FI57259C - Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57259C FI57259C FI751470A FI751470A FI57259C FI 57259 C FI57259 C FI 57259C FI 751470 A FI751470 A FI 751470A FI 751470 A FI751470 A FI 751470A FI 57259 C FI57259 C FI 57259C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrido
- dihydro
- methyl
- benzodiazepin
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
R3FH [B] (11)KUULUTUSjULKAISU C Π O C Q
TOO* l°J 'rUTLÄGGNI NGSSKRIFT Ο'έΟ* (45) rst-nt o-rdd'-i-it (J1) K^n.3^3 C 07 L 471/0* // C 07 D 2*3/28 SUOMI —FINLAND (21) Pwwttll«kMtii« —ΝμμμΛμι., 751^70 (22) Hakwnltpllvi — An*eknlng«d«( 20.05.75 (23) Alkupllvl—Glltl|h«tsdsg 20.05.75 (41) Tullut |ulklMlul — Bllvlt offmtllg 23.11.75
Htmttu j* rekisterihallitut (4* Nltatvtiui panon |. kuoLjullutaun pvm. -
Patent- och registerstjrrelsen ' Anattkan utlajd och utl.*krtft*n publkarad 31.03.80 (32)(33)(31) Pyy«l«ttr «uolkau* -B«,W prlorltac 22.05.71*
Saksan Liittotasavalta-Forbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2U2H8H.I
(71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, D-7950 Biberach/Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Gunther Schmidt, Biberach/Riss, Gunther Engelhardt, Biberach/Riss,
Sigfrid Puschmann, Biberach/Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (lh) Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa bronkolyyttisia ja sekretolyyttisia 6,11-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l, 5/bentsodiatsepin-5**oneja ja 5,11-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,U/bentsodiatsepin-6-oneja - Förfarande för framställning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,ll-dihydro-6-metyl-5H-pyrido/2,3-b//l,5/benzodiazepin-5~oner och 5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido/2,3-b//l,U/benzodiazepin-6-oner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa bronkolyyttisia ja sekretolyyttisia 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5-oneja ja 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/ bentsodiatsepin-6-oneja, joiden yleiskaava I on O CH- ^1
(CH2>n - N
^R2 jossa on vetyatomi, suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai bentsyyliryhmä, R2 on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, jolloin R1 ja R2 voivat yhdessä muodostaa välissä olevan typpiatomin kanssa myös pyrrolidino-, piperidino- tai heksametyleeni-iminoryhmän, 57259 n on luku 2 tai 3 ja A on typpiatomi, mikäli B on ryhmä =CH-, tai B on typpiatomi, mikäli A on ryhmä =CH-, sekä niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Yleiskaavan I mukaisilla pyridobentsodiatsepinoneilla ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ollen arvokkaita terapeutikoita bronkiaaliastman hoidossa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista seuraavat vaihtoehdot .
1. Yleiskaavan II mukainen pyridobentsodiatsepinonin alkalisuola o ch3 tl t -N.
OC Xji
N
M
jossa A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on alkalimetalliatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa X- (III) jossa R^, Rj ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on halogeeniatomi tai tosyyliryhmä. Reaktio tapahtuu inertissä orgaanisessa liuotti-messa lämpötiloissa välillä 20 - 250°C. Inerteiksi liuottimiksi sopivat esimerkiksi ksyleeni, tolueeni, dioksaani, dimetyyliform-amidi, asetoni.
Yleiskaavan II mukainen alkalimetallisuola muodostetaan edullisesti vasta hieman ennen reaktioseoksen reaktiota, esimerkiksi antamalla 3 57259 natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, litiumhydroksidin, natrium-hydtidin tai kaliumhydridin vaikuttaa sellaiseen yleiskaavan II mukaisen pyridobentsodiatsepinoniin, jossa M on korvattu vetyatomilla.
2. Yleiskaavan IV mukainen pyridobentsodiatsepinoni 0 ?H3
CC CO
A \ N --- B
i (CHjln - ϊ jossa A, B ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y on halogeeniatomi, parhaiten klooriatomi, tai tosyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen amiinin kanssa H - N ^ (V> jossa ja tarJtoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötir loissa välillä - 20 - +20°C. Inerttinä liuottimena ovat sopivia esimerkiksi ksyleeni, tolueeni, dioksaani, dimetyyliformamidi, asetoni.
3. Dekarboksyloidaan termisesti yleiskaavan VI mukainen pyridobentsodiatsepinoni 4 57259 O CH3
n I
C--N
I | (VI)
N ^ R
' / R1
O = C - O - (CH0) - N'T
2 n n. n R2 jossa A, B, R^, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Dekarboksylointi tapahtuu lämpötiloissa välillä 150 - 250°C, mah dollisesti inertin liuottimen, kuten dietyleeniglykolin, sulfo-laanin, o-diklooribentseenin tai tetraetyleeniglykoli-dimetyylieette-rin läsnäollessa.
Edellä olevilla menetelmillä saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa bentsyyliryhmää, voidaan mahdollisesti muuntaa lohkaisemalla bentsyyliryhmä pois hydraamalla sellaisiksi yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on vetyatomi. Bent-syyliryhmäji hydrolyyttineh lohkaiseminen tapahtuu katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C ja vetypai-neessa 1 - 100 atm. Katalyyteiksi sopivat erityisesti jalometallika-talyytit, kuten palladium aktiivihiilellä.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Sopivia happoja ovat erityisesti suolahappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, viinihappo ja omenahappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset pyridobentsodiatsepi-nonit, joissa A on ryhmä =CH-, B on typpiatomi, ja M on vetyatomi, saadaan saattamalla yleiskaavan Vila mukainen 2-halogeeni-3-amino-pyridiini 5 57259
ÖNH
(Vila)
Hal jossa
Hal on halogeeniatomi, reagoimaan kaavan Vllb mukaisen o-nitrobentsoe-hapon happohalogenidin kanssa HOOC- I (Vllb) inertissä liuottimessa, kuten betseenissä, tolueenissa, halogeeni-vetyhappoa sitovan aineen, kuten esimerkiksi alkalikarbonaatin, trialkyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa lämpötiloissa aina liuottimen kiehumispisteeseen asti. Ensiksi muodostuu yleiskaavan Vili mukainen amidi H 0 I n
N_C
I I (VIII)
Hai 02N
joka pelkistetään katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C metallilla tai tinakloridilla epäorgaanisen hapon läsnäollessa, jolloin näin saatu yleiskaavan IX mukainen yhdiste H 0 I " OCX) «
Hal H2N
sen jälkeen syklisoidaan kuumentamalla lämpötilaan 200°C tai yli.
57259
Yleiskaavan VIII mukaisen yhdisteen pelkistäminen tapahtuu inertissä liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, parhaiten vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa lämpötilassa 50°C ja painetta käyttäen.
Yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen renkaan sulkeminen kaavan X mukaiseksi 5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oniksi H 0 l n
H
tapahtuu mahdollisesti korkealla kiehuvan liuottimen, kuten parafiiniöljyn tai dekaliinin läsnäollessa ja mahdollisesti emäksisen katalyytin, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa tai kuparijauheen läsnäollessa.
Kaavan X mukainen yhdiste muunnetaan vastaavaksi kaavan II mukaiseksi lähtöyhdisteeksi, jossa M tarkoittaa vetyatomia, käsittelemällä metyyli jodidilla kuumassa etanolissa natriumhydroksidin läsnäollessa.
Vrt. myös saksalaiseen patenttijulkaisuun 1 179 943 ja 1 204 680.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset pyridobentsodiatsepi-nonit, joissa A on typpiatomi, B on ryhmä =CH- ja M on vetyatomi, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan XI mukainen 2-halogeeni-nikotiinihappo
- COOH
| (XI) ^L_ Hai
N
jossa
Hai on halogeeniatomi, reagoimaan kaavan XII mukaisen o-fenyleenidi-amiinin kanssa 7 57259 η,ν— I (XII) h2n— lämpötiloissa yli 150°C, mahdollisesti inertin, korkealla kiehuvan liuottimen, kuten tetrahydronaftaliinin, dikloori- tai triklooribent-seenin tai glykolin ja inertin kaasun läsnäollessa, jolloin ensiksi syntyy kaavan XIII mukainen 6,ll-dihydro-5H-pyrido/2,3-b/-/l,5/-bentsodiatsepin-5-oni cco - »
H
joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan metyylijodidin avulla etanolissa natriumhydroksidin läsnäollessa kuumentamalla 4 tuntia refluksoiden vastaavaksi kaavan II mukaiseksi pyridobentsodiatsepinoniksi, jossa M tarkoittaa vetyatomia (vrt. myös saksalainen patenttijulkaisu 1 238 479 ja 1 251 767}.
Yleiskaavan IV mukaiset pyridobentsodiatsepinonit voidaan saada saattamalla yleiskaavan II mukainen vastaava pyridobentsodiatsepinoni reagoimaan alkalisuolanaan, myös esimerkiksi natriumhydridin tai natriumhydroksidin läsnäollessa dihalogeenialkaanien, esimerkiksi l-bromi-3-kloori-propaanin kanssa, parhaiten inertin liuottimen läsnäollessa huoneen lämpötilassa.
Yleiskaavojen III ja V mukaiset lähtöyhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa kirjallisuudessa annettujen menetelmien perusteella.
Yleiskaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: Yleiskaavan XIV mukainen pyridobentsodiatsepinoni 8 57259 o CH3 .1 '
C -N
^ JL L j <*w
Na/\ ^ N ^ i
H
jossa A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa tolueenissa tai dietyyliketonissa lämpötiloissa välillä 50 ja 110°C; syntynyt karboksyylihappokloridi saatetaan sen jälkeen reagoimaan yleiskaavan XV mukaisen aminoalkoholin kanssa HO - (CH_) - N (XV) r2 jossa
Rl, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 100 ja 150°C.
Yleiskaavan I mukaisilla pyridobentsodiatsepinoneilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat uudentyyppisiä terapeutikoita bronkiaaliastmaa vastaan ja niillä on merkittävä ero verrattuna tämän indikaation yhteydessä tavallisesti käytettyihin 8-mimeetiköihin nähden, sillä niillä ei ole β-mimeetikoiden sydämen lyöntitaa-juutta nostavaa sivuvaikutusta, β-mimeetikoilla johtavat nämä sivuvaikutukset jo määräyksenkin mukaisessa käytössä epämiellyttäviin subjektiivisiin vaivoihin. Yliannostustapauksissa ne voivat aiheuttaa vakavan komplikaation (esimerkiksi sydänlihaksen nekroosin).
β-mimeetikoiden vastaisesti ovat eräät yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet sopivia myös siksi, että astmapotilailla ne eivät hudlehdi vain spastisesti reagoivan bronkiaalilihaksiston höltymisestä vaan sitä paitsi tekevät hengitysteiden lisäesteenä olevan sitkeän liman nestemäisemmäksi. Esimerkiksi seuraavista yhdisteistä A = 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi 9 57259 B = 6,11-dihydro-ll-(2-dimetyyliaminoetyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/ 2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi C = 6,11-dihydro-ll-(3-dimetyyliaminopropyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi D = 6,11-dihydro-6-metyyli-11-(3-metyyliaminopropyyli)-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi E = 11-(3-etyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi F = 6,11-dihydro-ll-(3-isopropyyliaminopropyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi G = 11-(2-dietyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi H = 6,11-dihydro-ll-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi I = 6,11-dihydro-ll-(2-di-isopropyyliaminoetyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsoadiatsepin-5-oni-hydrokloridi J = 6,ll-dihydro-ll-(3-di-isopropyyliaminopropyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi K = 11-/3-(N-etyyli-N-isopropyyliamino)-propyyli/-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi L = 6,ll-dihydro-6-metyyli-ll-(3-pyrrolidinopropyyli)-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi M = 6,11-dihydro-6-metyyli-11-(3-piperidinopropyyli)-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi N = 6,11-dihydro-ll-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//1,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi 0 = 6,ll-dihydro-6-metyyli-ll-(2-pyrrolidinoetyyli)-5H-pyrido-/2,3-b//1,5/bentsodiatsepin-5-oni-hydrokloridi 10 57259 P = 11-(3-dietyyliaminoetyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi Q = 5,11-dihydro-ll- (2-di-isopropyyliaminoetyyli)-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin“6-oni-hydrokloridi R = 5,11-dihydro-ll-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni S = 5,11-dihydro-11-(3-dietyyliaminopropyyli)-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi T = 5,11-dihydro-ll-(3-di-isopropyyliaminopropyyli)-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi U = 5,ll-dihydro-5-metyyli-ll-(3-pyrrolidinopropyyli)-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi W = 5,11-dihydro-ll-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi 5.11- dihydro-11-dimetyyliaminoasetyyli-5-metyyli-6H-pyrido- /2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi (SF-49 515) = AA, 5.11- dihydro-5-metyyli-ll-dietyyliaminoasetyyli-6H-pyrido- /2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi (SF-49 515) = BB, ll-dietyyliaminoasetyyli-HH-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodi-atsepin-5(6H)-oni-hydrokloridi (F-l 505 795) = CC, 11-dimetyyliaminoasetyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5(6H)-oni-hydrokloridi (F-l 505 795) = DD, ll-pyrrolidinoasetyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodi- atsepin-5(6H)-oni-hydrokloridi (F-l 505 795) = EE, 11-diallyyliaminoasetyyli-5-11-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi (SF-50 242) = FF, u 57259 5,ll-dihydro-5-metyyli-ll-piperidinoasetyyli-6H-pyrido-
/2,3-b//l, 4/bentsoctiatsepin-6-oni-hydrokloridi (SF-49 515) = GG
tutkittiin niiden bronkolyyttinen vaikutus narkotisoituihin marsuihin, niiden laskimonsisäinen akuutti toksisuus hiirillä ja niiden vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen narkotisoiduilla kissoilla; eräistä näistä yhdisteistä tutkittiin myös niiden sekretolyyttinen vaikutus ja verrattiin tässä suhteessa tunnettuun bronkolyyttiin meta-proterenoliin eli orsiprenaaliin = 3,5-dihydroksi-a-isopropyyliamino-metyylibentsyy-lialkoholiin (sulfaatti).
Metodiikka:
Antiastmaattinen vaikutus määritettiin sinä vastakkaisvaikutuksena narkotisoitujen marsujen bronkospasmaa, joka oli laukaistu antamalla 20 γ/kg asetyylikoliinia i.v., Konzett'in ja Rossler'in koejärjestelyssä i.v.-applikaation jälkeen. Eri annoksilla saadusta, keskimääräisestä maksimaalisesta prosentuaalisesta bronkospasman vaimenemisesta määritettiin graafisesti ekstrapoloimalla EDarvo.
12 57259
Akuutin toksisuuden tutkiminen tapahtui i.v.-applikaation jälkeen 20 g painavilla, kumpaakin sukupuolta olevilla NMR-hiirillä. Välite-aineena oli 0,1 ml 0,9-prosenttista keittosuolaliuosta/10 g eläimen painoa kohti. 14 päivän sisällä eri annoksilla kuolleiden eläinten prosentuaalisesta määrästä laskettiin LD^-arvo Litchfield'in ja Wilcoxon'in mukaisesti.
Sydämen lyöntitaajuuteen kohdistuva vaikutus tutkittiin kumpaakin sukupuolta olevilla, 2,3 - 3,5 kg painavilla kissoilla, jotka oli narkotisoitu kloraloosi/uretaanilla. Sydämen lyöntitaajuus rekisteröitiin jatkuvasti Grass-polygraafiin Grass-takograafin 7P4 avulla, jota ohjattiin EKG:n R-sakaran avulla. Koeaineet injektoitiin V.femoralis-\altimossa olevan kateederin kautta.
Ekspektroivan vaikutuksen tutkiminen tapahtui seuraavalla menetelmällä: Perry, W. ja Boyd, E.M.: J. Pharmacol, exp. Therap. 73, 65 (1941), modifionti: Engelhorn, R. ja Piischmann, S.: Arzneim. Forsch. 21, 1045 (1971) , koiraspuolisilla marsuilla, joiden ruumiinpaino oli 450 -550 g, ja jotka oli narkotisoitu i.p.-applikoimalla 25-prosenttinen uretaani-liuos (1*0 g/kg). Yhdisteitä annettiin annetut määrät 2 ml:ssa tislattua vettä p.o. mahaletkulla* 5 koetta annosta kohti. Erityksen kasvun laskeminen tapahtui erittyneistä määristä 2 tunnin jakson aikana yhdisteen antamisen jälkeen verrattuna 2-tunnin sokea-arvoon.
Saadut koetulokset on annettu seuraavissa taulukoissa 1-3. Taulukossa 1 on annettu marsun asetyylikoliiniastman vastaisen vaikutuksen arvot ja akuutin toksisuuden arvot hiirillä laskimonsisäisen applikaation jälkeen, taulukossa 2 on esitetty vaikutus narkotisoitujen kissojen sydämen lyöntitaajuuteen laskimonsisäisen applikaation jälkeen, ja taulukossa 3 on annettu annoksesta riippuva, prosentuaalinen erityis-määrän muuttuminen marsuilla.
13 57259
I G
P (I) Ή Ό 04 0
ft ·P
<0 I <#> f > in I · σ>
• P
> -P
. :(0 to co cn m ·<τ σι <n ro m P \o o O' cn -H I—I -n ***..**<»*·>*·.»*
iH (0 VDOfncOOO^iCTifOtNTfCOCOnH
:r0 ρ 3 m :© vomrop'LnTrcNCNcotNcoiNP
γη μ © tn r-ι
Γ-l P CD 3 ΓΗ I I I I I I I I I I I I I
H P X 3 © M x; r-I > fO ρροίίβιηιηροοιοαοιηιοσ' •H :© © >i ·>κ***»*«ι****** p o-n4-i>t οο<Νοοσο<ηςοιηοοοθΓ^Ησι
43 > 4-1 in inojf\jromm<N(NCN(N<N(N
P G © P co n) O 4J :θ
3 I P o X
3 OP 3 :© in mm J fi •H Q 3 CD PI A! X ------——
O
4-> O' rocor^iNPinPr^coiöOi^co
•H X
4-> \ cMinoroiocnr^iHOcNOCNO
4J O' lOiNrO^m^fCNCNrOCNPOCNr—( 3 g 3 _ A<---- -- © ns
•n I
O
tn m
3 Ω I
4-1 G W 3 3 © 3
AC G © G
-H P Λί P
nS :© P g ΟΟΟ^ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ j> MA oHio^oirimN^mooNii C© 10 © P P P r-4
G :© 3 P
<u g +JH m Λ Λ Λ ΛΛ Λ Λ Λ G ·Η 3 © Μ
•H X Α< © W
ns 10 -Η 3 Ρ ρ © © ή © Μ « > © 4-1 ns > ________
G
G
3 © m I © ns Ρ >
•H G
G -H G
-H -H ©
Ρ Ή g O
ι-t G O w m m O © X © Ω · Λ! © -P ft w > iHootPinoocN'i'inooioOfnn •h x (—t to · roTj'ootnvnr^'i'O'i-ii-HCNrrio
ip iP >1 O C *P P P P
>1 *40 >ii © >, -n 4-> G G O'
•P © O P X
© G en M ©\ WO < J3 -P >- p © P — — · " 1 * " * 4-> O G © ©
Ai © © -P
X ·η Ä co
3 3 P p <CQUQW&40KH*3«tJE
P WP Ό 3 P ft Ä © © a t* e-ι a © ---—-1- 14 57259 d Q> I Ό H 0 - rH 4-) ft 1 ft <#> > · * . s ** 'ί Z H. H. t “I ^ 't 2 “l 1. * » *2 (O^ro O rorr^-TH σ> oo w ^ ^ ί ^ '!?rHH m ™ IN rH rH rH r- <* ” « ^ M 3 S3 ' ' 1 ..........
3 »Sait" 1 °. n ™ “ o ® « >C ·Η(ϋ > Ό rH O 'S' rl Η N (Ί m Tj. CNJ [— <0 J ^ J! >1 H eg eg eg rH ί—ί o e* eg t^Oeo
2 -6 d ^ rH rH H
3 ae P to 3 Ο *n Q) ·η to > P &
•H p C O X
W <β O 3 ae x ί -h a c
O OP
P in (0--— --—--- Q «3 H iJ ^
P
P O» r*· h* O eg σ, η- ·<ί· ο Λ Λ Λ
3 , y ^ % *p p p v ^ s O m o O
3 \ eg h Γ" eg eg η η Ή rsT r^ . ~
M OlrHrHe, eg (N rH rH -H g £ £ ' £ ^ S
K ^ rH rH rH
10-----—— ----i-- n
W I
3 O
P mi 3 d Q 3 λ: o w 3 •h d d t0 ·ιΗ l0 «Η > ae .* β
P -H
d a0 to .re OOOOObOOOO eg 0) ndtfirH mnrHmmrHinmfH·^ eg (0 d β rf l-t (β rH rH rH ^ •Η ·Η·Κ<ϋΟ) ΛΛ ΑΛΛ ΛΛΛ 2 re .* x 0) to 3 p tn q 3 ή £ 0) O) ro rH <U 3
ro « > re P X
> 'm __ re C r >
re M
Β i. 5 to I re ® ro p > Ti
•H d iJ
c p d t* •η ·η re · c! •H H £ o rH d o w m 7: r-* ο a> x <e q . 2 • Μ 0) -H ftw > in ^ ^ *P y rH to · »» h P <h rH >iOd-H ^rr^oeioeirgsmom voOOOQOOO 2 re >1 ae CJ vooirHincr>egrHOoorH in O oo O eg η ή< d •m >ι·ο PCdtn eg rHrH rHrneg OOOooioO°o WP <ϋΟ·ΗΛί egeg.-iegin._j
0) d to p re \ a S
(0 Ο < Λ P >- w h ί h-----r--5
o d re o> ο ή C
x tu re p p c >: X ·π X to 0,r|
3 3-H ·Η 20ftOK(/)hD>t: rl-H <j ® U Q W ft U O
rH to rH Ό W.H<CQUaWftUo
3 P ft ,C Pr rl O
<0 *2 5* ·* 0 3 in
Eh S <0 -----------1- *
Taulukko 2 is 57259
Vaikutus narkotisoitujen kissojen sydämen lyöntitaajuuteen i.v.-applikaation jälkeen
Yhdiste Kokeiltu annosalue Reaktio- "ED. "++ "ED "++ _Y/k9 1·ν·__^^ΡΡ1__γ/kg__γ/kg A 12,5 - 16 000 - 2 100 > 16 000 C 250 - 4 000 - >4 000 E 250 - 4 000 - 1 050 > 4 000 I 250 - 4 000 - 1 300 > 4 000 J 250 - 4 000 - 1 950 > 4 000 K 250 - 4 000 - 1 350 > 4 000 - L 250 - 4 000 - 1 900 3 950 M 250 - 4 000 - 1 400 > 4 000 0 250 - 4 000 - >4 000 T 250 - 4 000 - 1 400 3 600 U 250-4 000 - 2 300 > 4 000 V 250 - 4 000 - 1 100 > 4 000 W_125 - 4 000_-__1 200__> 4 000
Qrsipre- naliini 0,45 - 8_+_0,7_2,2 +) - = Sydämen lyöntitaajuus laskee + = Sydämen lyöntitaajuus kasvaa ++) graafisesti ekstrapoloimalla saatu arvo, joka pienensi sydämen lyöntitaajuutta 10 tai 25 %.
Taulukko 3
Yhdiste Annos 0 eritysmäärän prosentuaa- __γ/kg__linen muutos_' A 5 +114 __0^5__+ 80_ K__0^5__+ 113__ J__0^5__+ 108_ BB__5__11__ _CC__5__6_ EE__5__12___ GG 5 19 is 57259
Kuten taulukosta 1 voidaan havaita, on yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä A-W marsuilla kokeellisesti laukaistussa astmakohtauksessa annoksesta riippuva bronkolyyttinen vaikutus, joka on suuruusluokaltaan orsiprenaliinin luokkaa tai tunnettuihin yhdisteisiin AA-GG verrattuna 3- jopa 100-kertäinen. Uusien yhdisteiden yksittäisannoksen kestoaika on merkittävästi parempi kuin tunnetun orsiprenaliinin.
Pidemmästä kestoajasta on seurauksena orsiprenaliiniin verrattuna hieman suurempi akuutti toksisuus, joka absoluuttisella, terapeuttisella alueella on merkityksetön. Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat orsi-prenaliinista periaatteessa sydämeen kohdistuvan sivuvaikutuksen osalta.
Vaikka, kuten taulukosta 2 voidaan havaita, orsiprenaliinilla on jo erittäin alhaisilla annoksilla tyypillisenä β-mimeetikana sydämen lyöntitaajuuteen kohdistuva positiivinen kronotrooppinen vaikutus, yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ei ole lainkaan tällaista vaikutusta sydämeen mielenkiinnon kohteena olevalla annosalueella. Vasta korkeissa annoksissa ne aiheuttavat kohtalaista badykardiaa, so. vaikutus on juuri päinvastainen kuin orsiprenaliinin.
Sitä paitsi on yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä yllättäen bronko-lyyttisen vaikutuksensa lisäksi jo alhaisilla annoksilla selviä sekre-tolyyttisiä ominaisuuksia, joita orsiprenaliinilla ei lainkaan ole. Tunnettuihin yhdisteisiin BB, CC, EE ja GG verrattuna uusilla yhdisteillä on vähintään 10-kertainen vaikutus.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä:
Esimerkki 1 11- (3-dietyyliaminopropyyli) -6, ll-dihydro-6-metyy.li-5H-pyrido/2,3-b/-/l,5/bentsodiatsepin-5-oni_ 4,52 g (0,02 moolia) 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia, 7,0 g (0,175 moolia) jauhettua natriumhydroksi-dia, 50 ml asetonia ja 12 ml 3-dietyyliaminopropyylikloridia kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen suodatetaan imulla kuumana ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännöstä ravistellaan etikka-hapon ja eetterin seoksessa, säädetään hapan vesifaasi väkevällä ammoniakilla alkaliseksi ja uutetaan eetterillä tällöin eronnut öljy. Eetterin haihduttamisen jälkeen saadaan öljymäinen jäännös.
17 57259 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6 fll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, KpQ 1980 - 200°C, saadaan 76 % saannolla. Dioksaaniin liuotetusta emäksestä väkevällä suolahapolla saatu hydrokloridi sulaa isopropanolista uudelleenki-teyttämisen jälkeen 206 - 208°C:ssa.
Sama yhdiste saadaan, kun natriumhydroksidi korvataan kaliumhyd-roksidilla tai kaliummetylaatilla.
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukainen yhdiste voidaan saada seuraavalla tavalla: a) 22,6 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5-onia liuotetaan 225 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 5,25 g 80-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitetaan 45 minuuttia 60°C:ssa. Jäähdytetään 20°C:een, lisätään 17,1 ml trimetyleenibromikloridia ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia 20°C:ssa. Lisätään 1 litra metyleenikloridia, pestään kolme kertaa 100 ml:11a vettä ja haihdutetaan orgaaninen faasi tyhjiössä astiaa lämmittämättä, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli, juoksutin: kloroformi + etyyliasetaatti =1+1) ja kiteytetään 94-prosentti-sesta etanolista. Saadaan 10,5 g 11-(3-klooripropyyli)-6,11-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, sulamispiste 102 - 103,5°C.
b) 10,0 g tätä klooripropyyliyhdistettä 20 ml:ssa dietyyliamii-nia sekoitetaan 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, jäännös liuotetaan eetteriin ja uutetaan laimealla etikkahapolla. Hapan vesi-faasi säädetään alkaliseksi väkevällä vesipitoisella ammoniakilla ja öljynä eronnut emäs uutetaan eetterillä. Tislaamisen jälkeen saadaan 1,1 g ll-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro- 6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia, Kpn o u,±i 196 - 199°C.
11-(2-dimetyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido- /2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_ 18 57259
Esimerkki 3 9.0 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5-onia liuotetaan 200 ml:aan kuumaa absoluuttista ksyleeniä, lisätään 2,1 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden.
Sen jälkeen tiputetaan 5,3 g 2-dimetyyliaminoetyylikloridia ja kuumennetaan edelleen 16 tuntia refluksoiden. Jäähdytetty reaktioseos ravistellaan eetterin ja veden kanssa, orgaaninen faasi erotetaan ja uutetaan laimealla etikka-hapolla. Sen jälkeen hapan vesifaasi säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan eronnut öljy eetterillä.
Eetterin haihduttamisen jälkeen tislataan jäännös. Saadaan 7.0 g (59 % teoreettisesta) 11-(2-dimetyyliaminoetyyli)- 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatse-pin-5-onia, KpQ 163 - 164°C.
Esimerkki 4 11-(3-dimetyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodlatsepin-5-oni_ 4,5 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5- 19 57259 onia ja 0,83 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä. Tähän lisätään 7 g p-tolueenisulfonihappo-3-dimetyyliaminopropyyli-esteriä ja kuumennetaan edelleen 14 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imulla ja uutetaan suodos laimealla etikka-hapolla. Happamesta faasista saadaan emäs eroamaan väkevällä ammoniakilla öljynä ja uutetaan eetteriin. Eetterin haihduttamisen jälkeen jäännös tislataan. Saadaan 2,4 g 11-(3-dimetyyliaminopropyyli)- 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia,
Kpn 180-183°C, sykloheksaanista kiteyttämisen ja bensiinistä uudel-u,uj 0 leenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste on 98,5 - 100 C.
Esimerkki 5 11-(2-metyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepln-5-oni a) 18,1 g (0,08 moolia) 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia liuotetaan huoneen lämpötilassa 180 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 2,88 g (0,096 moolia) 80-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitetaan 45 minuuttia 60°C:ssa. Sen jälkeen tiputetaan 17,7 g (0,096 moolia) 2-(N-bentsyyli-metyyli-amino)-etyylikloridia ja sekoitetaan 30 minuuttia 120°C:ssa. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan kloroformi/laimeaan etikka-happoon, vesifaasi erotetaan ja säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla. öljynä eroava emäs uutetaan kloroformiin, liuotin tislataan pois tyhjiössä ja öljymäinen jäännös tislataan. Saadaan 22,4 g (75 %) teoreettisesta) 11-/2-(N-bentsyyli-metyyliamino)-etyyli/-6,11-dihydro- 6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, Kp __ 212- o U,U3 216°C.
b) 13,5 g tätä yhdistettä liuotetaan 175 ml:aan metanolia ja hydra-taan palladiumhiilellä 50°C:ssa ja paineessa 50 at. Katalyytin erottamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä ja öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli, juoksutin: kloroformi+metanoli+ n-pentaani '+ väkevä ammoniakki = 68+15+15+2). Haihdutetun eluaatin tislaamisen (KpQ Q7 184-186°C) jälkeen saadaan 4,5 g 11-(2-metyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/- 2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia.
Saanto on 22 % teoreettisesta.
20 5 7 2 5 9
Esimerkki 6 11-(3-metyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodlatsepln-5-oni___ a) 22,5 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia liuotetaan kuumana 500 ml saan absoluuttista ksyleeniä, lisätään 5,25 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen tiputetaan 18 g 3-(N-bentsyyli-metyyliamino)-propyylikloridia ja kuumennetaan edelleen 16 tuntia refluksoiden. Jäähdytetty reaktioseos ravistellaan eetterin ja veden kanssa, orgaaninen faasi erotetaan ja uutetaan laimealla etikkahapolla. Hapan vesifaasi säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan eetterillä öljynä eronnut emäs. Eetterin haihduttamisen jälkeen jäännös tislataan. Saadaan 20 g ll-/3-N-bentsyyli-metyyliamino)propyyli/-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia, KpQ Q5 225-230°C.
b) Esimerkin 5b mukaisesti poistetaan bentseeniryhmä 16,4 g:sta tätä yhdistettä käyttämällä palladiumhiiltä metanolissa ja jatkokäsittely tapahtuu samoin esimerkin 5 mukaisesti. Saadaan 4,8 g (38 % teoreettisesta) ll-/3-metyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, KpQ 182°C.
Esimerkki 7 11-(3-etyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodlatsepin-5-oni_ a) 18,0 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia, 400 ml absoluuttista ksyleeniä, 4,2 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 16,8 g 3-(N-bentsyyli-etyyliamino)-propyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 6a kuvatulla tavalla. Saadaan 18 g (56 % teoreettisesta) ll-/3-(N-bentsyyli-etyyliamino)propyyli/-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido- /2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, Kp^ ^235-238^.
b) Bentsyyliryhmä poistetaan esimerkissä 5b kuvatulla tavalla 18 g:sta tätä yhdistettä ja samoin jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 5b mukaisesti. Saadaan 3,2 g (23 % teoreettisesta) 11-(3-etyyliaminopropyyli)- 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia,
Kp0,12 193-195oCi 57259 11-(3-isopropyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3- b//l, 5/bentsodiatsepin-5-oni___________ 21
Esimerkki 8 a) 18 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- S-onia, 180 ml dimetyyliformamidia, 3,0 g 80-prosenttista natrium-hydridiä mineraaliöljyssä ja 22,4 g 3-(N-bentsyyli-isopropyyliamino)-propyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 5a kuvatulla tavalla. Saadaan 17 g 11-/3-(N-bentsyyli-isopropyyliamino) propyyli/-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentso-diatsepin-5-onia, KpQ 222-227°C.
b) Tästä yhdisteestä (16,3 g) poistetaan bentsyyliryhmä ja jatkokäsitellään esimerkin 5b mukaisesti. Saadaan 4,5 g (35 % teoreettisesta) 11-(3-isopropyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido- /2,3-b//l,5/bentsodiatsepiinia, KpQ 183-185°C.
Esimerkki 9 11-(2-dietyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-oni_ 9,0 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- S-onia, 200 ml absoluuttista ksyleeniä, 1,32 g 80-prosenttista nat-riumhydridiä mineraaliöljyssä ja 6,8 g 2-dietyyliaminoetyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitelSn esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. KpQ 183-186°C. Saanto: 52 % teoreettisesta.
Esimerkki 10 11-(3-di-n-propyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_ t 12,2 g 6,11-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- S-onia, 220 ml absoluuttista ksyleeniä, 2,36 g 50-prosenttista nat-riumhydridiä mineraaliöljyssä ja 7,3 g 3-di-n-propyyliaminopropyyli-kloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. KpQ 192-195°C, saanto: 65 % teoreettisesta.
11-(2-di-isopropyyliaminoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido- /2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni__ 22 57259
Esimerkki 11 8,9 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia, 180 ml absoluuttista ksyleeniä, 1,95 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 7/75 g 2-di-isopropyyliaminoetyyli-kloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Kp^ ^ 188-191°C. Saanto: 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 12 11-(3-di-isopropyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_ 4,75 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia, 0,63 g 80-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä, 47 ml dimetyyliformamidia ja 3,5 g 3-di-isopropyyliaminopropyyli- kloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 5a kuvatulla tavalla. Kp Q 200-203°C, Saanto: 79 % teoreettisesta.
0,0°
Esimerkki 13 11-/3-(N-etyyli-isopropyyliamino)propyyli/-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni_ 6.8 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, 150 ml absoluuttista ksyleeniä, 1,5 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 4,0 g 3-(N-etyyli-isopropyyliamino)-propyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. KpQ 185-187°C, Saanto: 51 % teoreettisesta.
Esimerkki 14 11-(3-pyrrolidinopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-oni__ 7.9 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia ja 1,57 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitetaan 100 ml:ssa absoluuttista dioksaania 45 minuuttia 80°C:ssa.
23 5 7 2 5 9
Sen jälkeen tiputetaan 5,6 g 3-pyrrolidinopropyylikloridia ja kuumennetaan 1 tunti refluksoiden. Liuotin tislataan pois tyhjiössä ja jäännös liuotetaan eetterin ja veden seokseen. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 3 mukaisesti.
KpQ 203-206°C, Saanto: 63 % teoreettisesta.
Esimerkki 15 11-(3-piperidinopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-onl_ 9,0 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5-onia, 180 ml absoluuttista ksyleeniä, 1,92 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 6,3 g 3-piperidinopropyyliklo-ridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkin 3 mukaisesti. KpQ 09 200-202°C, Saanto: 63 % teoreettisesta.
Esimerkki 16 11-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oni__ 7.9 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, 100 ml absoluuttista dioksaania, 1,57 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 6,7 g 3-heksametyleeni-imino-propyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 14 kuvatulla tavalla. KpQ 238-242°C, Saanto: 62 % teoreettisesta.
Esimerkki 17 11-(2-pyrrolidinoetyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-oni__ 7.9 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, 100 ml absoluuttista dioksaania, 1,57 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 5,1 g 2-pyrrolidinoetyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 14 kuvatulla tavalla. KpQ Qg 183-185°C, Saanto: 72 % teoreettisesta.
24 11-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b/- /l,4/bentsodiatsepln-6-oni_ 57259
Esimerkki 18 9/0 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia liuotetaan 200 ml:aan kuumaa absoluuttista ksyleeniä, lisätään 2/1 g 50-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia. Sen jälkeen tiputetaan 5,3 g 2-dimetyyli-aminoetyylikloridia ja kuumennetaan edelleen 16 tuntia refluksoiden. Jäähdytetty reaktioseos jaetaan eetterin ja veden kesken, orgaaninen faasi erotetaan ja uutetaan laimealla etikkahapolla. Sen jälkeen hapan vesiliuos säädetään alkaliseksi väkevällä vesipitoisella ammoniakilla ja uutetaan eetterillä eronnut öljy. Eetterin haihduttamisen jälkeen jäännös tislataan. Saadaan 5,4 g 11-(2-dimetyyliaminoetyyli- 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, KP0,006 171-173°C.
Bentseenistä tapahtuneen kiteyttämisen ja uudeUeenkiteyttämisen jälkeen saadaan 3,2 g yhdistettä, sulamispiste 108-110°C.
Esimerkki 19 11-(2-dietyyliaminoetyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b/-1,4/bentsodiatsepin-6-oni___ 9,05 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia liuotetaan 20°C:ssa 90 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 1,2 g 80-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja sekoitetaan 45 minuuttia 60°C:ssa. Sen jälkeen tiputetaan 6,55 ml 2-dietyyliamino-etyylikloridia ja sekoitetaan 30 minuuttia 120°C:ssa. Haihdutetaan tyhjiössä, jäännös ravistellaan kloroformilla laimennetun etikkahapon kanssa, erotetaan vesifaasi ja säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla. öljynä eronnut emäs otetaan kloroformiin, liuotin tislataan pois tyhjiössä ja öljymäinen jäännös tislataan. Saadaan 5,6 g (42,8 % teoreettisesta) 11-(2-dietyyliaminoetyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, KpQ 197-199°C.
Esimerkki 20 25 _ 57259 11- (2-di-isopropyyliaminoetyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni_ 4,52 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia, 45 ml dimetyyliformamidia, 0,75 g 80-prosenttista natrium-hydridiä mineraaliöljyssä ja 4,85 g 2-di-isopropyyliaminoetyyliklo-ridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 19 kuvatulla tavalla. KpQ 196-199°C, saanto: 58 % teoreettisesta.
Esimerkki 21 11-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni___ 9.0 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia, 200 ml absoluuttista ksyleeniä, 2,1 g 50-prosenttista natrium-hydridiä mineraaliöljyssä ja 5,3 g 3-dimetyyliaminopropyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 18 kuvatulla tavalla. Kp2 ^ 202-205°C. Sulamispiste 85,5-86,5°C (kiteytetään uudelleen petrolieetteristä). Saanto: 30 % teoreettisesta.
Esimerkki 22 11- (3-dietyyliaminopropyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-oni___ 5.0 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, 100 ml absoluuttista ksyleeniä, 1,06 g 50-prosenttista natrium-hydridiä ja 3,0 g 3-dietyyliaminopropyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 18 kuvatulla tavalla. KpQ 2 212-214°C. Saanto: 52 % teoreettisesta.
Esimerkki 23 11-(3-d i-isopropyyliaminopropyy1i)-5,11-d ihydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni_ 4,75 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 26 5 7 2 5 9 6-onia, 47 ml dimetyyliformamidia, 0,63 g 80-prosenttista natrium-hydridiä ja 3,5 g 3-di-isopropyyliaminopropyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokSsitellään esimerkissä 19 kuvatulla tavalla.
Kp . 217-220°C, saanto: 42 % teoreettisesta.
Esimerkki 24 11-(3-pyrrolidinopropyyli)-5,11-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-oni___ 7.9 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia ja 1,57 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä sekoitetaan 100 ml:ssa absoluuttista dioksaania 45 minuuttia 80°C:ssa. Sen jälkeen tiputetaan 5,6 g 3-pyrrolidinopropyylikloridia ja kuumennetaan tunti refluksoiden. Liuotin tislataan tyhjiössä pois ja jäännös liuotetaan eetterin ja veden seokseen. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 18 mukaisesti. Sulamispiste 119-121°C (sykloheksaanista), saanto: 57 % teoreettisesta.
Hydrokloridi: Emäksestä eetteripitoisen suolahapon avulla dioksaanissa, sulamispiste: 218-221°C (isopropanolista).
Esimerkki 25 11-(3-piperidinopropyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-oni__ 7.9 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, 100 ml absoluuttista dioksaania, 1,57 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 6,15 g 3-piperidinopropyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 24 kuvatulla tavalla. Kp0 198-200°C. Saanto: 62 % teoreettisesta.
Esimerkki 26 11-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-5,1l-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni__ 7.9 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia, 100 ml absoluuttista dioksaania, 1,57 g 55-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 6,8 g 3-heksametyleeni-iminopro-pyylikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 24 27 57259 kuvatulla tavalla. Kp. .. 195-198°C, saanto: 54 % teoreettisesta.
*Ό,06
Esimerkki 27 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/bentsodiatsepin-5-oni__ 11,3 g (0,05 moolia) 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia. Typpikaasun alla lisätään 0,44 g (0,055 moolia) litiumhydridiä ja sekoitetaan 30 minuuttia 50°C:ssa. Lisätään tipottain liuos, joka sisältää 9,0 g (0,06 moolia) 3-dietyyliaminopropyylikloridia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja kuumennetaan 2 tuntia noin 100°C:ssa. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, lisätään jäännökseen ammoniakkia ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteen jäännös tislataan. Saadaan ll-(3-di-etyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/-bentsodiatsepin-5-onia, KpQ ^ 197-198°C 71 % saannolla teoreettisesta.
Esimerkki 28 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido-/2,3-b//l,5/bentsodlatsepin-5-oni__ a) 20,0 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia liuotetaan 40°C:ssa seokseen, jossa on 170 ml dietyyliketonia ja 11 ml pyridiiniä. 15 minuutin sisällä tiputetaan 100 ml fosgeenin 20-prosenttista tolueeniliuosta ja kuumennetaan 2 tuntia 60°C:ssa, 2 tuntia 80°C:ssa ja tunti 110°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään 200 ml vettä. Suodatetaan, kuivataan orgaaninen faasi natriumsulfaatiliä ja tislataan liuotin noin 50 ml:ksi. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imulla ja pestään kylmällä dietyyli-ketonilla. Saadaan 15,5 g ll-klooriformyyli-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onia, sulamispiste 184-186°C.
b) 8,8 g klooriformyyliyhdistettä ja 12 g 3-dietyyliamino-propanolia-l keitetään 4 tuntia 88 mlrssa klooribentseeniä. Jäähdytetty liuos pestään vesipitoisella bikarbonaattiliuoksella ja uutetaan sen jälkeen laimealla vesipitoisella suolahapolla. Suolahappoinen liuos säädetään alkaliseksi bikarbonaatilla ja emäs uutetaan kloroformilla. Klorofor- 28 57259 miliuos käsitellään aktiivihiilellä ja natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 1 osa etikkahappoetyyliesteriä ja 10 osaa sykloheksaania. Saadaan 8.2 g 6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin- 5- oni-ll-karboksyylihappo- (3-dietyyliaminopropyyli)-esteriä, sulamispiste 92-93°C.
c) 3,0 g tätä emäksistä esteriä kuumennetaan tunti öljyhauteella, jonka lämpötila on 220°C. Noin 180°C:ssa alkava hiilidioksidin kehittyminen loppuu noin tunnin kuluttua. Jäähdytetään noin 100°C, lisätään 32 ml dioksaania ja lisätään liuokseen 0,66 ml väkevää vesipitoista suolahappoa. Useamman tunnin seisottamisen jälkeen tästä liuoksesta kiteytyy 11-(3-dietyyliaminopropyyli)-6,ll-dihydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-onin hydrokloridia 82 % saannolla teoreettisesta. Isopropanolista uudelleenkitäyttämisen jälkeen sen sulamispiste on 205-208°C. Sama yhdiste saadaan suurin piirtein samalla saannolla, kun dekarboksylointi suoritetaan dietyleenigly-kolissa, sulfolaanissa, o-diklooribentseenissä tai tetraetyleenigly-koli-dimetyylieetterissä.
Esimerkki 29 11-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni__ 2,7 g 5,11-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6- oni-ll-karboksyylihappo-(2-dimetyyliaminoetyyli)-esteriä, sulamispiste 65-70°C (saatu esteröimällä ll-klooriformyyli-5,11-dihydro- 5- metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni, sulamispiste 166-168°C, 2-dimetyyliaminoetanolin kanssa esimerkin 28b mukaisesti) dekarboksyloidaan esimerkin 28c mukaisesti. Saadaan 58 % saannolla teoreettisesta yhdistettä, jonka sulamispiste on 108,5 - 111°C.
Esimerkki 30 11-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni_ 3.2 g 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6- oni-ll-karboksyylihappo-(3-dimetyyliaminopropyyli)-esteriä, sulamispiste 92-94°C, dekarboksyloidaan esimerkin 28c mukaisesti. Saadaan 54 % saannolla teoreettisesta yhdistettä, jonka sulamispiste on 84-86QC.
Claims (5)
- 29 57259 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa bronkolyyttisia ja sekretolyyttisia 6,11-di-hydro-6-metyyli-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiatsepin-5-oneja ja 5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oneja, joiden yleiskaava (I) on o ch3 Il f -n (i) ^ N ^ /R1 (CH2)n - R2 jossa on vetyatomi, suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai bentsyyliryhmä, R2 on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, jolloin R^ ja R3 voivat yhdessä muodostaa välissä olevan typpiato-min kanssa myös pyrrolidines, piperidino- tai heksametyleeni-imino-ryhmän, n on luku 2 tai 3 ja A on typpiatomi, mikäli B on ryhmä =CH-, tai B on typpiatomi, mikäli A on ryhmä =CH-, sekä niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen pyridobentsodiatsepinonin alkalisuola
- 0 CH3 Il I "1^1 ai) > N ^ f M 30 57259 jossa A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, ja M on alkalimetalliatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa ^ Ri X - (CH -) -N _ (III) ^ R2 ;jossa Rl, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on halogeeni- tai tosyyliryhmä, inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 20 ja 250°C, tai että b) yleiskaavan (IV) mukainen pyridobentsodiatsepinoni
- 0 CH.. Il I ^ oCO . N (CH-) - Y 2 n jossa A, B ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y on halogeeniatomi tai tosyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (V) mukaisen amiinin kanssa ^ R! H - N C (V) R2 jossa Rl ja 1*2 tarkoittavat saunaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä -20 ja +20°C, tai c) dekarboksyloiaaan termisesti yleiskaavan (VI) mukainen pyridobentsodiatsepinoni 57259 31 O CH3 ΟΓΎ) /Rl O = C - O - (CH2)n - n' Xr2 jossa A, B, R^, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, lämpötiloissa välillä 150 ja 250°C, mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja mikäli syntyy yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tarkoittaa bentsyyliryhmää, tämä haluttaessa sen jälkeen muunnetaan lohkaisemalla bentsyyliryhmä katalyyttisesti hydraamalla sellaiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ tarkoittaa vetyä, ja/tai saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan suolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 32 57259 Förfarande för framställning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,ll-dihydro-6-metyl-5H-pyrido/2,3-b//l,5/bentsodiazepin-5-oner och 5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-oner med den allmänna formeln (I)
- 0 CH3 OCX) “ N
- 1 R (CH2>„ - NC 1 \r2 där R^ är en väteatom, en rak eller förgrenad alkylgrupp med 1-3 kol-atomer, eller en benzylgrupp, R2 är en rak eller förgrenad alkylgrupp med 1-3 kolatomer, varvid R^ och R2 tillsammans med mellanliggande kväveatomen ocksi kan bilda en pyrrolidino-, piperidino- eller hexametyien-iminogrupp, n är talet 2 eller 3 och A är en kväveatom, da B avser gruppen =CH-, eller B är en kväveatom, dä. A avser gruppen =CH-, samt deras salter med oorganlska eller organiska syror, kännetecknat därav, att a) ett alkalisalt av pyridobenzodiazepinon med den allmänna formeln O CH3 «1 1 nr M 57259 33 där A och B definierats ovan, och M är en aikalimetailatom, far reagera xned en amin med den allmänna formeln (III) X - (CH0) -N ^ (III) Δ Π R2 där R^, R2 och n definierats ovan, och X är en halogen- eller tosyl-grupp, i en inert organisk lösning vid temperaturer mellan 20 och 250°C, eller b) pyridobenzodiazepinon med den allmänna formeln (IV) 0 ch3 oco - N X (CH _) - Y 2 n där A, B och n definierats ovan, och Y är en halogenatom eller en tosylgrupp, far reagera med en amin med den allmänna formeln (V) ^ R1 H - N\ (V) R2 där och R2 definierats ovan, i en inert organisk lösning vid temperaturer mellan -20 och +20°C, eller c) pyridobenzodiazepinon med den allmänna formeln (VI) dekarboxyleras termiskt
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2424811A DE2424811C3 (de) | 1974-05-22 | 1974-05-22 | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2424811 | 1974-05-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751470A FI751470A (fi) | 1975-11-23 |
| FI57259B FI57259B (fi) | 1980-03-31 |
| FI57259C true FI57259C (fi) | 1980-07-10 |
Family
ID=5916217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751470A FI57259C (fi) | 1974-05-22 | 1975-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4021557A (fi) |
| JP (1) | JPS5224038B2 (fi) |
| AT (1) | AT342058B (fi) |
| BE (1) | BE829327A (fi) |
| BG (3) | BG23541A3 (fi) |
| CH (3) | CH617694A5 (fi) |
| CS (1) | CS191264B2 (fi) |
| DD (1) | DD117459A5 (fi) |
| DE (1) | DE2424811C3 (fi) |
| DK (1) | DK139724C (fi) |
| ES (3) | ES437423A1 (fi) |
| FI (1) | FI57259C (fi) |
| FR (1) | FR2271831B1 (fi) |
| GB (1) | GB1456627A (fi) |
| HU (1) | HU173786B (fi) |
| IE (1) | IE41244B1 (fi) |
| IL (1) | IL47329A (fi) |
| LU (1) | LU72560A1 (fi) |
| NL (1) | NL7506008A (fi) |
| NO (1) | NO141894C (fi) |
| PH (1) | PH13405A (fi) |
| PL (3) | PL100079B1 (fi) |
| RO (2) | RO71575A (fi) |
| SE (1) | SE421921B (fi) |
| SU (3) | SU578878A3 (fi) |
| YU (1) | YU130775A (fi) |
| ZA (1) | ZA753272B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2644121A1 (de) * | 1976-09-30 | 1978-04-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4311700A (en) * | 1979-08-10 | 1982-01-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them |
| IL62792A (en) * | 1980-05-07 | 1985-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them |
| US4381301A (en) * | 1980-05-07 | 1983-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Substituted tricyclic thieno compounds, their synthesis, their use, their compositions and their medicaments |
| EP0076017B1 (en) * | 1981-09-24 | 1990-08-16 | A.H. Robins Company, Incorporated | Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor |
| SE448629B (sv) * | 1981-09-24 | 1987-03-09 | Robins Co Inc A H | Pyrido/1,4/bensodiazepiner |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE69031845T2 (de) * | 1989-04-20 | 1998-05-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazepin-5-one und Thione und ihre Verwendung für die Vorbeugung oder Behandlung von AIDS |
| CA2052946A1 (en) * | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Karl G. Grozinger | Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido ¬3,2-b:2', 3'-e| ¬1,4|diazepines |
| FR2850654A1 (fr) * | 2003-02-03 | 2004-08-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP5064216B2 (ja) | 2004-07-16 | 2012-10-31 | プロテオシス・アーゲー | 炎症性疾患用治療剤としての、ｐａｒｐ及びｓｉｒ調節活性を有するムスカリンアンタゴニスト |
| WO2010081825A2 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Proteosys Ag | Pirenzepine as an agent in cancer treatment |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3316249A (en) * | 1967-04-25 | Part a.xmethyl n n-(z-diethylaminoethyl)-n-(z- nitrophenyl) anthranilate hydrochloride | ||
| FR1505795A (fr) * | 1965-12-17 | 1967-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Procédé pour fabriquer de nouvelles 11h-pyrido[2, 3-b][1, 5]benzodiazépine-5(6h)-ones substituées en position 11 |
| FI49509C (fi) * | 1968-08-20 | 1975-07-10 | Thomae Gmbh Dr K | Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 5-asemaan substituoitujen 5,10 -dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/deatsepiini-11-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi. |
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| AT327200B (de) * | 1972-09-06 | 1976-01-26 | Degussa | Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen |
-
1974
- 1974-05-22 DE DE2424811A patent/DE2424811C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-04-09 AT AT267475A patent/AT342058B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-23 US US05/570,805 patent/US4021557A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-04-25 PH PH17099A patent/PH13405A/en unknown
- 1975-05-03 ES ES437423A patent/ES437423A1/es not_active Expired
- 1975-05-15 SU SU7502133310A patent/SU578878A3/ru active
- 1975-05-20 BG BG30032A patent/BG23541A3/xx unknown
- 1975-05-20 FI FI751470A patent/FI57259C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-05-20 BG BG7500030870A patent/BG23901A3/xx unknown
- 1975-05-20 DD DD186145A patent/DD117459A5/xx unknown
- 1975-05-20 BG BG7500030869A patent/BG24807A3/xx unknown
- 1975-05-20 HU HU75TO1004A patent/HU173786B/hu unknown
- 1975-05-20 CH CH641375A patent/CH617694A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-21 BE BE156569A patent/BE829327A/xx unknown
- 1975-05-21 ZA ZA3272A patent/ZA753272B/xx unknown
- 1975-05-21 DK DK223175A patent/DK139724C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-05-21 SE SE7505796A patent/SE421921B/xx unknown
- 1975-05-21 IL IL47329A patent/IL47329A/xx unknown
- 1975-05-21 PL PL1975193639A patent/PL100079B1/pl unknown
- 1975-05-21 RO RO7591013A patent/RO71575A/ro unknown
- 1975-05-21 JP JP50060889A patent/JPS5224038B2/ja not_active Expired
- 1975-05-21 GB GB2198575A patent/GB1456627A/en not_active Expired
- 1975-05-21 YU YU01307/75A patent/YU130775A/xx unknown
- 1975-05-21 CS CS753556A patent/CS191264B2/cs unknown
- 1975-05-21 NO NO751801A patent/NO141894C/no unknown
- 1975-05-21 PL PL1975193638A patent/PL98614B1/pl unknown
- 1975-05-21 RO RO7582297A patent/RO66914A/ro unknown
- 1975-05-21 PL PL1975180585A patent/PL98951B1/pl unknown
- 1975-05-22 FR FR7515960A patent/FR2271831B1/fr not_active Expired
- 1975-05-22 IE IE1146/75A patent/IE41244B1/xx unknown
- 1975-05-22 LU LU72560A patent/LU72560A1/xx unknown
- 1975-05-22 NL NL7506008A patent/NL7506008A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-10-08 ES ES441592A patent/ES441592A1/es not_active Expired
- 1975-10-08 ES ES441591A patent/ES441591A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-03-11 SU SU7602331204A patent/SU567407A3/ru active
- 1976-03-11 SU SU762331952A patent/SU587864A3/ru active
-
1979
- 1979-04-20 CH CH377979A patent/CH617698A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-20 CH CH378079A patent/CH617699A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3362956A (en) | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines | |
| FI57259C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner | |
| EP0264586B1 (en) | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes | |
| BR112012002251B1 (pt) | processo para a fabricação do composto de fórmula (1), compostos, composição, método analítico e processo para a fabricação do composto (i) | |
| US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
| PL119520B1 (en) | Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| FI63029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| FI63582C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner | |
| KR950010073B1 (ko) | 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
| FI83317C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner. | |
| WO1994029295A1 (en) | Heterocyclic derivatives with immunomodulating activity | |
| US3341528A (en) | Substituted benzoquinolines | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| FI62086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido-(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner | |
| US3531480A (en) | Phenothiazine derivatives | |
| US4220771A (en) | 2,3-Polymethylene-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines | |
| US3452010A (en) | 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-1,4-oxazino (3,4-a)-isoquinolines | |
| CA1154766A (en) | Antiallergic nitrogen bridgehead compounds and process for the preparation thereof | |
| FI67537C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla nya 1,2-bis-dialkylaminoetoxi-3-fenoxipropaner | |
| US3297698A (en) | Process for the preparation of quinazoline 3-oxides | |
| US3281419A (en) | Certain n11-substituted pyridobenzodiazepine derivatives | |
| US3300482A (en) | Certain pyridobenzodiazepine derivatives | |
| PL144546B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane | |
| JPH064637B2 (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| US3520890A (en) | Dibenzocycloheptatrienylpiperazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT |