FI62086B - Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido-(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido-(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI62086B FI62086B FI772772A FI772772A FI62086B FI 62086 B FI62086 B FI 62086B FI 772772 A FI772772 A FI 772772A FI 772772 A FI772772 A FI 772772A FI 62086 B FI62086 B FI 62086B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrido
- dihydro
- benzodiazepin
- group
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ι-,ηϊ-η Γβί /11¾ KU U LUTUSJULKAISU
jjgKa iBJ (11) utlAggningsskrift 62Uoo ¢(5) Patentti s;y3nnc-tty 10 11 1902 . Patent raeddelat V (51) Kv.Hu/hK.CI.3 C 07 D 471/04 SUO M I —FIN LAN D (21) H*«»ttll»«k*mu· —PattntamHknlni 772772 (22) H*k«mt«pUvi —Aiweknlngadag 20.09*77 (FI) (23) Alkuptlvft—GlM|h«ad«f 20.09.77 (41) Tullut JuHriMlal — Hiivit offumllg 31.03. 78
Patentti-]· rekiatarlhallitua /44¾ Nihtlvilctlpmon |» kuuL|ullulwn pvm. — on nj ftp
Patent- och regietarttyraiMn Aradkan utlagd och uttckriftw) publicortd J
(32)(33)(31) Pyy^ttty «tuoikoui —s«gird priontat 30.09.76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 261+1+121Λ (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Gunther Schmidt, Biberach, Sigfrid Piischmann, Biberach, Giinther Engelhardt, Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken
Tyskiand(DE) (7I+) Leit zinger Oy (5I+) Menetelmä bronkosekretolyyttisten 5,ll~dihydro-5H-pyrido/2,3-b_7/i,5/-bentsodiatsepin-5-onin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5H-pyrido /2,3~b_7 /1»5/bensodi-azepin-5-oner
Keksinnön kohteen on Menetelmä bronkosekretolyyttisten 5,11-dihydro-5H-pyrido£2,3-bJ£1,5jbentsodiatsepin-5-onin valmistamiseksi, joiden kaava I on »3 I 0 CH-.
III I 3 p λ . C-N . v 4 JL1JL JkioJX (i> I /¾
K-W
jossa on vetyatomi, 1-6 hiiliatominen suora tai haarautunut alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, R2 on 1-6 hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jolloin Rj^ ja R2 voivat yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiato- 2 62086 min kanssa muodostaa myös pyrrolidino-, piperidiino-, heksametyleeni-imino-, morfolino- tai metyylipiperatsinoryhmän, R3, R4 ja R5 tarkoittavat vetyatomia tai metyyliryhmää, ja A on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia, sekä niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 24 24 811 on jo kuvattu yleiskaavan I mukaisia pyridobentsodiatsepinoneja, jotka eivät kuitenkaan ole 2-aemassa substituoitu metyyli ryhmällä. Näillä yhdisteillä on hyvä bronkolyyttinen teho ja eräillä on myös bronkosekretolyyttinen vaikutus. Nyttemmin on yllättäen havaittu, että vastaavilla, 2-ase-massa metyylisubstituoiduilla yhdisteillä on bronkolyyttisen vaikutuksen lisäksi oleellisesti voimakkaampi bronkosekretolyyttinen vaikutus ja ne ovat siten erittäin arvokkaita terapeutikoita bronkiaa-lisen astman hoidossa.
Yleiskaavan I mukaiset pyridobentsodiatsepinonit voidaan valmistaa seuraavasti: 1. Yleiskaavan XI mukainen pyridobentsodiatsepinonin alkalisuola
Ro I3 0 CHo Y «-R4 f li (II) f
M
jossa R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on alkalime-talliatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa X - A - N^^ (III) 3 62086 jossa R^, R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi tai aryylisulfonihapporyhmä. Reaktio tapahtuu indifferentissä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 20 ja 250°C. Indifferentteinä liuottimina ovat sopivia esimerkiksi ksyleeni, tolueeni, dioksaani, dimetyyliformamidi, asetoni.
Yleiskaavan II mukainen alkalimetallisuola muodostetaan edullisesti reaktioseoksessa vasta hieman ennen reaktiota, esimerkiksi antamalla natirumhydroksidin, kaliumhydroksidin, litiumhydroksidin, natrium-hydridin, kaliumhydridin tai litiumhydridin, vaikuttaa sellaiseen yleiskaavaa II vastaavaan pyridobentsodiatsepinoniin, jossa M on korvattu vetyatomilla.
2. Yleiskaavan IV mukainen pyridobentsodiatsepinoni ?3 O CH-,
Il I ^ A. ^ c-N -V .R.
\f <IV) CH3 k - y jossa
Rj, R4, Rg ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni-atomi, parhaiten klooriatomi, tai tosyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen amiinin kanssa ^ Rl H - N R (V) *2 jossa R^ ja r2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu indifferentissä orgaanisessa liuottimessa tai yleiskaavan v mukaisen amiinin ylimäärässä lämpötiloissa välillä -20 ja +80°C. Indifferenteiksi liuottimiksi sopivat esimerkiksi ksyleeni, tolueeni, dioksaani, dimetyyliformamidi, asetoni 62086 4 3. Dekarboksyloidaan termisesti yleiskaavan VI mukainen pvridobentso-diatsepinoni I 3 O ch3 |T I (VI) N N ¾ r ^ K1 0 = C- 0- A- N^_ K2 jossa R^, R2, R3, R4, R5 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä.
Dekarboksylointi tapahtuu lämpötiloissa välillä 150°C ja 250°C, mahdollisesti indifferentin liuottimen, kuten dietyleeniglykolin, sul-folaanin, o-dikloori-bentseenin tai tetraetyleeniglykoli-dimetyyli-eetterin läsnäollessa.
Edellä mainituilla menetelmillä saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rj merkitsee bentsyyliryhmää, voidaan lohkaisemalla bentsyyliryhmää hydraamalla haluttaessa muuntaa sellaisiksi yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on vetyatomi. Bentsyvli-ryhmän hydrogenolyyttinen lohkaiseminen tapahtuu katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C ja vetypai-neessa 1 - 100 atm. Katalyyteiksi sopivat erityisesti jalometalli-katalyytit, kuten palladium aktiivihiilellä.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Hapoiksi sopivat erityisesti suolahappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, viinihappo, omenahappo.
Lähtövhdisteinä käytetyt sellaiset yleiskaavan II mukaiset pyrido-bentsodiatsepinonit, joissa M:n tilalla on vetyatomi, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan VII mukainen 2-halogeeni-nikotiinihappo 5 62086 f3
COOH
vr /- Hal (VII) CH3 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja
Hai on halogeeniatomi, reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen o-feny-leenidiamiinin kanssa yV ^ R.
H2N-4 (VIII) H2N-J^X^ r V R5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, lämpötiloissa yli 150°C, mahdollisesti inertin, korkealla kiehuvan liuottimen, kuten tetrahydronaftaliinin, dikloori- tai trikloori-bentseenin tai glykolin, butyyliglykolin tai sulfolaanin ja inertin kaasun läsnäollessa, jolloin ensin muodostuu kaavan IX mukainen 6,11-dihydro-5H-pyrido£2,3-bJ|1,5Jbentsodiatsepin-5-oni
?3 O H
« t I I αχ) R5
^ I
H
joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan vastaavaksi kaavan II mukaiseksi pyridobentsodiatsepinoniksi, jossa M merkitsee vetyatomia, käyttämällä alkyylijodidia etanolissa natriumhydroksidin läsnäollessa tai alkyylijodidia dimetyyliformamidissa ja natriumhydridiä mineraaliöljyssä kuumentamalla - refluksoiden (vrt. saksalainen patenttijulkaisu 1 238 479 ja 1 251 767).
62086 e
Yleiskaavan VII mukaiset lähtöyhdisteet saadaan hydrolysoimalla 2-halogeeni-3-syano-pyridiinit (valmistettu esimerkiksi Jahine'n menetelmällä, J. prak.t. Chemie 316, 337 (1974)) väkevillä mineraali-hapoilla, kuten rikkihapolla ja typpihapolla.
Yleiskaavan IV mukaiset pyridobentsodiatsepinonit voidaan saada saattamalla vastaava yleiskaavan II mukainen pyridobentsodiatsepino-ni reagoimaan alkalisuolanaan, esimerkiksi siis natriumhydridin tai natriumhydroksidin läsnäollessa, dihalogeenialkaanien kanssa, esimerkiksi l-bromi-3-kloori-propaanin kanssa, parhaiten inertin liuottimen läsnäollessa huoneen lämpötilassa.
Yleiskaavojen lii ja V mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien avulla.
Yleiskaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti:
Yleiskaavan X mukaiset pyridobentsodiatsepinoni .r3 O CH-.
-S^v'*4 I I (x) CH3 «5
H
jossa R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa tolueenissa tai dietyyliketonissa pyridiinin läsnäollessa lämpötilassa välillä 50 ja 110°C> muodostunut karboksyylihap-pokloridi saatetaan sen jälkeen reagoimaan yleiskaavan XI mukaisen aminoalkoholin kanssa HO - A - N (XI)
V
, 62006 jossa R^, ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, indifferentissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa välillä 100 ja 150°C.
Yleiskaavan I mukaisilla pyridobentsodiatsepinoneilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ne ovat erityisesti erittäin alhaisina annoksina hyvin tehokkaita bronkosekretolyyttejä. Sitä paitsi näillä yhdisteillä on terapeuttisesti käyttökelpoisia antiastmaatti-sia ominaisuuksia hyvän bronkoplasmolyyttisen vaikutuksen vuoksi. Esimerkiksi tutkittiin yhdisteiden A = 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi, B = 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,6/8,9-tetrametyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-vetyfumaraatti, sekretolyyttinen vaikutus ja laskimonsisäinen akuutti toksisuus ja verrattiin näitä ominaisuuksia seuraavien, saksalaisessa kuulutus-julkaisussa 24 24 811 kuvattujen yhdisteiden ominaisuuksiin: X = 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi, Y = 11-/3-(N-etyyli-N-isopropyyliamino)-propyyli/-6,ll-dihydro-6- metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-iOni-hydrokloridi, Z = 6,11-dihydro-ll-(3-di-isopropyyliaminopropyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi.
Akuutti toksisuus tutkittiin i.v.-applikoinnin jälkeen kumpaakin sukupuolta olevilla, 20 g painavilla NMRI-hiirillä. Väliteaineena käytettiin 0,1 ml 0,9-prosenttista keittosuolaliuosta/10 g, eläin. LD^-arvo laskettiin Litchfield'in ja Wilcoxon'in menetelmällä niiden eläinten prosentuaalisesta määrästä, jotka kuolivat eri annoksilla 14 päivän kuluessa.
Ysköksiä irroittava vaikutus tutkittiin menetelmällä: Perry, W. ja Boyd, E.M.: J. Pharmacol, exp. Therap. 73, 65 (1941), muunnos: Engelhorn, R. ja Puschmann, S.: Arzneim. Forsch. 2_1, 1045 (1971), 620 8 6 8 450 - 550 g painavilla koirasmarsuilla, jotka oli narkotisoitu app-likoimalla i.p. 25 %:sta uretaaniliuosta (1,0 g/kg). Yhdisteet annettiin mainittuina annoksina, kullointi 2 ml:ssa tislattua vettä, p.o. mahaletkun avulla. Annosta kohti tehtiin viisi koetta. Eritys-määrän nousu laskettiin yhdisteen antamisen jälkeisen kahden tunnin jakson aikana erottuneesta määrästä verrattuna kahden tunnin perusarvosta .
Saadut koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Tässä taulukossa on akuutin toksisuuden arvojen lisäksi annoksesta riippuva prosenttuaalinen eritemäärän muutos marsuilla.
Taulukko
Yhdiste Annos Eritemäärän keski- Toksisuus: LD50 ug/kg määräinen prosen- - per os tuaalinen muutos mg/kg Luotettavuusrajät (Bronkolyyttinen 95 %:lla ___vaikutus)___todennäköisyydellä A 0,05 + 100 15,4 14,8 - 16,1 0,005 + 44 B 0,05 + 83 9,9 9,3 - 10,4 __0,005__+ 44___ X 0,5 + 80 62,3 58,1 - 66,8 0,05 + 13 0,005 ± 0 Y 0,05 + 10 30,0 27,3 - 33,0 0,005 ± 0 Z 0,05 + 27 22,6 20,8 - 24,6 __ 0,005 _± 0___ 62086 9
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähtötuotteiden valmistusta:
Esimerkki A
6,ll-dihydro-2, 6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_________________ 11,3 g (0,05 moolia) 6,ll-dihydro-2-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia (valmistus: C.A. 74, 53868y, 1971), 150 ml dimetyyliformamidia ja 2,8 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitettiin 1 tunti 30°C:ssa typen alla. Tämän jälkeen liuokseen lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen liuos, joka sisälsi 10,7 g (0,075 moolia) metyylijodidia 30 ml:ssa dimetyyli-formamdldia. Kuumennettiin 3 tuntia sekoittaen 100-asteisessa öljy-hauteessa, haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös hierrettiin natrium-karbonaattiliuoksen kanssa. Erotettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen ksyleenistä.
Sp. 192 - 194°C, saanto: 80 % teoreettisesta, C14H13N3° (239'3)
Laskettu: C 70,28 H 5,47 N 17,56
Tulos: 70,10 5,50 17,62
Esimerkki B
6, ll-dihydro-2,6,8, 9-tetrametyy.li-5H-pyrido/2,3-b//l, 5/bentsodiatse-pin-5-oni________________________________ 38 g (0,15 mooli) 6,ll-dihydro-2,8,9-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-onia, 300 ml dimetyyliformamidia ja 8,4 g (0,18 moolia) 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa typen alla. Tämän jälkeen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 31,4 g (0,22 moolia) metyylijodidia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia ja kuumennettiin 2 tuntia 100-asteisessa öljyhauteessa samalla sekoittaen. Haihdutettiin tyhjiössä, lisättiin jäitä ja sekoitettiin, kunnes aluksi öljymäinen jäännös kiteytyi. Kiteet erotettiin imulla ja kiteytettiin uudelleen n-propanolista.
Sp.: 217 - 219°C, saanto: 65 % teoreettisesta.
10 62086 C16H17N30 (267,3)
Laskettu: C 71,89 H 7,41 N 15,72
Tulos: 72,05 6,57 15,94
-Esimerkki C
2-kloori-4,6-dimetyyli-nikotiinihappo 15 g 2-kloori-3-syano-4,6-dimetyyli-pyridiiniä (Jahine J. prakt.
Chem. 316, 337 (1974)) lämmitettiin sekoittaen seoksessa, joka sisälsi 40 ml väkevää rikkihappoa ja 13 ml savuavaa typpihappoa. Eksoterminen reaktio alkoi 95°C:ssa. Lämpötila pidettiin 95 -100°C:ssa jäähdyttämällä jäävedellä. Eksotermisen reaktion laannuttua sekoitettiin vielä 30 minuuttia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kaadettiin jäille ja säädettiin ammoniakilla pH-arvoon 3-4. Syntynyt sakka erotettiin imulla, pestiin vedellä ja vesi poistettiin keittämällä tolueenin kanssa vedenerottimessa. Yhdisteen sulamispiste oli tolueenista uudelleenkiteettämisen jälkeen 159 - 160°C.
Saanto: 80 % teoreettisesta.
CgH C1N02 (185,6)
Laskettu: C 51,77 H 4,34 Cl 19,10 N 7,55
Tulos: 51,85 4,36 19,25 7,56
Esimerkki D
6,ll-dihydro-2,4-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni____________________________ 9,3 g 2-kloori-4,6-dimetyyli-nikotiinihappoa ja 5,41 g o-fenyleeni-diamiinia kuumennettiin 170°C:ssa 90 minuuttia samalla sekoittaen 25 ml:ssa butyyliglykolia. Tämän jälkeen jäähdytettiin 60°C:een ja kaadettiin jäille. Säädettiin ammoniakilla pH-arvoon 8, erotettiin imulla ja pestiin vedellä. Kiteytettiin uudelleen 70-prosenttisesta vesipitoisesta etikkahaposta, jolloin saatiin edellä mainittua yhdisettä, sp. 297 - 299°C.
Saanto: 53 % teoreettisesta.
Cl4Hl3N3° (239'3>
Laskettu: C 70,28 H 5,47 N 17,56
Tulos: 70,50 5,55 17,75
Esimerkki E
O £.<J U
11 6.11- dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-oni_________________ 24 g 6,ll-dihydro-2,4-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia, 300 ml dimetyyliformamidia ja 5,7 g 50-prosenttista natrium-hydridiä mineraaliöljyssä sekoitettiin tunti typen alla. Tämän jälkeen lisättiin .tipottain liuos, joka sisälsi 21,3 g metyylijodidia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitettiin 3 tuntia 100-asteisella öljyhauteella, haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös jaettiin veden kanssa. Erotettiin imulla, samanaikaisesti muodostunut 2,4,6,11-tetrametyylijohdannainen erotettiin piihappogeelikolonnissa ja kiteytettiin uudelleen ksyleenistä.
Sp.: 272 - 273°C, saanto: 36 % teoreettisesta.
C15H15N3° (253'3)
Laskettu: C 71,13 H 5,97 N 16,59
Tulos: 71,40 6,06 16,73
Esimerkki F
11-(3-klooripropyyli)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-oni_________ 2,47 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodi-atsepin-5-onia liuotettiin 15 ml:aan dimetyyliformamidia, liuokseen lisättiin 0,76 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 1,7 ml l-bromi-3-klooripropaania ja sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Annettiin seistä yön yli, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin 100 ml metyleenikloridia ja pestiin kolme kertaa vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä huoneen lämpötilassa. Kiteinen jäännös sekoitettiin seoksen kanssa, joka sisälsi 7 ml kloroformia ja 7 ml etyyliasetaattia, ja sen jälkeen erotettiin imulla. Suodatusjäännös kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista. Saatiin 11-(3-klooripropyyli)- 6.11- dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia, sp. 161 - 163°C, 52 % saannolla.
12 62086 C18H20C1N3 (329'8)
Laskettu: C 65,54 H 6,11
Tulos: 66,0 6,19
Esimerkki G
6,11-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-oni-ll-karboksyylihappo-(3-dietyyliaminopropyyli) -esteri_ a) 50 ml fosgeenin 20-prosenttista liuosta tolueenissa lisättiin 10 minuutin kuluessa tipottain seokseen, joka sisälsi 10,0 g 6,11-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, 100 ml dietyyliketonia, 50 ml tolueenia ja 5 ml pyridiiniä. Tämän jälkeen kuumennettiin 2 tuntia sekoittaen 60°C:ssa, tunti 80°C:ssa ja tunti 110°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 100 ml vettä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen etanolista. Saatiin 7,3 g ll-klooriformyyli-6,11-dihydro- 2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, sulamispiste 205 - 207°C.
C16H14C1N302 (315,76)
Laskettu: C 60,86 H 4,46 N 13,30 Cl 11,22 Tulos: 61,00 4,53 13,35 11,13 b) 5,0 g tätä klooriformyyliyhdistettä ja 4,2g 3-dietyyliaminopropano-lia-1 keitettiin 4 tuntia 50 ml:ssa klooribentseeniä. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 100 ml 20-prosenttista etikkahappoa, hapan faasi erotettiin ja säädettiin alkaliseksi natriumkarbonaatilla. Saostunut emäs otettiin eetteriin, liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista. Saatiin 4,1 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiat- »sepin-5-oni-ll-karboksyylihappo-(3-dietyyliaminopropyyli)-esteriä, sp.: 93 - 94°C.
C23H30N4°3 (410,5)
Laskettu: C 67,29 H 7,37 N 13,65
Tulos: 67,50 7,51 13,45
Esimerkki H
62086 13 6.11- dihydro-2,4,8)tai 9)-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso- diatsepin-5-onl _____________________ 93 g 2-kloori-4,6-dimetyyli-nikotiinihappoa ja 61 g 3,4-diaminoto-lueenia kuumennettiin öljyhauteella sekoittaen 60 ml:ssa sulfolaa-nia. 20 minuuttisen kuumentamisen jälkeen 200 - 210°C:ssa jäähdytettiin 100°C:een ja astian sisältö kaadettiin sekoittaen jäiden päälle. Raakatuote sekoitettiin 500 ml:n kanssa 20-prosenttista etikkahappoa, liukenematon osa erotettiin imulla ja kiteytettiin uudelleen 90-pro-senttisesta etikkahaposta käyttämällä aktiivihiiltä. Kiteytettiin uudelleen 90-prosenttisesta dimetyyliformamidista, jolloin sulamispiste oli 272 - 276°C.
Saanto: 32 % teoreettiesta.
C15H15N3° (253,3)
Laskettu: C 71,13 H 5,97 N 16,59
Tulos: 71,00 5,89 16,75
Esimerkki I
6.11- dihydro-2,4,6,8(tai 9)-tetrametyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/- bentsodiatsepin-5-oni____________ 12,7 g 6,ll-dihydro-2,4,8(tai 9)-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia, 130 ml dimetyyliformamidia ja 2,4 g 50-pro-senttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitettiin 60-asteisella öljyhauteella 30 minuuttia typen alla. Tämän jälkeen lisättiin tipot-tain liuos, joka sisälsi 8,5 g metyylijodidia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitettiin tunti 120-asteisella öljyhauteella ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin vettä, säädettiin ammo-niakkipitoiseksi ja ravisteltiin kloroformin kanssa. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen bensiini (kp. 100 - 140°C)-ksyleeni-seoksesta (1:1).
Sulamispiste: 200 - 204°C, saanto: 65 % teoreettisesta.
C16H17N3° (267'3>
Laskettu: C 71,89 H 6,41 N 15,72
Tulos: 71,90 6,42 15,85
Esimerkki J
14 62086 6.11- dihydro-2,4,8,9-tetrametyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-oni___________________ 52,0 g 2-kloori-4,6-dimetyyli-nikotiinihappoa ja 38,0 g 4,5-dimetyyli-o-fenyleenidiamiinia kuumennettiin 220-asteisella öljyhauteella 150 ml:ssa sulfolaania. 45 minuutin kuluttua annettiin jäähtyä 100°C:een ja kaadettiin jäille. Neutraloitiin ammoniakilla ja useiden tuntien kuluttua sakka erotettiin imulla. Tämä sakka hierrettiin laimean etikkahapon kanssa, erotettiin 1-tuntisen sekoittamisen jälkeen imulla ja kiteytettiin uudelleen 80-prosenttisesta etikka-haposta.
Sulamispiste: 264 - 268°C, saanto: 34 % teoreettisesta.
C16H17N3° <267'3)
Laskettu: C 71,89 H 6,41 N 15,72
Tulos: 72,00 6,52 15,80
Esimerkki K
6.11- dihydro-2,4,6,8,9-pentametyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodi- atsepin-5-oni____ 6,7 g 6,ll-dihydro-2,4,8,9-tetrametyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5-onia, 150 ml dimetyyliformamidia ja 1,4 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitettiin 35 minuuttia 50°C:ssa typen alla. Huoneen lämpötilassa lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 7,1 g metyyli jodi di a 30 ml:ssa dimetyy liformamidia. Kuumennettiin 1 tunti 120-asteisella öljyhauteella, minkä jälkeen haihdutettiin tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin vettä, tehtiin ammoniakkipitoiseksi ja ravisteltiin kloroformin kanssa. Sen jälkeen kun samanaikaisesti muodostunut 2,4,6,8,9,11-heksametyyliyhdiste oli erotettu piihappo-geelikolonnissa kiteytettiin uudelleen bensiinistä (kp. 100 - 140°C). Sulamispiste: 225 - 227°C, saanto: 63 % teoreettisesta.
C17H19N3° <281'4)
Laskettu: C 72,57 H 6,81 N 14,93
Tulos: 72,50 6,80 15,00 15 62Q86
Seuraavat esimerkit kuvaavat lopputuotteiden valmistusta (piihappo-geelikolonnia käytettäessä puhdistuksessa käytettiin tavallisesti kloroformin, metanolin, sykloheksaanin ja väkevän ammoniakin 68:15:15:2 tilavuusosaista seosta):
Esimerkki 1 11-(2-dietyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l, 5/bentsodiatsepin-5-oni·____ 7.2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-oniin lisättiin 70 ml dimetyyliformamidia ja 1,9 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitettiin 30 minuuttia 30 - 5.· 50°C:ssa johtamalla seoksen läpi typpeä. Tähän liuokseen tiputettiin liuos, joka sisälsi 6,8 g 2-dietyyliaminoetyylikloridia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitettiin 2 tuntia 100°C:ssa, minkä jälkeen haihdutettiin tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin kaliumkarbonaatti-liuosta ja ravisteltiin eetterin kanssa. Yhdistettyjen ja natrium-sulfaatilla kuivattujen eetteriuutteiden jäännös puhdistettiin pii-happogeelikolonnissa ja kiteytettiin uudelleen bensiinistä (kp.
100 - 140°C).
Sulamispiste: 91 - 93°C,.saanto: 62 % teoreettisesta.
C20H26N4° (338'5)
Laskettu: C 70,98 H 7,74 N 16,55 Tulos: . 71,05 7,73 16,30
Esimerkki 2 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-ll-Ϊ 3-dimetyyliaminopropyyli)-5H-pyrido-/2,3-b//1jt 5/bentsodiatsepin- 5-oni____________ 7.2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia lisättiin 70 ml:aan dimetyyliformamidia ja 1,9 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitettiin typen alla 30 minuuttia 30 - 50°C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 6,1 g 3-dietyyliaminopropyylikloridia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kuumennettiin 3 tuntia 120-asteisella öljyhauteella, minkä jälkeen haihdutettiin tyhjiössä, lisättiin kaliumkarbonaatti-liuosta ja ravisteltiin eetterin kanssa. Eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen 16 62086 bensiinistä (!"p. 100 - 140°C) .
Sulamispiste: 130 - 131°C, saanto: 76 % teoreettisesta.
C19H24N4° (324'4)
Laskettu: C 70,34 H 7,46 N 17,27
Tulos: 70,35 7,45 17,34
Esimerkki 3 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni______ 6,8 g:aan 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodi-atsepin-5-oniin lisättiin 100 ml dimetyyliformamidia ja 1,9 g 50-prosenttista nätriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitettiin typen alla 45 minuuttia 30 - 50°C:ssa. Tähän 'luokseen lisättiin tipottain 25°C:ssa liuos, joka sisälsi 7,5 g 3-dietyyliaminopropyyli-kloridia 35 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja sen jälkeen sekoitettiin 2 tuntia 120-asteisella öljyhauteella. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisättiin laimeaa ammoniakkia ja ravisteltiin eetterin kanssa. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen bensiinistä (kp. 100 - 140°C).
Sulamispiste: 76 - 78°C, saanto: 81 % teoreettisesta.
C21H28N4° (352'5)
Laskettu: 0 71,56 H 8,01 N 15,89
Tulos: 71,40 8,10 15,97
Emäksestä valmistettiin hydrokloridi käyttämällä suolahappoa aseto-nitriilissä. Suola kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin se suli 274 - 275°C:ssa hajoten.
Hydrokloridi: C2iH29C3N4^ (388,9)
Laskettu: C 64,85 H 7,51 N 14,40 Cl 9,11
Tulos: 64,60 7,77 14,18 9,12 Tämä yhdiste voidaan saada samalla saannolla, kun natriumhydridin asemesta käytetään kaliumhydridiä tai litiumhydridiä.
Esimerkki 4 17 62086 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6 ,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni__ 2/39 g 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatse-pin-5-onia/ 3,5 g jauhemaista natriumhydroksidia/ 25 ml asetonia ja 6 ml 3-dietyyliaminopropyylikloridia kuumennettiin 2,5 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen erotettiin imulla, suodos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkin 3 mukaisesti . Saatiin 11- (3-dietyyliaminopropyyli) -6, ll-dih''dro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsep-in-5-onia, sulamispiste 76 - 78°C, 56 % fiaanolla teoreettisesta.
C21H28N4° (352'5)
Laskettu: C 71,56 H 8,01 N 15,89
Tulos: 71,36 8,12 16,02 >!
Esimerkki 5 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l, 5/bentsodiatsepin-5-oni____ 2.5 g 11-(3-klooripropyyli)-6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia ja 50 ml dietyyliamiinia kuumennettiin 12 tuntia refluksoiden. Kiteytynyt amiini tislattiin pois tyhjiössä ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Tähän liuokseen lisättiin laimeaa suolahappoa, ravisteltiin ja erottamisen jääkeen vesi-faasi kyllästettiin kaliumkarbonaatilla. Ravistettiin kloroformin kanssa, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen bensiinistä (kp. 100 - 140°C).
Sulamispiste: 76 - 78°C, saanto: 43 % teoreettisesta.
Hydrokloridin, joka on valmistettu emäksestä suolahapolla asetonit-riilissä, sulamispiste on 274 - 275°C, hajoaa (kiteytetty uudelleen etanolista) .
Esimerkk i___6_ 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l, 5/bentsodiats^in-5-oni________________ 2.5 g 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- l8 62086 5-oni-ll-karboksyylihappo-(3-dietyyliaminopropyy li)-esteriä kuumennettiin 1 tunti 225-asteisella öljyhauteella. Hiilidioksidin kehittyminen alkoi noin 190°C:ssa. Jäähdytettiin 60°C:een, minkä jälkeen lisättiin 30 ml etyyliasetaattia, kuumennettiin refluksoitumiseen asti ja annettiin jäähtyä hitaasti. Eronneet kiteet kiteytettiin uudelleen bensiinistä (kp. 100 - 140°C), sulamispiste tämän jälkeen 76 - 78°C.
Saanto: 68 % teoreettisesta.
Hydrokloridin, joka on valmistettu emäksestä suolahapolla asetonitrii-lissä, sulamispiste on 274 - 275°C, hajoaa (kiteytetty uudelleen etanolista) .
Tämä yhdiste voidaan valmistaa suurin piirtein samalla saannolla, kun dekarboksylointi suoritettiin dietyleeniglykolissa, sulfolaanissa, o-diklooribentseenissä tai tetraetyleeniglykoli-dimetyylieetterissä.
Esimerkki 7 11-/3-(N-etyyli-isopropyyliamino)propyyli/-6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_________ 4.5 g:aan 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiat-sepin-5-oniin lisättiin 60 ml dioksaania ja 1,27 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitettiin 1 tunti 90°C:ssa.
Tähän liuokseen tiputettiin 4,3 g 3-(N-etyyli-Isopropyyliamino)-propyy-likloridia ja sen jälkeen kuumennettiin 17 tuntia refluksoiden. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin piihappogeeli-kolonnissa ja kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä.
Sp.: 104 - 105°C, saanto: 36 % teoreettisesta.
C22H30N4° 366'5>
Laskettu: C 72,10 H 8,25 N 15,29
Tulos: 71,80 8,42 15,50
Esimerkki 8 6,11-dihydro-ll-(3-di-isopropyyliaminopropyyli)-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l, 5/bentsodiatsepin-5-oni______________ 4.5 g 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-oniin lisättiin 60 ml dimetyyliformaraidia ja 1,27 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitettiin 1 tunti 90°C:ssa.
19 6208(5 Tähän liuokseen lisättiin tipottain 4,6 g 3-di-isopropyyliaminopro-pyylikloridia ja sekoitettiin 2 tuntia 120°C:ssa. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin eetterin ja laimean ammoniakin seokseen. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. öljymäinen jäännös tislattiin. KiehumispisteessäQ ^ 189 - 193°C tislautuva osa kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä, sulamispiste 118 - 119°C.
Saanto: 31 % teoreettisesta.
C23H32N4° (380,5)
Laskettu: C 72,60 H 8,48 N 14,72
Tulos: 72,90 8,51 14,80
Esimerkki 9 6.11- dihydro-2,6-dimetyyli-ll-(3-pyrrolidinopropyyli)-5H-pyrido- /2,3-b//1,5/bentsodiatsepin-5-oni___ 7.2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia ja 1,9 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitettiin 100 ml:ssa dimetyyliforamidia 45 minuuttia 60 - 70°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tipottain 7,4 g 3-pyrrolidinopropyylikloridia ja kuumennettiin 3 tuntia ref-luksoiden. Liuotin tislattiin pois tyhjiössä ja jäännös kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen asetonitriilistä.
Sulamispiste: 134 - 136°C, saanto: 46 % teoreettisesta.
C20H26N4° (35°'5)
Laskettu: C 71,97 H 7,48 N 15,99
Tulos: 72,00 7,54 15,68
Esimerkki 10 6.11- dihydro-2,6-dimetyyli-ll-(3-piperidinopropyyli)-5H-pyrido/2,3-b/- /1,5/bentsodiatsepin-5-oni____________ 7.2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia ja 1,9 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitettiin 1 tunti 60 - 70°C:ssa 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Huoneen lämpötilassa lisättiin tipottain 8,1 g 3-piperidinopropyyli-kloridia ja kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden. Liuotin tislattiin pois tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen aseto- 20 62086 nitriilistä.
Sulamispiste: 145 - 146°C, saanto: 54 % teoreettisesta.
Hydrokloridi valmistettiin eetteripitoisella suolahapolla etyyliasetaattiin liuotetusta emäksestä. Sen sulamispiste oli asetonitrii-listä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 260 - 261°C, hajoaa.
Hydrokloridi: C22H29C1N4° (400,96)
Laskettu: C 65,90 H 7,29 N 13,97 Cl 8,84
Tulos: 65,70 7,25 13,95 8,84
Esimerkki 11 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-ll-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-5H-pyrido/2,3-b//l, 5/bentsodiatsepin-5-oni______ 7,2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia ja 1,9 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitettiin 1 tunti 60 - 70°C:ssa. 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Huoneen lämpötilassa lisättiin tipottain 8,7 g 3-heksametyleeni-iminopropyylikloridia ja kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden. Liuotin tislattiin pois tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin kolme kertaa uudelleen sykloheksaanista.
Sulamispiste: 114 - 155°C, saanto: 48 % teoreettisesta.
C23H30N4° (387'5>
Laskettu: C 72,98 H 7,99 N 14,80
Tulos: 73,30 7,88 14,90
Esimerkki 12 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetrametyyli-5H-pyrdio/2,3-b//1,5/bentsodiat3epin-5-oni________ 8,0 g 6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetrametyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5-onia lisättiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja 1,9 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitettiin typen alla 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tähän lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 7,5 g 3-dietyyliaminopropyylikloridia 35 ml:ssa dimetyyliformamidia ja s'’’·' iälkeen sekoitettiin 2 tuntia 120-asteisella öljyhauteella. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin laimeaan suolahappoon, lämmitettiin aktiivihiilen kanssa ja suoda- 21 62.086 tettiin. Suodos säädettiin alkhlisesti kaliumkarbonaatilla ja ravisteltiin eetterin kanssa. Eetteriuutteiden jäännös liuotettiin isopropanoliin ja lisättiin fumaarihappoa, kunnes reaktio oli heikosti hapan. Saostunut vetyfumaraatti kiteytettiin uudelleen isopropanolista.
Sulamispiste: 167 - 169°C, saanto: 75 % teoreettisesta. Vetyfumaraatti: (496,6)
Laskettu: C 65,30 H 7,31 N 11,28
Tulos: 65,20 7,26 11,45
Esimerkki 13 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l, 5/bentsodiatsepin-5-oni___ 9,9 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5-onia, 100 ml dimetyyliformamidia ja 2,4 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitettiin typen alla 1 tunti 50 - 60°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 7,5 g 3-dietyyliaminopropyylikloridia 35 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kuumennettiin 3 tuntia~120-asteisella öljyhauteella, minkä jälkeen haihdutettiin tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin kaliumkarbonaattiliuosta ja ravisteltiin kloroformin kanssa. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen kloroformi tislattiin pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä.
Sulamispiste: 149 - 151°C, saanto: 76 % teoreettisesta.
C22H30N4° (366,5)
Laskettu: C 72,10 H 8,25 N 15,29
Tulos: 72,20 8,30 15,31 H^drokloridi, joka oli valmistettu edellä olevasta emäksestä eette-ripitoisella suolahapolla isopropanolissa, suli 281 - 283°C:ssa hajoten.
Hydrokloridi: (403,0)
Laskettu: C 65,57 H 7,75 N 13,90 Cl 8,80
Tulos: 65,30 7,63 14,08 8,83 22 62086
Esimerkki 14 11-(3-dietyyliaminopropyy li)-6, ll-dihydro^-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_____ 1,0 g 11-(3-klooripropyyli)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia ja 30 ml dietyyliamiinia kuumennettiin 14 tuntia refluksoiden. Dietyyliamiini tislattiin tyhjiössä ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Tähän liuokseen lisättiin laimeaa suolahappoa, ravisteltiin ja vesifaasi kyllästettiin erottamisen jälkeen kaliumkarbonaatilla. Tämän jälkeen ravisteltiin kloroformin kanssa, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.
Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä. Saatiin 35 % saannolla teoreettisesta 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,11-dihydro- 2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, sulamispiste: 149 - 151°C.
C22H30N4° (366,5)
Laskettu: C 72,10 H 8,25 N 15,29
Tulos: 72,23 8,34 15,42
Esimerkki 15 11-(3-etyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido-/2_,_3-b//l, 5/bentsodiatsepin-5-oni__________ a) 12,3 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia, 120 ml dimetyyliformamidia ja 3,05 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitettiin 2 tuntia 60°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin tipottain 17,3 g 3-(N-etyyli-bentsyyliamino) propyy likloridia.-r j a sekoitettiin 2 tuntia 120°C:ssa. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen jäännös tislattiin. Saatiin 68 % saannolla teoreettisesta 11-/3-(N-etyyli-bentsyyliamino)-propyyli/-6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia, KpQ ^ 236 - 238°C.
C27H32N4° (428,6)
Laskettu: C 75,66 H 7,52
Tulos: 75,90 7,79 62086 j i 23 b) 14 g edellä saatua bentsyyliyhdistettä hydrattiin 400 ml:ssa metanolia 50°C:ssa ja paineessa 50 at käyttämällä 5 g 10-prosenttista palladiumhiiltä. Katalyytin erottamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin piihappogeelikolonnissa.
Tämän jälkeen kiteytettiin uudelleen bensiinistä (kp. 100 - 140°C).
Saatiin 42 % saannolla teoreettisesta 11-(3-etyyliaminopropyyli)-~ 6.11- dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia, sp. 101 - 103°C.
C20H26N4° (338'5)
Laskettu: C 70,98 H 7,74 N 16,55
Tulos: 70,60 7,65 16,80
Esimerkki 16 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l, 5/bentsodiatsepin-5-oni_____________ 2,0 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-di ats epin-5-oni-11-karboksyylihappo-(3-dietyyliaminopropyyli)-esteriä kuumennettiin 1 tunti 225-ästeisella öljyhauteella. Hiilidioksidin kehittyminen alkoi noin 190°C:ssa. 60°C:een jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 30 ml etyyliasetaattia, kuumennettiin refluksoitumi-seen asti ja annettiin jäähtyä hitaasti. Tällöin erottautui kiteistä 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, joka kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä.
Sulamispiste: 149 - 151°C, saanto: 76 % teoreettiesta.
C22H30N4° (366'5>
Laskettu: C 72,10 H 8,25 N 15,29
Tulos: 72,12 8,10 15,08
Samaa yhdistettä saadaan samalla saannolla, kun dekarboksylointi suoritettiin dietyleeniglykolissa, sulfolaanissa, o-diklooribentsee-nissä tai tetraetyleeniglykoli-dimetyylieetterissä.
Esimerkki 17 6.11- dihydro-11-(2-morfolinoetyyli)-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido- /2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni________ 5,06 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentäo- 62086 24 diatsepin-5-onia ja 1,1 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitettiin 1 tunti 80°C:ssa 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen lisättiin 4,5 g 2-morfolinoetyylikloridia ja sekoitettiin edelleen 3,5 tuntia 120°C:ssa. Erotettiin imulla, liuotin tislattiin pois tyhjiössä ja öljymäinen jäännös puhdistettiin piihappo-geelikolonnissa. Tämän jälkeen kiteytettiin uudelleen bensiinistä (kp. 100 - 140°C).
Sulamispiste: 133 - 135°C, saanto: 64 % teoreettisesta.
C21H26N4°2 (366'5)
Laskettu: C 68,83 H 7,15 N 15,29
Tulos: 68,80 7,23 15,35
Eslmerkki 18 6,ll-dihydro-ll-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-propyyli/-2,4,6-trlmetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni__ 5,06 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5-onia ja 1,1 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraali-öljyssä sekoitettiin 1 tunti 80°C:ssa 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Lisättiin 5,28 g 3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-propyylikloridia, minkä jälkeen sekoitettiin 1,5 tuntia 120°C:ssa, erotettiin imulla ja liuotin tislattiin pois tyhjiössä. Jäännökseen sekoitettiin eetteriä, kiteet erotettiin imulla ja kiteytettiin uudelleen aseto-nitriilistä lisäämällä aktiivihiiltä.
Sulamispiste: 157 - 159°C, saanto: 62 % teoreettisesta.
C23H31N50 (393,5)
Laskettu: C 70,20 H 7,94 N 17,80
Tulos: 70,20 7,84 18,05
Esimerkki 19 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,4,6,8(tai 9)-tetra-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni___ 7.5 g 6,ll-dihydro-2,4,6,8(tai 9)-tetrametyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-onia, 100 ml dimetyyliformamidia ja 1,44 g 50-prosenttista natriumhydridiä sekoitettiin 30 minuuttia 40°C:ssa typen alla. Tämän jälkeen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 7.5 g 3-dietyyliaminopropyylikloridia 35 ml:ssa dimetyyliformamidia.
62086 25
Kuumennettiin 1 tunti 100-asteisella öljyhauteella, minkä jälkeen haihdutettiin tyhjiössä, lisättiin kaliumkarbonaattiliuosta ja ravisteltiin eetterin kanssa. Eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin.
K _ . 186 - 190°C, saanto: 63 % teoreettisesta P 0,1 C23H32N4° (380'5)
Laskettu: C 72,60 H 8,48 N 14,72
Tulos: 72,30 8,35 14,80
Dihydrokloridi valmistettiin emäksestä asetonissa käyttämällä dioksaa-niin liuotettua kloorivetykaasua.
Sulamispiste: 222°C (hajoaa) .
Dihydrokloridi: C2 3^3 (453,5)
Laskettu: C 60,92 H 7,56 N 12,36 Cl 15,64
Tulos: 61,10 7,55 12,60 15,38
Esimerkki 20 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,4,6,8,9-pentametyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni___ 1,8 g 6,ll-dihydro-2,4,6,8,9-pentametyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia, 30 ml dimetyyliformamidia ja 0,34 g 50-pro-senttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitettiin typen alla 30 minuuttia 50°C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin huoneen lämpötilassa tipottain liuos, joka sisälsi 1,5 g 3-dietyyliaminopropyylikloridia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja kuumennettiin 2 tuntia 120-astei-sella öljyhauteella. Tämän jälkeen haihdutettiin tyhjiössä. Jäännökseen lis-ittiiin laimeaa ammoniäkkiä ja ravisteltiin eetterin kanssa. Yhdistetyt eetterijakeet kuivattiin natriumsulfaatilla. Eetteri tislattiin pois, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen bensiinistä (kp. lOO - 140°C).
Sulamispiste: 104 - 106°C, saanto: 53 % teoreettisesta C24H34N4° (394,6)
Laskettu: C 73,06 H 8,69 N 14,20
Tulos: 73,00 8,61 13,97 26 62086
Esimerkki 21 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-ll-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5H-pyrido-(2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_____ 7,2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia ja 1,9 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä kuumennettiin 2 tviintiä refluksoiden 100 ml:ssa absoluuttista ksylee-niä. Tähän lisättiin 11,2 g p-tolueenisulfonihappo-3-dimetyyliamino-propyyliesteriä ja kuumennettiin edelleen 12 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin imulla ja suodos uutettiin laimealla etikkahapolla. Happamesta faasista erotettiin emäs öljynä väkevällä ammoniakilla ja otettiin eetteriin. Liuotin tislattiin pois, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen bensiinistä (kp 100 - 140°C).
Sulamispiste: 130 - 131°C, saanto: 51 % teoreettisesta C19H24N40 (324'4)
Laskettu: C 70,34 H 7,46 N 17,27
Tulos: 70,56 7,23 17,48
Esimerkki 22 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsödiatsepin-5-oni_____ 6,8 g 6,ll-dihydro-2,6-dimetyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia liuotettiin 100 ml:aan dimety^liformamidia. Typen alla lisättiin 0,24 g litiumhydridiä ja sekoitettiin 30 minuuttia 50°C:ssa. Lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 7,5 g 3-dietyyliaminopropyyli-kloridia 35 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja kuumennettiin 2 tuntia 100°C:ssa. Liuotin tislattiin pois tyhjiössä, jäännökseen lisättiin ammoniakkia ja uutettiin eetterillä. Eetteri tislattiin pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen bensiinistä (kp. 100 - 140°C). Sulamispiste: 76 - 78°C, saanto: 78 % teoreettisesta C21H28N4° (352'5)
Laskettu: C 71,56 H 8,01 N 15,89
Tulos: 71,45 8,13 16,05
Esimerkki 23 62086 27 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetrametyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepln-5-oni____________ 5.0 g 11-(3-klooripropyyli)-6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetrametyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia ja 10 ml dietyy‘iamiinia sekoitettiin 15 tuntia huoneen lämpötilassa 50 ml:ssa dimetyyliform-amidia. Liuotin tislattiin pois tyhjiössä, jäännös liuotettiin laimeaan suolahappoon, selkeytettiin aktiivihiilellä ja suodatettiin.
, Suodos tehtiin alkaliseksi kaliumkarbonaatilla, uutettiin eetterillä ja lisättiin fumaarihappoa, kunnes reaktio oli heikosti hapan. Saostunut vetyfumaraatti kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Sulamispiste: 167 - 169°C, saanto: 19 % teoreettisesta
Vetyfumaraatti: C27H36N4°5 (496,6)
Laskettu: C 65,30 H 7,31 N 11,28
Tulos: 65,12 7,20 11,19
Esimerkki 24 11-(3-die tyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetra^etvvli-SH-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_________ 2.0 g 6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetrametyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodi atsepin-5-oni-11-karboksyylihappo-(3-dietyyliaminopropyyli)-esteriä kuumennettiin 230-asteisella öljyhauteella 20 ml:ssa tetraetyleeni-glykoli-dimetyylieetteriä. Hiilidioksidin kehittyminen lakkasi noin tunnin kuluttua. Liuotin tislattiin pois tyhjiössä, jäännös liuotettiin isopropanoliin ja lisättiin fumaarihappoa, kunnes reaktio oli heikosti hapan. Saostunut vetyfumaraatti kiteytettiin uudelleen isopropanolista.
Sulamispiste: 167 - 169°C, saanto: 74 % teoreettisesta Vetyfumaraatti C^^H^gN^O^ (496,6) • Laskettu: C 65,30 H 7,31 N 11,28
Tulos: 65,37 7,24 11,14
Claims (3)
- 62086 28 Patenttivaatimus Menetelmä bronkosekretolyyttisten 5,ll-dihydro-5H-pyrido£2,3-bJ£1,5J-bentsodiatsepin-5-onin valmistamiseksi, joiden kaava I on I 3 0 CH3 Js. c - N ^ R4 η (i) S** N CH3 v 5 ^ N ^ I /R1 A - N ^R2 jossa on vetyatomi, 1-6 hiiliatominen suora tai haarautunut alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, R2 on 1-6 hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jolloin Ri ja R2 voivat yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiato-min kanssa muodostaa myös pyrrolidino-, piperidiino-, heksametyleeni-imino-, morfolino- tai metyylipiperatsinoryhmän, R3, R4 ja R5 tarkoittavat vetyatomia tai metyyliryhmää, ja A on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia, sekä niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen pyridobentsodiatsepinonin alkalisuola r3 O CH ^ I H · I ^ C_ N jTjC XX 4<ii> M 29 Οέυοο jossa R3r R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on alkalimetalliato-mi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa ^ R1 X - A - N ‘ (III) R2 jossa ^1» R2 3a A tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi tai aryylisulfonihapporyhmä, indifferentissä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 20 - 250°C, tai b) yleiskaavan iv mukainen pyridobentsodiatsepinoni R3 O CH^ I «i 1 ^ \\f^ YY4 <iv) k - Y jossa R3, R4, R5 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeniatomi tai tosyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen amiinin kanssa ^ Rl H - N (VI) r2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, indifferentissä orgaanisessa liuottimessa tai yleiskaavan v mukaisen amiinin ylimäärässä lämpötiloissa välillä -20 ja +80°c, tai c) dekarboksyloidaan termisesti yleiskaavan VI mukainen pyridobentsodiatsepinoni 30 62086 R- O CH, I J f» I i.c -N R4 I I (VI) c„3
- 0. C- 0- A- N ·— _ R2 jossa Rl, R2, R3, R4, R5 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, lämpötiloissa välillä 150 ja 250°C, mahdollisesti indifferentin liuottimen läsnäollessa, ja mikäli muodostuu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Rl on bentsyyliryhmä, niin tämä mahdollisesti tämän jälkeen, lohkaisemalla bentsyyliryhmä hydraamalla pois, muunnetaan sellaiseksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Ri on vetyatomi, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan suolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 3i 62086 Förfarande för framställning av bronkosekterolytiska 5,ll-dihydro-5H-pyrido£2,3-b|(1,5jbensodiazepin-5-oner med den formeln I
- 0 CH-, V C_N 1 l| Jl (I) CH, N n^-—R5 A - N ^R2 där avser en väteatom, en rak eller grenad alkylgrupp med 1-6 kolato-mer eller en bensylgrupp, R2 avser en rak eller förgrenad alkylgruppen med 1-6 kolatomer, varvid R^ och R2 tillsammans med kvävetatomen mellan dem ocksä kan bilda pyrrolidino-, piperidino-, hexametylimi.no-, morfolino- eller metylpiperazinogrupp, R3, R4 och R5 avser en väteatom eller metylgrupp, och A avser en rak eller förgrenad alkylengrupp med 2-4 kolatomer, samt deras salter med oorganiska eller organiska syror, känneteck-n a t därav, att a) ett alkalisalt av pyridobensodiazepinon med formlen II R3 O CH, I n 1 ^ JL C-N v. H4 - I - I (II) M 32 62086 där R3, R4 och R5 avser detsamma som ovan och M är en alkalimetallatomen, bringas att reagera med en aroin roed den allmänna formeln m ^ Rl X - A - N (III) ^ R2 där Rl, R2 och A avser detsaroroa som ovan och X avser en halogenatoro eller en arylsulfonsyragrupp i ett inert lösningsroedel vid 20 - 150°C, eller b) pyridobensodiazepinon med den allmänna formeln IV R, O CH, ' jf JT X <iv) A - Y där R3, R4, R5 och A avser detsamma som ovan och Y avser en halogenatom eller tosylgrupp, bringas att reagera med en amin med den allmänna formeln V H - N (V) ^ R2 där Rl och R2 avser detsamma som ovan, i ett inert organiskt lösnings-medel eller i ett överskott av aminen med den allmänna formeln v -20 - +80°C, eller c) dekarboxyleras termiskt pyridobensodiazepinonen med den allmänna formeln VI
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762644121 DE2644121A1 (de) | 1976-09-30 | 1976-09-30 | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2644121 | 1976-09-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772772A FI772772A (fi) | 1978-03-31 |
| FI62086B true FI62086B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62086C FI62086C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=5989298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772772A FI62086C (fi) | 1976-09-30 | 1977-09-20 | Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4167570A (fi) |
| JP (1) | JPS5344595A (fi) |
| AT (1) | AT355580B (fi) |
| AU (1) | AU512831B2 (fi) |
| BE (1) | BE859213A (fi) |
| BG (1) | BG28066A3 (fi) |
| CA (1) | CA1084049A (fi) |
| CH (3) | CH637955A5 (fi) |
| CS (1) | CS196388B2 (fi) |
| DD (1) | DD134351A5 (fi) |
| DE (1) | DE2644121A1 (fi) |
| DK (1) | DK143752C (fi) |
| ES (3) | ES462746A1 (fi) |
| FI (1) | FI62086C (fi) |
| FR (1) | FR2372164A1 (fi) |
| GB (1) | GB1538366A (fi) |
| GR (1) | GR64050B (fi) |
| HU (1) | HU179802B (fi) |
| IE (1) | IE45702B1 (fi) |
| IL (1) | IL53026A (fi) |
| LU (1) | LU78192A1 (fi) |
| NL (1) | NL7710646A (fi) |
| NO (1) | NO146776C (fi) |
| NZ (1) | NZ185302A (fi) |
| PH (1) | PH14714A (fi) |
| PL (1) | PL104866B1 (fi) |
| PT (1) | PT67097B (fi) |
| SE (1) | SE425740B (fi) |
| SU (2) | SU786900A3 (fi) |
| YU (1) | YU231277A (fi) |
| ZA (1) | ZA775816B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5695597U (fi) * | 1979-12-18 | 1981-07-29 | ||
| DE3204401A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4749788A (en) * | 1987-04-13 | 1988-06-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines |
| DE69031845T2 (de) * | 1989-04-20 | 1998-05-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazepin-5-one und Thione und ihre Verwendung für die Vorbeugung oder Behandlung von AIDS |
| US6048857A (en) * | 1989-10-17 | 2000-04-11 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Dosing method of administering medicaments via inhalation administration |
| FR2850654A1 (fr) * | 2003-02-03 | 2004-08-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2424811C3 (de) * | 1974-05-22 | 1981-08-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| PL60440Y1 (en) * | 1999-01-26 | 2004-05-31 | Pil I Narzedzi Wapienica Sa Fa | Double-sided hacksaw blade |
| PL60439Y1 (en) * | 1999-09-03 | 2004-05-31 | Zdt Komag Sp Z Oo | Regenerated scraper of a chain-type scraper conveyor |
-
1976
- 1976-09-30 DE DE19762644121 patent/DE2644121A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-08-29 AT AT622077A patent/AT355580B/de active
- 1977-09-20 FI FI772772A patent/FI62086C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-20 BG BG037376A patent/BG28066A3/xx unknown
- 1977-09-22 AU AU29038/77A patent/AU512831B2/en not_active Expired
- 1977-09-26 DD DD77201205A patent/DD134351A5/xx unknown
- 1977-09-27 CH CH1180077A patent/CH637955A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-27 SU SU772524544A patent/SU786900A3/ru active
- 1977-09-27 CS CS776253A patent/CS196388B2/cs unknown
- 1977-09-28 DK DK428377A patent/DK143752C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-28 CA CA287,654A patent/CA1084049A/en not_active Expired
- 1977-09-28 US US05/837,578 patent/US4167570A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-28 YU YU02312/77A patent/YU231277A/xx unknown
- 1977-09-28 LU LU78192A patent/LU78192A1/xx unknown
- 1977-09-28 HU HU77TO1063A patent/HU179802B/hu unknown
- 1977-09-29 JP JP11730977A patent/JPS5344595A/ja active Pending
- 1977-09-29 NL NL7710646A patent/NL7710646A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-29 IL IL53026A patent/IL53026A/xx unknown
- 1977-09-29 GR GR54460A patent/GR64050B/el unknown
- 1977-09-29 PH PH20285A patent/PH14714A/en unknown
- 1977-09-29 PT PT67097A patent/PT67097B/pt unknown
- 1977-09-29 ZA ZA00775816A patent/ZA775816B/xx unknown
- 1977-09-29 NO NO773344A patent/NO146776C/no unknown
- 1977-09-29 PL PL1977201133A patent/PL104866B1/xx unknown
- 1977-09-29 GB GB40555/77A patent/GB1538366A/en not_active Expired
- 1977-09-29 NZ NZ185302A patent/NZ185302A/xx unknown
- 1977-09-29 ES ES462746A patent/ES462746A1/es not_active Expired
- 1977-09-29 BE BE181322A patent/BE859213A/xx unknown
- 1977-09-29 IE IE1994/77A patent/IE45702B1/en unknown
- 1977-09-30 FR FR7729530A patent/FR2372164A1/fr active Granted
- 1977-09-30 SE SE7710993A patent/SE425740B/xx unknown
-
1978
- 1978-04-06 ES ES468586A patent/ES468586A1/es not_active Expired
- 1978-04-06 ES ES468585A patent/ES468585A1/es not_active Expired
- 1978-06-09 SU SU782624299A patent/SU722486A3/ru active
-
1982
- 1982-05-13 CH CH298682A patent/CH637957A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-13 CH CH298782A patent/CH637958A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| US5846969A (en) | Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives | |
| IE51015B1 (en) | Heterocyclic compounds,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3074931A (en) | Dibenzazepines | |
| FI62086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido-(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner | |
| FI67697B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 5-staellning substituerade 5,10-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)(1,4)diazepin-11-oner | |
| FI63029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| FI57259C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner | |
| FI77456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| US3068222A (en) | Trifluoromethyl substituted dibenzxze- | |
| US4382934A (en) | Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US2914528A (en) | Substituted phenothiazinyl trifluoro-methyl sulfones | |
| US3971814A (en) | Benzo(b)thiophene derivatives | |
| FI63566B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dibenso(d,g)(1,3,6)dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter | |
| US3933836A (en) | Pyridinylidene guanidines | |
| US3962222A (en) | 3A,4,6,7-Tetrahydro-3-phenyl-7-(phenylalkylene)-thiopyrano[4,3-C]pyrazole-2(3H)-alkanamine, and analogs | |
| CA1154766A (en) | Antiallergic nitrogen bridgehead compounds and process for the preparation thereof | |
| US4125538A (en) | Substituted 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepines | |
| CA1101420A (en) | Aminoalkylthiodibenzoxepins and precursors therefor a method of preparing same and pharmaceutical and veterinary preparations including same | |
| CA1062256A (en) | Benzazepine derivatives | |
| US3717637A (en) | TRIFLUOROMETHYLTHIO SUBSTITUTED DIBENZ [b,f] [1,4] OXAZEPINES | |
| JPS62132884A (ja) | ２−ベンジルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体 | |
| US3959282A (en) | 10-Piperazino-4H-thieno[2,3-c] [1]benzazepines | |
| US3931226A (en) | Process for the preparation of diazepino[1,2-a]indoles | |
| US2945031A (en) | Methylenedioxy substituted phenothiazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |