FI57259C - Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57259C FI57259C FI751470A FI751470A FI57259C FI 57259 C FI57259 C FI 57259C FI 751470 A FI751470 A FI 751470A FI 751470 A FI751470 A FI 751470A FI 57259 C FI57259 C FI 57259C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrido
- dihydro
- methyl
- benzodiazepin
- general formula
- Prior art date
Links
- -1 hexamethyleneimino group Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC2=CC=CC=C12 HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical class N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- MGDDXKBVXQCWER-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-i][1,2]benzodiazepin-3-one Chemical compound N1=NC(=O)C=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C21 MGDDXKBVXQCWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- CJHKJXZMFZKGHI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical class N1N=CC=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 CJHKJXZMFZKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONUDKSCEPDVUPP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-11h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical class O=C1N(C)C2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C21 ONUDKSCEPDVUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 27
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 23
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NYZBHRWYUPFFJN-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=CN=NC2=CC=CC=C12 NYZBHRWYUPFFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CJYVBBVAFYUWDF-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 CJYVBBVAFYUWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFSHZGWLACIEOH-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(diethylamino)propyl]-6-methylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 WFSHZGWLACIEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCCl WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCCN1CCCC1 SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOZHTSTTRVJNT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)azepane Chemical compound ClCCCN1CCCCCC1 HBOZHTSTTRVJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTMFEPFCFKVODM-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(diethylamino)ethyl]-6-methylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 WTMFEPFCFKVODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHTWHPYEXIONHG-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C21 RHTWHPYEXIONHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUFHIBGGZXRSH-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-methylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C21 UGUFHIBGGZXRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRNXFWZIXNLKJ-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(azepan-1-yl)propyl]-6-methylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=NC=CC=C2C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2N1CCCN1CCCCCC1 GNRNXFWZIXNLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOQYIDLKEFDVHW-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(diethylamino)propyl]-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(CCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 AOQYIDLKEFDVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMKMUILQZDCHFY-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(diethylamino)propyl]-6-methylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 KMKMUILQZDCHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPAUBZVIWBHVRI-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(dimethylamino)propyl]-6-methylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 QPAUBZVIWBHVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWIDRXBYSCRDZ-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(dimethylamino)propyl]-6-methylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 RIWIDRXBYSCRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGFFNWIHEUQL-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(dipropylamino)propyl]-6-methylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCCN(CCC)CCC)C2=CC=CC=C21 SMEGFFNWIHEUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTMYYNLTGLBQIR-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(ethylamino)propyl]-6-methylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCCNCC)C2=CC=CC=C21 YTMYYNLTGLBQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCEDWMDESNWZAV-UHFFFAOYSA-N 11-[3-[ethyl(propan-2-yl)amino]propyl]-6-methylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCCN(CC)C(C)C)C2=CC=CC=C21 WCEDWMDESNWZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTWZICMJJJQLKT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CN(C)CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VTWZICMJJJQLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYQHVMJQFHKDX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-di(propan-2-yl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCCl RXYQHVMJQFHKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXYUGSJUMXROI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dipropylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CCC)CCCCl FKXYUGSJUMXROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTSLIXBWXGFKKQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(2-phenylethyl)propan-1-amine Chemical compound ClCCCNCCC1=CC=CC=C1 RTSLIXBWXGFKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUNYBOOZTYTWLD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CCN(C(C)C)CCCCl UUNYBOOZTYTWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPRKANHXRLPSG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)NCCCCl CTPRKANHXRLPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIAXLCRQKUVKKE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-11-(3-piperidin-1-ylpropyl)pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(C)C2=CC=CN=C2N1CCCN1CCCCC1 NIAXLCRQKUVKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKQUVSXNFDZXJA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-11-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(C)C2=CC=CN=C2N1CCCN1CCCC1 SKQUVSXNFDZXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRAVXBSPHJEBZ-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C12 SFRAVXBSPHJEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDEPTFSLSSGFDW-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-11-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2N1CCN1CCCC1 CDEPTFSLSSGFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGPZVICWWQITP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-11-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=NC=CC=C2C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2N1CCN1CCCC1 JIGPZVICWWQITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYCWSTJQJJYPPD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-11-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2N1CCCN1CCCC1 IYCWSTJQJJYPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZMSVGSIHHEFF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-11-[2-(methylamino)ethyl]pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCNC)C2=CC=CC=C21 VMZMSVGSIHHEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZVJWDGGQSKDE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-11-[3-(methylamino)propyl]pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 FJZVJWDGGQSKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCUNDMHBKSYKEM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-11-[3-(propan-2-ylamino)propyl]pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(=O)C2=CC=CN=C2N(CCCNC(C)C)C2=CC=CC=C21 BCUNDMHBKSYKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCROTPJMJZQGNQ-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CCCOC(=O)N1C2=C(C(N(C3=C1C=CC=C3)C)=O)C=CC=N2)CC Chemical compound C(C)N(CCCOC(=O)N1C2=C(C(N(C3=C1C=CC=C3)C)=O)C=CC=N2)CC FCROTPJMJZQGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTABWRBHLQVQRG-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CCN1C2=C(CN(C3=C1C=CC=C3)C)C=CC=N2)CC Chemical compound C(C)N(CCN1C2=C(CN(C3=C1C=CC=C3)C)C=CC=N2)CC FTABWRBHLQVQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNRYSJDKSBXVGJ-UHFFFAOYSA-N Cl.S1NC=CC=C2C1=CC=CC2=O Chemical compound Cl.S1NC=CC=C2C1=CC=CC2=O GNRYSJDKSBXVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVORPMRAGTWRTK-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)N1C2=C(C(N(C3=C1C=CC=C3)C)=O)C=CC=N2 Chemical compound ClC(=O)N1C2=C(C(N(C3=C1C=CC=C3)C)=O)C=CC=N2 PVORPMRAGTWRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001004 anti-acetylcholinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- KIRSQOJWCUZWNA-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropropyl)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCNCCCC1=CC=CC=C1 KIRSQOJWCUZWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNTMWPCEVGHVML-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methylethanamine Chemical compound ClCCN(C)CC1=CC=CC=C1 JNTMWPCEVGHVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLFHTUZEZSUSH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-chloro-n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCN(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 BWLFHTUZEZSUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
R3FH [B] (11)KUULUTUSjULKAISU C Π O C Q
TOO* l°J 'rUTLÄGGNI NGSSKRIFT Ο'έΟ* (45) rst-nt o-rdd'-i-it (J1) K^n.3^3 C 07 L 471/0* // C 07 D 2*3/28 SUOMI —FINLAND (21) Pwwttll«kMtii« —ΝμμμΛμι., 751^70 (22) Hakwnltpllvi — An*eknlng«d«( 20.05.75 (23) Alkupllvl—Glltl|h«tsdsg 20.05.75 (41) Tullut |ulklMlul — Bllvlt offmtllg 23.11.75
Htmttu j* rekisterihallitut (4* Nltatvtiui panon |. kuoLjullutaun pvm. -
Patent- och registerstjrrelsen ' Anattkan utlajd och utl.*krtft*n publkarad 31.03.80 (32)(33)(31) Pyy«l«ttr «uolkau* -B«,W prlorltac 22.05.71*
Saksan Liittotasavalta-Forbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2U2H8H.I
(71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, D-7950 Biberach/Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Gunther Schmidt, Biberach/Riss, Gunther Engelhardt, Biberach/Riss,
Sigfrid Puschmann, Biberach/Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (lh) Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa bronkolyyttisia ja sekretolyyttisia 6,11-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l, 5/bentsodiatsepin-5**oneja ja 5,11-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,U/bentsodiatsepin-6-oneja - Förfarande för framställning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,ll-dihydro-6-metyl-5H-pyrido/2,3-b//l,5/benzodiazepin-5~oner och 5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido/2,3-b//l,U/benzodiazepin-6-oner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa bronkolyyttisia ja sekretolyyttisia 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5-oneja ja 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/ bentsodiatsepin-6-oneja, joiden yleiskaava I on O CH- ^1
(CH2>n - N
^R2 jossa on vetyatomi, suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai bentsyyliryhmä, R2 on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, jolloin R1 ja R2 voivat yhdessä muodostaa välissä olevan typpiatomin kanssa myös pyrrolidino-, piperidino- tai heksametyleeni-iminoryhmän, 57259 n on luku 2 tai 3 ja A on typpiatomi, mikäli B on ryhmä =CH-, tai B on typpiatomi, mikäli A on ryhmä =CH-, sekä niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Yleiskaavan I mukaisilla pyridobentsodiatsepinoneilla ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ollen arvokkaita terapeutikoita bronkiaaliastman hoidossa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista seuraavat vaihtoehdot .
