FI63582C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner Download PDF

Info

Publication number
FI63582C
FI63582C FI783223A FI783223A FI63582C FI 63582 C FI63582 C FI 63582C FI 783223 A FI783223 A FI 783223A FI 783223 A FI783223 A FI 783223A FI 63582 C FI63582 C FI 63582C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alkoxy
alkyl
pyrazino
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI783223A
Other languages
English (en)
Other versions
FI63582B (fi
FI783223A (fi
Inventor
Albert Leutwiler
Dieter Sorg
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of FI783223A publication Critical patent/FI783223A/fi
Publication of FI63582B publication Critical patent/FI63582B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63582C publication Critical patent/FI63582C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

- M „„ KUULUTUSjULKAfSU , ^ r _ Λ 4CTq ® (11) UTLÄGCNINGSSICIUFT 6 3 5 8 2 C Patentti oyonnetty 11 07 1933 *iö§ (45) Patent oeddelat βυ Kv.ik.Vo.3 CO? Γ 498/04, 513/04 SUOM I—FI N LAN D (21) NMwtcWwkwwu»—Pfntmvflluilrn 783223 (22) HakamltpaMI—AMeknlng^H 23.10.78 (23) AlkupUvt—GMgkatadac 23.10.78 (41) Tullut JulklMkal—MMt offwtHg 01. 03.79 /* rakl»tf IhalUtUt /44) )c kuuL|utkml«in pvm.—
Fafnt och ragisterstjrralsan v ' AnrtkaiMitiafdoehuti^kmuopuMnnd 31.03.83 (32)(33)(31) Fjrfdettjr «uoikws—Btglrtf priork* 31.10.77 O8.06.78 Sveitsi-Schveiz (CH) 13219/77 6381/78 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Albert Leutwiler, Hinterkappelen, Dieter Sorg, Bern, Sveitsi-Schveiz(CH) . (7¾) Oy Kolster Ab (51*) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ll-(l-piperatsinyyli)--pyTatsino/2,3“b7A>5./bentsoksatsepiinien ja -bentsotiatsepiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara ll-(l-piperazinyl)-pyrazino/2,3-b7/l,5.7bensoxazepiner och -bensotiazepiner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 11- (1-piperatsinyyli)-pyratsino/2,3-b7/l,5/bentsoksatse-piinien ja -bentsotiatsepiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) f’ ύ (I)
r^Ol jCX
2 63582 jossa on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, enintään 4 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli, enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkoksialkyyli tai ryhmä, jolla on kaava (II) -|CH2)n-x-^~\ (XI) R5 jossa on vety, halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkoksi, ja joko i) X on -CH2- ja n on 0, 1, 2 tai 3, tai ii) X on -CO- ja n on 1, 2 tai 3, tai iii) X on -0- ja n on 2 tai 3, R2 ja R^ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai alkoksia, ja R^ on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Z on -0- tai -S-, sillä edellytyksellä, että kun R^ on alkoksi, R^ on muu kuin alkoksi, Alkyyli tai alkoksiryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, sisältää edullisesti 1-3 hiiliatomia, edullisimmin 1 tai 2 hiiliatomia. Hydroksialkyyliryhmässä on edullisesti 2 tai 3 hiiliatomia. Hydroksi-ryhmä on edullisesti kiinnittynyt muuhun hiiliatomiin kuin typpi-atomin viereiseen hiiliatomiin. Alkoksialkyyliryhmän alkoksiosa sijaitsee edullisesti pääteasemassa alkyleeniketjussa, jossa edullisesti on 2 tai 3, edullisimmin 2 hiiliatomia. Alkoksialkyyliryhmän alkoksiosa on edullisesti metoksi. Halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia, edullisesti fluoria tai klooria, edullisimmin klooria.
R.| on edullisesti vety, alkyyli tai kaavan (II) mukainen ryhmä. R,. on edullisesti vety tai fluori. X on edullisesti -CH2~ tai -CO-· n on edullisesti 1 tai 3. R2 on edullisesti vety, halogeeni tai alkoksi. R3 on edullisesti vety, halogeeni tai alkyyli.
R^ on edullisesti vety, kun R2 ja R^ merkitsevät muuta kuin vetyä, on R2 edullisesti asemassa 8.
Z on edullisesti -0-.
US-patenttijulkaisusta 3 459 737 tunnetaan 5,6-dihydro-6-okso-pyrido/ä, 3-b7/’l ,4jbentsoksatsepiineja, joilla tiedetään olevan antipyreettistä, sedatiivista, antikonvulsiivista, antiflogistista, analgeettista, antitussiivista ja antiemeettistä vaikutusta.
il
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista että yhdiste, jolla on kaava (III) 3 63582
Y
z jossa R^, Rj/ R4 ja Z merkitsevät samaa kuin -edellä ja Y on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) H(_)1-R1 (IV) jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja muodostunut kaavan (I) mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai happoadditio-suolana.
Reaktio suoritetaan tavanomaisella tavalla, jolla valmistetaan samankaltaisia yhdisteitä.
Y on edullisesti kloori.
Menetelmä suoritetaan sopivasti lämpötilassa 20-170°C iner-tissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, metyleeniklori-dissa tai dioksaanissa. Kun R^ on vety, kaavan (III) mukainen yhdiste lisätään sopivasti kaavan (IV) mukaisen yhdisteen liuokseen.
Kaavan (III) mukainen lähtöaine voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. niin kuin tässä on kuvattu, esimerkiksi vastaavan laktaamin kautta, esim. reaktios.sa fosforoksikloridin kanssa.
Mikäli lähtöaineiden valmistusta ei ole erityisesti kuvattu, nämä yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna analogisella tavalla.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot voidaan muuttaa happoadditiosuolamuodoiksi tavanomaisella tavalla ja päin vastoin. Sopivia happoja ovat esim. maleiinihappo, oksaalihappo, metaanisulfonihappo, kloorivetyhappo ja bromivetyhappo.
63582
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on farmakologista aktiivisuutta. Erikoisesti kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on unta aikaansaavaa, neuroleptinen ja antidepressiivinen aktiivisuus.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden untalisäävä vaikutus määritettiin seuraavasti: Kokeessa tutkittiin kroonisesti implantoituja, vapaasti liikkuvia naaraspuolisia rottia. Rotat implantoitiin menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Sayers ja Stille, Elektroenceph. elin. Neurophysiol. 27 (1969) 87-89. EEG piirrettiin asettamalla yksinapaiset elektrodit takaraivon kuoreen ja oikeaan selänpuoleiseen aivotursoon ja EMG otettiin niskalihaksista. Rottia tutkittiin aikaisintaan 14 päivää leikkauksen jälkeen. Tutkittava aine annettiin rotille liuotettuna tai suspendoituna (p.o.) mahaletkun avulla. EEG:tä mitattiin kolme tuntia. Tänä aikana rotat olivat häkeissä, joihin ne jäivät myös koeajan jäkeiseksi ajaksi. Mittauksen aikana häkitolivat jatkuvasti valaistuina ääneltä ja sähköisiltä vaikutuksilta suojatussa huoneessa. Rotilla oli ravintoa ja vettä vapaasti käytössä. EEG ja EMG piirrettiin nopeudella 12 ©m/min. Vertailuarvona käytettiin arvoa, joka saatiin kullekin eläimelle kolme päivää ennen koetta samanlaisissa olosuhteissa, paitsi että tutkittavan aineen sijasta annettiin liuotinta.
Arvioperusta:
Vaihe I = valvevaihe
Vaiheet II + III + IV = univaihe (torkkuminen + telentse- faalinen uni + paradoksaalinen uni)
Saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa prosentteina vertailuarvosta.
ti 63582 5
TAULUKKO
Vaikutus uni- ja valvevaiheisiin rotille, EEG, 3 tuntia
Esim. Annos Valvevaihe Univaihe mg/kg p.o. % % 1 2,5 87 116 10.0 73 124 16 10,0 87 124 24 3,2 68 151 10.0 46 135 25 0,5 80 125 2,5 80 126 _ 10,0_63_ 207
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös farmaseuttisesti hyväksyttävässä happoadditiosuolamuodossa. Tällaisilla happoadditiosuolamuodoilla on samaa luokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäsmuodoilla.
Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on annettu Celsiusastein eikä niitä ole korjattu.
Taulukossa käytetään seuraavia lyhenteitä: x) monomaleaatti xx) mono-oksalaatti
Esimerkki 1 11-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-pyratsino/!2,3-hj f\ i$J- bentsoksatsepiini 3,6g1-metyylipiperatsiinia lisätään sekoitettuun suspensioon, jossa on 4,2 g 11-klooripyratsino/S,3-b7/1,57bentsoksatsepiinia 50 ml:ssa absoluuttista tolueenia. Sekoittamista jatketaan neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Lisätään 100 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia ja sekoitetaan hyvin. Orgaaninen faasi suodatetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etanoliin ja siihen lisätään 1 ekvivalentti maleiinihap-poa etanolissa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste monomaleaattisuolana, sp. 190-191°.
63582 Lähtöaine 11-kloori-pyratsino/2,3-b#i,57bentsoksatsepiini voidaan valmistaa seuraavasti: a) Pyratsino/2,3-bJ/~1,5jbentsoksatsepin-11 (10H)-oni
Liuos, joka sisältää 51 g 3-bromi-pyratsiini-2-karboksyyli- happoa 130 mlrssa heksametyylifosforotriamidia, jäähdytetään -10°: seen ja siihen lisätään samalla sekoittaen tipottain 18 ml tionyy-likloridia. 5 minuutin kuluttua seokseen lisätään yhtenä annoksena 27,3 g o-aminofenolia ja reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan jäähileille ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään 2 N kloorivetyhapolla, 2 N natrium-karbonaatilla ja lopuksi vedellä, kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös käsitellään 2,2 1: 11a 0,1 N natriumhydroksidia ja sitä sekoitetaan 70°:ssa 15 tuntia. Saatu kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 80°:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 269-272°.
b) 11 -kloori-pyratsino/2,3-1^7/Ί , 5_7bentsoksatsepiinl 16 g pyratsino/2,3-b7/l ,5jbentsoksatsepin-11(10H)-onia, 140 ml fosforoksikloridia ja 5,6 ml Ν,Ν-dimetyylianiliinia keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Jäljelle jäänyt fosforoksikloridi poistetaan tislaamalla. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja kaadetaan jäihin. Metyleenikloridikerros pestään 4 N kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 123 - 126°.
Analogisella tavalla esimerkissä 1 kuvatun menttelyn kanssa saadaan seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on -0-:
II
7 63582
Esimerkki R1 R2 R3 R4 ^P* 2 H H H H 223-224** 3 CI12CII20H U H H 218-220** (haj.) 4 H 8-Cl H II 197-199* (haj.) 5 CH3 8-Cl H H 118-119 6 CH2C1I20II 8-Cl II H 2 30-2 32 * * (haj.) 7 CIi3 H CH3 II 171-173 * 8 CH3 H CH3 CII3 175-177 * 9 CH3 H Cl 11 134-135 10 H H H CH3 197-198 * 11 H H C1I3 H 178-180 * 12 H H Cl H 184-186 * 13 C H_ H H Π 170-171 * 2 5 14 CIKCII ) H H H 145-148 * 15 CM2CII2OCH3 H H II 157-150 * 16 H 8~ch3 H M 196-197 * 17 CII3 8-CH3 11 H 171-172 * 18 h 7~CH3 H H 215-216 * 19 CU3 7_CII3 11 Π 160-162 * 20 H 8-OCH3 H H 178-180 * 21 CII3 8-OCH3 II H 159-161 * 22 H 8-F H II 181-182 *' 23 CH3 8-F H 11 170 * 24 CH3 H H C»3 178-179 25 CH2CH2 -O” H H 140-141 26 CH CH0 8-OCH H H 215-216** (haj.) 27 CH2CII2 -Q> H H CH3 201-203 8 63582
Esimerkki R2 _ 28 C,l2Cl,2-(3 H CH3 11 136-138 29 (CH2)20-r^ y H H n 160-162** (haj.) 30 (CI1?)3CO-A_Vf h H H 130-131 31 CII2CH2~^ ^ 11 C1 IJ 135-137 32 Cll2 <3 » 11 137-138* 33 CH2CH2"^Z^ H H H 119-121
Cl 34 (CH2,2CH2 \ / 11 H Π 133-135** (haj.) 35 H H Cll3 Cll3 200-202* 36 CH2CH2^) II CH3 CH3 102-183 37 H 8-C1 C1I3 H 192-193* 30 Cll3 8-Cl CH3 H 189-192* 39 CH2CH2 \ / 8"C1 CH3 11 212-213** (haj.) 40 CH3 8-Cl Cl H 207-209 41 CH3 H Cl CH3 121-123*
II
9 63582
Esimerkki 42: 11 - (1-piperatsinyyli)-pyratsino/2,3-ί^?ί, 5_7~ bentsotlatsepiini 2,4 g 11-kloori-pyratsino/2,3-b//1,5/bentsotiatsepiinia suspendoidaan 40 ml:aan absoluuttista tolueenia ja saatua suspensiota, johon ensin lisätään 2 g piperatsiinia, keitetään palautus-jäähdyttäen 4 tuntia. Lisätään 100 ml vettä ja 100 ml dietyylieette-riä ja sekoitetaan voimakkaasti. Orgaaninen faasi suodatetaan, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 158-160°.
Lähtöaine 11-kloori-pyratsino/2,3-b7/*1 ,57bentsitiatsepiini Voidaan valmistaa seuraavat: a) 3-(2-amino-fenyylitio)-pyratslini-2-karboksyylihapon metyyliesterl
Seosta, joka sisältää 18 g 3-bromipyratsiini-2-karboksyyli-hapon metyyliesteriä, 13,4 g 2-amino-tiofenolihydrokloridia ja 250 ml trietyyliamiinia, keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös käsitellään metyleeni-kloridilla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste , jonka sp. etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä on 155 - 156°.
b) Pyratsino/2,3-b7/l,57bentsotiatsepin-11 (IQH)-oni
Vasta valmistettua natriummetylaattia (1,8 g:sta natriumia) 200 ml:ssa absoluuttista tolueenia ja 16,8 g 3-(2-aminofenyylitio)-pyratsiini-2-karboksyylihapon metyyliesteriä sekoitetaan keskenään huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Seos kaadetaan jäihin ja saatu sakka suodatetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, jonka sp. etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä on 280 - 282°.
c) 11-kloori-pyratsino/2,3-b7[\,57bentsotiatsepiini 2,3 g pyratsino/2,3-b7/l,57bentsotiatsepin-11(1 OH)-onia lisätään seokseen, jossa on 30 ml fosforoksikloridia ja 0,75 ml N,N-di-metyylianiliinia, ja näin saatua seosta keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Ylimääräinen fosforoksikloridi poistetaan pyörö-haihduttajassa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja kaadetaan jäihin. Metyleenikloridifaasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä öljynä, joka kiteytyy hitaasti, kun sen annetaan seistä. Lisäpuhdistuksen jälkeen sitä käytetään seuraavassa lopputuotteen valmistuksessa.
Analogisella tavalla esimerkissä 42 kuvatun menettelyn kanssa saadaan seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on -S-.
10 6 35 8 2 R, Sp.
Esimerkki 1_* J _ 42 H H II II 150-161 43 CH3 H H H 171-173* 44 H 8-Cl H H 191-192* (haj .) 45 CH3 0-C1 II H 148-149 46 CH CU Oli 8-Cl II H 235-237** (haj .) 47 CH2CH201I H II H 253-256 naftaleeni-1,5-disulfo-naatti (haj.) 48 CH3 7-C1 H H 169-170 49 H 7-Cl II H 209-211*
I
II

Claims (4)

11 63582
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 11-(1-piperat-sinyyli)-pyratsino/2,3-b7/*1, ^/bentsoksatsepiinien ja -bentsotiatse-piinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) f1 O jossa R1 on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, enintään 4 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli, enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkoksialkyyli tai ryhmä, jolla on kaava (II) -<cVn—(ID R5 jossa Rj. on vety, halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkoksi, ja joko i) X on -CHj- ja n on 0, 1, 2 tai 3, tai ii) X on -CO- ja n on 1, 2 tai 3, tai iii) X on -O- ja n on 2 tai 3, R2 ja R^ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai alkoksia, ja R^ on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Z on -O- tai -S-, sillä edellytyksellä, että kun R^ on alkoksi, R^ on muu kuin alkoksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (III) o ' o:: ..... 12 63582 jossa R2, R3, R4 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) / \ HN\_/N‘Rl ,IV> jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja muodostunut kaavan (I) mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai happoadditio-suolana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 11-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-pyratsino/2, 3-b,7/l,57bentsoksatsepiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 11-klooripyratsino/S, 3-127/1,5.7-bentsoksatsepiini saatetaan reagoimaan 1-metyylipiperatsiinin kanssa ja syntynyt 11-(4-metyyli-1-piperatsinyyli) -pyratsino/2,3-127/1 ,57-bentsoksatsepiini otetaan talteen vapaana emäksenä taihappoadditio-suolana. 63582 13
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 11- (1-piperazinvl) -pyrazino/"2, 3-b7/"l, 5/bensoxazepiner och -benso-tiazepiner med formeln (I) F1 9 (i) H 4 väri R.j är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, hydroxialkyl med högst 4 kolatomer, alkoxialkyl med högst 6 kolatomer eller en grupp med formeln (II) (II) R5 väri Rg är väte, halogen, alkyl eller akoxi med 1-4 kolatomer, och antingen i) X är -CHj- och n är O, 1, 2 eller 3, eller ii) X är -CO- och n 1, 2 eller 3, eller iii) X är -0- och n är 2 eller 3, R2 och R3 betecknar oberoende av varandra väte, halogen eller alkyl eller alkoxi med 1-4 kolatomer, och R^ är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer, Z är -0- eller -S-, med villkor att di R^ är alkoxi, är R^ annat än alkoxi, känne-t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln (III) Y '!~Φ\
FI783223A 1977-10-31 1978-10-23 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner FI63582C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1321977 1977-10-31
CH1321977 1977-10-31
CH628178 1978-06-08
CH628178 1978-06-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783223A FI783223A (fi) 1979-05-01
FI63582B FI63582B (fi) 1983-03-31
FI63582C true FI63582C (fi) 1983-07-11

Family

ID=25699303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783223A FI63582C (fi) 1977-10-31 1978-10-23 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0003016B1 (fi)
JP (1) JPS5481300A (fi)
AT (1) AT372964B (fi)
AU (1) AU525262B2 (fi)
CA (1) CA1100131A (fi)
DE (1) DE2861482D1 (fi)
DK (1) DK470978A (fi)
ES (1) ES474677A1 (fi)
FI (1) FI63582C (fi)
IL (1) IL55817A (fi)
IT (1) IT7851496A0 (fi)
NZ (1) NZ188772A (fi)
PH (1) PH14056A (fi)
PT (1) PT68722A (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404137A (en) * 1979-10-16 1983-09-13 Lilly Industries Limited Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds
JPS57118589A (en) * 1980-06-12 1982-07-23 Ciba Geigy Ag Imidazobenzothiazepine, manufacture, pharmaceutical medicine containing same and use as medicine
DE3032994A1 (de) * 1980-09-02 1982-04-22 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pyrazino-azepine, deren herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
US4431589A (en) * 1980-12-11 1984-02-14 Lilly House Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals
US4444688A (en) * 1981-05-11 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazobenzothiadiazepines
US4460508A (en) * 1981-12-07 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation 5-Diazacycloalkylimidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
US4459232A (en) * 1981-12-07 1984-07-10 Ciba-Geigy Corporation Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
US4460587A (en) * 1981-12-07 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
BE1004596A4 (fr) * 1990-09-26 1992-12-22 Therabel Res S A N V Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation.
US5393752A (en) * 1992-05-26 1995-02-28 Therabel Research S.A./N.V. Methylpiperazinoazepine compounds, preparation and use thereof
US5602120A (en) * 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Benzyl-substituted compounds having dopamine receptor affinity
US5602121A (en) * 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Alkyl-substituted compounds having dopamine receptor affinity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470367A1 (de) * 1964-04-21 1969-11-13 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 5,6-Dihydro-6-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepinen
GB1156781A (en) * 1965-04-07 1969-07-02 Lab U P S A New Heterocyclic Compounds
GB1292410A (en) * 1970-05-13 1972-10-11 Yoshitomi Pharmaceutical Thienobenzothiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES474677A1 (es) 1979-10-16
NZ188772A (en) 1981-02-11
ATA775578A (de) 1983-04-15
FI63582B (fi) 1983-03-31
PH14056A (en) 1980-12-29
IL55817A (en) 1982-02-28
EP0003016B1 (en) 1981-12-30
EP0003016A1 (en) 1979-07-25
DK470978A (da) 1979-05-01
IT7851496A0 (it) 1978-10-13
IL55817A0 (en) 1978-12-17
AU4118678A (en) 1980-05-08
AU525262B2 (en) 1982-10-28
CA1100131A (en) 1981-04-28
PT68722A (fr) 1978-11-01
FI783223A (fi) 1979-05-01
AT372964B (de) 1983-12-12
JPS5481300A (en) 1979-06-28
DE2861482D1 (en) 1982-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87778C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av ett antidopaminergiskt aktivt tiazepin
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
FI63582C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner
AU659027B2 (en) Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them
DK171967B1 (da) Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
EP0230942A2 (de) Thieno-1,4-diazepine
FI73431C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara t-butylestrar av imidazobenso- och -tienodiazepinkarboxylsyror.
US3962248A (en) Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
US5049559A (en) Thieno-triazolo-diazepine derivatives useful as anti-ischemic agents
FI57259C (fi) Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner
FI68832B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido(5,4-d)(2)bensazepiner
FI66002C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 9,10-dihydro-4h-tieno(3,4-b)(1,5)bensodiazepin-10-oner samt deras syraadditionssalter
KR950010073B1 (ko) 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
JP2959598B2 (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
HU211887A9 (en) Tricyclic compounds and intermediates thereof
FI76810B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat.
US4017492A (en) As-triazinobenzodiazepin-1-ones
Keshari et al. Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation
FI62086B (fi) Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido-(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner
FI63033C (fi) Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner
PL89178B1 (fi)
HU186028B (en) Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines
FI61190B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-piperazin-1-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h 6h-(1,4)-ditiepino(2,3-c)-pyrrolderivat
US4994448A (en) Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SANDOZ AG