DK143752B

DK143752B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf

Info

Publication number: DK143752B
Application number: DK428377AA
Authority: DK
Inventors: G Schmidt; S Pueschmann; G Engelhardt
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1976-09-30
Filing date: 1977-09-28
Publication date: 1981-10-05
Also published as: DK428377A; NZ185302A; CS196388B2; PT67097B; NL7710646A; IE45702L; FI62086C; CH637958A5; LU78192A1; AU512831B2; HU179802B; PH14714A; ES462746A1; DE2644121A1; CH637955A5; BG28066A3; ES468586A1; CA1084049A; YU231277A; ZA775816B

Description

(19) DANMARK

» di) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143752 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 4283/77 (51) lnt.CI.3 C 07 D /»71/04 (22) Indleveringsdag 28. s ep. 1977 (24) Løbedag 28. s ep. 1977 (41) Aim. tilgængelig 31 · mar. 1978 (44) Fremlagt 5· okt. 1981 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 30. sep. 1976, 2644121, DE

(71) Ansøger DR. KARL THQMAE GMBH, Biberach an der Riss, LE.

(72) Opfinder Guenther Schmidt, DE: Sigfrid Pueschmann, DE: Guen= ther Engelhardt, DE.

(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bur ea.u.

(54) Analogifremgangsmåde til frem« stilling af pyridobenzodiazepl« noner eller farmakologisk ac= ceptable salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyridobenzodiazepinoner med den i krav 1 angivne almene formel I, eller deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer.

I tysk offentliggørelsesskrift nr. 24 24 811, jfr. også dansk fremlæggelsesskrift nr. 139.724, er beskrevet pyridobenzo-^ diazepinoner med den almene formel I, hvilke forbindelser imidler- q tid ikke er substitueret i 2-stillingen med en methylgruppe.

^ Disse forbindelser viser en god broncholytisk virkning, nogle af ί dem også en bronchosekretolytisk virkning. Det har nu overraskende vist sig, at de tilsvarende, i 2-stillingen methylsubstituerede £ forbindelser foruden en broncholytisk virkning også har en væsentlig 3 143752 2 forstærket bronchosekretolytisk virkning og således er meget værdifulde terapeutika til behandling af astma bronchiale.

I formlen I betegner R·*· et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en benzylgruppe, o R en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cyclopentyl-, cyclohøiyl- eller cycloheptylgruppe, idet R^ og 2 R også sammen med det mellemliggende nitrogenatom kan betegne en pyrrolidino-, piperidino-, hexamethylenimino-, morpholino- eller methylpiperazinogruppe ,hvilke grupper alle eventuelt kan være substitueret med en eller to alkylgrupper med 1-3 carbonatomer eller en eller to methoxygrupper, 3 4 5 R , R og R , der kan være ens eller forskellige, et hydrogenatom eller en methylgruppe, R en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og A en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-4 carbonatomer.

1 2

De for R og R nævnte alkylgrupper kan f.eks. være: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, amyl, isoamyl og n-hexyl.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.

Ved fremgangsmåde a) omsætter man et alkalimetalsalt af en pyridobenzodiazepinon med den i krav 1 angivne almene formel XI, hvori R3, R4, R5 og R6 har den ovenfor angivne betydning, og M betegner et alkalimetalatom, med en amin med den i krav 1 angivne almene formel III, hvori R , R og A har de ovenfor angivne betydninger, og X betegner en reaktionsdygtig esterkomponent af en uorganisk eller en stærk organisk syre, f.eks. et halogenatom eller en tosylgruppe. Omsætningen sker i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 250°C. Som indifferente opløsningsmidler egner sig f.eks. xylen, toluen, dioxan, dimethyl-formamid og acetone.

Alkalimetalsaltet med den almene formel II fremstilles fortrinsvis først kort tid før omsætningen i reaktionsblandingen, f.eks. ved indvirkning af natriumhydroxid, kaliumhydroxid, lithium-hydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, lithiumhydrid eller natriumamid på en tilsvarende pyridobenzodiazepinon med den almene formel II, hvori M er erstattet med et hydrogenatcm.

Ved fremgangsmåde b) omsætter man en pyridobenzodiazepinon 143752 3 3 6

med den i krav 1 angivne almene formel IV, hvori R til R og A

har den ovenfor angivne betydning, og Y betegner et halogenatom, fortrinsvis et chloratom, eller en tosylgruppe, med en amin med den 1 2 i krav 1 angivne almene formel V, hvor R og R har den ovenfor angivne betydning.

Omsætningen sker i et indifferent organisk opløsningsmiddel eller i et overskud af aminen med den almene formel V ved temperaturer mellem -20 og +80°C. Som irdifferente opløsningsmidler egner sig f.eks. xylen, toluen, dioxan, dimethylformamid og acetone.

Ved fremgangsmåde c) udfører man en termisk decarboxylering af en pyridobenzodiazepinon med den i krav 1 angivne formel VI, Ί £ hvori R til R og A har den ovenfor angivne betydning.

Decarboxyleringen sker ved temperaturer mellem 150°C og 250°C, eventuelt i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel såsom diethylenglycol, sulfolan, o-dichlorbenzen eller tetraethylenglycol-dimethylether.

De ved de ovenfor angivne fremgangsmåder opnåede forbindelser med den almene formel I, hvori R1 betegner en benzylgruppe, kan eventuelt ved hydrogenolytisk fraspaltning af benzylgruppen overføres i sådanne forbindelser med den almene formel I, hvori R^· betegner et hydrogenatom. Den hydrogene?lytiske fraspaltning af benzylgruppen sker ved hjælp af katalytisk aktiveret hydrogen ved temperaturer mellem 20 og 100°C og et hydrogentryk mellem 1 og 100 atm. Som katalysatorer egner sig især ædelmetalkatalysatorer, såsom palladium på aktivt carbon.

Forbindelserne med den almene formel I kan om ønsket overføres i deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer egner sig især saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, maleinsyre, fumarsyre, citronsyre, vinsyre og æblesyre.

De som udgangsforbindelser tjenende pyridobenzodiazepinoner med den almene formel II/ hvori M først betegner et hydrogenatom, kan fremstilles ved omsætning mellem en 2-halogennicotinsyre med den almene formel VII

3

R

COOH

AJ-- CH3 3 4 143752

hvori R har den ovenfor angivne betydning, og Hal betegner et halogenat an, med en o-phenylendiamin med den almene formel VIII

η N --s

^ _L_R VIII

H2N-

hvori R4 og har den ovenfor angivne betydning, ved temperaturer over 150°C, eventuelt i nærværelse af et indifferent højtkogende opløsningsmiddel, såsom tetrahydronaphthalin, dichlor- eller tri-chlorbenzen eller glycol, butylglycol eller sulfolan og en indifferent gas, hvorved der først dannes 6,ll-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]-benzodiazepin-5-on med formlen IX

„ 0 H 4 R3 ·' * R4

Kf Ti-

CH3 I

H

hvilken forbindelse derpå ved hjælp af et alkyliodid i ethanol i nærværelse af koncentreret natriumhydroxidopløsning eller med et alkyliodid i dimethylformamid og natriumhydrid i mineralolie ved opvarmning under tilbagesvaling overføres i den tilsvarende pyridobenzodiazepinon med formlen II, hvori M betegner et hydrogenatom (se også de tyske patentskrifter nr. 1 238 479 og nr. 1 251 767).

Udgangsforbindelserne med den almene formel VII opnås ved hydrolyse af 2-halogen-3-cyanopyridiner (for eksempel fremstillet efter Jahines metode, J. prakt. Chemie 316, 337 (1974)) ved hjælp af koncentrerede mineralsyrer, såsom svovlsyre og salpetersyre.

Pyridobenzodiazepinonerne med den almene formel IV kan fremstilles ved omsætning af en tilsvarende pyridobenzodiazepinon med den almene formel II i form af et alkalimetalsalt,altså f.eks. i nærværelse af natriumhydrid eller natriumhydroxid, med dihalogenalka-ner, f.eks. med l-brom-3-chlorpropan, fortrinsvis i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel ved stuetemperatur.

Udgangsforbindelserne med de almene formler III og V er kendt fra litteraturen eller kan fremstilles i analogi med i litteraturen beskrevne fremgangsmåder.

Udgangsforbindelserne med den almene formel VI kan fremstilles som følger:

En pyridobenzodiazepinon med den almene formel X

5 1A3752 -OR6 .

R3 I 1 R4

rr W

A

CH3 I

H

3 6

hvori R til R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med phosgen i toluen eller diethylketon i nærværelse af pyridin ved temperaturer mellem 50 og 110°C. Det dannede carboxylsyrechlorid omsættes derpå med en aminoalkohol med den almene formel XI

R1

HO - A - N

\r2 1 2 hvori R , R og A har de ovenfor angivne betydninger, i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 100 og 150°C.

Pyridobenzodiazepinonerne med den almene formel I har værdifulde farmakologiske egenskaber; de er især stærkt virksomme brQncho-sekretolytika i meget små doser. Derudover har forbindelserne terapeutisk værdifulde antiasfanatiske egenskaber på grund af en god bronchospasmolytisk virkning. 11“(3-Diethylaminopropyl)-6,11-dihydro- 2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on eller salte heraf med uorganiske eller organiske syrer har vist sig at have de bedste virkninger.

Man har f.eks. undersøgt forbindelserne A og B A = ll-(3-diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid, B = 11- (3-diethylaminopropyl) -6 , ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5fi-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on-hydrogenfumarat, for deres sekretolytiske virkning og intravenøse akutte toxicitet og sammenlignet dem med følgende, fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 24 24 811 kendte forbindelser X, Y og Z: X = 11-(3-diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid, Y = 11-[3-(N-ethyl-N-isopropylamino)-propyl]-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid og Z = 6,11-dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazeDin-5-on-hydrochlorid, 143752 6

Undersøgelsen for akut toxicitet udførtes på 20 g tunge NMRI-mus af begge køn efter intravenøs indgift. Som bærer tjente 0,1 ml af en 0,9%ig kogsaltopløsning pr. 10 g dyr. Udfra procentsatsen af dyr, der døde indenfor 14 dage efter de forskellige doser,bestemtes LD5q efter LI TCHHELD og WILCOXON.

Undersøgelserne af expektorerende virkning udførtes efter PERRY, W. og BOYD, E.M.’s metode: J. Pharmacol, exp. Therap. 73, 65 (1941), modificeret af ENGELHORN, R. og PDSCHMANN, S.: Arzneim. Forsch. 21, 1045 (1971), på hanmarsvin med en legemsvægt på 450-550 g, idet dyrene var narkotiserede ved hjælp af i.p,-indgift af en 25%ig urethanopløsning (1,0 g/kg). Forbindelserne blev givet i de angivne doseringer peroralt med halssonde, i alle tilfælde i 2 ml destilleret vand. Der udførtes fem forsøg pr. dosis. Beregningen af sekretionsforøgelsen skete ud fra den udskilte mængde i løbet af en periode på 2 timer efter indgiften af forbindelsen i forhold til den i løbet af 2 timer opnåede mængde uden indgift.

De herved fundne forsøgsresultater er anført i nedenstående tabel. Denne tabel indeholder foruden værdierne for den akutte toxicitet værdierne for den dosisafhængige procentvise forandring af sekretmængden hos marsvin.

7 143752 I ^ I g n κι x a > i o*

M

I a i a I 03

! <D

0000000 oooo τι ^ σ »·»>·· ί » » | · » ·* · CD vQ 0 OOOOOOui OOOO 3 \ 03

OltOuiOui ΟαιΟοπ X Ηθη on on on on i OvQ 03 03

ι-h O Q (D

R 3

Oi 3 as 3 03 P· 3 1 + + I + + I + + + + + + + S 3 (-* vQ +

(Ο Μ M00 Φ.00+-Ο M

O "> Ο Ο O 00 O £, W ο*. O 3 P-

^ l+ivQ

03 *3 Φ 3 ?r o

3 0 (D (D

£ i« μ a 3 03 w ία x 13

Qj n> 3 3 to W 03 M 03 to O to <o t_n \ ^ “ >

03 O W vo +> vQ

r g < 0Π

• O

03 03 I

to to on M £3) P· (It Hi

O-J 00 VO +» 3 IV O

«» 0« * «· S Qj ^ 00 U) H W CO (/j φ H ^ <3 p-3

3 3" W C

I I I I I M (D 0) 03 m a n·

iQ 03 M CD

(O W 03 MM S'vQ O Hi

Ji. LJ 03 O 03 φ 3 3M

- - ·. - - Qi fa ro 03 O oo M 3 1 03 Φ 3 < Φ

Ol

VO

on dfi

M

vQ

8 143752

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere gennem de efterfølgende eksempler.

I nedenstående eksempler A til K beskrives fremstillingen af udgangsforbindelserne.

Eksempel A

6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

11,3 g (0,05 mol) 6,ll-dihydro-2-methyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]-benzodiazepin-5-on (fremstillet efter C.A. 7_4, 53868y, 1971) , 150 ml dimethylformamid og 2,8 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie omrør-tes i 1 time ved 30°C under nitrogen. Derpå tilsattes dråbevis under omrøring en opløsning af 10,7 g (0,075 mol) methyliodid i 30 ml dimethylformamid. Man opvarmede i 3 timer under omrøring i 100°C varmt oliebad, inddampede i vakuum og omrørte remanensen med en natriumcarbonatopløsning. Man frasugede, vaskede med vand og omkrystalliserede af xylen.

Smeltepunkt: 192-194°C, udbytte: 80% af det teoretiske.

=14¾%° (239,3)

Beregnet: C 70,28 H 5,47 N 17,56

Fundet : 70,10 5,50 17,62

Eksempel B

6, ll-Dihydro-2,6,8,9-tetramet.hyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5] benzodiazepin- 5-on.

38 g (0,15 mol) 6,ll-dihydro-2,8,9-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b]- [1,5]benzodiazepin-5-on, 300 ml dimethylformamid og 8,4 g (0,18 mol) 50%-ig natriumhydrid imineralolie omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur under nitrogen. Derpå tildryppede man en opløsning af 31,4 g (0,22 mol) methyliodid i 50 ml dimethylformamid og opvarmede under omrøring i 2 timer i et 100°C varmt oliebad. Man inddampede i vakuum, tilsatte is og omrørte indtil den i begyndelsen olieagtige remanens krystalliserede. Man frasugede krystallerne og omkrystalliserede af n-propanol.

Smeltepunkt: 217-219°C, udbytte: 65% af det teoretiske.

C16H17N3° i267'3)

Beregnet: C 71,89 H 6,41 N 15,72

Fundet : 72,05 6,57 15,94 9 143752

Eksempel C

2-Chlor-4,6-dimethyl-nicotinsyre.

15 g 2-chlor-3-cyano-4,6-dimethyl-pyridin (Jahine, J. prakt. Chem. 316, 337 (1974)) i 40 ml koncentreret svovlsyre og 13 ml rygende salpetersyre opvarmedes under omrøring. Ved 95°C indsatte en exotherm reaktion. Ved afkøling med isvand holdtes temperaturen ved 95-100°C. Efter at den exotherme reaktion var døet hen omrørtes yderligere 30 minutter ved 100°C. Efter afkøling hældte man ud på is og indstillede på pH 3 til 4 med ammoniak. Det dannede bundfald blev frasuget, vasket med vand og afvandet på vandfraskiller ved kogning med toluen. Forbindelsen smeltede efter omkrystallisation af toluen ved 159-160°C.

Udbytte: 80% af det teoretiske.

CgH8ClN02 (185,6)

Beregnet: C 51,77 H 4,34 Cl 19,10 N 7,55

Fundet : 51,85 4,36 19,25 7,56

Eksempel D

6.11- Dihydro-2,4-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodia2epin-5-on.

9,3 g 2-chlor-4,6-dimethylnicotinsyre og 5,41 g o-phenylen-diamin blev opvarmet i 25 ml butylglycol under omrøring i 90 minutter ved 170°C. Man afkølede derpå til 60°C og hældte ud på is. Der blev indstillet på pH 8 med ammoniak, frasuget og vasket med vand. Efter cmkrystallisation af 70%-ig vandig eddikesyre opnåede man ovenstående forbindelse med et smeltepunkt på 297-299°C.

Udbytte: 53% af det teoretiske.

C14H13N3° (239'3)

Beregnet: C 70, 28 H 5,47 N 17,56

Fundet : 70,50 5,55 17,75

Eksempel E

6.11- Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

24 g 6,ll-dihydro-2,4-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b](1,5]benzo-diazepin-5-on, 300 ml dimethylformamid og 5,7 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie omrørtes i 1 time under nitrogen. Derpå tildryppedes en opløsning af 21,3 g methyliodid i 50 ml dimethylformamid. Man omrørte i 3 timer i et 100°C varmt oliebad, inddampede i vakuum og rørte remanensen med vand. Man frasugede, skilte fra det samtidig dannede 2,4,6,11-tetramethylderivat på kiselgelsøjle og udkrystalli- ίο 143752 serede af xylen.

Smeltepunkt: 272-273°C, udbytte: 36% af det teoretiske, C15H15N30 (253,3)

Beregnet: C 71,13 H 5,97 N 16,59

Pundet : 71,40 6,06 16,73

Eksempel F

11-(3-Chlorpropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]-benzodiazepin-5-on.

2,47 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5] benzo-diazepin-5-on opløstes i 15 ml dimethylf ormamid og der tilsattes 0,76 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie og omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Derpå tilsattes 1,7 ml l-brcm-3-chlorpropan og omrørtes i 5 timer ved stuetemperatur. Efter henstand natten over tilsattes 100 ml methylenchlorid til reaktionsblandingen, og der blev vasket tre gange med vand. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum ved stuetemperatur. Den krystallinske remanens omrørtes med en blanding af 7 ml chloroform og 7 ml eddikesyreethylester, hvorpå der frasugedes.Nutsch-indholdet blev omkrystalliseret af absolut ethanol. Man opnåede ll-(3-chlorphenyl)- 6.11- dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on med et smeltepunkt på 161-163°C i et udbytte på 52% af det teoretiske.

C18H20C1N3° f329'8)

Beregnet: C 65,54 H 6,11

Fundet : 66,0 6,19

Eksempel G

6.11- Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on-11-carboxylsyre- (3-diethylaminopropyl) -ester.

a) Til 10,0 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]- benzodiazepin-5-on i en blanding af 100 ml diethylketon,50 ml toluen og 5 ml pyridin blev der i løbet af 10 minutter dråbevis sat 50 ml af en 20%-ig opløsning af phosgen i toluen. Man opvarmede derpå under omrøring i 2 timer ved 60°C, 1 time ved 80°C og 1 time ved 110oC. Efter afkøling til stuetemperatur tilsatte man 100 ml vand.

Den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret to gange af ethanol. Man opnåede 7,3 g ll-chlorformyl-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on med et smeltepunkt på 205-207°C.

C16H14C1N3°2 (315,76)

Beregnet: C 60,86 H 4,46 N 13,30 Cl 11,22

Fundet : 61,00 4,53 13,35 11,13 11 143752 b) 5,0 g af denne chlorf armylforbindelse blev kogt i 4 timer med 4,2 g 3-diethylaminopropanol-l i 50 ml chlorbenzen. Til den afkølede opløsning sattes 100 ml 20%-ig eddikesyre, den sure fase blev fraskilt og gjort alkalisk med natriumcarbonat. Den udskilte base blev optaget i ether,og opløsningen blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev omkrystalliseret af cyclohexan. Man opnåede 4,1 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3—b] [1,5]-benzodiazepin-5-on-ll-carboxylsyre-(3-diethylaminopropyl) -ester med smeltepunkt 93-94°C.

C23H30N4°3 (410'5)

Beregnet: C 67,29 H 7,37 N 13,65

Fundet : 67,50 7,51 13,45

Eksempel H

6.11- Dihydro-2,4,8(eller 9)-trimethyl-5H-pyrido[2,3 —b] 11,5]benzo-diazepin-5-on.

93 g 2-chlor-4,6-dimethylnicotinsyre og 61 g 3,4-diamino-toluen blev opvarmet i 60 ml sulfolan under omrøring på oliebad.

Efter 20 minutters opvarmning til 200 til 210°C blev der afkølet til 100°C og kolbeindholdet blev under omrøring hældt ud på is.

Det rå produkt blev omrørt med 500 ml 20%-ig eddikesyre, den uopløselige del blev frasuget og omkrystalliseret af 90%-ig eddikesyre under anvendelse af aktivt carbon. Efter en yderligere omkrystallisation af 90%-ig dimethylformamid var smeltepunktet 272-276°C.

Udbytte: 3 2% af det teoretiske.

C15H15N3° {253'3)

Beregnet: C 71,13 H 5,97 N 16,59

Fundet : 71,00 5,89 16,75

Eksempel I

6.11- Dihydro-2,4,6,8(eller 9)-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-on.

12,7 g 6,ll-dihydro-2,4,8(eller' 9)-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b]-[1, 5] benzodiazepin-5-on, 130 ml dimethylf ormamid og 2,4 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt i 30 minutter under nitrogen i et 60°C varmt oliebad. Derpå blev tildryppet en opløsning af 8,5 g 143752 12 methyliodid i 30 ml dimethylformamid. Man omrørte 1 time i et 120°C varmt oliebad og inddampede i vakuum. Der blev sat vand til rema-nensen, gjort ammoniakalsk og udrystet med chloroform. De forenede chloroformekstrakter blev tørret med natriumsulfat. Efter afdestil-lation af chloroformen blev remanensen omkrystalliseret af en benzin (kp 100-140°C) - xylen-blanding (1:1).

Smeltepunkt: 200-204°C, udbytte: 65% af det teoretiske.

C16H17N3° (267 »3)

Beregnet: C 71,89 H 6,41 N 15,72

Fundet : 71,90 6,42 15,85

Eksempel J

6.11- Dihydro-2,4,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin- 5-on.

52,0 g 2-chlor-4,6-dimethylnicotinsyre og 38,0 g 4,5-dimethyl-o-phenylendiamin blev opvarmet i 150 ml sulfolan i et 220°C varmt oliebad. Efter 45 minutters forløb lod man afkøle til 100°C og hældte ud på is. Der blev neutraliseret med ammoniak, og efter flere timers forløb blev bundfaldet frasuget. Man omrørte dette bundfald med fortyndet eddikesyre, frasugede efter omrøring i 1 time og omkrystalliserede af 80%-ig eddikesyre.

Smeltepunkt: 264-268°C, udbytte: 34% af det teoretiske.

C16H17N3° (267,3)

Beregnet: C 71,89 H 6,41 M 15,72

Fundet : 72,00 6,52 15,80

Eksempel K

6.11- Dihydro-2,4,6,8,9-pentamethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiaze-pin-5-on.

6,7 g 6,ll-dihydro-2,4,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]-benzodiazepin-5-on, 150 ml dimethylformamid og 1,4 g 50%-ig natrium-hydrid i mineralolie blev omrørt i 30 minutter ved 50°C under nitrogen. Ved stuetemperatur blev tildryppet en opløsning af 7,1 g methyliodid i 30 ml dimethylformamid. Efter opvarmning i 1 time i 120°C varmt oliebad blev der inddampet i vakuum. Der blev sat vand til remanensen, gjort ammoniakalsk og udrystet med chloroform. Efter fraskillelse af den samtidig dannede 2,4,6,8,9,11-hexamethylforbin-delse på en kiselgelsøjle blev der omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C).

Smeltepunkt: 225-227°C, udbytte: 63% af det teoretiske.

C17H19N3° (281'4)

Beregnet: C 7 2,57 H 6,81 N 14,93

Fundet : 72,50 6,80 15,00 13 143752

Nedenstående eksempler beskriver fremstillingen af slutprodukterne (ved anvendelse af en kiselgelsøjle til rensning benyttedes sædvanligvis en blanding af chloroform + methanol + cyclohexan + koncentreret ammoniak i forholdet 68:15:15:2 volumendele).

Eksempel 1 11-(2-Diethylaminoethyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido [2,3-b]- [1.5] benzodiazepin-5-on.

Til 7,2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]ben-zodiazepin-5-on sattes 70 ml dimethylformamid og 1,9 g 50%-ig natrium-hydrid i mineralolie, og der blev omrørt i 30 minutter ved 30 til 50°C under gennemledning af nitrogen. Til denne opløsning dryppede man en opløsning af 6,8 g diethylaminoethylchlorid i 30 ml dimethyl-formamid. Efter 2 timers omrøring ved 100°C blev der inddampet i vakuum. Til remanensen sattes kaliumcarbonatopløsning og der ud-rystedes med ether. Remanensen af de forenede og med natriumsulfat tørrede etherekstrakter blev renset på en kiselgelsøjle og omkry-stalliseret af benzin (kp l00-140°C).

Smeltepunkt: 91-93°C, udbytte: 62% af det teoretiske.

C20H26N4° (338'5>

Beregnet: C 70,98 H 7,74 N 16,55

Fundet : 71,05 7,73 16,30

Eksempel 2 6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-dimethylaminopropyl)-5H-pyrido[2,3—b]- [1.5] benzodiazepin-5-on.

Til 7,2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on sattes 70 ml dimethylformamid og 1,9 g 50%-ig natrium-hydrid i mineralolie, og der omrørtes i 30 minutter ved 30 til 50°C. Derpå tildryppede man en opløsning af 6,1 g 3-dimefhylaminopropyl-chlorid i 30 ml dimethylformamid. Efter 3 timers opvarmning i et 120°C varmt oliebad blev der inddampet i vakuum, tilsat kaliumcarbonatopløsning og udrystet med ether. Etherfasen blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C).

Smeltepunkt: 130-131°C, udbytte: 76% af det teoretiske.

C19H24N4° {324'4)

Beregnet: C 70,34 H 7,46 N 17,27

Fundet : 70,35 7,45 17,34 14 143752

Eksempel 3 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b]-[1, 5] benzodiazepin-5-on.

Til 6,8 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2«3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on sattes 100 ml dimethylformamid og 1,9 g 50%-ig na-triumhydrid i mineralolie, og der omrørtes under nitrogen i 45 minutter ved 30 til 50°C. Til denne opløsning dryppedes ved 25°C en opløsning af 7,5 g 3-diethylaminopropylchlorid i 35 ml dimethylformamid, hvorpå der omrørtes i 2 timer i et 120°C varmt oliebad. Efter inddampning i vakuum sattes der fortyndet ammoniak til remanensen, og der blev udrystet med ether. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og inddampet, og remanensen blev omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C).

Smeltepunkt: 76-78°C, udbytte: 81% af det teoretiske.

C21H28N4° (352,5)

Beregnet: C 71,56 H 8,01 N 15,89

Fundet : 71,40 8,10 15,97

Ud fra basen fremstilledes hydrochloridet med saltsyre i acetonitril. Efter omkrystallisation af ethanol smeltede hydrochloridet ved 274-275°C under sønderdeling.

Hydrochlorid: C21H29C3N4° (388,9)

Beregnet: C 64,85 H 7,51 N 14,40 Cl 9,11

Fundet : 64,60 7,77 14,18 9,12

Samme forbindelse kan opnås i samme udbytte, når der i stedet for natriumhydrid anvendes kaliumhydrid eller lithiumhydrid.

Eksempel 4 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3—b]- [1,5] benzodiazepin-5-on.

2,39 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-on, 3,5 g pulveriseret natriumhydroxid, 25 ml acetone og 6 ml 3-diethylaminopropylchlorid blev opvarmet i 21/2 time under tilbagesvaling. Derpå blev der frasuget varmt, filtratet blev inddampet i vakuum, og remanensen blev oparbejdet og renset som beskrevet i eksempel 3. Man opnåede ll-(3-diethylaminopropyl)-6,ll- 15 U3752 dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepine5-on med smeltepunkt 76-78°C i et udbytte på 56% af det teoretiske.

C21H28N4° <352'5>

Beregnet: C 71,56 H 8,01 N 15,89

Fundet : 71,36 8,12 16,02

Eksempel 5 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido 12,3-b]- [1.5] benzodiazepin-5-on.

2.5 g 11-(3-chlorpropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on blev opvarmet med 50 ml diethylamin i 12 timer under tilbagesvaling. Diethylaminen blev afdestilleret i vakuum, og remanensen blev opløst i chloroform. Man tilsatte fortyndef saltsyre til opløsningen,rystede og mættede efter fraskil-lelse den vandige fase med kaliumcarbonat. Derpå blev udrystet med chloroform, tørret med natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C).

Smeltepunkt: 76-78°C, udbytte: 43% af det teoretiske.

Hydrochloridet, fremstillet af basen med saltsyre i aceto-nitril, smelter ved 274-275°C under sønderdeling (omkrystalliseret af ethanol).

Eksempel 6 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b]- [1.5] benzodiazepin-5-on.

2.5 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyr ido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-on-ll-carboxylsyre-(3-diet:hylaminopropyl)-ester blev opvarmet i 1 time i et oliebad på 225°C. Ved en temperatur på ca.

190°C begyndte C^-udviklingen. Efter afkøling til 60°C tilsatte man 30 ml eddikesyreethylester, opvarmede indtil tilbagesvaling og lod afkøle langsomt. De udskilte krystaller blev omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C) og smeltede derpå ved 76-78°C.

Udbytte: 68% af det teoretiske.

Samme forbindelse kan opnås i omtrent samme udbytte, når de-carboxyleringen udføres i diethylenglycol, sulfolan, o-dichlorbenzen eller tetraethylenglycol-dimethylether.

143752 16

Eksempel 7 11-[3-(N-Ethyl-isopropylamino)propyl]-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

Til 4,5 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]ben-zodiazepin-5-on sattes 60 ml dioxan og 1,27 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie, og der omrørtes i 1 time ved 90°C. Der tildryppedes 4,3 g 3-(N-ethyl-isopropylamino)-propylchlorid og opvarmedes derpå i 17 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning i vakuum blev remanensen renset over en kiselgelsøjle og omkrystalliseret af petroleumsether.

Smeltepunkt: 104-105°C, udbytte: 36% af det teoretiske.

C22H30N4° {366'5)

Beregnet: C 72,10 H 8,25 N 15,29

Fundet : 71,80 8,42 15,50

Eksempel 8 6.11- Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-2,6-dimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

Til 4,5 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on sattes 60 ml dimethylformamid og 1,27 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie, og der omrørtes i 1 time ved 90°C. Til opløsningen dryppedes 4,6 g 3-diisopropylaminopropylchlorid, og der omrørtes i 2 timer ved 120°C. Efter inddampning i vakuum opløstes remanensen i en blanding af ether og fortyndet ammoniak. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Den olieagtige remanens blev destilleret. Den ved kpQ ^ 189-193°C overdestillerende del blev omkrystalliseret af petroleumsether og smeltede ved 118-119°C. Udbytte: 31% af det teoretiske.

C23H3 2N4° t380'5)

Beregnet: C 72,60 H 8,48 N 14,72

Fundet : 7 2,90 8,51 14,80

Eksempel 9 6.11- Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-5H-pyrido[2,3-b]- [1,5]benzodiazepin-5-on.

7,2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-on og 1,9 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt i 45 minutter ved 60-70°C i 100 ml dimethylformamid. Efter afkøling til stuetemperatur tildryppede man 7,4 g 3-pyrrolidino-propylchlorid og opvarmede i 3 timer under tilbagesvaling. Opløsnings- 143752 17 midlet blev afdestilleret i vakuum, og remanensen blev omkrystalliseret to gange af acetonitril.

Smeltepunkt: 134-136°C, udbytte: 46% af det teoretiske.

C20H26N4° (350'5)

Beregnet: C 71,97 H 7,48 N 15,99

Fundet : 72,00 7,54 15,68

Eksempel 10 6.11- Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-piperidinopropyl)-5H-pyrido[2,3 —b]-[1, 5]benzodiazepin-5-on.

7.2 g 6,11-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-on og 1,9 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt i 1 time ved 60-70°C i 100 ml d imethy lf ormam id. Der blev ved stuetemperatur tildryppet 8,1 g 3-piperidinopropylchlorid og opvarmet 5 timer under tilbagesvaling. Efter afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum blev remanensen omkrystalliseret af acetonitril. Smeltepunkt: 145-146°C, udbytte: 54% af det teoretiske.

Af den i eddikesyreethylesfer opløste base fremstilledes hydrochloridet med etherisk saltsyre. Det smeltede efter omkrystallisation af acetonitril ved 260-261°C under sønderdeling.

Hydrochlorid: C22H29C’LN4° (400,96)

Beregnet: C 65,90 H 7,29 N 13,97 Cl 8,84

Fundet : 65,70 7,25 13,95 8,84

Eksempel 11 6.11- Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-hexamethyleniminopropyl)-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

7.2 g 6,11-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3 —b] [l,5]benzo-diazepin-5-on og 1,9 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie omrørtes i 1 time ved 60-70°C i 100 ml dimethylformamid. Man fildryppede ved stuetemperatur 8,7 g 3-hexamethyleniminopropylchlorid og opvarmede i 5 timer under tilbagesvaling. Efter afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum omkrystalliseredes remanensen 3 gange af cyclohexan. Smeltepunkt: 114-115°C, udbytte: 48% af det teoretiske.

C23H30N4° <387'5)

Beregnet: C 72,93 H 7,99 N 14,80

Fundet : 73,30 7,88 14,90

Eksempel 12 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,11-dihydro-2,6,8,9-tetr amethyl-5H-pyrido- 143752 18 [2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

Til 8,0 g 6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b]- [1,5] benzodiazepin-5-on sattes 100 ml dimethylformamid og 1,9 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie, og der omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur under nitrogen. Der blev tildryppet en opløsning af 7,5 g 3-diethylaminopropylchlorid i 35 ml dimethylformamid og derpå omrørt i 2 timer i et 120°C varmt oliebad. Efter inddampning i vakuum blev remanensen opløst i fortyndet saltsyre, opvarmet med aktivt carbon og filtreret. Filtratet blev gjort alkalisk med kalium-carbonat og tilsat ether. Remanensen af etherekstrakterne blev opløst i isopropanol og der tilsattes fumarsyre indtil svagt sur reaktion. Det udfældede hydrogenfumarat blev omkrystalliseret af isopropanol.

SmeltepunkT: 167-169°C, udbytte: 75% af det teoretiske. Hydrogenfumarat: C 27113^1^0^ (496,6)

Beregnet: C 65,30 H 7,31 N 11,28

Fundet : 65,20 7,26 11,45

Eksempel 13 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-[2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-on.

9,9 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]ben-zodiazepin-5-on, 100 ml dimethylformamid og 2,4 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt i 1 time ved 50-60°C under nitrogen. Efter afkøling til stuetemperatur tilsatte man dråbevis en opløsning af 7,5 g 3-diethylaminopropylchlorid i 35 ml dimethylformamid. Efter opvarmning i 3 timer i et 120°C varmt oliebad blev der inddampet i vakuum. Der blev sat kaliumcarbonatopløsning til remanensen og udrystet med chloroform. Efter tørring med natriumsulfat blev chloroformen afdestilleret, og remanensen blev omkrystalliseret af acetonitril.

Smeltepunkt: 149-151°C, udbytte: 76% af det teoretiske. c22H30N4° (366'5)

Beregnet: c 72,10 H 8,25 N 15,29

Fundet : 7 2,20 8,30 15,31

Det af ovenstående base med etherisk saltsyre i isopropanol fremstillede hydrochlorid smeltede ved 281-283°C under sønderdeling. Hydrochlorid: ^2^31^^4^ (403,0)

Beregnet: C 65,57 H 7,75 N 13,90 Cl 8,80

Fundet : 65,30 7,63 14,08 8,83 143752 19

Eksempel 14 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-[2,3 —b] [1,5] benzodiazepin-5-on.

1,0 g 11-(3-chlorpropyl)6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on blev opvarmet i 14 timer under tilbagesvaling med 30 ml diethylamin. Man afdestillerede diethyl-aminen i vakuum og opløste remanensen i chloroform. Til denne opløsning sattes fortyndet saltsyre, man rystede og mættede, efter fra-skillelse, den vandige fase med kaliumcarbonat. Derpå udrystede man med chloroform, tørrede med natriumsulfat og inddampede.Remanensen blev omkrystalliseret af acetonitril. Man opnåede 11-(3-diethylamino-propyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzo-diazepln-5-on med smeltepunkt 149-151°C i et udbytte på 35% af det teoretiske.

C22H30N4° <366'5;

Beregnet: C 72,10 H 8,25 N 15,29

Fundet : 72, 23 8,34 15,42

Eksempel 15 11-(3-Ethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

a) 12,3 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3 —b] [1,5]-benzodiazepin-5-on blev omrørt i 2 timer ved 60°C med 120 ml dimethyl-formamid og 3,05 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie. Til opløsningen blev dryppet 17 g 3-(N-ethyl-benzylamino)-propylchlorid,og der blev omrørt i 2 timer ved 120°C. Efter inddampning i vakuum blev remanensen destilleret. Man opnåede 11-[3-(N-ethyl-benzylamino)-propyl]-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiaze-pin-5-on med kpQ ^ 236-238°C i et udbytte på 68% af det teoretiske.

C27H3 2N4° (4 28 ^ 6)

Beregnet: C 75,66 H 7,52

Fundet : 7 5,90 7,7 9 b) 14 g af ovenstående benzylforbindelse blev hydrogeneret i 400 ml methanol ved 50°C og 50 at med 15 g 10%-ig palladium på carbon. Efter fraskillelse af katalysatoren blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum, og remanensen blev renset over en kiselgelsøjle. Derpå omkrystalliserede man af benzin (kp 100-140°C). Man opnåede 11-(3-ethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]— benzodiazepin-5-on med smeltepunkt 101-103°C i et udbytte på 42% af det teoretiske.

143752 20 C20H26N4° (338'5)

Beregnet: C 70,98 H 7,74 N 16,55

Fundet : 70,60 7,65 16,80

Eksempel 16 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

2,0 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on-ll-carboxylsyre-(3-diethylaminopropyl) -ester blev opvarmet i 1 time i et oliebad på 225°C. CX^-Udviklingen begyndte ved en temperatur på ca. 190°C. Efter afkøling til 60°C tilsatte man 30 ml eddikesyreethylester, opvarmede til tilbagesvaling og lod afkøle langsomt. Der udskiltes krystaller af 11-(3-diethylaminopropyl) -6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-oner, der blev omkrystalliseret af acetonitril.

Smeltepunkt: 149-151°C, udbytte: 76% af det teoretiske.

C22H30N4° (366’5)

Beregnet: C 72,10 H 8,25 N 15,29

Fundet : 72,12 8,10 15,08

Den samme forbindelse opnåedes i samme udbytte, når decar-boxyleringen udførtes i diethylenglycol, sulfolan, o-dichlorbenzen eller tetraethylenglycol-dimethylether.

Eksempel 17 6,11-Dihydro-ll-(2-morpholinoethyl)-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

5,06 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5] -benzodiazepin-5-on og 1,1 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie omrørtes i 60 ml dimethylformam id i 1 time ved 80°C. Derpå tilsattes 4,5 g 2-morpholinoethylchlorid, og man rørte videre i 3 1/2 time ved 120°C. Der blev frasuget, opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum,og den olieagtige remanens blev renset over en kiselgel-søjle. Derpå omkrystalliserede man af benzin (kp 100-140°C). Smeltepunkt: 133-135°C, udbytte: 64% af det teoretiske.

C21H26N4°2 i366'5)

Beregnet: C 68,83 H 7,15 N 15,29

Fundet : 68,80 7,23 15,35 143752 21 , Eksempel 18 6,11-Dihydro-ll-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl]-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

5,06 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3 —b] [1,5]-benzodiazepin-5-on og 1,1 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt i 60 ml dimethylformamid i 1 time ved 80°C. Efter tilsætning af 5,28 g 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propylchlorid omrørte man 1 1 1/2 time ved 120°C, frasugede og afdestillerede opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen blev omrørt med ether, krystallerne blev frasuget og omkrystalliseret af acetonitril under tilsætning af aktivt carbon.

Smeltepunkt: 157-159°C, udbytte: 62% af det teoretiske.

C23H31N5° (393'5)

Beregnet: C 70,20 H 7,94 N 17,80

Fundet : 70,20 7,84 18,05

Eksempel 19 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6,8(eller 9)-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

7,5 g 6,ll-dihydro-2,4,6,8(eller 9)-tetramethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on, 100 ml dimethylformamid og 1,44 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt under nitrogen i 30 minutter ved 40°C. Derpå tildryppede man en opløsning af 7,5 g 3-diethylaminopropylchlorid i 35 ml dimethylformamid. Efter 1 times opvarmning i et 100°C varmt oliebad inddampedes i vakuum, der tilsattes kaliumcarbonat og derpå ether. Etherfasen blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev destilleret.

KPq 186-190°C, udbytte: 63% af det teoretiske.

C23^3 2N4° (380'5)

Beregnet: C 7 2,60 H 8,48 N 14,7 2

Fundet : 72,30 8,35 14,80

Af basen fremstilledes dihydrochloridet i acetone med i dioxan opløst chlorbrinte-gas.

Smeltepunkt: 222°C (under sønderdeling).

Dihydrochlorid: ^-jH^C^N^O (4 53,5)

Beregnet: C 60,92 H 7,56 N 12,36 Cl 15,64

Fundet : 61,10 7,55 12,60 15,38 143752 22

Eksanpel 20 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,11-dihydro-2,4,6,8,9-pentamethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on- 1,8 g 6,ll-dihydro-2,4,6,8,9-pentamethyl-5H-pyrido[2,3-b]- [1,5]benzodiazepin-5-on, 30 ml dimethylformamid og 0,34 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie blev omrørt i 30 minutter under nitrogen ved 50°C. Derpå tildryppede man ved stuetemperatur en opløsning af 1,5 g 3-diethylaminopropylchlorid i 15 ml dimethylformamid og opvarmede i 2 timer i et 120°C varmt oliebad. Derpå blev der inddampet i vakuum. Til remanensen blev sat fortyndet ammoniak, og der blev udrystet med ether. De forenede etherekstrakter blev tørret med natriumsulfat. Efter afdestillation af etheren blev remanensen omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C).

Smeltepunkt: 104-106°C, udbytte: 53% af det teoretiske.

C24H34N4° (394'6>

Beregnet: C 73,06 H 8,69 N 14,20

Fundet : 73,00 8,61 13,97

Eksempel 21 6,ll-Dihydro-2,6-dimethy1-11-(3-dimethylaminopropy1)-5H-pyrido-[2,3][1,5]benzodiazepin-5-on.

7,2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on blev opvarmet i 2 timer under tilbagesvaling i 100 ml absolut xylen med 1,9 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolie. Man tilsatte 11,2 g p-toluensulfonsyre-3-dimethylaminopropylester og opvarmede i yderligere 12 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling frasugede man og ekstraherede filtratet med fortyndet eddikesyre. Basen blev udskilt som en olie af den sure fase med koncentreret ammoniak og optaget i ether. Efter afdestillation af opløsningsmidlet blev remanensen omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C). Smeltepunkt: 130-131°C, udbytte: 51% af det teoretiske.

C19H24N4° i324'4)

Beregnet: C 70,34 H 7,46 N 17,27

Fundet : 70,56 7,23 17,48

Eksempel 22 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

1Λ37Β2 23 6,8 g 6,11-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzo-diazepin-5-on opløstes 1 100 ml dimethylformamid. Der tilsattes 0,24 g lithiumhydrid under nitrogen og omrørtes i 30 minutter ved 50°C. Man tilsatte dråbevis en opløsning af 7,5 g 3-diethylamino-propylchlorid i 35 ml dimethylformamid og opvarmede i 2 timer til 100°C. Man afdestillerede opløsningsmidlet i vakuum, satte ammoniak til remanensen og ekstraherede med ether. Etheren blev afdestilleret,og renanensen blev omkrystalliseret af benzin (kp 100-140°C).

Smeltepunkt: 76-78°C, udbytte: 78% af det teoretiske.

C21H28N4° (352,5)

Beregnet: C 71,56 H 8,01 N 15,89

Fundet : 71,45 8,13 16,05

Eksempel 23 11- (3-Diethylaminopropyl) -6, ll-dihydro-2,6,8,9-tet.ramethyl-5H-pyr id ΟΙ 2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on.

5.0 g 11-(3-chlorpropyl)-6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b] [ 1,5] benzodiazepin-5-on omrørtes ved stuetemperatur i 15 timer med 10 ml diethylamin i 50 ml dimethylformamid. Man afdestiller ede opløsningsmidlet i vakuum, opløste remanensen i fortyndet saltsyre, klarede med aktivt carbon og filtrerede. Filtratet blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og der tilsattes ether og dernæst fumarsyre indtil svagt sur reaktion. Det udfældede hydrogen-fumarat blev omkrystalliseret af isopropanol.

Smeltepunkt: 167-169°C, udbytte: 19% af det teoretiske.

Hydrogenfumarat: ^27^36^4^5 (496,6)

Beregnet: C 65,30 H 7,31 N 11,28

Fundet : 65,12 7,20 11,19

Eksempel 24 11-(3-Diethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on.

2.0 g 6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]-benzodiazepin-5-on-ll-carboxylsyre-(3-diethylaminopropyl)-ester blev i 20 ml tetraethylenglycol-dimethylether opvarmet i et oliebad på 230°C. Efter ca. 1 times forløb var C02-udviklingen afsluttet. Opløsningsmidlet afdestilleredes i vakuum, remanensen blev opløst i isopropanol, og der blev tilsat fumarsyre indtil svagt sur reaktion. Det udfældede hydrogenfumarat blev ankrystalliseret af isopropanol.

Claims

143752 24 Smeltepunkt: 167-69°C, udbytte: 74% af det teoretiske. Hydr ogenfumarat: C 27 H36N4°5 {496'6) Beregnet: C 65,30 H 7,31 N 11,28 Fundet : 65,37 7,24 11,14 De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I kan til farmaceutisk anvendelse indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske tilberedningsformer , f.eks. i tabletter, drageer, gelatinekapsler, saft eller aerosolsprays, alene eller sammen med andre forbindelser med den almene formel I. Enkeltdosis andrager for voksne 0,05 til 500 yg, fortrinsvis 0,5 til 50 ug, dagsdosis 0,15 ug til 1,5 mg, fortrinsvis 1,5 ug til 0,15 mg.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridobenzodi-azepinoner med den almene formel I < S f 5 I T — R5 CH- N I ✓a1 A-N -\R2 hvori R"*· betegner et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en benzylgruppe, R betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, 1 2 en cyclopentyl-, cyclohexyl- eller cycloheptylgruppe, idet R og R sammen med det mellemliggende nitrogenatom også kan danne en pyrro- lidino-, piperidino-, hexamethylenimino-, morpholino- eller methyl- piperazinogruppe , der alle eventuelt kan være substitueret med en eller to alkylgrupper med 1-3 carbonatomer eller en eller to 3 4 5 methoxygr upper, R , R og R , der kan være ens eller forskellige , betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, R^ betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer,og A betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, eller deres farmakologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at man a) omsætter et'alkalimetalsalt af en pyridobenzodiazepinon med den 143752 25 almene formel II c , 0 R15 4 R2 11 I R^ - CEL ^

3 I M hvori R3, R4, R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning, og M betegner et alkalimetalatom, med en amin med den almene formel III ___^ R1 X - A - N 9 III R 1 2 hvori R , R og A har de ovenfor angivne betydninger, og X betegner en reaktionsdygtig esterkomponent af en stærk organisk eller en uorganisk syre, i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 25Q°C, eller at man" b) omsætter en pyridobenzodiazepinon med den almene formel IV 3 » Λ X>r5 CH, ^ N^" 3 i A - Y hvori R3, R4, R^, R^ og A har denovenfor angivne betydning, og Y betegner et halogenatom eller en tosylgruppe, med en amin med den almene formel V H - N V R2 1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, i et indifferent organisk opløsningsmiddel eller i et overskud af aminen med den almene formel V ved temperaturer mellem -20 og +80°C, eller at man c) termisk decarboxylerer en pyridobenzodiazepinon med den almene formel VI