1. Yleiskaavan II mukainen pyridobentsodiatsepinonin alkalisuola o ch3 tl t -N.
OC Xji
N
M
jossa A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on alkalimetalliatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa X- (III) jossa R^, Rj ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on halogeeniatomi tai tosyyliryhmä. Reaktio tapahtuu inertissä orgaanisessa liuotti-messa lämpötiloissa välillä 20 - 250°C. Inerteiksi liuottimiksi sopivat esimerkiksi ksyleeni, tolueeni, dioksaani, dimetyyliform-amidi, asetoni.
Yleiskaavan II mukainen alkalimetallisuola muodostetaan edullisesti vasta hieman ennen reaktioseoksen reaktiota, esimerkiksi antamalla 3 57259 natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, litiumhydroksidin, natrium-hydtidin tai kaliumhydridin vaikuttaa sellaiseen yleiskaavan II mukaisen pyridobentsodiatsepinoniin, jossa M on korvattu vetyatomilla.
2. Yleiskaavan IV mukainen pyridobentsodiatsepinoni 0 ?H3
CC CO
A \ N --- B
i (CHjln - ϊ jossa A, B ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y on halogeeniatomi, parhaiten klooriatomi, tai tosyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen amiinin kanssa H - N ^ (V> jossa ja tarJtoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötir loissa välillä - 20 - +20°C. Inerttinä liuottimena ovat sopivia esimerkiksi ksyleeni, tolueeni, dioksaani, dimetyyliformamidi, asetoni.
3. Dekarboksyloidaan termisesti yleiskaavan VI mukainen pyridobentsodiatsepinoni 4 57259 O CH3
n I
C--N
I | (VI)
N ^ R
' / R1
O = C - O - (CH0) - N'T
2 n n. n R2 jossa A, B, R^, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Dekarboksylointi tapahtuu lämpötiloissa välillä 150 - 250°C, mah dollisesti inertin liuottimen, kuten dietyleeniglykolin, sulfo-laanin, o-diklooribentseenin tai tetraetyleeniglykoli-dimetyylieette-rin läsnäollessa.
Edellä olevilla menetelmillä saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa bentsyyliryhmää, voidaan mahdollisesti muuntaa lohkaisemalla bentsyyliryhmä pois hydraamalla sellaisiksi yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on vetyatomi. Bent-syyliryhmäji hydrolyyttineh lohkaiseminen tapahtuu katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C ja vetypai-neessa 1 - 100 atm. Katalyyteiksi sopivat erityisesti jalometallika-talyytit, kuten palladium aktiivihiilellä.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Sopivia happoja ovat erityisesti suolahappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, viinihappo ja omenahappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset pyridobentsodiatsepi-nonit, joissa A on ryhmä =CH-, B on typpiatomi, ja M on vetyatomi, saadaan saattamalla yleiskaavan Vila mukainen 2-halogeeni-3-amino-pyridiini 5 57259
ÖNH
(Vila)
Hal jossa
Hal on halogeeniatomi, reagoimaan kaavan Vllb mukaisen o-nitrobentsoe-hapon happohalogenidin kanssa HOOC- I (Vllb) inertissä liuottimessa, kuten betseenissä, tolueenissa, halogeeni-vetyhappoa sitovan aineen, kuten esimerkiksi alkalikarbonaatin, trialkyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa lämpötiloissa aina liuottimen kiehumispisteeseen asti. Ensiksi muodostuu yleiskaavan Vili mukainen amidi H 0 I n
N_C
I I (VIII)
Hai 02N
joka pelkistetään katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C metallilla tai tinakloridilla epäorgaanisen hapon läsnäollessa, jolloin näin saatu yleiskaavan IX mukainen yhdiste H 0 I " OCX) «
Hal H2N
sen jälkeen syklisoidaan kuumentamalla lämpötilaan 200°C tai yli.
57259
Yleiskaavan VIII mukaisen yhdisteen pelkistäminen tapahtuu inertissä liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, parhaiten vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa lämpötilassa 50°C ja painetta käyttäen.
Yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen renkaan sulkeminen kaavan X mukaiseksi 5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oniksi H 0 l n
H
tapahtuu mahdollisesti korkealla kiehuvan liuottimen, kuten parafiiniöljyn tai dekaliinin läsnäollessa ja mahdollisesti emäksisen katalyytin, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa tai kuparijauheen läsnäollessa.
Kaavan X mukainen yhdiste muunnetaan vastaavaksi kaavan II mukaiseksi lähtöyhdisteeksi, jossa M tarkoittaa vetyatomia, käsittelemällä metyyli jodidilla kuumassa etanolissa natriumhydroksidin läsnäollessa.
Vrt. myös saksalaiseen patenttijulkaisuun 1 179 943 ja 1 204 680.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset pyridobentsodiatsepi-nonit, joissa A on typpiatomi, B on ryhmä =CH- ja M on vetyatomi, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan XI mukainen 2-halogeeni-nikotiinihappo
- COOH
| (XI) ^L_ Hai
N
jossa
Hai on halogeeniatomi, reagoimaan kaavan XII mukaisen o-fenyleenidi-amiinin kanssa 7 57259 η,ν— I (XII) h2n— lämpötiloissa yli 150°C, mahdollisesti inertin, korkealla kiehuvan liuottimen, kuten tetrahydronaftaliinin, dikloori- tai triklooribent-seenin tai glykolin ja inertin kaasun läsnäollessa, jolloin ensiksi syntyy kaavan XIII mukainen 6,ll-dihydro-5H-pyrido/2,3-b/-/l,5/-bentsodiatsepin-5-oni cco - »
H
joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan metyylijodidin avulla etanolissa natriumhydroksidin läsnäollessa kuumentamalla 4 tuntia refluksoiden vastaavaksi kaavan II mukaiseksi pyridobentsodiatsepinoniksi, jossa M tarkoittaa vetyatomia (vrt. myös saksalainen patenttijulkaisu 1 238 479 ja 1 251 767}.
Yleiskaavan IV mukaiset pyridobentsodiatsepinonit voidaan saada saattamalla yleiskaavan II mukainen vastaava pyridobentsodiatsepinoni reagoimaan alkalisuolanaan, myös esimerkiksi natriumhydridin tai natriumhydroksidin läsnäollessa dihalogeenialkaanien, esimerkiksi l-bromi-3-kloori-propaanin kanssa, parhaiten inertin liuottimen läsnäollessa huoneen lämpötilassa.
Yleiskaavojen III ja V mukaiset lähtöyhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa kirjallisuudessa annettujen menetelmien perusteella.
Yleiskaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: Yleiskaavan XIV mukainen pyridobentsodiatsepinoni 8 57259 o CH3 .1 '
C -N
^ JL L j <*w
Na/\ ^ N ^ i
H
jossa A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa tolueenissa tai dietyyliketonissa lämpötiloissa välillä 50 ja 110°C; syntynyt karboksyylihappokloridi saatetaan sen jälkeen reagoimaan yleiskaavan XV mukaisen aminoalkoholin kanssa HO - (CH_) - N (XV) r2 jossa
Rl, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 100 ja 150°C.
Yleiskaavan I mukaisilla pyridobentsodiatsepinoneilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat uudentyyppisiä terapeutikoita bronkiaaliastmaa vastaan ja niillä on merkittävä ero verrattuna tämän indikaation yhteydessä tavallisesti käytettyihin 8-mimeetiköihin nähden, sillä niillä ei ole β-mimeetikoiden sydämen lyöntitaa-juutta nostavaa sivuvaikutusta, β-mimeetikoilla johtavat nämä sivuvaikutukset jo määräyksenkin mukaisessa käytössä epämiellyttäviin subjektiivisiin vaivoihin. Yliannostustapauksissa ne voivat aiheuttaa vakavan komplikaation (esimerkiksi sydänlihaksen nekroosin).
β-mimeetikoiden vastaisesti ovat eräät yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet sopivia myös siksi, että astmapotilailla ne eivät hudlehdi vain spastisesti reagoivan bronkiaalilihaksiston höltymisestä vaan sitä paitsi tekevät hengitysteiden lisäesteenä olevan sitkeän liman nestemäisemmäksi. Esimerkiksi seuraavista yhdisteistä A = 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi 9 57259 B = 6,11-dihydro-ll-(2-dimetyyliaminoetyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/ 2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi C = 6,11-dihydro-ll-(3-dimetyyliaminopropyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi D = 6,11-dihydro-6-metyyli-11-(3-metyyliaminopropyyli)-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi E = 11-(3-etyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi F = 6,11-dihydro-ll-(3-isopropyyliaminopropyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi G = 11-(2-dietyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi H = 6,11-dihydro-ll-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi I = 6,11-dihydro-ll-(2-di-isopropyyliaminoetyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsoadiatsepin-5-oni-hydrokloridi J = 6,ll-dihydro-ll-(3-di-isopropyyliaminopropyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi K = 11-/3-(N-etyyli-N-isopropyyliamino)-propyyli/-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi L = 6,ll-dihydro-6-metyyli-ll-(3-pyrrolidinopropyyli)-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi M = 6,11-dihydro-6-metyyli-11-(3-piperidinopropyyli)-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi N = 6,11-dihydro-ll-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//1,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi 0 = 6,ll-dihydro-6-metyyli-ll-(2-pyrrolidinoetyyli)-5H-pyrido-/2,3-b//1,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi 10 57259 P = 11-(3-dietyyliaminoetyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi Q = 5,11-dihydro-ll- (2-di-isopropyyliaminoetyyli)-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin“6-oni-hydrokloridi R = 5,11-dihydro-ll-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni S = 5,11-dihydro-11-(3-dietyyliaminopropyyli)-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi T = 5,11-dihydro-ll-(3-di-isopropyyliaminopropyyli)-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi U = 5,ll-dihydro-5-metyyli-ll-(3-pyrrolidinopropyyli)-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi W = 5,11-dihydro-ll-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi 5.11- dihydro-11-dimetyyliaminoasetyyli-5-metyyli-6H-pyrido- /2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi (SF-49 515) = AA, 5.11- dihydro-5-metyyli-ll-dietyyliaminoasetyyli-6H-pyrido- /2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi (SF-49 515) = BB, ll-dietyyliaminoasetyyli-HH-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodi-atsepin-5(6H)-oni-hydrokloridi (F-l 505 795) = CC, 11-dimetyyliaminoasetyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5(6H)-oni-hydrokloridi (F-l 505 795) = DD, ll-pyrrolidinoasetyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodi- atsepin-5(6H)-oni-hydrokloridi (F-l 505 795) = EE, 11-diallyyliaminoasetyyli-5-11-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi (SF-50 242) = FF, u 57259 5,ll-dihydro-5-metyyli-ll-piperidinoasetyyli-6H-pyrido-
/2,3-b//l, 4/bentsoctiatsepin-6-oni-hydrokloridi (SF-49 515) = GG
tutkittiin niiden bronkolyyttinen vaikutus narkotisoituihin marsuihin, niiden laskimonsisäinen akuutti toksisuus hiirillä ja niiden vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen narkotisoiduilla kissoilla; eräistä näistä yhdisteistä tutkittiin myös niiden sekretolyyttinen vaikutus ja verrattiin tässä suhteessa tunnettuun bronkolyyttiin meta-proterenoliin eli orsiprenaaliin = 3,5-dihydroksi-a-isopropyyliamino-metyylibentsyy-lialkoholiin (sulfaatti).
Metodiikka:
Antiastmaattinen vaikutus määritettiin sinä vastakkaisvaikutuksena narkotisoitujen marsujen bronkospasmaa, joka oli laukaistu antamalla 20 γ/kg asetyylikoliinia i.v., Konzett'in ja Rossler'in koejärjestelyssä i.v.-applikaation jälkeen. Eri annoksilla saadusta, keskimääräisestä maksimaalisesta prosentuaalisesta bronkospasman vaimenemisesta määritettiin graafisesti ekstrapoloimalla EDarvo.
12 57259
Akuutin toksisuuden tutkiminen tapahtui i.v.-applikaation jälkeen 20 g painavilla, kumpaakin sukupuolta olevilla NMR-hiirillä. Välite-aineena oli 0,1 ml 0,9-prosenttista keittosuolaliuosta/10 g eläimen painoa kohti. 14 päivän sisällä eri annoksilla kuolleiden eläinten prosentuaalisesta määrästä laskettiin LD^-arvo Litchfield'in ja Wilcoxon'in mukaisesti.
Sydämen lyöntitaajuuteen kohdistuva vaikutus tutkittiin kumpaakin sukupuolta olevilla, 2,3 - 3,5 kg painavilla kissoilla, jotka oli narkotisoitu kloraloosi/uretaanilla. Sydämen lyöntitaajuus rekisteröitiin jatkuvasti Grass-polygraafiin Grass-takograafin 7P4 avulla, jota ohjattiin EKG:n R-sakaran avulla. Koeaineet injektoitiin V.femoralis-\altimossa olevan kateederin kautta.
Ekspektroivan vaikutuksen tutkiminen tapahtui seuraavalla menetelmällä: Perry, W. ja Boyd, E.M.: J. Pharmacol, exp. Therap. 73, 65 (1941), modifionti: Engelhorn, R. ja Piischmann, S.: Arzneim. Forsch. 21, 1045 (1971) , koiraspuolisilla marsuilla, joiden ruumiinpaino oli 450 -550 g, ja jotka oli narkotisoitu i.p.-applikoimalla 25-prosenttinen uretaani-liuos (1*0 g/kg). Yhdisteitä annettiin annetut määrät 2 ml:ssa tislattua vettä p.o. mahaletkulla* 5 koetta annosta kohti. Erityksen kasvun laskeminen tapahtui erittyneistä määristä 2 tunnin jakson aikana yhdisteen antamisen jälkeen verrattuna 2-tunnin sokea-arvoon.
Saadut koetulokset on annettu seuraavissa taulukoissa 1-3. Taulukossa 1 on annettu marsun asetyylikoliiniastman vastaisen vaikutuksen arvot ja akuutin toksisuuden arvot hiirillä laskimonsisäisen applikaation jälkeen, taulukossa 2 on esitetty vaikutus narkotisoitujen kissojen sydämen lyöntitaajuuteen laskimonsisäisen applikaation jälkeen, ja taulukossa 3 on annettu annoksesta riippuva, prosentuaalinen erityis-määrän muuttuminen marsuilla.
13 57259
I G
P (I) Ή Ό 04 0
ft ·P
<0 I <#> f > in I · σ>
• P
> -P
. :(0 to co cn m ·<τ σι <n ro m P \o o O' cn -H I—I -n ***..**<»*·>*·.»*
iH (0 VDOfncOOO^iCTifOtNTfCOCOnH
:r0 ρ 3 m :© vomrop'LnTrcNCNcotNcoiNP
γη μ © tn r-ι
Γ-l P CD 3 ΓΗ I I I I I I I I I I I I I
H P X 3 © M x; r-I > fO ρροίίβιηιηροοιοαοιηιοσ' •H :© © >i ·>κ***»*«ι****** p o-n4-i>t οο<Νοοσο<ηςοιηοοοθΓ^Ησι
43 > 4-1 in inojf\jromm<N(NCN(N<N(N
P G © P co n) O 4J :θ
3 I P o X
3 OP 3 :© in mm J fi •H Q 3 CD PI A! X ------——
O
4-> O' rocor^iNPinPr^coiöOi^co
•H X
4-> \ cMinoroiocnr^iHOcNOCNO
4J O' lOiNrO^m^fCNCNrOCNPOCNr—( 3 g 3 _ A<---- -- © ns
•n I
O
tn m
3 Ω I
4-1 G W 3 3 © 3
AC G © G
-H P Λί P
nS :© P g ΟΟΟ^ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ j> MA oHio^oirimN^mooNii C© 10 © P P P r-4
G :© 3 P
<u g +JH m Λ Λ Λ ΛΛ Λ Λ Λ G ·Η 3 © Μ
•H X Α< © W
ns 10 -Η 3 Ρ ρ © © ή © Μ « > © 4-1 ns > ________
G
G
3 © m I © ns Ρ >
•H G
G -H G
-H -H ©
Ρ Ή g O
ι-t G O w m m O © X © Ω · Λ! © -P ft w > iHootPinoocN'i'inooioOfnn •h x (—t to · roTj'ootnvnr^'i'O'i-ii-HCNrrio
ip iP >1 O C *P P P P
>1 *40 >ii © >, -n 4-> G G O'
•P © O P X
© G en M ©\ WO < J3 -P >- p © P — — · " 1 * " * 4-> O G © ©
Ai © © -P
X ·η Ä co
3 3 P p <CQUQW&40KH*3«tJE
P WP Ό 3 P ft Ä © © a t* e-ι a © ---—-1- 14 57259 d Q> I Ό H 0 - rH 4-) ft 1 ft <#> > · * . s ** 'ί Z H. H. t “I ^ 't 2 “l 1. * » *2 (O^ro O rorr^-TH σ> oo w ^ ^ ί ^ '!?rHH m ™ IN rH rH rH r- <* ” « ^ M 3 S3 ' ' 1 ..........
3 »Sait" 1 °. n ™ “ o ® « >C ·Η(ϋ > Ό rH O 'S' rl Η N (Ί m Tj. CNJ [— <0 J ^ J! >1 H eg eg eg rH ί—ί o e* eg t^Oeo
2 -6 d ^ rH rH H
3 ae P to 3 Ο *n Q) ·η to > P &
•H p C O X
W <β O 3 ae x ί -h a c
O OP
P in (0--— --—--- Q «3 H iJ ^
P
P O» r*· h* O eg σ, η- ·<ί· ο Λ Λ Λ
3 , y ^ % *p p p v ^ s O m o O
3 \ eg h Γ" eg eg η η Ή rsT r^ . ~
M OlrHrHe, eg (N rH rH -H g £ £ ' £ ^ S
K ^ rH rH rH
10-----—— ----i-- n
W I
3 O
P mi 3 d Q 3 λ: o w 3 •h d d t0 ·ιΗ l0 «Η > ae .* β
P -H
d a0 to .re OOOOObOOOO eg 0) ndtfirH mnrHmmrHinmfH·^ eg (0 d β rf l-t (β rH rH rH ^ •Η ·Η·Κ<ϋΟ) ΛΛ ΑΛΛ ΛΛΛ 2 re .* x 0) to 3 p tn q 3 ή £ 0) O) ro rH <U 3
ro « > re P X
> 'm __ re C r >
re M
Β i. 5 to I re ® ro p > Ti
•H d iJ
c p d t* •η ·η re · c! •H H £ o rH d o w m 7: r-* ο a> x <e q . 2 • Μ 0) -H ftw > in ^ ^ *P y rH to · »» h P <h rH >iOd-H ^rr^oeioeirgsmom voOOOQOOO 2 re >1 ae CJ vooirHincr>egrHOoorH in O oo O eg η ή< d •m >ι·ο PCdtn eg rHrH rHrneg OOOooioO°o WP <ϋΟ·ΗΛί egeg.-iegin._j
0) d to p re \ a S
(0 Ο < Λ P >- w h ί h-----r--5
o d re o> ο ή C
x tu re p p c >: X ·π X to 0,r|
3 3-H ·Η 20ftOK(/)hD>t: rl-H <j ® U Q W ft U O
rH to rH Ό W.H<CQUaWftUo
3 P ft ,C Pr rl O
<0 *2 5* ·* 0 3 in
Eh S <0 -----------1- *
Taulukko 2 is 57259
Vaikutus narkotisoitujen kissojen sydämen lyöntitaajuuteen i.v.-applikaation jälkeen
Yhdiste Kokeiltu annosalue Reaktio- "ED. "++ "ED "++ _Y/k9 1·ν·__^^ΡΡ1__γ/kg__γ/kg A 12,5 - 16 000 - 2 100 > 16 000 C 250 - 4 000 - >4 000 E 250 - 4 000 - 1 050 > 4 000 I 250 - 4 000 - 1 300 > 4 000 J 250 - 4 000 - 1 950 > 4 000 K 250 - 4 000 - 1 350 > 4 000 - L 250 - 4 000 - 1 900 3 950 M 250 - 4 000 - 1 400 > 4 000 0 250 - 4 000 - >4 000 T 250 - 4 000 - 1 400 3 600 U 250-4 000 - 2 300 > 4 000 V 250 - 4 000 - 1 100 > 4 000 W_125 - 4 000_-__1 200__> 4 000
Qrsipre- naliini 0,45 - 8_+_0,7_2,2 +) - = Sydämen lyöntitaajuus laskee + = Sydämen lyöntitaajuus kasvaa ++) graafisesti ekstrapoloimalla saatu arvo, joka pienensi sydämen lyöntitaajuutta 10 tai 25 %.
Taulukko 3
Yhdiste Annos 0 eritysmäärän prosentuaa- __γ/kg__linen muutos_' A 5 +114 __0^5__+ 80_ K__0^5__+ 113__ J__0^5__+ 108_ BB__5__11__ _CC__5__6_ EE__5__12___ GG 5 19 is 57259
Kuten taulukosta 1 voidaan havaita, on yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä A-W marsuilla kokeellisesti laukaistussa astmakohtauksessa annoksesta riippuva bronkolyyttinen vaikutus, joka on suuruusluokaltaan orsiprenaliinin luokkaa tai tunnettuihin yhdisteisiin AA-GG verrattuna 3- jopa 100-kertäinen. Uusien yhdisteiden yksittäisannoksen kestoaika on merkittävästi parempi kuin tunnetun orsiprenaliinin.
Pidemmästä kestoajasta on seurauksena orsiprenaliiniin verrattuna hieman suurempi akuutti toksisuus, joka absoluuttisella, terapeuttisella alueella on merkityksetön. Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat orsi-prenaliinista periaatteessa sydämeen kohdistuvan sivuvaikutuksen osalta.
Vaikka, kuten taulukosta 2 voidaan havaita, orsiprenaliinilla on jo erittäin alhaisilla annoksilla tyypillisenä β-mimeetikana sydämen lyöntitaajuuteen kohdistuva positiivinen kronotrooppinen vaikutus, yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ei ole lainkaan tällaista vaikutusta sydämeen mielenkiinnon kohteena olevalla annosalueella. Vasta korkeissa annoksissa ne aiheuttavat kohtalaista badykardiaa, so. vaikutus on juuri päinvastainen kuin orsiprenaliinin.
Sitä paitsi on yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä yllättäen bronko-lyyttisen vaikutuksensa lisäksi jo alhaisilla annoksilla selviä sekre-tolyyttisiä ominaisuuksia, joita orsiprenaliinilla ei lainkaan ole. Tunnettuihin yhdisteisiin BB, CC, EE ja GG verrattuna uusilla yhdisteillä on vähintään 10-kertainen vaikutus.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä:
Esimerkki 1 11- (3-dietyyliaminopropyyli) -6, ll-dihydro-6-metyy.li-5H-pyrido/2,3-b/-/l,5/bentsodiatsepin-5-oni_ 4,52 g (0,02 moolia) 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia, 7,0 g (0,175 moolia) jauhettua natriumhydroksi-dia, 50 ml asetonia ja 12 ml 3-dietyyliaminopropyylikloridia kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen suodatetaan imulla kuumana ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännöstä ravistellaan etikka-hapon ja eetterin seoksessa, säädetään hapan vesifaasi väkevällä ammoniakilla alkaliseksi ja uutetaan eetterillä tällöin eronnut öljy. Eetterin haihduttamisen jälkeen saadaan öljymäinen jäännös.
17 57259 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6 fll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, KpQ 1980 - 200°C, saadaan 76 % saannolla. Dioksaaniin liuotetusta emäksestä väkevällä suolahapolla saatu hydrokloridi sulaa isopropanolista uudelleenki-teyttämisen jälkeen 206 - 208°C:ssa.
Sama yhdiste saadaan, kun natriumhydroksidi korvataan kaliumhyd-roksidilla tai kaliummetylaatilla.
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukainen yhdiste voidaan saada seuraavalla tavalla: a) 22,6 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5-onia liuotetaan 225 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 5,25 g 80-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitetaan 45 minuuttia 60°C:ssa. Jäähdytetään 20°C:een, lisätään 17,1 ml trimetyleenibromikloridia ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia 20°C:ssa. Lisätään 1 litra metyleenikloridia, pestään kolme kertaa 100 ml:11a vettä ja haihdutetaan orgaaninen faasi tyhjiössä astiaa lämmittämättä, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli, juoksutin: kloroformi + etyyliasetaatti =1+1) ja kiteytetään 94-prosentti-sesta etanolista. Saadaan 10,5 g 11-(3-klooripropyyli)-6,11-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, sulamispiste 102 - 103,5°C.
b) 10,0 g tätä klooripropyyliyhdistettä 20 ml:ssa dietyyliamii-nia sekoitetaan 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, jäännös liuotetaan eetteriin ja uutetaan laimealla etikkahapolla. Hapan vesi-faasi säädetään alkaliseksi väkevällä vesipitoisella ammoniakilla ja öljynä eronnut emäs uutetaan eetterillä. Tislaamisen jälkeen saadaan 1,1 g ll-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro- 6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia, Kpn o u,±i 196 - 199°C.
11-(2-dimetyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido- /2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_ 18 57259
Esimerkki 3 9.0 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5-onia liuotetaan 200 ml:aan kuumaa absoluuttista ksyleeniä, lisätään 2,1 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden.
Sen jälkeen tiputetaan 5,3 g 2-dimetyyliaminoetyylikloridia ja kuumennetaan edelleen 16 tuntia refluksoiden. Jäähdytetty reaktioseos ravistellaan eetterin ja veden kanssa, orgaaninen faasi erotetaan ja uutetaan laimealla etikka-hapolla. Sen jälkeen hapan vesifaasi säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan eronnut öljy eetterillä.
Eetterin haihduttamisen jälkeen tislataan jäännös. Saadaan 7.0 g (59 % teoreettisesta) 11-(2-dimetyyliaminoetyyli)- 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatse-pin-5-onia, KpQ 163 - 164°C.
Esimerkki 4 11-(3-dimetyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodlatsepin-5-oni_ 4,5 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5- 19 57259 onia ja 0,83 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä. Tähän lisätään 7 g p-tolueenisulfonihappo-3-dimetyyliaminopropyyli-esteriä ja kuumennetaan edelleen 14 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imulla ja uutetaan suodos laimealla etikka-hapolla. Happamesta faasista saadaan emäs eroamaan väkevällä ammoniakilla öljynä ja uutetaan eetteriin. Eetterin haihduttamisen jälkeen jäännös tislataan. Saadaan 2,4 g 11-(3-dimetyyliaminopropyyli)- 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia,
Kpn 180-183°C, sykloheksaanista kiteyttämisen ja bensiinistä uudel-u,uj 0 leenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste on 98,5 - 100 C.
Esimerkki 5 11-(2-metyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepln-5-oni a) 18,1 g (0,08 moolia) 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia liuotetaan huoneen lämpötilassa 180 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 2,88 g (0,096 moolia) 80-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitetaan 45 minuuttia 60°C:ssa. Sen jälkeen tiputetaan 17,7 g (0,096 moolia) 2-(N-bentsyyli-metyyli-amino)-etyylikloridia ja sekoitetaan 30 minuuttia 120°C:ssa. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan kloroformi/laimeaan etikka-happoon, vesifaasi erotetaan ja säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla. öljynä eroava emäs uutetaan kloroformiin, liuotin tislataan pois tyhjiössä ja öljymäinen jäännös tislataan. Saadaan 22,4 g (75 %) teoreettisesta) 11-/2-(N-bentsyyli-metyyliamino)-etyyli/-6,11-dihydro- 6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, Kp __ 212- o U,U3 216°C.
b) 13,5 g tätä yhdistettä liuotetaan 175 ml:aan metanolia ja hydra-taan palladiumhiilellä 50°C:ssa ja paineessa 50 at. Katalyytin erottamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä ja öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli, juoksutin: kloroformi+metanoli+ n-pentaani '+ väkevä ammoniakki = 68+15+15+2). Haihdutetun eluaatin tislaamisen (KpQ Q7 184-186°C) jälkeen saadaan 4,5 g 11-(2-metyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/- 2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia.
Saanto on 22 % teoreettisesta.
20 5 7 2 5 9
Esimerkki 6 11-(3-metyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodlatsepln-5-oni___ a) 22,5 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia liuotetaan kuumana 500 ml saan absoluuttista ksyleeniä, lisätään 5,25 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen tiputetaan 18 g 3-(N-bentsyyli-metyyliamino)-propyylikloridia ja kuumennetaan edelleen 16 tuntia refluksoiden. Jäähdytetty reaktioseos ravistellaan eetterin ja veden kanssa, orgaaninen faasi erotetaan ja uutetaan laimealla etikkahapolla. Hapan vesifaasi säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan eetterillä öljynä eronnut emäs. Eetterin haihduttamisen jälkeen jäännös tislataan. Saadaan 20 g ll-/3-N-bentsyyli-metyyliamino)propyyli/-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia, KpQ Q5 225-230°C.
b) Esimerkin 5b mukaisesti poistetaan bentseeniryhmä 16,4 g:sta tätä yhdistettä käyttämällä palladiumhiiltä metanolissa ja jatkokäsittely tapahtuu samoin esimerkin 5 mukaisesti. Saadaan 4,8 g (38 % teoreettisesta) ll-/3-metyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, KpQ 182°C.
Esimerkki 7 11-(3-etyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodlatsepin-5-oni_ a) 18,0 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia, 400 ml absoluuttista ksyleeniä, 4,2 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 16,8 g 3-(N-bentsyyli-etyyliamino)-propyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 6a kuvatulla tavalla. Saadaan 18 g (56 % teoreettisesta) ll-/3-(N-bentsyyli-etyyliamino)propyyli/-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido- /2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, Kp^ ^235-238^.
b) Bentsyyliryhmä poistetaan esimerkissä 5b kuvatulla tavalla 18 g:sta tätä yhdistettä ja samoin jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 5b mukaisesti. Saadaan 3,2 g (23 % teoreettisesta) 11-(3-etyyliaminopropyyli)- 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia,
Kp0,12 193-195oCi 57259 11-(3-isopropyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3- b//l, 5/bentsodiatsepin-5-oni___________ 21
Esimerkki 8 a) 18 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- S-onia, 180 ml dimetyyliformamidia, 3,0 g 80-prosenttista natrium-hydridiä mineraaliöljyssä ja 22,4 g 3-(N-bentsyyli-isopropyyliamino)-propyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 5a kuvatulla tavalla. Saadaan 17 g 11-/3-(N-bentsyyli-isopropyyliamino) propyyli/-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5-onia, KpQ 222-227°C.
b) Tästä yhdisteestä (16,3 g) poistetaan bentsyyliryhmä ja jatkokäsitellään esimerkin 5b mukaisesti. Saadaan 4,5 g (35 % teoreettisesta) 11-(3-isopropyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido- /2,3-b//l,5/bentsodiatsepiinia, KpQ 183-185°C.
Esimerkki 9 11-(2-dietyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-oni_ 9,0 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- S-onia, 200 ml absoluuttista ksyleeniä, 1,32 g 80-prosenttista nat-riumhydridiä mineraaliöljyssä ja 6,8 g 2-dietyyliaminoetyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitelSn esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. KpQ 183-186°C. Saanto: 52 % teoreettisesta.
Esimerkki 10 11-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_ t 12,2 g 6,11-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- S-onia, 220 ml absoluuttista ksyleeniä, 2,36 g 50-prosenttista nat-riumhydridiä mineraaliöljyssä ja 7,3 g 3-di-n-propyyliaminopropyyli-kloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. KpQ 192-195°C, saanto: 65 % teoreettisesta.
11-(2-di-isopropyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido- /2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni__ 22 57259
Esimerkki 11 8,9 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia, 180 ml absoluuttista ksyleeniä, 1,95 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 7/75 g 2-di-isopropyyliaminoetyyli-kloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Kp^ ^ 188-191°C. Saanto: 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 12 11-(3-di-isopropyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_ 4,75 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia, 0,63 g 80-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä, 47 ml dimetyyliformamidia ja 3,5 g 3-di-isopropyyliaminopropyyli- kloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 5a kuvatulla tavalla. Kp Q 200-203°C, Saanto: 79 % teoreettisesta.
0,0°
Esimerkki 13 11-/3-(N-etyyli-isopropyyliamino)propyyli/-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_ 6.8 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, 150 ml absoluuttista ksyleeniä, 1,5 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 4,0 g 3-(N-etyyli-isopropyyliamino)-propyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. KpQ 185-187°C, Saanto: 51 % teoreettisesta.
Esimerkki 14 11-(3-pyrrolidinopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-oni__ 7.9 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia ja 1,57 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitetaan 100 ml:ssa absoluuttista dioksaania 45 minuuttia 80°C:ssa.
23 5 7 2 5 9
Sen jälkeen tiputetaan 5,6 g 3-pyrrolidinopropyylikloridia ja kuumennetaan 1 tunti refluksoiden. Liuotin tislataan pois tyhjiössä ja jäännös liuotetaan eetterin ja veden seokseen. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 3 mukaisesti.
KpQ 203-206°C, Saanto: 63 % teoreettisesta.
Esimerkki 15 11-(3-piperidinopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-onl_ 9,0 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia, 180 ml absoluuttista ksyleeniä, 1,92 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 6,3 g 3-piperidinopropyyliklo-ridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkin 3 mukaisesti. KpQ 09 200-202°C, Saanto: 63 % teoreettisesta.
Esimerkki 16 11-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni__ 7.9 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, 100 ml absoluuttista dioksaania, 1,57 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 6,7 g 3-heksametyleeni-imino-propyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 14 kuvatulla tavalla. KpQ 238-242°C, Saanto: 62 % teoreettisesta.
Esimerkki 17 11-(2-pyrrolidinoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-oni__ 7.9 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, 100 ml absoluuttista dioksaania, 1,57 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 5,1 g 2-pyrrolidinoetyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 14 kuvatulla tavalla. KpQ Qg 183-185°C, Saanto: 72 % teoreettisesta.
24 11-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b/- /l,4/bentsodiatsepln-6-oni_ 57259
Esimerkki 18 9/0 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia liuotetaan 200 ml:aan kuumaa absoluuttista ksyleeniä, lisätään 2/1 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia. Sen jälkeen tiputetaan 5,3 g 2-dimetyyli-aminoetyylikloridia ja kuumennetaan edelleen 16 tuntia refluksoiden. Jäähdytetty reaktioseos jaetaan eetterin ja veden kesken, orgaaninen faasi erotetaan ja uutetaan laimealla etikkahapolla. Sen jälkeen hapan vesiliuos säädetään alkaliseksi väkevällä vesipitoisella ammoniakilla ja uutetaan eetterillä eronnut öljy. Eetterin haihduttamisen jälkeen jäännös tislataan. Saadaan 5,4 g 11-(2-dimetyyliaminoetyyli- 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, KP0,006 171-173°C.
Bentseenistä tapahtuneen kiteyttämisen ja uudeUeenkiteyttämisen jälkeen saadaan 3,2 g yhdistettä, sulamispiste 108-110°C.
Esimerkki 19 11-(2-dietyyliaminoetyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b/-1,4/bentsodiatsepin-6-oni___ 9,05 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia liuotetaan 20°C:ssa 90 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 1,2 g 80-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitetaan 45 minuuttia 60°C:ssa. Sen jälkeen tiputetaan 6,55 ml 2-dietyyliamino-etyylikloridia ja sekoitetaan 30 minuuttia 120°C:ssa. Haihdutetaan tyhjiössä, jäännös ravistellaan kloroformilla laimennetun etikkahapon kanssa, erotetaan vesifaasi ja säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla. öljynä eronnut emäs otetaan kloroformiin, liuotin tislataan pois tyhjiössä ja öljymäinen jäännös tislataan. Saadaan 5,6 g (42,8 % teoreettisesta) 11-(2-dietyyliaminoetyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, KpQ 197-199°C.
Esimerkki 20 25 _ 57259 11- (2-di-isopropyyliaminoetyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni_ 4,52 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia, 45 ml dimetyyliformamidia, 0,75 g 80-prosenttista natrium-hydridiä mineraaliöljyssä ja 4,85 g 2-di-isopropyyliaminoetyyliklo-ridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 19 kuvatulla tavalla. KpQ 196-199°C, saanto: 58 % teoreettisesta.
Esimerkki 21 11-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni___ 9.0 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia, 200 ml absoluuttista ksyleeniä, 2,1 g 50-prosenttista natrium-hydridiä mineraaliöljyssä ja 5,3 g 3-dimetyyliaminopropyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 18 kuvatulla tavalla. Kp2 ^ 202-205°C. Sulamispiste 85,5-86,5°C (kiteytetään uudelleen petrolieetteristä). Saanto: 30 % teoreettisesta.
Esimerkki 22 11- (3-dietyyliaminopropyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-oni___ 5.0 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, 100 ml absoluuttista ksyleeniä, 1,06 g 50-prosenttista natrium-hydridiä ja 3,0 g 3-dietyyliaminopropyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 18 kuvatulla tavalla. KpQ 2 212-214°C. Saanto: 52 % teoreettisesta.
Esimerkki 23 11-(3-d i-isopropyyliaminopropyy1i)-5,11-d ihydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni_ 4,75 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 26 5 7 2 5 9 6-onia, 47 ml dimetyyliformamidia, 0,63 g 80-prosenttista natrium-hydridiä ja 3,5 g 3-di-isopropyyliaminopropyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokSsitellään esimerkissä 19 kuvatulla tavalla.
Kp . 217-220°C, saanto: 42 % teoreettisesta.
Esimerkki 24 11-(3-pyrrolidinopropyyli)-5,11-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-oni___ 7.9 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia ja 1,57 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitetaan 100 ml:ssa absoluuttista dioksaania 45 minuuttia 80°C:ssa. Sen jälkeen tiputetaan 5,6 g 3-pyrrolidinopropyylikloridia ja kuumennetaan tunti refluksoiden. Liuotin tislataan tyhjiössä pois ja jäännös liuotetaan eetterin ja veden seokseen. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 18 mukaisesti. Sulamispiste 119-121°C (sykloheksaanista), saanto: 57 % teoreettisesta.
Hydrokloridi: Emäksestä eetteripitoisen suolahapon avulla dioksaanissa, sulamispiste: 218-221°C (isopropanolista).
Esimerkki 25 11-(3-piperidinopropyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-oni__ 7.9 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, 100 ml absoluuttista dioksaania, 1,57 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 6,15 g 3-piperidinopropyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 24 kuvatulla tavalla. Kp0 198-200°C. Saanto: 62 % teoreettisesta.
Esimerkki 26 11-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-5,1l-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni__ 7.9 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia, 100 ml absoluuttista dioksaania, 1,57 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 6,8 g 3-heksametyleeni-iminopro-pyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 24 27 57259 kuvatulla tavalla. Kp. .. 195-198°C, saanto: 54 % teoreettisesta.
*Ό,06
Esimerkki 27 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-oni__ 11,3 g (0,05 moolia) 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia. Typpikaasun alla lisätään 0,44 g (0,055 moolia) litiumhydridiä ja sekoitetaan 30 minuuttia 50°C:ssa. Lisätään tipottain liuos, joka sisältää 9,0 g (0,06 moolia) 3-dietyyliaminopropyylikloridia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja kuumennetaan 2 tuntia noin 100°C:ssa. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, lisätään jäännökseen ammoniakkia ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteen jäännös tislataan. Saadaan ll-(3-di-etyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia, KpQ ^ 197-198°C 71 % saannolla teoreettisesta.
Esimerkki 28 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodlatsepin-5-oni__ a) 20,0 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia liuotetaan 40°C:ssa seokseen, jossa on 170 ml dietyyliketonia ja 11 ml pyridiiniä. 15 minuutin sisällä tiputetaan 100 ml fosgeenin 20-prosenttista tolueeniliuosta ja kuumennetaan 2 tuntia 60°C:ssa, 2 tuntia 80°C:ssa ja tunti 110°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään 200 ml vettä. Suodatetaan, kuivataan orgaaninen faasi natriumsulfaatiliä ja tislataan liuotin noin 50 ml:ksi. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imulla ja pestään kylmällä dietyyli-ketonilla. Saadaan 15,5 g ll-klooriformyyli-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, sulamispiste 184-186°C.
b) 8,8 g klooriformyyliyhdistettä ja 12 g 3-dietyyliamino-propanolia-l keitetään 4 tuntia 88 mlrssa klooribentseeniä. Jäähdytetty liuos pestään vesipitoisella bikarbonaattiliuoksella ja uutetaan sen jälkeen laimealla vesipitoisella suolahapolla. Suolahappoinen liuos säädetään alkaliseksi bikarbonaatilla ja emäs uutetaan kloroformilla. Klorofor- 28 57259 miliuos käsitellään aktiivihiilellä ja natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 1 osa etikkahappoetyyliesteriä ja 10 osaa sykloheksaania. Saadaan 8.2 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5- oni-ll-karboksyylihappo- (3-dietyyliaminopropyyli)-esteriä, sulamispiste 92-93°C.
c) 3,0 g tätä emäksistä esteriä kuumennetaan tunti öljyhauteella, jonka lämpötila on 220°C. Noin 180°C:ssa alkava hiilidioksidin kehittyminen loppuu noin tunnin kuluttua. Jäähdytetään noin 100°C, lisätään 32 ml dioksaania ja lisätään liuokseen 0,66 ml väkevää vesipitoista suolahappoa. Useamman tunnin seisottamisen jälkeen tästä liuoksesta kiteytyy 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onin hydrokloridia 82 % saannolla teoreettisesta. Isopropanolista uudelleenkitäyttämisen jälkeen sen sulamispiste on 205-208°C. Sama yhdiste saadaan suurin piirtein samalla saannolla, kun dekarboksylointi suoritetaan dietyleenigly-kolissa, sulfolaanissa, o-diklooribentseenissä tai tetraetyleenigly-koli-dimetyylieetterissä.
Esimerkki 29 11-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni__ 2,7 g 5,11-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6- oni-ll-karboksyylihappo-(2-dimetyyliaminoetyyli)-esteriä, sulamispiste 65-70°C (saatu esteröimällä ll-klooriformyyli-5,11-dihydro- 5- metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni, sulamispiste 166-168°C, 2-dimetyyliaminoetanolin kanssa esimerkin 28b mukaisesti) dekarboksyloidaan esimerkin 28c mukaisesti. Saadaan 58 % saannolla teoreettisesta yhdistettä, jonka sulamispiste on 108,5 - 111°C.
Esimerkki 30 11-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni_ 3.2 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6- oni-ll-karboksyylihappo-(3-dimetyyliaminopropyyli)-esteriä, sulamispiste 92-94°C, dekarboksyloidaan esimerkin 28c mukaisesti. Saadaan 54 % saannolla teoreettisesta yhdistettä, jonka sulamispiste on 84-86QC.
Claims (5)
- 29 57259 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa bronkolyyttisia ja sekretolyyttisia 6,11-di-hydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oneja ja 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oneja, joiden yleiskaava (I) on o ch3 Il f -n (i) ^ N ^ /R1 (CH2)n - R2 jossa on vetyatomi, suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai bentsyyliryhmä, R2 on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, jolloin R^ ja R3 voivat yhdessä muodostaa välissä olevan typpiato-min kanssa myös pyrrolidines, piperidino- tai heksametyleeni-imino-ryhmän, n on luku 2 tai 3 ja A on typpiatomi, mikäli B on ryhmä =CH-, tai B on typpiatomi, mikäli A on ryhmä =CH-, sekä niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen pyridobentsodiatsepinonin alkalisuola
- 0 CH3 Il I "1^1 ai) > N ^ f M 30 57259 jossa A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, ja M on alkalimetalliatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa ^ Ri X - (CH -) -N _ (III) ^ R2 ;jossa Rl, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on halogeeni- tai tosyyliryhmä, inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 20 ja 250°C, tai että b) yleiskaavan (IV) mukainen pyridobentsodiatsepinoni
- 0 CH.. Il I ^ oCO . N (CH-) - Y 2 n jossa A, B ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y on halogeeniatomi tai tosyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (V) mukaisen amiinin kanssa ^ R! H - N C (V) R2 jossa Rl ja 1*2 tarkoittavat saunaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä -20 ja +20°C, tai c) dekarboksyloiaaan termisesti yleiskaavan (VI) mukainen pyridobentsodiatsepinoni 57259 31 O CH3 ΟΓΎ) /Rl O = C - O - (CH2)n - n' Xr2 jossa A, B, R^, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, lämpötiloissa välillä 150 ja 250°C, mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja mikäli syntyy yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tarkoittaa bentsyyliryhmää, tämä haluttaessa sen jälkeen muunnetaan lohkaisemalla bentsyyliryhmä katalyyttisesti hydraamalla sellaiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ tarkoittaa vetyä, ja/tai saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan suolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 32 57259 Förfarande för framställning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,ll-dihydro-6-metyl-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiazepin-5-oner och 5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-oner med den allmänna formeln (I)
- 0 CH3 OCX) “ N
- 1 R (CH2>„ - NC 1 \r2 där R^ är en väteatom, en rak eller förgrenad alkylgrupp med 1-3 kol-atomer, eller en benzylgrupp, R2 är en rak eller förgrenad alkylgrupp med 1-3 kolatomer, varvid R^ och R2 tillsammans med mellanliggande kväveatomen ocksi kan bilda en pyrrolidino-, piperidino- eller hexametyien-iminogrupp, n är talet 2 eller 3 och A är en kväveatom, da B avser gruppen =CH-, eller B är en kväveatom, dä. A avser gruppen =CH-, samt deras salter med oorganlska eller organiska syror, kännetecknat därav, att a) ett alkalisalt av pyridobenzodiazepinon med den allmänna formeln O CH3 «1 1 nr M 57259 33 där A och B definierats ovan, och M är en aikalimetailatom, far reagera xned en amin med den allmänna formeln (III) X - (CH0) -N ^ (III) Δ Π R2 där R^, R2 och n definierats ovan, och X är en halogen- eller tosyl-grupp, i en inert organisk lösning vid temperaturer mellan 20 och 250°C, eller b) pyridobenzodiazepinon med den allmänna formeln (IV) 0 ch3 oco - N X (CH _) - Y 2 n där A, B och n definierats ovan, och Y är en halogenatom eller en tosylgrupp, far reagera med en amin med den allmänna formeln (V) ^ R1 H - N\ (V) R2 där och R2 definierats ovan, i en inert organisk lösning vid temperaturer mellan -20 och +20°C, eller c) pyridobenzodiazepinon med den allmänna formeln (VI) dekarboxyleras termiskt
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2424811A DE2424811C3 (de) | 1974-05-22 | 1974-05-22 | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2424811 | 1974-05-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751470A7 FI751470A7 (fi) | 1975-11-23 |
| FI57259B FI57259B (fi) | 1980-03-31 |
| FI57259C true FI57259C (fi) | 1980-07-10 |
Family
ID=5916217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751470A FI57259C (fi) | 1974-05-22 | 1975-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4021557A (fi) |
| JP (1) | JPS5224038B2 (fi) |
| AT (1) | AT342058B (fi) |
| BE (1) | BE829327A (fi) |
| BG (3) | BG23901A3 (fi) |
| CH (3) | CH617694A5 (fi) |
| CS (1) | CS191264B2 (fi) |
| DD (1) | DD117459A5 (fi) |
| DE (1) | DE2424811C3 (fi) |
| DK (1) | DK139724C (fi) |
| ES (3) | ES437423A1 (fi) |
| FI (1) | FI57259C (fi) |
| FR (1) | FR2271831B1 (fi) |
| GB (1) | GB1456627A (fi) |
| HU (1) | HU173786B (fi) |
| IE (1) | IE41244B1 (fi) |
| IL (1) | IL47329A (fi) |
| LU (1) | LU72560A1 (fi) |
| NL (1) | NL7506008A (fi) |
| NO (1) | NO141894C (fi) |
| PH (1) | PH13405A (fi) |
| PL (3) | PL100079B1 (fi) |
| RO (2) | RO71575A (fi) |
| SE (1) | SE421921B (fi) |
| SU (3) | SU578878A3 (fi) |
| YU (1) | YU130775A (fi) |
| ZA (1) | ZA753272B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2644121A1 (de) * | 1976-09-30 | 1978-04-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4311700A (en) * | 1979-08-10 | 1982-01-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them |
| IL62792A (en) * | 1980-05-07 | 1985-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them |
| US4381301A (en) * | 1980-05-07 | 1983-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Substituted tricyclic thieno compounds, their synthesis, their use, their compositions and their medicaments |
| SE448629B (sv) * | 1981-09-24 | 1987-03-09 | Robins Co Inc A H | Pyrido/1,4/bensodiazepiner |
| GB2110205B (en) * | 1981-09-24 | 1985-10-23 | Robins Co Inc A H | Methanone compounds and their use in the production of phenyl substituted pyrido]1,4 benzediazepiness |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE69031845T2 (de) * | 1989-04-20 | 1998-05-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazepin-5-one und Thione und ihre Verwendung für die Vorbeugung oder Behandlung von AIDS |
| CA2052946A1 (en) * | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Karl G. Grozinger | Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido ¬3,2-b:2', 3'-e| ¬1,4|diazepines |
| FR2850654A1 (fr) * | 2003-02-03 | 2004-08-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| KR20070033032A (ko) | 2004-07-16 | 2007-03-23 | 프로테오시스 악티엔게젤샤프트 | 세포보호제로서 ｐａｒｐ 및 ｓｉｒ 조절 활성을 갖는무스카린 길항제 |
| US20110294791A1 (en) | 2009-01-13 | 2011-12-01 | Proteosys Ag | Pirenzepine as an agent in cancer treatment |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3316249A (en) * | 1967-04-25 | Part a.xmethyl n n-(z-diethylaminoethyl)-n-(z- nitrophenyl) anthranilate hydrochloride | ||
| FR1505795A (fr) * | 1965-12-17 | 1967-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Procédé pour fabriquer de nouvelles 11h-pyrido[2, 3-b][1, 5]benzodiazépine-5(6h)-ones substituées en position 11 |
| FI49509C (fi) * | 1968-08-20 | 1975-07-10 | Thomae Gmbh Dr K | Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 5-asemaan substituoitujen 5,10 -dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/deatsepiini-11-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi. |
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| AT327200B (de) * | 1972-09-06 | 1976-01-26 | Degussa | Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen |
-
1974
- 1974-05-22 DE DE2424811A patent/DE2424811C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-04-09 AT AT267475A patent/AT342058B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-23 US US05/570,805 patent/US4021557A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-04-25 PH PH17099A patent/PH13405A/en unknown
- 1975-05-03 ES ES437423A patent/ES437423A1/es not_active Expired
- 1975-05-15 SU SU7502133310A patent/SU578878A3/ru active
- 1975-05-20 HU HU75TO1004A patent/HU173786B/hu unknown
- 1975-05-20 BG BG030870A patent/BG23901A3/xx unknown
- 1975-05-20 BG BG030869A patent/BG24807A3/xx unknown
- 1975-05-20 CH CH641375A patent/CH617694A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-20 BG BG030032A patent/BG23541A3/xx unknown
- 1975-05-20 FI FI751470A patent/FI57259C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-05-20 DD DD186145A patent/DD117459A5/xx unknown
- 1975-05-21 SE SE7505796A patent/SE421921B/xx unknown
- 1975-05-21 YU YU01307/75A patent/YU130775A/xx unknown
- 1975-05-21 PL PL1975193639A patent/PL100079B1/pl unknown
- 1975-05-21 ZA ZA3272A patent/ZA753272B/xx unknown
- 1975-05-21 JP JP50060889A patent/JPS5224038B2/ja not_active Expired
- 1975-05-21 NO NO751801A patent/NO141894C/no unknown
- 1975-05-21 DK DK223175A patent/DK139724C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-05-21 GB GB2198575A patent/GB1456627A/en not_active Expired
- 1975-05-21 RO RO7591013A patent/RO71575A/ro unknown
- 1975-05-21 PL PL1975180585A patent/PL98951B1/pl unknown
- 1975-05-21 CS CS753556A patent/CS191264B2/cs unknown
- 1975-05-21 RO RO7582297A patent/RO66914A/ro unknown
- 1975-05-21 IL IL47329A patent/IL47329A/xx unknown
- 1975-05-21 PL PL1975193638A patent/PL98614B1/pl unknown
- 1975-05-21 BE BE156569A patent/BE829327A/xx unknown
- 1975-05-22 IE IE1146/75A patent/IE41244B1/xx unknown
- 1975-05-22 NL NL7506008A patent/NL7506008A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-05-22 LU LU72560A patent/LU72560A1/xx unknown
- 1975-05-22 FR FR7515960A patent/FR2271831B1/fr not_active Expired
- 1975-10-08 ES ES441592A patent/ES441592A1/es not_active Expired
- 1975-10-08 ES ES441591A patent/ES441591A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-03-11 SU SU762331952A patent/SU587864A3/ru active
- 1976-03-11 SU SU7602331204A patent/SU567407A3/ru active
-
1979
- 1979-04-20 CH CH377979A patent/CH617698A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-20 CH CH378079A patent/CH617699A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3362956A (en) | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines | |
| FI57259C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner | |
| ES2513441T3 (es) | Procedimiento para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos | |
| EP0264586B1 (en) | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes | |
| US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| FI63029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| FI63582C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner | |
| KR950010073B1 (ko) | 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
| FI83317C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner. | |
| WO1994029295A1 (en) | Heterocyclic derivatives with immunomodulating activity | |
| US3341528A (en) | Substituted benzoquinolines | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| FI62086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido-(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner | |
| US3531480A (en) | Phenothiazine derivatives | |
| US4220771A (en) | 2,3-Polymethylene-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines | |
| US3452010A (en) | 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-1,4-oxazino (3,4-a)-isoquinolines | |
| CA1154766A (en) | Antiallergic nitrogen bridgehead compounds and process for the preparation thereof | |
| FI67537C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla nya 1,2-bis-dialkylaminoetoxi-3-fenoxipropaner | |
| US3297698A (en) | Process for the preparation of quinazoline 3-oxides | |
| US3337538A (en) | Noyel homopiperazine alkyl substituted iminostilbene compounds | |
| US3281419A (en) | Certain n11-substituted pyridobenzodiazepine derivatives | |
| US3300482A (en) | Certain pyridobenzodiazepine derivatives | |
| US3520890A (en) | Dibenzocycloheptatrienylpiperazines | |
| CS221990B2 (en) | Method of preparation of the bicyclic ketone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT |