FI63582C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI63582C FI63582C FI783223A FI783223A FI63582C FI 63582 C FI63582 C FI 63582C FI 783223 A FI783223 A FI 783223A FI 783223 A FI783223 A FI 783223A FI 63582 C FI63582 C FI 63582C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkoxy
- alkyl
- pyrazino
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- -1 1-PIPERAZINYL Chemical class 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 claims description 3
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims 3
- RAVKDBINTWOXDN-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzoxazepine Chemical compound O1C=CC=NC2=CC=CC=C12 RAVKDBINTWOXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PTRLPSGOSUMTGV-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazepine Chemical class O1C=NC=CC2=CC=CC=C12 PTRLPSGOSUMTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHZWBUFPWQWQIF-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrazino[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2OC2=NC=CN=C12 OHZWBUFPWQWQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- FQFRTUMJRLBZHL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-aminophenyl)sulfanylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN=C1SC1=CC=CC=C1N FQFRTUMJRLBZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxazepine Chemical class O1C=CN=CC2=CC=CC=C12 UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical compound S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDOSWZBWWCOAY-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1S PEDOSWZBWWCOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBDCBKTUEZPSNQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN=C1Br OBDCBKTUEZPSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMXGHDCEWVGRID-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyrazino[2,3-b][1,5]benzothiazepine Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC=C2SC2=NC=CN=C12 XMXGHDCEWVGRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMXCYDCTGBNRDC-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyrazino[2,3-b][1,5]benzoxazepine Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC=C2OC2=NC=CN=C12 KMXCYDCTGBNRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOBQKIKPHRVGH-UHFFFAOYSA-N C1C2=C(C=C(C3=NC=CN=C31)Cl)C=NC=C2 Chemical compound C1C2=C(C=C(C3=NC=CN=C31)Cl)C=NC=C2 TVOBQKIKPHRVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWVUDLWXUKFILZ-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1)C2=C3C(=CSC4=C2C=CN=C4)N=CC=N3 Chemical compound C1CN(CCN1)C2=C3C(=CSC4=C2C=CN=C4)N=CC=N3 HWVUDLWXUKFILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000654316 Centruroides limpidus Beta-toxin Cll2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000517 effect on sleep Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CMITUAXQMWSHLL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN=C1Br CMITUAXQMWSHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- M „„ KUULUTUSjULKAfSU , ^ r _ Λ 4CTq ® (11) UTLÄGCNINGSSICIUFT 6 3 5 8 2 C Patentti oyonnetty 11 07 1933 *iö§ (45) Patent oeddelat βυ Kv.ik.Vo.3 CO? Γ 498/04, 513/04 SUOM I—FI N LAN D (21) NMwtcWwkwwu»—Pfntmvflluilrn 783223 (22) HakamltpaMI—AMeknlng^H 23.10.78 (23) AlkupUvt—GMgkatadac 23.10.78 (41) Tullut JulklMkal—MMt offwtHg 01. 03.79 /* rakl»tf IhalUtUt /44) )c kuuL|utkml«in pvm.—
Fafnt och ragisterstjrralsan v ' AnrtkaiMitiafdoehuti^kmuopuMnnd 31.03.83 (32)(33)(31) Fjrfdettjr «uoikws—Btglrtf priork* 31.10.77 O8.06.78 Sveitsi-Schveiz (CH) 13219/77 6381/78 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Albert Leutwiler, Hinterkappelen, Dieter Sorg, Bern, Sveitsi-Schveiz(CH) . (7¾) Oy Kolster Ab (51*) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ll-(l-piperatsinyyli)--pyTatsino/2,3“b7A>5./bentsoksatsepiinien ja -bentsotiatsepiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara ll-(l-piperazinyl)-pyrazino/2,3-b7/l,5.7bensoxazepiner och -bensotiazepiner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 11- (1-piperatsinyyli)-pyratsino/2,3-b7/l,5/bentsoksatse-piinien ja -bentsotiatsepiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) f’ ύ (I)
r^Ol jCX
2 63582 jossa on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, enintään 4 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli, enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkoksialkyyli tai ryhmä, jolla on kaava (II) -|CH2)n-x-^~\ (XI) R5 jossa on vety, halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkoksi, ja joko i) X on -CH2- ja n on 0, 1, 2 tai 3, tai ii) X on -CO- ja n on 1, 2 tai 3, tai iii) X on -0- ja n on 2 tai 3, R2 ja R^ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai alkoksia, ja R^ on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Z on -0- tai -S-, sillä edellytyksellä, että kun R^ on alkoksi, R^ on muu kuin alkoksi, Alkyyli tai alkoksiryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, sisältää edullisesti 1-3 hiiliatomia, edullisimmin 1 tai 2 hiiliatomia. Hydroksialkyyliryhmässä on edullisesti 2 tai 3 hiiliatomia. Hydroksi-ryhmä on edullisesti kiinnittynyt muuhun hiiliatomiin kuin typpi-atomin viereiseen hiiliatomiin. Alkoksialkyyliryhmän alkoksiosa sijaitsee edullisesti pääteasemassa alkyleeniketjussa, jossa edullisesti on 2 tai 3, edullisimmin 2 hiiliatomia. Alkoksialkyyliryhmän alkoksiosa on edullisesti metoksi. Halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia, edullisesti fluoria tai klooria, edullisimmin klooria.
R.| on edullisesti vety, alkyyli tai kaavan (II) mukainen ryhmä. R,. on edullisesti vety tai fluori. X on edullisesti -CH2~ tai -CO-· n on edullisesti 1 tai 3. R2 on edullisesti vety, halogeeni tai alkoksi. R3 on edullisesti vety, halogeeni tai alkyyli.
R^ on edullisesti vety, kun R2 ja R^ merkitsevät muuta kuin vetyä, on R2 edullisesti asemassa 8.
Z on edullisesti -0-.
US-patenttijulkaisusta 3 459 737 tunnetaan 5,6-dihydro-6-okso-pyrido/ä, 3-b7/’l ,4jbentsoksatsepiineja, joilla tiedetään olevan antipyreettistä, sedatiivista, antikonvulsiivista, antiflogistista, analgeettista, antitussiivista ja antiemeettistä vaikutusta.
il
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista että yhdiste, jolla on kaava (III) 3 63582
Y
z jossa R^, Rj/ R4 ja Z merkitsevät samaa kuin -edellä ja Y on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) H(_)1-R1 (IV) jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja muodostunut kaavan (I) mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai happoadditio-suolana.
Reaktio suoritetaan tavanomaisella tavalla, jolla valmistetaan samankaltaisia yhdisteitä.
Y on edullisesti kloori.
Menetelmä suoritetaan sopivasti lämpötilassa 20-170°C iner-tissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, metyleeniklori-dissa tai dioksaanissa. Kun R^ on vety, kaavan (III) mukainen yhdiste lisätään sopivasti kaavan (IV) mukaisen yhdisteen liuokseen.
Kaavan (III) mukainen lähtöaine voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. niin kuin tässä on kuvattu, esimerkiksi vastaavan laktaamin kautta, esim. reaktios.sa fosforoksikloridin kanssa.
Mikäli lähtöaineiden valmistusta ei ole erityisesti kuvattu, nämä yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna analogisella tavalla.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot voidaan muuttaa happoadditiosuolamuodoiksi tavanomaisella tavalla ja päin vastoin. Sopivia happoja ovat esim. maleiinihappo, oksaalihappo, metaanisulfonihappo, kloorivetyhappo ja bromivetyhappo.
63582
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on farmakologista aktiivisuutta. Erikoisesti kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on unta aikaansaavaa, neuroleptinen ja antidepressiivinen aktiivisuus.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden untalisäävä vaikutus määritettiin seuraavasti: Kokeessa tutkittiin kroonisesti implantoituja, vapaasti liikkuvia naaraspuolisia rottia. Rotat implantoitiin menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Sayers ja Stille, Elektroenceph. elin. Neurophysiol. 27 (1969) 87-89. EEG piirrettiin asettamalla yksinapaiset elektrodit takaraivon kuoreen ja oikeaan selänpuoleiseen aivotursoon ja EMG otettiin niskalihaksista. Rottia tutkittiin aikaisintaan 14 päivää leikkauksen jälkeen. Tutkittava aine annettiin rotille liuotettuna tai suspendoituna (p.o.) mahaletkun avulla. EEG:tä mitattiin kolme tuntia. Tänä aikana rotat olivat häkeissä, joihin ne jäivät myös koeajan jäkeiseksi ajaksi. Mittauksen aikana häkitolivat jatkuvasti valaistuina ääneltä ja sähköisiltä vaikutuksilta suojatussa huoneessa. Rotilla oli ravintoa ja vettä vapaasti käytössä. EEG ja EMG piirrettiin nopeudella 12 ©m/min. Vertailuarvona käytettiin arvoa, joka saatiin kullekin eläimelle kolme päivää ennen koetta samanlaisissa olosuhteissa, paitsi että tutkittavan aineen sijasta annettiin liuotinta.
Arvioperusta:
Vaihe I = valvevaihe
Vaiheet II + III + IV = univaihe (torkkuminen + telentse- faalinen uni + paradoksaalinen uni)
Saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa prosentteina vertailuarvosta.
ti 63582 5
TAULUKKO
Vaikutus uni- ja valvevaiheisiin rotille, EEG, 3 tuntia
Esim. Annos Valvevaihe Univaihe mg/kg p.o. % % 1 2,5 87 116 10.0 73 124 16 10,0 87 124 24 3,2 68 151 10.0 46 135 25 0,5 80 125 2,5 80 126 _ 10,0_63_ 207
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös farmaseuttisesti hyväksyttävässä happoadditiosuolamuodossa. Tällaisilla happoadditiosuolamuodoilla on samaa luokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäsmuodoilla.
Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on annettu Celsiusastein eikä niitä ole korjattu.
Taulukossa käytetään seuraavia lyhenteitä: x) monomaleaatti xx) mono-oksalaatti
Esimerkki 1 11-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-pyratsino/!2,3-hj f\ i$J- bentsoksatsepiini 3,6g1-metyylipiperatsiinia lisätään sekoitettuun suspensioon, jossa on 4,2 g 11-klooripyratsino/S,3-b7/1,57bentsoksatsepiinia 50 ml:ssa absoluuttista tolueenia. Sekoittamista jatketaan neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Lisätään 100 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia ja sekoitetaan hyvin. Orgaaninen faasi suodatetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etanoliin ja siihen lisätään 1 ekvivalentti maleiinihap-poa etanolissa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste monomaleaattisuolana, sp. 190-191°.
63582 Lähtöaine 11-kloori-pyratsino/2,3-b#i,57bentsoksatsepiini voidaan valmistaa seuraavasti: a) Pyratsino/2,3-bJ/~1,5jbentsoksatsepin-11 (10H)-oni
Liuos, joka sisältää 51 g 3-bromi-pyratsiini-2-karboksyyli- happoa 130 mlrssa heksametyylifosforotriamidia, jäähdytetään -10°: seen ja siihen lisätään samalla sekoittaen tipottain 18 ml tionyy-likloridia. 5 minuutin kuluttua seokseen lisätään yhtenä annoksena 27,3 g o-aminofenolia ja reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan jäähileille ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään 2 N kloorivetyhapolla, 2 N natrium-karbonaatilla ja lopuksi vedellä, kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös käsitellään 2,2 1: 11a 0,1 N natriumhydroksidia ja sitä sekoitetaan 70°:ssa 15 tuntia. Saatu kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 80°:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 269-272°.
b) 11 -kloori-pyratsino/2,3-1^7/Ί , 5_7bentsoksatsepiinl 16 g pyratsino/2,3-b7/l ,5jbentsoksatsepin-11(10H)-onia, 140 ml fosforoksikloridia ja 5,6 ml Ν,Ν-dimetyylianiliinia keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Jäljelle jäänyt fosforoksikloridi poistetaan tislaamalla. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja kaadetaan jäihin. Metyleenikloridikerros pestään 4 N kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 123 - 126°.
Analogisella tavalla esimerkissä 1 kuvatun menttelyn kanssa saadaan seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on -0-:
II
7 63582
Esimerkki R1 R2 R3 R4 ^P* 2 H H H H 223-224** 3 CI12CII20H U H H 218-220** (haj.) 4 H 8-Cl H II 197-199* (haj.) 5 CH3 8-Cl H H 118-119 6 CH2C1I20II 8-Cl II H 2 30-2 32 * * (haj.) 7 CIi3 H CH3 II 171-173 * 8 CH3 H CH3 CII3 175-177 * 9 CH3 H Cl 11 134-135 10 H H H CH3 197-198 * 11 H H C1I3 H 178-180 * 12 H H Cl H 184-186 * 13 C H_ H H Π 170-171 * 2 5 14 CIKCII ) H H H 145-148 * 15 CM2CII2OCH3 H H II 157-150 * 16 H 8~ch3 H M 196-197 * 17 CII3 8-CH3 11 H 171-172 * 18 h 7~CH3 H H 215-216 * 19 CU3 7_CII3 11 Π 160-162 * 20 H 8-OCH3 H H 178-180 * 21 CII3 8-OCH3 II H 159-161 * 22 H 8-F H II 181-182 *' 23 CH3 8-F H 11 170 * 24 CH3 H H C»3 178-179 25 CH2CH2 -O” H H 140-141 26 CH CH0 8-OCH H H 215-216** (haj.) 27 CH2CII2 -Q> H H CH3 201-203 8 63582
Esimerkki R2 _ 28 C,l2Cl,2-(3 H CH3 11 136-138 29 (CH2)20-r^ y H H n 160-162** (haj.) 30 (CI1?)3CO-A_Vf h H H 130-131 31 CII2CH2~^ ^ 11 C1 IJ 135-137 32 Cll2 <3 » 11 137-138* 33 CH2CH2"^Z^ H H H 119-121
Cl 34 (CH2,2CH2 \ / 11 H Π 133-135** (haj.) 35 H H Cll3 Cll3 200-202* 36 CH2CH2^) II CH3 CH3 102-183 37 H 8-C1 C1I3 H 192-193* 30 Cll3 8-Cl CH3 H 189-192* 39 CH2CH2 \ / 8"C1 CH3 11 212-213** (haj.) 40 CH3 8-Cl Cl H 207-209 41 CH3 H Cl CH3 121-123*
II
9 63582
Esimerkki 42: 11 - (1-piperatsinyyli)-pyratsino/2,3-ί^?ί, 5_7~ bentsotlatsepiini 2,4 g 11-kloori-pyratsino/2,3-b//1,5/bentsotiatsepiinia suspendoidaan 40 ml:aan absoluuttista tolueenia ja saatua suspensiota, johon ensin lisätään 2 g piperatsiinia, keitetään palautus-jäähdyttäen 4 tuntia. Lisätään 100 ml vettä ja 100 ml dietyylieette-riä ja sekoitetaan voimakkaasti. Orgaaninen faasi suodatetaan, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 158-160°.
Lähtöaine 11-kloori-pyratsino/2,3-b7/*1 ,57bentsitiatsepiini Voidaan valmistaa seuraavat: a) 3-(2-amino-fenyylitio)-pyratslini-2-karboksyylihapon metyyliesterl
Seosta, joka sisältää 18 g 3-bromipyratsiini-2-karboksyyli-hapon metyyliesteriä, 13,4 g 2-amino-tiofenolihydrokloridia ja 250 ml trietyyliamiinia, keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös käsitellään metyleeni-kloridilla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste , jonka sp. etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä on 155 - 156°.
b) Pyratsino/2,3-b7/l,57bentsotiatsepin-11 (IQH)-oni
Vasta valmistettua natriummetylaattia (1,8 g:sta natriumia) 200 ml:ssa absoluuttista tolueenia ja 16,8 g 3-(2-aminofenyylitio)-pyratsiini-2-karboksyylihapon metyyliesteriä sekoitetaan keskenään huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Seos kaadetaan jäihin ja saatu sakka suodatetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, jonka sp. etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä on 280 - 282°.
c) 11-kloori-pyratsino/2,3-b7[\,57bentsotiatsepiini 2,3 g pyratsino/2,3-b7/l,57bentsotiatsepin-11(1 OH)-onia lisätään seokseen, jossa on 30 ml fosforoksikloridia ja 0,75 ml N,N-di-metyylianiliinia, ja näin saatua seosta keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Ylimääräinen fosforoksikloridi poistetaan pyörö-haihduttajassa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja kaadetaan jäihin. Metyleenikloridifaasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä öljynä, joka kiteytyy hitaasti, kun sen annetaan seistä. Lisäpuhdistuksen jälkeen sitä käytetään seuraavassa lopputuotteen valmistuksessa.
Analogisella tavalla esimerkissä 42 kuvatun menettelyn kanssa saadaan seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on -S-.
10 6 35 8 2 R, Sp.
Esimerkki 1_* J _ 42 H H II II 150-161 43 CH3 H H H 171-173* 44 H 8-Cl H H 191-192* (haj .) 45 CH3 0-C1 II H 148-149 46 CH CU Oli 8-Cl II H 235-237** (haj .) 47 CH2CH201I H II H 253-256 naftaleeni-1,5-disulfo-naatti (haj.) 48 CH3 7-C1 H H 169-170 49 H 7-Cl II H 209-211*
I
II
Claims (4)
11 63582
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 11-(1-piperat-sinyyli)-pyratsino/2,3-b7/*1, ^/bentsoksatsepiinien ja -bentsotiatse-piinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) f1 O jossa R1 on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, enintään 4 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli, enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkoksialkyyli tai ryhmä, jolla on kaava (II) -<cVn—(ID R5 jossa Rj. on vety, halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkoksi, ja joko i) X on -CHj- ja n on 0, 1, 2 tai 3, tai ii) X on -CO- ja n on 1, 2 tai 3, tai iii) X on -O- ja n on 2 tai 3, R2 ja R^ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai alkoksia, ja R^ on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Z on -O- tai -S-, sillä edellytyksellä, että kun R^ on alkoksi, R^ on muu kuin alkoksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (III) o ' o:: ..... 12 63582 jossa R2, R3, R4 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) / \ HN\_/N‘Rl ,IV> jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja muodostunut kaavan (I) mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai happoadditio-suolana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 11-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-pyratsino/2, 3-b,7/l,57bentsoksatsepiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 11-klooripyratsino/S, 3-127/1,5.7-bentsoksatsepiini saatetaan reagoimaan 1-metyylipiperatsiinin kanssa ja syntynyt 11-(4-metyyli-1-piperatsinyyli) -pyratsino/2,3-127/1 ,57-bentsoksatsepiini otetaan talteen vapaana emäksenä taihappoadditio-suolana. 63582 13
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 11- (1-piperazinvl) -pyrazino/"2, 3-b7/"l, 5/bensoxazepiner och -benso-tiazepiner med formeln (I) F1 9 (i) H 4 väri R.j är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, hydroxialkyl med högst 4 kolatomer, alkoxialkyl med högst 6 kolatomer eller en grupp med formeln (II) (II) R5 väri Rg är väte, halogen, alkyl eller akoxi med 1-4 kolatomer, och antingen i) X är -CHj- och n är O, 1, 2 eller 3, eller ii) X är -CO- och n 1, 2 eller 3, eller iii) X är -0- och n är 2 eller 3, R2 och R3 betecknar oberoende av varandra väte, halogen eller alkyl eller alkoxi med 1-4 kolatomer, och R^ är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer, Z är -0- eller -S-, med villkor att di R^ är alkoxi, är R^ annat än alkoxi, känne-t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln (III) Y '!~Φ\
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1321977 | 1977-10-31 | ||
| CH1321977 | 1977-10-31 | ||
| CH628178 | 1978-06-08 | ||
| CH628178 | 1978-06-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783223A7 FI783223A7 (fi) | 1979-05-01 |
| FI63582B FI63582B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63582C true FI63582C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=25699303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783223A FI63582C (fi) | 1977-10-31 | 1978-10-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0003016B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5481300A (fi) |
| AT (1) | AT372964B (fi) |
| AU (1) | AU525262B2 (fi) |
| CA (1) | CA1100131A (fi) |
| DE (1) | DE2861482D1 (fi) |
| DK (1) | DK470978A (fi) |
| ES (1) | ES474677A1 (fi) |
| FI (1) | FI63582C (fi) |
| IL (1) | IL55817A (fi) |
| IT (1) | IT7851496A0 (fi) |
| NZ (1) | NZ188772A (fi) |
| PH (1) | PH14056A (fi) |
| PT (1) | PT68722A (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4404137A (en) * | 1979-10-16 | 1983-09-13 | Lilly Industries Limited | Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds |
| JPS57118589A (en) * | 1980-06-12 | 1982-07-23 | Ciba Geigy Ag | Imidazobenzothiazepine, manufacture, pharmaceutical medicine containing same and use as medicine |
| DE3032994A1 (de) * | 1980-09-02 | 1982-04-22 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyrazino-azepine, deren herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel |
| US4431589A (en) * | 1980-12-11 | 1984-02-14 | Lilly House | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals |
| US4444688A (en) * | 1981-05-11 | 1984-04-24 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazobenzothiadiazepines |
| US4460508A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | 5-Diazacycloalkylimidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4460587A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4459232A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-10 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| BE1004596A4 (fr) * | 1990-09-26 | 1992-12-22 | Therabel Res S A N V | Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation. |
| US5393752A (en) * | 1992-05-26 | 1995-02-28 | Therabel Research S.A./N.V. | Methylpiperazinoazepine compounds, preparation and use thereof |
| US5602121A (en) * | 1994-12-12 | 1997-02-11 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | Alkyl-substituted compounds having dopamine receptor affinity |
| US5602120A (en) * | 1994-12-12 | 1997-02-11 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | Benzyl-substituted compounds having dopamine receptor affinity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1470367A1 (de) * | 1964-04-21 | 1969-11-13 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 5,6-Dihydro-6-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepinen |
| GB1156781A (en) * | 1965-04-07 | 1969-07-02 | Lab U P S A | New Heterocyclic Compounds |
| GB1292410A (en) * | 1970-05-13 | 1972-10-11 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thienobenzothiazepine derivatives |
-
1978
- 1978-10-13 IT IT7851496A patent/IT7851496A0/it unknown
- 1978-10-18 DE DE7878101172T patent/DE2861482D1/de not_active Expired
- 1978-10-18 EP EP78101172A patent/EP0003016B1/en not_active Expired
- 1978-10-23 DK DK470978A patent/DK470978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-10-23 FI FI783223A patent/FI63582C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-10-26 CA CA314,321A patent/CA1100131A/en not_active Expired
- 1978-10-30 AT AT0775578A patent/AT372964B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-30 PH PH21740A patent/PH14056A/en unknown
- 1978-10-30 AU AU41186/78A patent/AU525262B2/en not_active Expired
- 1978-10-30 ES ES474677A patent/ES474677A1/es not_active Expired
- 1978-10-30 IL IL7855817A patent/IL55817A/xx unknown
- 1978-10-30 NZ NZ188772A patent/NZ188772A/xx unknown
- 1978-10-30 PT PT68722A patent/PT68722A/pt unknown
- 1978-10-31 JP JP13336778A patent/JPS5481300A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0003016A1 (en) | 1979-07-25 |
| IL55817A (en) | 1982-02-28 |
| ES474677A1 (es) | 1979-10-16 |
| NZ188772A (en) | 1981-02-11 |
| AU525262B2 (en) | 1982-10-28 |
| DE2861482D1 (en) | 1982-02-18 |
| PT68722A (fr) | 1978-11-01 |
| DK470978A (da) | 1979-05-01 |
| EP0003016B1 (en) | 1981-12-30 |
| ATA775578A (de) | 1983-04-15 |
| IT7851496A0 (it) | 1978-10-13 |
| CA1100131A (en) | 1981-04-28 |
| FI783223A7 (fi) | 1979-05-01 |
| IL55817A0 (en) | 1978-12-17 |
| PH14056A (en) | 1980-12-29 |
| JPS5481300A (en) | 1979-06-28 |
| AU4118678A (en) | 1980-05-08 |
| FI63582B (fi) | 1983-03-31 |
| AT372964B (de) | 1983-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87778C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av ett antidopaminergiskt aktivt tiazepin | |
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| FI63582C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner | |
| AU659027B2 (en) | Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them | |
| DK171967B1 (da) | Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| EP0230942A2 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| FI73431C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara t-butylestrar av imidazobenso- och -tienodiazepinkarboxylsyror. | |
| US3962248A (en) | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines | |
| US5049559A (en) | Thieno-triazolo-diazepine derivatives useful as anti-ischemic agents | |
| FI68832B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido(5,4-d)(2)bensazepiner | |
| FI57259C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner | |
| FI66002C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 9,10-dihydro-4h-tieno(3,4-b)(1,5)bensodiazepin-10-oner samt deras syraadditionssalter | |
| KR950010073B1 (ko) | 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
| JP2959598B2 (ja) | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
| HU211887A9 (en) | Tricyclic compounds and intermediates thereof | |
| FI76810C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| US4017492A (en) | As-triazinobenzodiazepin-1-ones | |
| FI63033C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner | |
| LeMahieu et al. | Synthesis and antiallergy activity of 5-oxo-5H-thiazolo [2, 3-b] quinazolinecarboxylic acids | |
| FI62086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner | |
| Keshari et al. | Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation | |
| PL89178B1 (fi) | ||
| HU186028B (en) | Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines | |
| DE2361757A1 (de) | Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |