428377AA DK 428377 A DK428377 A DK 428377A DK 143752 B DK143752 B DK 143752B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- dihydro
- pyrido
- benzodiazepin
- group
- Prior art date
Links
- MGDDXKBVXQCWER-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-i][1,2]benzodiazepin-3-one Chemical compound N1=NC(=O)C=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C21 MGDDXKBVXQCWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 28
- -1 pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino , morpholino Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 26
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 22
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC2=CC=CC=C12 HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- BCRZSPZORQKNAP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-11h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2NC2=NC(C)=CC=C21 BCRZSPZORQKNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCCl WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHUVKGZHTVJBPV-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-11h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2NC2=NC(C)=CC(C)=C21 DHUVKGZHTVJBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLGNLKHVLYCFKB-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(diethylamino)propyl]-2,4,6-trimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=C(C)C=C(C)N=C2N(CCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 PLGNLKHVLYCFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZFBDUOFIKXQLC-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(diethylamino)propyl]-2,6-dimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=C(C)N=C2N(CCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 RZFBDUOFIKXQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXNWZXGXVPYAST-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CXNWZXGXVPYAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKBHFAJTERWRBK-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropyl)-2,4,6-trimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N(CCCCl)C2=NC(C)=CC(C)=C21 UKBHFAJTERWRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PACRKTQMEHCTMB-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(ethylamino)propyl]-2,4,6-trimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=C(C)C=C(C)N=C2N(CCCNCC)C2=CC=CC=C21 PACRKTQMEHCTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSIJWDPKRHIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,6,8,9-tetramethyl-11h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC(C)=C(C)C=C2NC2=NC(C)=CC=C21 NSIJWDPKRHIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CCCCl)CC1 AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOZHTSTTRVJNT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)azepane Chemical compound ClCCCN1CCCCCC1 HBOZHTSTTRVJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCCN1CCCC1 SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZFLSSDWLNXCKF-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropyl)-2,6,8,9-tetramethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound ClCCCN1C2=C(C(N(C3=C1C=C(C(=C3)C)C)C)=O)C=CC(=N2)C DZFLSSDWLNXCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUEOOAKDYRNHRC-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropyl)-2,6-dimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound ClCCCN1C2=C(C(N(C3=C1C=CC=C3)C)=O)C=CC(=N2)C OUEOOAKDYRNHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIYGDXUVSDQLKE-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(diethylamino)ethyl]-2,6-dimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=C(C)N=C2N(CCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 RIYGDXUVSDQLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSWOEKLZLBHENE-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(diethylamino)propyl]-2,6,8,9-tetramethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=C(C)N=C2N(CCCN(CC)CC)C2=CC(C)=C(C)C=C21 BSWOEKLZLBHENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJHDPKKPWDJJLH-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(diethylamino)propyl]-2,6-dimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(=O)C2=CC=C(C)N=C2N(CCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 GJHDPKKPWDJJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMKMUILQZDCHFY-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(diethylamino)propyl]-6-methylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one;hydrochloride Chemical group Cl.CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 KMKMUILQZDCHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOXXUSHFRTYRY-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(dimethylamino)propyl]-2,6-dimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=C(C)N=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 DHOXXUSHFRTYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWYSSZWGFWCMX-UHFFFAOYSA-N 11-[3-[benzyl(ethyl)amino]propyl]-2,4,6-trimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(=O)C2=C(C)C=C(C)N=C2N1CCCN(CC)CC1=CC=CC=C1 XYWYSSZWGFWCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVXRSKDOBWMNT-UHFFFAOYSA-N 11-[3-[ethyl(propan-2-yl)amino]propyl]-2,6-dimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=C(C)N=C2N(CCCN(CC)C(C)C)C2=CC=CC=C21 BJVXRSKDOBWMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCFWDJJRPZBPHM-UHFFFAOYSA-N 11-[3-[ethyl(propan-2-yl)amino]propyl]-6-methylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one;hydrochloride Chemical group Cl.CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCCN(CC)C(C)C)C2=CC=CC=C21 MCFWDJJRPZBPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJHKJXZMFZKGHI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical class N1N=CC=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 CJHKJXZMFZKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYYHOKXRBADNNS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,8,9-pentamethyl-11h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC(C)=C(C)C=C2NC2=NC(C)=CC(C)=C21 VYYHOKXRBADNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDPVDDJMTNUNQE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-11-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound C12=NC(C)=CC(C)=C2C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2N1CCN1CCOCC1 YDPVDDJMTNUNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQNZEDWJKXASW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-11-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=NC(C)=CC(C)=C2C(=O)N(C)C2=CC=CC=C21 ZVQNZEDWJKXASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSZHUKNTXPCGKT-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-5-oxopyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepine-11-carbonyl chloride Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N(C(Cl)=O)C2=NC(C)=CC(C)=C21 KSZHUKNTXPCGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDZDUKFHHXFGSW-UHFFFAOYSA-N 2,4,8,9-tetramethyl-6,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound N1C2=CC(C)=C(C)C=C2NC(=O)C2=C(C)C=C(C)N=C12 MDZDUKFHHXFGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFZZFZNEDONGM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-6,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=C(C)C=C(C)N=C12 BBFZZFZNEDONGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDHRVMZKJBOHJW-UHFFFAOYSA-N 2,8,9-trimethyl-6,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound N1C2=CC(C)=C(C)C=C2NC(=O)C2=CC=C(C)N=C12 NDHRVMZKJBOHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETJKTAVEQPNMH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C#N)C(Cl)=N1 RETJKTAVEQPNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDYMKKLCBKXRR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(C)N=C12 QCDYMKKLCBKXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEQXCCKLHRRNG-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl 2,4,6-trimethyl-5-oxopyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepine-11-carboxylate Chemical compound CN1C(=O)C2=C(C)C=C(C)N=C2N(C(=O)OCCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 TVEQXCCKLHRRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBCBDAJCCQJIS-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl 2,6,8,9-tetramethyl-5-oxopyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepine-11-carboxylate Chemical compound C(C)N(CCCOC(=O)N1C2=C(C(N(C3=C1C=C(C(=C3)C)C)C)=O)C=CC(=N2)C)CC KCBCBDAJCCQJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHZMNVHXMHSAPH-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl 2,6-dimethyl-5-oxopyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepine-11-carboxylate Chemical compound CC=1C=CC2=C(N(C3=C(N(C2=O)C)C=CC=C3)C(=O)OCCCN(CC)CC)N=1 DHZMNVHXMHSAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTWZICMJJJQLKT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CN(C)CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VTWZICMJJJQLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYQHVMJQFHKDX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-di(propan-2-yl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCCl RXYQHVMJQFHKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUNYBOOZTYTWLD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CCN(C(C)C)CCCCl UUNYBOOZTYTWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1C XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C(N)=C1 DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRAVXBSPHJEBZ-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C12 SFRAVXBSPHJEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GTNGRRLCBNNJHB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-chloro-n-ethylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCN(CC)CC1=CC=CC=C1 GTNGRRLCBNNJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QXJKQCUPHHQKKG-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N=C2C=CC=CC2=NC2=NC=CC=C12 QXJKQCUPHHQKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK
» di) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143752 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 4283/77 (51) lnt.CI.3 C 07 D /»71/04 (22) Indleveringsdag 28. s ep. 1977 (24) Løbedag 28. s ep. 1977 (41) Aim. tilgængelig 31 · mar. 1978 (44) Fremlagt 5· okt. 1981 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 30. sep. 1976, 2644121, DE
(71) Ansøger DR. KARL THQMAE GMBH, Biberach an der Riss, LE.
(72) Opfinder Guenther Schmidt, DE: Sigfrid Pueschmann, DE: Guen= ther Engelhardt, DE.
(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bur ea.u.
(54) Analogifremgangsmåde til frem« stilling af pyridobenzodiazepl« noner eller farmakologisk ac= ceptable salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyridobenzodiazepinoner med den i krav 1 angivne almene formel I, eller deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer.
I tysk offentliggørelsesskrift nr. 24 24 811, jfr. også dansk fremlæggelsesskrift nr. 139.724, er beskrevet pyridobenzo-^ diazepinoner med den almene formel I, hvilke forbindelser imidler- q tid ikke er substitueret i 2-stillingen med en methylgruppe.
^ Disse forbindelser viser en god broncholytisk virkning, nogle af ί dem også en bronchosekretolytisk virkning. Det har nu overraskende vist sig, at de tilsvarende, i 2-stillingen methylsubstituerede £ forbindelser foruden en broncholytisk virkning også har en væsentlig 3 143752 2 forstærket bronchosekretolytisk virkning og således er meget værdifulde terapeutika til behandling af astma bronchiale.
I formlen I betegner R·*· et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en benzylgruppe, o R en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cyclopentyl-, cyclohøiyl- eller cycloheptylgruppe, idet R^ og 2 R også sammen med det mellemliggende nitrogenatom kan betegne en pyrrolidino-, piperidino-, hexamethylenimino-, morpholino- eller methylpiperazinogruppe ,hvilke grupper alle eventuelt kan være substitueret med en eller to alkylgrupper med 1-3 carbonatomer eller en eller to methoxygrupper, 3 4 5 R , R og R , der kan være ens eller forskellige, et hydrogenatom eller en methylgruppe, R en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og A en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-4 carbonatomer.
1 2
De for R og R nævnte alkylgrupper kan f.eks. være: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, amyl, isoamyl og n-hexyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Ved fremgangsmåde a) omsætter man et alkalimetalsalt af en pyridobenzodiazepinon med den i krav 1 angivne almene formel XI, hvori R3, R4, R5 og R6 har den ovenfor angivne betydning, og M betegner et alkalimetalatom, med en amin med den i krav 1 angivne almene formel III, hvori R , R og A har de ovenfor angivne betydninger, og X betegner en reaktionsdygtig esterkomponent af en uorganisk eller en stærk organisk syre, f.eks. et halogenatom eller en tosylgruppe. Omsætningen sker i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 250°C. Som indifferente opløsningsmidler egner sig f.eks. xylen, toluen, dioxan, dimethyl-formamid og acetone.
Alkalimetalsaltet med den almene formel II fremstilles fortrinsvis først kort tid før omsætningen i reaktionsblandingen, f.eks. ved indvirkning af natriumhydroxid, kaliumhydroxid, lithium-hydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, lithiumhydrid eller natriumamid på en tilsvarende pyridobenzodiazepinon med den almene formel II, hvori M er erstattet med et hydrogenatcm.
Ved fremgangsmåde b) omsætter man en pyridobenzodiazepinon 143752 3 3 6
med den i krav 1 angivne almene formel IV, hvori R til R og A
har den ovenfor angivne betydning, og Y betegner et halogenatom, fortrinsvis et chloratom, eller en tosylgruppe, med en amin med den 1 2 i krav 1 angivne almene formel V, hvor R og R har den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen sker i et indifferent organisk opløsningsmiddel eller i et overskud af aminen med den almene formel V ved temperaturer mellem -20 og +80°C. Som irdifferente opløsningsmidler egner sig f.eks. xylen, toluen, dioxan, dimethylformamid og acetone.
Ved fremgangsmåde c) udfører man en termisk decarboxylering af en pyridobenzodiazepinon med den i krav 1 angivne formel VI, Ί £ hvori R til R og A har den ovenfor angivne betydning.
Decarboxyleringen sker ved temperaturer mellem 150°C og 250°C, eventuelt i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel såsom diethylenglycol, sulfolan, o-dichlorbenzen eller tetraethylenglycol-dimethylether.
De ved de ovenfor angivne fremgangsmåder opnåede forbindelser med den almene formel I, hvori R1 betegner en benzylgruppe, kan eventuelt ved hydrogenolytisk fraspaltning af benzylgruppen overføres i sådanne forbindelser med den almene formel I, hvori R^· betegner et hydrogenatom. Den hydrogene?lytiske fraspaltning af benzylgruppen sker ved hjælp af katalytisk aktiveret hydrogen ved temperaturer mellem 20 og 100°C og et hydrogentryk mellem 1 og 100 atm. Som katalysatorer egner sig især ædelmetalkatalysatorer, såsom palladium på aktivt carbon.
Forbindelserne med den almene formel I kan om ønsket overføres i deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer egner sig især saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, maleinsyre, fumarsyre, citronsyre, vinsyre og æblesyre.
De som udgangsforbindelser tjenende pyridobenzodiazepinoner med den almene formel II/ hvori M først betegner et hydrogenatom, kan fremstilles ved omsætning mellem en 2-halogennicotinsyre med den almene formel VII
3
R
COOH
AJ-- CH3 3 4 143752
hvori R har den ovenfor angivne betydning, og Hal betegner et halogenat an, med en o-phenylendiamin med den almene formel VIII
η N --s
^ _L_R VIII
H2N-
hvori R4 og har den ovenfor angivne betydning, ved temperaturer over 150°C, eventuelt i nærværelse af et indifferent højtkogende opløsningsmiddel, såsom tetrahydronaphthalin, dichlor- eller tri-chlorbenzen eller glycol, butylglycol eller sulfolan og en indifferent gas, hvorved der først dannes 6,ll-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]-benzodiazepin-5-on med formlen IX
„ 0 H 4 R3 ·' * R4
Kf Ti-
CH3 I
H
hvilken forbindelse derpå ved hjælp af et alkyliodid i ethanol i nærværelse af koncentreret natriumhydroxidopløsning eller med et alkyliodid i dimethylformamid og natriumhydrid i mineralolie ved opvarmning under tilbagesvaling overføres i den tilsvarende pyridobenzodiazepinon med formlen II, hvori M betegner et hydrogenatom (se også de tyske patentskrifter nr. 1 238 479 og nr. 1 251 767).
Udgangsforbindelserne med den almene formel VII opnås ved hydrolyse af 2-halogen-3-cyanopyridiner (for eksempel fremstillet efter Jahines metode, J. prakt. Chemie 316, 337 (1974)) ved hjælp af koncentrerede mineralsyrer, såsom svovlsyre og salpetersyre.
Pyridobenzodiazepinonerne med den almene formel IV kan fremstilles ved omsætning af en tilsvarende pyridobenzodiazepinon med den almene formel II i form af et alkalimetalsalt,altså f.eks. i nærværelse af natriumhydrid eller natriumhydroxid, med dihalogenalka-ner, f.eks. med l-brom-3-chlorpropan, fortrinsvis i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel ved stuetemperatur.
Udgangsforbindelserne med de almene formler III og V er kendt fra litteraturen eller kan fremstilles i analogi med i litteraturen beskrevne fremgangsmåder.
Udgangsforbindelserne med den almene formel VI kan fremstilles som følger:
En pyridobenzodiazepinon med den almene formel X
5 1A3752 -OR6 .
R3 I 1 R4
rr W
A
CH3 I
H
3 6
hvori R til R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med phosgen i toluen eller diethylketon i nærværelse af pyridin ved temperaturer mellem 50 og 110°C. Det dannede carboxylsyrechlorid omsættes derpå med en aminoalkohol med den almene formel XI
R1
HO - A - N
\r2 1 2 hvori R , R og A har de ovenfor angivne betydninger, i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 100 og 150°C.
Pyridobenzodiazepinonerne med den almene formel I har værdifulde farmakologiske egenskaber; de er især stærkt virksomme brQncho-sekretolytika i meget små doser. Derudover har forbindelserne terapeutisk værdifulde antiasfanatiske egenskaber på grund af en god bronchospasmolytisk virkning. 11“(3-Diethylaminopropyl)-6,11-dihydro- 2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on eller salte heraf med uorganiske eller organiske syrer har vist sig at have de bedste virkninger.
Man har f.eks. undersøgt forbindelserne A og B A = ll-(3-diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid, B = 11- (3-diethylaminopropyl) -6 , ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5fi-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on-hydrogenfumarat, for deres sekretolytiske virkning og intravenøse akutte toxicitet og sammenlignet dem med følgende, fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 24 24 811 kendte forbindelser X, Y og Z: X = 11-(3-diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid, Y = 11-[3-(N-ethyl-N-isopropylamino)-propyl]-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid og Z = 6,11-dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazeDin-5-on-hydrochlorid, 143752 6
Undersøgelsen for akut toxicitet udførtes på 20 g tunge NMRI-mus af begge køn efter intravenøs indgift. Som bærer tjente 0,1 ml af en 0,9%ig kogsaltopløsning pr. 10 g dyr. Udfra procentsatsen af dyr, der døde indenfor 14 dage efter de forskellige doser,bestemtes LD5q efter LI TCHHELD og WILCOXON.
Undersøgelserne af expektorerende virkning udførtes efter PERRY, W. og BOYD, E.M.’s metode: J. Pharmacol, exp. Therap. 73, 65 (1941), modificeret af ENGELHORN, R. og PDSCHMANN, S.: Arzneim. Forsch. 21, 1045 (1971), på hanmarsvin med en legemsvægt på 450-550 g, idet dyrene var narkotiserede ved hjælp af i.p,-indgift af en 25%ig urethanopløsning (1,0 g/kg). Forbindelserne blev givet i de angivne doseringer peroralt med halssonde, i alle tilfælde i 2 ml destilleret vand. Der udførtes fem forsøg pr. dosis. Beregningen af sekretionsforøgelsen skete ud fra den udskilte mængde i løbet af en periode på 2 timer efter indgiften af forbindelsen i forhold til den i løbet af 2 timer opnåede mængde uden indgift.
De herved fundne forsøgsresultater er anført i nedenstående tabel. Denne tabel indeholder foruden værdierne for den akutte toxicitet værdierne for den dosisafhængige procentvise forandring af sekretmængden hos marsvin.
7 143752 I ^ I g n κι x a > i o*
M
I a i a I 03
! <D
0000000 oooo τι ^ σ »·»>·· ί » » | · » ·* · CD vQ 0 OOOOOOui OOOO 3 \ 03
OltOuiOui ΟαιΟοπ X Ηθη on on on on i OvQ 03 03
ι-h O Q (D
R 3
Oi 3 as 3 03 P· 3 1 + + I + + I + + + + + + + S 3 (-* vQ +
(Ο Μ M00 Φ.00+-Ο M
O "> Ο Ο O 00 O £, W ο*. O 3 P-
^ l+ivQ
03 *3 Φ 3 ?r o
3 0 (D (D
£ i« μ a 3 03 w ία x 13
Qj n> 3 3 to W 03 M 03 to O to <o t_n \ ^ “ >
03 O W vo +> vQ
r g < 0Π
• O
03 03 I
to to on M £3) P· (It Hi
O-J 00 VO +» 3 IV O
«» 0« * «· S Qj ^ 00 U) H W CO (/j φ H ^ <3 p-3
3 3" W C
I I I I I M (D 0) 03 m a n·
iQ 03 M CD
(O W 03 MM S'vQ O Hi
Ji. LJ 03 O 03 φ 3 3M
- - ·. - - Qi fa ro 03 O oo M 3 1 03 Φ 3 < Φ
Ol
VO
on dfi
M
vQ
8 143752
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere gennem de efterfølgende eksempler.
I nedenstående eksempler A til K beskrives fremstillingen af udgangsforbindelserne.
Eksempel A
6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
11,3 g (0,05 mol) 6,ll-dihydro-2-methyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]-benzodiazepin-5-on (fremstillet efter C.A. 7_4, 53868y, 1971) , 150 ml dimethylformamid og 2,8 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie omrør-tes i 1 time ved 30°C under nitrogen. Derpå tilsattes dråbevis under omrøring en opløsning af 10,7 g (0,075 mol) methyliodid i 30 ml dimethylformamid. Man opvarmede i 3 timer under omrøring i 100°C varmt oliebad, inddampede i vakuum og omrørte remanensen med en natriumcarbonatopløsning. Man frasugede, vaskede med vand og omkrystalliserede af xylen.
Smeltepunkt: 192-194°C, udbytte: 80% af det teoretiske.
=14¾%° (239,3)
Beregnet: C 70,28 H 5,47 N 17,56
Fundet : 70,10 5,50 17,62
Eksempel B
6, ll-Dihydro-2,6,8,9-tetramet.hyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5] benzodiazepin- 5-on.
38 g (0,15 mol) 6,ll-dihydro-2,8,9-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b]- [1,5]benzodiazepin-5-on, 300 ml dimethylformamid og 8,4 g (0,18 mol) 50%-ig natriumhydrid imineralolie omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur under nitrogen. Derpå tildryppede man en opløsning af 31,4 g (0,22 mol) methyliodid i 50 ml dimethylformamid og opvarmede under omrøring i 2 timer i et 100°C varmt oliebad. Man inddampede i vakuum, tilsatte is og omrørte indtil den i begyndelsen olieagtige remanens krystalliserede. Man frasugede krystallerne og omkrystalliserede af n-propanol.
Smeltepunkt: 217-219°C, udbytte: 65% af det teoretiske.
C16H17N3° i267'3)
Beregnet: C 71,89 H 6,41 N 15,72
Fundet : 72,05 6,57 15,94 9 143752
Eksempel C
2-Chlor-4,6-dimethyl-nicotinsyre.
15 g 2-chlor-3-cyano-4,6-dimethyl-pyridin (Jahine, J. prakt. Chem. 316, 337 (1974)) i 40 ml koncentreret svovlsyre og 13 ml rygende salpetersyre opvarmedes under omrøring. Ved 95°C indsatte en exotherm reaktion. Ved afkøling med isvand holdtes temperaturen ved 95-100°C. Efter at den exotherme reaktion var døet hen omrørtes yderligere 30 minutter ved 100°C. Efter afkøling hældte man ud på is og indstillede på pH 3 til 4 med ammoniak. Det dannede bundfald blev frasuget, vasket med vand og afvandet på vandfraskiller ved kogning med toluen. Forbindelsen smeltede efter omkrystallisation af toluen ved 159-160°C.
Udbytte: 80% af det teoretiske.
CgH8ClN02 (185,6)
Beregnet: C 51,77 H 4,34 Cl 19,10 N 7,55
Fundet : 51,85 4,36 19,25 7,56
Eksempel D
6.11- Dihydro-2,4-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodia2epin-5-on.
9,3 g 2-chlor-4,6-dimethylnicotinsyre og 5,41 g o-phenylen-diamin blev opvarmet i 25 ml butylglycol under omrøring i 90 minutter ved 170°C. Man afkølede derpå til 60°C og hældte ud på is. Der blev indstillet på pH 8 med ammoniak, frasuget og vasket med vand. Efter cmkrystallisation af 70%-ig vandig eddikesyre opnåede man ovenstående forbindelse med et smeltepunkt på 297-299°C.
Udbytte: 53% af det teoretiske.
C14H13N3° (239'3)
Beregnet: C 70, 28 H 5,47 N 17,56
Fundet : 70,50 5,55 17,75
Eksempel E
6.11- Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
24 g 6,ll-dihydro-2,4-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b](1,5]benzo-diazepin-5-on, 300 ml dimethylformamid og 5,7 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie omrørtes i 1 time under nitrogen. Derpå tildryppedes en opløsning af 21,3 g methyliodid i 50 ml dimethylformamid. Man omrørte i 3 timer i et 100°C varmt oliebad, inddampede i vakuum og rørte remanensen med vand. Man frasugede, skilte fra det samtidig dannede 2,4,6,11-tetramethylderivat på kiselgelsøjle og udkrystalli- ίο 143752 serede af xylen.
Smeltepunkt: 272-273°C, udbytte: 36% af det teoretiske, C15H15N30 (253,3)
Beregnet: C 71,13 H 5,97 N 16,59
Pundet : 71,40 6,06 16,73
Eksempel F
11-(3-Chlorpropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]-benzodiazepin-5-on.
2,47 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5] benzo-diazepin-5-on opløstes i 15 ml dimethylf ormamid og der tilsattes 0,76 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie og omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Derpå tilsattes 1,7 ml l-brcm-3-chlorpropan og omrørtes i 5 timer ved stuetemperatur. Efter henstand natten over tilsattes 100 ml methylenchlorid til reaktionsblandingen, og der blev vasket tre gange med vand. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum ved stuetemperatur. Den krystallinske remanens omrørtes med en blanding af 7 ml chloroform og 7 ml eddikesyreethylester, hvorpå der frasugedes.Nutsch-indholdet blev omkrystalliseret af absolut ethanol. Man opnåede ll-(3-chlorphenyl)- 6.11- dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on med et smeltepunkt på 161-163°C i et udbytte på 52% af det teoretiske.
C18H20C1N3° f329'8)
Beregnet: C 65,54 H 6,11
Fundet : 66,0 6,19
Eksempel G
6.11- Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on-11-carboxylsyre- (3-diethylaminopropyl) -ester.
a) Til 10,0 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]- benzodiazepin-5-on i en blanding af 100 ml diethylketon,50 ml toluen og 5 ml pyridin blev der i løbet af 10 minutter dråbevis sat 50 ml af en 20%-ig opløsning af phosgen i toluen. Man opvarmede derpå under omrøring i 2 timer ved 60°C, 1 time ved 80°C og 1 time ved 110oC. Efter afkøling til stuetemperatur tilsatte man 100 ml vand.
Den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret to gange af ethanol. Man opnåede 7,3 g ll-chlorformyl-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on med et smeltepunkt på 205-207°C.
C16H14C1N3°2 (315,76)
Beregnet: C 60,86 H 4,46 N 13,30 Cl 11,22
Fundet : 61,00 4,53 13,35 11,13 11 143752 b) 5,0 g af denne chlorf armylforbindelse blev kogt i 4 timer med 4,2 g 3-diethylaminopropanol-l i 50 ml chlorbenzen. Til den afkølede opløsning sattes 100 ml 20%-ig eddikesyre, den sure fase blev fraskilt og gjort alkalisk med natriumcarbonat. Den udskilte base blev optaget i ether,og opløsningen blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev omkrystalliseret af cyclohexan. Man opnåede 4,1 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3—b] [1,5]-benzodiazepin-5-on-ll-carboxylsyre-(3-diethylaminopropyl) -ester med smeltepunkt 93-94°C.
C23H30N4°3 (410'5)
Beregnet: C 67,29 H 7,37 N 13,65
Fundet : 67,50 7,51 13,45
Eksempel H
6.11- Dihydro-2,4,8(eller 9)-trimethyl-5H-pyrido[2,3 —b] 11,5]benzo-diazepin-5-on.
93 g 2-chlor-4,6-dimethylnicotinsyre og 61 g 3,4-diamino-toluen blev opvarmet i 60 ml sulfolan under omrøring på oliebad.
Efter 20 minutters opvarmning til 200 til 210°C blev der afkølet til 100°C og kolbeindholdet blev under omrøring hældt ud på is.
Det rå produkt blev omrørt med 500 ml 20%-ig eddikesyre, den uopløselige del blev frasuget og omkrystalliseret af 90%-ig eddikesyre under anvendelse af aktivt carbon. Efter en yderligere omkrystallisation af 90%-ig dimethylformamid var smeltepunktet 272-276°C.
Udbytte: 3 2% af det teoretiske.
C15H15N3° {253'3)
Beregnet: C 71,13 H 5,97 N 16,59
Fundet : 71,00 5,89 16,75
Eksempel I
6.11- Dihydro-2,4,6,8(eller 9)-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-on.
12,7 g 6,ll-dihydro-2,4,8(eller' 9)-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b]-[1, 5] benzodiazepin-5-on, 130 ml dimethylf ormamid og 2,4 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt i 30 minutter under nitrogen i et 60°C varmt oliebad. Derpå blev tildryppet en opløsning af 8,5 g 143752 12 methyliodid i 30 ml dimethylformamid. Man omrørte 1 time i et 120°C varmt oliebad og inddampede i vakuum. Der blev sat vand til rema-nensen, gjort ammoniakalsk og udrystet med chloroform. De forenede chloroformekstrakter blev tørret med natriumsulfat. Efter afdestil-lation af chloroformen blev remanensen omkrystalliseret af en benzin (kp 100-140°C) - xylen-blanding (1:1).
Smeltepunkt: 200-204°C, udbytte: 65% af det teoretiske.
C16H17N3° (267 »3)
Beregnet: C 71,89 H 6,41 N 15,72
Fundet : 71,90 6,42 15,85
Eksempel J
6.11- Dihydro-2,4,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin- 5-on.
52,0 g 2-chlor-4,6-dimethylnicotinsyre og 38,0 g 4,5-dimethyl-o-phenylendiamin blev opvarmet i 150 ml sulfolan i et 220°C varmt oliebad. Efter 45 minutters forløb lod man afkøle til 100°C og hældte ud på is. Der blev neutraliseret med ammoniak, og efter flere timers forløb blev bundfaldet frasuget. Man omrørte dette bundfald med fortyndet eddikesyre, frasugede efter omrøring i 1 time og omkrystalliserede af 80%-ig eddikesyre.
Smeltepunkt: 264-268°C, udbytte: 34% af det teoretiske.
C16H17N3° (267,3)
Beregnet: C 71,89 H 6,41 M 15,72
Fundet : 72,00 6,52 15,80
Eksempel K
6.11- Dihydro-2,4,6,8,9-pentamethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiaze-pin-5-on.
6,7 g 6,ll-dihydro-2,4,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]-benzodiazepin-5-on, 150 ml dimethylformamid og 1,4 g 50%-ig natrium-hydrid i mineralolie blev omrørt i 30 minutter ved 50°C under nitrogen. Ved stuetemperatur blev tildryppet en opløsning af 7,1 g methyliodid i 30 ml dimethylformamid. Efter opvarmning i 1 time i 120°C varmt oliebad blev der inddampet i vakuum. Der blev sat vand til remanensen, gjort ammoniakalsk og udrystet med chloroform. Efter fraskillelse af den samtidig dannede 2,4,6,8,9,11-hexamethylforbin-delse på en kiselgelsøjle blev der omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C).
Smeltepunkt: 225-227°C, udbytte: 63% af det teoretiske.
C17H19N3° (281'4)
Beregnet: C 7 2,57 H 6,81 N 14,93
Fundet : 72,50 6,80 15,00 13 143752
Nedenstående eksempler beskriver fremstillingen af slutprodukterne (ved anvendelse af en kiselgelsøjle til rensning benyttedes sædvanligvis en blanding af chloroform + methanol + cyclohexan + koncentreret ammoniak i forholdet 68:15:15:2 volumendele).
Eksempel 1 11-(2-Diethylaminoethyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido [2,3-b]- [1.5] benzodiazepin-5-on.
Til 7,2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]ben-zodiazepin-5-on sattes 70 ml dimethylformamid og 1,9 g 50%-ig natrium-hydrid i mineralolie, og der blev omrørt i 30 minutter ved 30 til 50°C under gennemledning af nitrogen. Til denne opløsning dryppede man en opløsning af 6,8 g diethylaminoethylchlorid i 30 ml dimethyl-formamid. Efter 2 timers omrøring ved 100°C blev der inddampet i vakuum. Til remanensen sattes kaliumcarbonatopløsning og der ud-rystedes med ether. Remanensen af de forenede og med natriumsulfat tørrede etherekstrakter blev renset på en kiselgelsøjle og omkry-stalliseret af benzin (kp l00-140°C).
Smeltepunkt: 91-93°C, udbytte: 62% af det teoretiske.
C20H26N4° (338'5>
Beregnet: C 70,98 H 7,74 N 16,55
Fundet : 71,05 7,73 16,30
Eksempel 2 6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-dimethylaminopropyl)-5H-pyrido[2,3—b]- [1.5] benzodiazepin-5-on.
Til 7,2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on sattes 70 ml dimethylformamid og 1,9 g 50%-ig natrium-hydrid i mineralolie, og der omrørtes i 30 minutter ved 30 til 50°C. Derpå tildryppede man en opløsning af 6,1 g 3-dimefhylaminopropyl-chlorid i 30 ml dimethylformamid. Efter 3 timers opvarmning i et 120°C varmt oliebad blev der inddampet i vakuum, tilsat kaliumcarbonatopløsning og udrystet med ether. Etherfasen blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C).
Smeltepunkt: 130-131°C, udbytte: 76% af det teoretiske.
C19H24N4° {324'4)
Beregnet: C 70,34 H 7,46 N 17,27
Fundet : 70,35 7,45 17,34 14 143752
Eksempel 3 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b]-[1, 5] benzodiazepin-5-on.
Til 6,8 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2«3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on sattes 100 ml dimethylformamid og 1,9 g 50%-ig na-triumhydrid i mineralolie, og der omrørtes under nitrogen i 45 minutter ved 30 til 50°C. Til denne opløsning dryppedes ved 25°C en opløsning af 7,5 g 3-diethylaminopropylchlorid i 35 ml dimethylformamid, hvorpå der omrørtes i 2 timer i et 120°C varmt oliebad. Efter inddampning i vakuum sattes der fortyndet ammoniak til remanensen, og der blev udrystet med ether. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og inddampet, og remanensen blev omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C).
Smeltepunkt: 76-78°C, udbytte: 81% af det teoretiske.
C21H28N4° (352,5)
Beregnet: C 71,56 H 8,01 N 15,89
Fundet : 71,40 8,10 15,97
Ud fra basen fremstilledes hydrochloridet med saltsyre i acetonitril. Efter omkrystallisation af ethanol smeltede hydrochloridet ved 274-275°C under sønderdeling.
Hydrochlorid: C21H29C3N4° (388,9)
Beregnet: C 64,85 H 7,51 N 14,40 Cl 9,11
Fundet : 64,60 7,77 14,18 9,12
Samme forbindelse kan opnås i samme udbytte, når der i stedet for natriumhydrid anvendes kaliumhydrid eller lithiumhydrid.
Eksempel 4 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3—b]- [1,5] benzodiazepin-5-on.
2,39 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-on, 3,5 g pulveriseret natriumhydroxid, 25 ml acetone og 6 ml 3-diethylaminopropylchlorid blev opvarmet i 21/2 time under tilbagesvaling. Derpå blev der frasuget varmt, filtratet blev inddampet i vakuum, og remanensen blev oparbejdet og renset som beskrevet i eksempel 3. Man opnåede ll-(3-diethylaminopropyl)-6,ll- 15 U3752 dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepine5-on med smeltepunkt 76-78°C i et udbytte på 56% af det teoretiske.
C21H28N4° <352'5>
Beregnet: C 71,56 H 8,01 N 15,89
Fundet : 71,36 8,12 16,02
Eksempel 5 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido 12,3-b]- [1.5] benzodiazepin-5-on.
2.5 g 11-(3-chlorpropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on blev opvarmet med 50 ml diethylamin i 12 timer under tilbagesvaling. Diethylaminen blev afdestilleret i vakuum, og remanensen blev opløst i chloroform. Man tilsatte fortyndef saltsyre til opløsningen,rystede og mættede efter fraskil-lelse den vandige fase med kaliumcarbonat. Derpå blev udrystet med chloroform, tørret med natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C).
Smeltepunkt: 76-78°C, udbytte: 43% af det teoretiske.
Hydrochloridet, fremstillet af basen med saltsyre i aceto-nitril, smelter ved 274-275°C under sønderdeling (omkrystalliseret af ethanol).
Eksempel 6 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b]- [1.5] benzodiazepin-5-on.
2.5 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyr ido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-on-ll-carboxylsyre-(3-diet:hylaminopropyl)-ester blev opvarmet i 1 time i et oliebad på 225°C. Ved en temperatur på ca.
190°C begyndte C^-udviklingen. Efter afkøling til 60°C tilsatte man 30 ml eddikesyreethylester, opvarmede indtil tilbagesvaling og lod afkøle langsomt. De udskilte krystaller blev omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C) og smeltede derpå ved 76-78°C.
Udbytte: 68% af det teoretiske.
Hydrochloridet, fremstillet af basen med saltsyre i aceto-nitril, smelter ved 274-275°C under sønderdeling (omkrystalliseret af ethanol).
Samme forbindelse kan opnås i omtrent samme udbytte, når de-carboxyleringen udføres i diethylenglycol, sulfolan, o-dichlorbenzen eller tetraethylenglycol-dimethylether.
143752 16
Eksempel 7 11-[3-(N-Ethyl-isopropylamino)propyl]-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
Til 4,5 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]ben-zodiazepin-5-on sattes 60 ml dioxan og 1,27 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie, og der omrørtes i 1 time ved 90°C. Der tildryppedes 4,3 g 3-(N-ethyl-isopropylamino)-propylchlorid og opvarmedes derpå i 17 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning i vakuum blev remanensen renset over en kiselgelsøjle og omkrystalliseret af petroleumsether.
Smeltepunkt: 104-105°C, udbytte: 36% af det teoretiske.
C22H30N4° {366'5)
Beregnet: C 72,10 H 8,25 N 15,29
Fundet : 71,80 8,42 15,50
Eksempel 8 6.11- Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-2,6-dimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
Til 4,5 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on sattes 60 ml dimethylformamid og 1,27 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie, og der omrørtes i 1 time ved 90°C. Til opløsningen dryppedes 4,6 g 3-diisopropylaminopropylchlorid, og der omrørtes i 2 timer ved 120°C. Efter inddampning i vakuum opløstes remanensen i en blanding af ether og fortyndet ammoniak. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Den olieagtige remanens blev destilleret. Den ved kpQ ^ 189-193°C overdestillerende del blev omkrystalliseret af petroleumsether og smeltede ved 118-119°C. Udbytte: 31% af det teoretiske.
C23H3 2N4° t380'5)
Beregnet: C 72,60 H 8,48 N 14,72
Fundet : 7 2,90 8,51 14,80
Eksempel 9 6.11- Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-5H-pyrido[2,3-b]- [1,5]benzodiazepin-5-on.
7,2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-on og 1,9 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt i 45 minutter ved 60-70°C i 100 ml dimethylformamid. Efter afkøling til stuetemperatur tildryppede man 7,4 g 3-pyrrolidino-propylchlorid og opvarmede i 3 timer under tilbagesvaling. Opløsnings- 143752 17 midlet blev afdestilleret i vakuum, og remanensen blev omkrystalliseret to gange af acetonitril.
Smeltepunkt: 134-136°C, udbytte: 46% af det teoretiske.
C20H26N4° (350'5)
Beregnet: C 71,97 H 7,48 N 15,99
Fundet : 72,00 7,54 15,68
Eksempel 10 6.11- Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-piperidinopropyl)-5H-pyrido[2,3 —b]-[1, 5]benzodiazepin-5-on.
7.2 g 6,11-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-on og 1,9 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt i 1 time ved 60-70°C i 100 ml d imethy lf ormam id. Der blev ved stuetemperatur tildryppet 8,1 g 3-piperidinopropylchlorid og opvarmet 5 timer under tilbagesvaling. Efter afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum blev remanensen omkrystalliseret af acetonitril. Smeltepunkt: 145-146°C, udbytte: 54% af det teoretiske.
Af den i eddikesyreethylesfer opløste base fremstilledes hydrochloridet med etherisk saltsyre. Det smeltede efter omkrystallisation af acetonitril ved 260-261°C under sønderdeling.
Hydrochlorid: C22H29C’LN4° (400,96)
Beregnet: C 65,90 H 7,29 N 13,97 Cl 8,84
Fundet : 65,70 7,25 13,95 8,84
Eksempel 11 6.11- Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-hexamethyleniminopropyl)-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
7.2 g 6,11-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3 —b] [l,5]benzo-diazepin-5-on og 1,9 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie omrørtes i 1 time ved 60-70°C i 100 ml dimethylformamid. Man fildryppede ved stuetemperatur 8,7 g 3-hexamethyleniminopropylchlorid og opvarmede i 5 timer under tilbagesvaling. Efter afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum omkrystalliseredes remanensen 3 gange af cyclohexan. Smeltepunkt: 114-115°C, udbytte: 48% af det teoretiske.
C23H30N4° <387'5)
Beregnet: C 72,93 H 7,99 N 14,80
Fundet : 73,30 7,88 14,90
Eksempel 12 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,11-dihydro-2,6,8,9-tetr amethyl-5H-pyrido- 143752 18 [2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
Til 8,0 g 6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b]- [1,5] benzodiazepin-5-on sattes 100 ml dimethylformamid og 1,9 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie, og der omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur under nitrogen. Der blev tildryppet en opløsning af 7,5 g 3-diethylaminopropylchlorid i 35 ml dimethylformamid og derpå omrørt i 2 timer i et 120°C varmt oliebad. Efter inddampning i vakuum blev remanensen opløst i fortyndet saltsyre, opvarmet med aktivt carbon og filtreret. Filtratet blev gjort alkalisk med kalium-carbonat og tilsat ether. Remanensen af etherekstrakterne blev opløst i isopropanol og der tilsattes fumarsyre indtil svagt sur reaktion. Det udfældede hydrogenfumarat blev omkrystalliseret af isopropanol.
SmeltepunkT: 167-169°C, udbytte: 75% af det teoretiske. Hydrogenfumarat: C 27113^1^0^ (496,6)
Beregnet: C 65,30 H 7,31 N 11,28
Fundet : 65,20 7,26 11,45
Eksempel 13 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-[2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-on.
9,9 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]ben-zodiazepin-5-on, 100 ml dimethylformamid og 2,4 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt i 1 time ved 50-60°C under nitrogen. Efter afkøling til stuetemperatur tilsatte man dråbevis en opløsning af 7,5 g 3-diethylaminopropylchlorid i 35 ml dimethylformamid. Efter opvarmning i 3 timer i et 120°C varmt oliebad blev der inddampet i vakuum. Der blev sat kaliumcarbonatopløsning til remanensen og udrystet med chloroform. Efter tørring med natriumsulfat blev chloroformen afdestilleret, og remanensen blev omkrystalliseret af acetonitril.
Smeltepunkt: 149-151°C, udbytte: 76% af det teoretiske. c22H30N4° (366'5)
Beregnet: c 72,10 H 8,25 N 15,29
Fundet : 7 2,20 8,30 15,31
Det af ovenstående base med etherisk saltsyre i isopropanol fremstillede hydrochlorid smeltede ved 281-283°C under sønderdeling. Hydrochlorid: ^2^31^^4^ (403,0)
Beregnet: C 65,57 H 7,75 N 13,90 Cl 8,80
Fundet : 65,30 7,63 14,08 8,83 143752 19
Eksempel 14 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-[2,3 —b] [1,5] benzodiazepin-5-on.
1,0 g 11-(3-chlorpropyl)6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on blev opvarmet i 14 timer under tilbagesvaling med 30 ml diethylamin. Man afdestillerede diethyl-aminen i vakuum og opløste remanensen i chloroform. Til denne opløsning sattes fortyndet saltsyre, man rystede og mættede, efter fra-skillelse, den vandige fase med kaliumcarbonat. Derpå udrystede man med chloroform, tørrede med natriumsulfat og inddampede.Remanensen blev omkrystalliseret af acetonitril. Man opnåede 11-(3-diethylamino-propyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzo-diazepln-5-on med smeltepunkt 149-151°C i et udbytte på 35% af det teoretiske.
C22H30N4° <366'5;
Beregnet: C 72,10 H 8,25 N 15,29
Fundet : 72, 23 8,34 15,42
Eksempel 15 11-(3-Ethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
a) 12,3 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3 —b] [1,5]-benzodiazepin-5-on blev omrørt i 2 timer ved 60°C med 120 ml dimethyl-formamid og 3,05 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie. Til opløsningen blev dryppet 17 g 3-(N-ethyl-benzylamino)-propylchlorid,og der blev omrørt i 2 timer ved 120°C. Efter inddampning i vakuum blev remanensen destilleret. Man opnåede 11-[3-(N-ethyl-benzylamino)-propyl]-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiaze-pin-5-on med kpQ ^ 236-238°C i et udbytte på 68% af det teoretiske.
C27H3 2N4° (4 28 ^ 6)
Beregnet: C 75,66 H 7,52
Fundet : 7 5,90 7,7 9 b) 14 g af ovenstående benzylforbindelse blev hydrogeneret i 400 ml methanol ved 50°C og 50 at med 15 g 10%-ig palladium på carbon. Efter fraskillelse af katalysatoren blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum, og remanensen blev renset over en kiselgelsøjle. Derpå omkrystalliserede man af benzin (kp 100-140°C). Man opnåede 11-(3-ethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]— benzodiazepin-5-on med smeltepunkt 101-103°C i et udbytte på 42% af det teoretiske.
143752 20 C20H26N4° (338'5)
Beregnet: C 70,98 H 7,74 N 16,55
Fundet : 70,60 7,65 16,80
Eksempel 16 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
2,0 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on-ll-carboxylsyre-(3-diethylaminopropyl) -ester blev opvarmet i 1 time i et oliebad på 225°C. CX^-Udviklingen begyndte ved en temperatur på ca. 190°C. Efter afkøling til 60°C tilsatte man 30 ml eddikesyreethylester, opvarmede til tilbagesvaling og lod afkøle langsomt. Der udskiltes krystaller af 11-(3-diethylaminopropyl) -6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-oner, der blev omkrystalliseret af acetonitril.
Smeltepunkt: 149-151°C, udbytte: 76% af det teoretiske.
C22H30N4° (366’5)
Beregnet: C 72,10 H 8,25 N 15,29
Fundet : 72,12 8,10 15,08
Den samme forbindelse opnåedes i samme udbytte, når decar-boxyleringen udførtes i diethylenglycol, sulfolan, o-dichlorbenzen eller tetraethylenglycol-dimethylether.
Eksempel 17 6,11-Dihydro-ll-(2-morpholinoethyl)-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
5,06 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5] -benzodiazepin-5-on og 1,1 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie omrørtes i 60 ml dimethylformam id i 1 time ved 80°C. Derpå tilsattes 4,5 g 2-morpholinoethylchlorid, og man rørte videre i 3 1/2 time ved 120°C. Der blev frasuget, opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum,og den olieagtige remanens blev renset over en kiselgel-søjle. Derpå omkrystalliserede man af benzin (kp 100-140°C). Smeltepunkt: 133-135°C, udbytte: 64% af det teoretiske.
C21H26N4°2 i366'5)
Beregnet: C 68,83 H 7,15 N 15,29
Fundet : 68,80 7,23 15,35 143752 21 , Eksempel 18 6,11-Dihydro-ll-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl]-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
5,06 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3 —b] [1,5]-benzodiazepin-5-on og 1,1 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt i 60 ml dimethylformamid i 1 time ved 80°C. Efter tilsætning af 5,28 g 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propylchlorid omrørte man 1 1 1/2 time ved 120°C, frasugede og afdestillerede opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen blev omrørt med ether, krystallerne blev frasuget og omkrystalliseret af acetonitril under tilsætning af aktivt carbon.
Smeltepunkt: 157-159°C, udbytte: 62% af det teoretiske.
C23H31N5° (393'5)
Beregnet: C 70,20 H 7,94 N 17,80
Fundet : 70,20 7,84 18,05
Eksempel 19 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6,8(eller 9)-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
7,5 g 6,ll-dihydro-2,4,6,8(eller 9)-tetramethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on, 100 ml dimethylformamid og 1,44 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt under nitrogen i 30 minutter ved 40°C. Derpå tildryppede man en opløsning af 7,5 g 3-diethylaminopropylchlorid i 35 ml dimethylformamid. Efter 1 times opvarmning i et 100°C varmt oliebad inddampedes i vakuum, der tilsattes kaliumcarbonat og derpå ether. Etherfasen blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev destilleret.
KPq 186-190°C, udbytte: 63% af det teoretiske.
C23^3 2N4° (380'5)
Beregnet: C 7 2,60 H 8,48 N 14,7 2
Fundet : 72,30 8,35 14,80
Af basen fremstilledes dihydrochloridet i acetone med i dioxan opløst chlorbrinte-gas.
Smeltepunkt: 222°C (under sønderdeling).
Dihydrochlorid: ^-jH^C^N^O (4 53,5)
Beregnet: C 60,92 H 7,56 N 12,36 Cl 15,64
Fundet : 61,10 7,55 12,60 15,38 143752 22
Eksanpel 20 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,11-dihydro-2,4,6,8,9-pentamethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on- 1,8 g 6,ll-dihydro-2,4,6,8,9-pentamethyl-5H-pyrido[2,3-b]- [1,5]benzodiazepin-5-on, 30 ml dimethylformamid og 0,34 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt i 30 minutter under nitrogen ved 50°C. Derpå tildryppede man ved stuetemperatur en opløsning af 1,5 g 3-diethylaminopropylchlorid i 15 ml dimethylformamid og opvarmede i 2 timer i et 120°C varmt oliebad. Derpå blev der inddampet i vakuum. Til remanensen blev sat fortyndet ammoniak, og der blev udrystet med ether. De forenede etherekstrakter blev tørret med natriumsulfat. Efter afdestillation af etheren blev remanensen omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C).
Smeltepunkt: 104-106°C, udbytte: 53% af det teoretiske.
C24H34N4° (394'6>
Beregnet: C 73,06 H 8,69 N 14,20
Fundet : 73,00 8,61 13,97
Eksempel 21 6,ll-Dihydro-2,6-dimethy1-11-(3-dimethylaminopropy1)-5H-pyrido-[2,3][1,5]benzodiazepin-5-on.
7,2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on blev opvarmet i 2 timer under tilbagesvaling i 100 ml absolut xylen med 1,9 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie. Man tilsatte 11,2 g p-toluensulfonsyre-3-dimethylaminopropylester og opvarmede i yderligere 12 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling frasugede man og ekstraherede filtratet med fortyndet eddikesyre. Basen blev udskilt som en olie af den sure fase med koncentreret ammoniak og optaget i ether. Efter afdestillation af opløsningsmidlet blev remanensen omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C). Smeltepunkt: 130-131°C, udbytte: 51% af det teoretiske.
C19H24N4° i324'4)
Beregnet: C 70,34 H 7,46 N 17,27
Fundet : 70,56 7,23 17,48
Eksempel 22 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
1Λ37Β2 23 6,8 g 6,11-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzo-diazepin-5-on opløstes 1 100 ml dimethylformamid. Der tilsattes 0,24 g lithiumhydrid under nitrogen og omrørtes i 30 minutter ved 50°C. Man tilsatte dråbevis en opløsning af 7,5 g 3-diethylamino-propylchlorid i 35 ml dimethylformamid og opvarmede i 2 timer til 100°C. Man afdestillerede opløsningsmidlet i vakuum, satte ammoniak til remanensen og ekstraherede med ether. Etheren blev afdestilleret,og renanensen blev omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C).
Smeltepunkt: 76-78°C, udbytte: 78% af det teoretiske.
C21H28N4° (352,5)
Beregnet: C 71,56 H 8,01 N 15,89
Fundet : 71,45 8,13 16,05
Eksempel 23 11- (3-Diethylaminopropyl) -6, ll-dihydro-2,6,8,9-tet.ramethyl-5H-pyr id ΟΙ 2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on.
5.0 g 11-(3-chlorpropyl)-6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b] [ 1,5] benzodiazepin-5-on omrørtes ved stuetemperatur i 15 timer med 10 ml diethylamin i 50 ml dimethylformamid. Man afdestiller ede opløsningsmidlet i vakuum, opløste remanensen i fortyndet saltsyre, klarede med aktivt carbon og filtrerede. Filtratet blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og der tilsattes ether og dernæst fumarsyre indtil svagt sur reaktion. Det udfældede hydrogen-fumarat blev omkrystalliseret af isopropanol.
Smeltepunkt: 167-169°C, udbytte: 19% af det teoretiske.
Hydrogenfumarat: ^27^36^4^5 (496,6)
Beregnet: C 65,30 H 7,31 N 11,28
Fundet : 65,12 7,20 11,19
Eksempel 24 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.
2.0 g 6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]-benzodiazepin-5-on-ll-carboxylsyre-(3-diethylaminopropyl)-ester blev i 20 ml tetraethylenglycol-dimethylether opvarmet i et oliebad på 230°C. Efter ca. 1 times forløb var C02-udviklingen afsluttet. Opløsningsmidlet afdestilleredes i vakuum, remanensen blev opløst i isopropanol, og der blev tilsat fumarsyre indtil svagt sur reaktion. Det udfældede hydrogenfumarat blev ankrystalliseret af isopropanol.
Claims (3)
143752 24 Smeltepunkt: 167-69°C, udbytte: 74% af det teoretiske. Hydr ogenfumarat: C 27 H36N4°5 {496'6) Beregnet: C 65,30 H 7,31 N 11,28 Fundet : 65,37 7,24 11,14 De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I kan til farmaceutisk anvendelse indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske tilberedningsformer , f.eks. i tabletter, drageer, gelatinekapsler, saft eller aerosolsprays, alene eller sammen med andre forbindelser med den almene formel I. Enkeltdosis andrager for voksne 0,05 til 500 yg, fortrinsvis 0,5 til 50 ug, dagsdosis 0,15 ug til 1,5 mg, fortrinsvis 1,5 ug til 0,15 mg.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridobenzodi-azepinoner med den almene formel I < S f 5 I T — R5 CH- N I ✓a1 A-N -\R2 hvori R"*· betegner et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en benzylgruppe, R betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, 1 2 en cyclopentyl-, cyclohexyl- eller cycloheptylgruppe, idet R og R sammen med det mellemliggende nitrogenatom også kan danne en pyrro- lidino-, piperidino-, hexamethylenimino-, morpholino- eller methyl- piperazinogruppe , der alle eventuelt kan være substitueret med en eller to alkylgrupper med 1-3 carbonatomer eller en eller to 3 4 5 methoxygr upper, R , R og R , der kan være ens eller forskellige , betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, R^ betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer,og A betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, eller deres farmakologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at man a) omsætter et'alkalimetalsalt af en pyridobenzodiazepinon med den 143752 25 almene formel II c , 0 R15 4 R2 11 I R^ - CEL ^
3 I M hvori R3, R4, R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning, og M betegner et alkalimetalatom, med en amin med den almene formel III ___^ R1 X - A - N 9 III R 1 2 hvori R , R og A har de ovenfor angivne betydninger, og X betegner en reaktionsdygtig esterkomponent af en stærk organisk eller en uorganisk syre, i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 25Q°C, eller at man" b) omsætter en pyridobenzodiazepinon med den almene formel IV 3 » Λ X>r5 CH, ^ N^" 3 i A - Y hvori R3, R4, R^, R^ og A har denovenfor angivne betydning, og Y betegner et halogenatom eller en tosylgruppe, med en amin med den almene formel V H - N V R2 1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, i et indifferent organisk opløsningsmiddel eller i et overskud af aminen med den almene formel V ved temperaturer mellem -20 og +80°C, eller at man c) termisk decarboxylerer en pyridobenzodiazepinon med den almene formel VI
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762644121 DE2644121A1 (de) | 1976-09-30 | 1976-09-30 | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2644121 | 1976-09-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK428377A DK428377A (da) | 1978-03-31 |
| DK143752B true DK143752B (da) | 1981-10-05 |
| DK143752C DK143752C (da) | 1982-03-15 |
Family
ID=5989298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK428377A DK143752C (da) | 1976-09-30 | 1977-09-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4167570A (da) |
| JP (1) | JPS5344595A (da) |
| AT (1) | AT355580B (da) |
| AU (1) | AU512831B2 (da) |
| BE (1) | BE859213A (da) |
| BG (1) | BG28066A3 (da) |
| CA (1) | CA1084049A (da) |
| CH (3) | CH637955A5 (da) |
| CS (1) | CS196388B2 (da) |
| DD (1) | DD134351A5 (da) |
| DE (1) | DE2644121A1 (da) |
| DK (1) | DK143752C (da) |
| ES (3) | ES462746A1 (da) |
| FI (1) | FI62086C (da) |
| FR (1) | FR2372164A1 (da) |
| GB (1) | GB1538366A (da) |
| GR (1) | GR64050B (da) |
| HU (1) | HU179802B (da) |
| IE (1) | IE45702B1 (da) |
| IL (1) | IL53026A (da) |
| LU (1) | LU78192A1 (da) |
| NL (1) | NL7710646A (da) |
| NO (1) | NO146776C (da) |
| NZ (1) | NZ185302A (da) |
| PH (1) | PH14714A (da) |
| PL (1) | PL104866B1 (da) |
| PT (1) | PT67097B (da) |
| SE (1) | SE425740B (da) |
| SU (2) | SU786900A3 (da) |
| YU (1) | YU231277A (da) |
| ZA (1) | ZA775816B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5695597U (da) * | 1979-12-18 | 1981-07-29 | ||
| DE3204401A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4749788A (en) * | 1987-04-13 | 1988-06-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines |
| ATE161535T1 (de) * | 1989-04-20 | 1998-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | 6,11-dihydro-5h-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazepin 5-one und thione und ihre verwendung für die vorbeugung oder behandlung von aids |
| US6048857A (en) * | 1989-10-17 | 2000-04-11 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Dosing method of administering medicaments via inhalation administration |
| FR2850654A1 (fr) * | 2003-02-03 | 2004-08-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2424811C3 (de) * | 1974-05-22 | 1981-08-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| PL60440Y1 (en) * | 1999-01-26 | 2004-05-31 | Pil I Narzedzi Wapienica Sa Fa | Double-sided hacksaw blade |
| PL60439Y1 (en) * | 1999-09-03 | 2004-05-31 | Zdt Komag Sp Z Oo | Regenerated scraper of a chain-type scraper conveyor |
-
1976
- 1976-09-30 DE DE19762644121 patent/DE2644121A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-08-29 AT AT622077A patent/AT355580B/de active
- 1977-09-20 BG BG037376A patent/BG28066A3/xx unknown
- 1977-09-20 FI FI772772A patent/FI62086C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-22 AU AU29038/77A patent/AU512831B2/en not_active Expired
- 1977-09-26 DD DD77201205A patent/DD134351A5/xx unknown
- 1977-09-27 CH CH1180077A patent/CH637955A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-27 CS CS776253A patent/CS196388B2/cs unknown
- 1977-09-27 SU SU772524544A patent/SU786900A3/ru active
- 1977-09-28 CA CA287,654A patent/CA1084049A/en not_active Expired
- 1977-09-28 HU HU77TO1063A patent/HU179802B/hu unknown
- 1977-09-28 DK DK428377A patent/DK143752C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-28 YU YU02312/77A patent/YU231277A/xx unknown
- 1977-09-28 LU LU78192A patent/LU78192A1/xx unknown
- 1977-09-28 US US05/837,578 patent/US4167570A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-29 ES ES462746A patent/ES462746A1/es not_active Expired
- 1977-09-29 ZA ZA00775816A patent/ZA775816B/xx unknown
- 1977-09-29 GR GR54460A patent/GR64050B/el unknown
- 1977-09-29 GB GB40555/77A patent/GB1538366A/en not_active Expired
- 1977-09-29 PL PL1977201133A patent/PL104866B1/xx unknown
- 1977-09-29 IE IE1994/77A patent/IE45702B1/en unknown
- 1977-09-29 NO NO773344A patent/NO146776C/no unknown
- 1977-09-29 NZ NZ185302A patent/NZ185302A/xx unknown
- 1977-09-29 PT PT67097A patent/PT67097B/pt unknown
- 1977-09-29 NL NL7710646A patent/NL7710646A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-29 BE BE181322A patent/BE859213A/xx unknown
- 1977-09-29 PH PH20285A patent/PH14714A/en unknown
- 1977-09-29 IL IL53026A patent/IL53026A/xx unknown
- 1977-09-29 JP JP11730977A patent/JPS5344595A/ja active Pending
- 1977-09-30 SE SE7710993A patent/SE425740B/xx unknown
- 1977-09-30 FR FR7729530A patent/FR2372164A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-04-06 ES ES468585A patent/ES468585A1/es not_active Expired
- 1978-04-06 ES ES468586A patent/ES468586A1/es not_active Expired
- 1978-06-09 SU SU782624299A patent/SU722486A3/ru active
-
1982
- 1982-05-13 CH CH298682A patent/CH637957A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-13 CH CH298782A patent/CH637958A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| NO851862L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler | |
| US3192204A (en) | Trifluoromethylthiaxanthene and -xanthene derivatives | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| JPH06184155A (ja) | ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよびそのアザ類似体、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬品および該医薬品の製造方法 | |
| US4213985A (en) | Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones | |
| PL112911B1 (en) | Process for preparing novel 11-substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| DK169239B1 (da) | Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepiner og salte deraf, deres fremstilling og farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
| EP0107930A2 (en) | Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine | |
| US2979502A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| US3373168A (en) | Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation | |
| PL69663B1 (da) | ||
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| CA1194869A (en) | [2-[(nitropyridinyl) amino] phenyl] arylmethanones in a process for preparing pyrido [1,4] benzodiazepines | |
| NO754001L (da) | ||
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| US4002638A (en) | Benzazepine derivatives | |
| IE59757B1 (en) | 5-Aminoalkyl- beta -carboline derivatives, their production and their use as durgs | |
| JPH064637B2 (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| KR810001451B1 (ko) | 피리도 벤조디아제피논의 제조방법 | |
| NO841443L (no) | Polysykliske karbonsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og preparater inneholdende slike karbonsyreforbindelser, samt deres anvendelse | |
| US3478022A (en) | 4-substituted aminopropyl-4h-thieno (2,3-b)(1,4)benzothiazines | |
| DK170504B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af beta-Carbolin-3-carboxylsyrederivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |