FI87778C - Analogifoerfarande foer framstaellning av ett antidopaminergiskt aktivt tiazepin - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av ett antidopaminergiskt aktivt tiazepin Download PDFInfo
- Publication number
- FI87778C FI87778C FI881087A FI881087A FI87778C FI 87778 C FI87778 C FI 87778C FI 881087 A FI881087 A FI 881087A FI 881087 A FI881087 A FI 881087A FI 87778 C FI87778 C FI 87778C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- base
- bas
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
t λ 87773
Analogiamenetelmä antidopaminergisesti aktiivisen tiatse-piinin valmistusmenetelmä
Esillä oleva keksintö koskee analogiamenetelmää 5 antidopaminergisesti aktiivisen ll-(4-[2-(2-hydroksietok-si)etyyli]-l-piperatsinyyli)dibentso[b, f] [1,4]tiatsepii-nin valmistamiseksi, jolla on kaava I
CH2“CH2“0~CH2_CH2"OH
10 - odo ‘ tai sen suolan valmistamiseksi.
Edellä esitetyllä kaavan 1 mukaisella yhdisteellä on käyttökelpoista antidopaminergista aktiivisuutta ja 20 sitä voidaan käyttää esimerkiksi antipsykoottisena aineena tai hoidettaessa yliaktiivisuutta. Se on erityisen mielenkiintoinen yhdiste, koska sitä voidaan käyttää antipsykoottisena aineena, jolla on oleellisesti pienempi taipumus aiheuttaa sivuvaikutuksia kuten akuuttia lihasjänteys-. 25 häiriötä, akuuttia liikuntahäiriötä, valetäristyshalvausta ja hidastuneita liikuntahäiriötä, jotka ovat yleisiä sivuvaikutuksia, jotka aiheutuvat muiden antipsykoottisten ja hermojännitystä laukaisevien (neuroleptisten) aineiden käytöstä. Kaavan I mukainen yhdiste on kohteena GB-patent-30 tihakemuksessa nro 8 607 684, joka on jätetty maaliskuun 27 päivänä 1986, ja siinä esitetään erilaisia menetelmiä yhdisteen valmistamista varten.
Esillä oleva keksintö perustuu ainakin osaksi siihen, että on keksitty toinen ja parannettu menetelmä val-" 35 mistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, kyseisessä uudessa 2 87778 menetelmässä vältetään yhdisteen 2-(2-hydroksietoksi)etyy-li-l-piperatsiinin (HEEP) valmistaminen ja puhdistaminen. Lisäksi esillä olevassa menetelmässä ei tarvitse käyttää karboksietyylipiperatsiinia ja siten pienennetään kaavan I 5 mukaisen yhdisteen valmistuksen kustannuksia. Karboksietyylipiperatsiinia oli tähän asti käytetty konventionaa-lisesti valmistettaessa 2-(2-hydroksietoksi )etyyli-l-pipe-ratsiinia (HEEP), ja tämän tuotteen annettiin sitten reagoida ll-kloori-dibentso[b,f][1,4]tiatseoiinin kanssa, 10 jolloin saatiin kaavan 1 mukainen yhdiste.
Esillä olevan keksinnön mukaiselle analogiamenetel-mälle, jolla valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
15
H
O
20 N 11 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava lii 25 . . x-ch2-ch2-o-ch2-ch2oh (III) jossa X on atomi tai ryhmä, joka voidaan poistaa anionina; minkä jälkeen, 30 mikäli kaavan I mukainen yhdiste saadaan emäksenä ja halutaan suola, emäksenä saatu kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolloin saadaan suo-la, ja mikäli kaavan I mukainen yhdiste saadaan suolana ja : 35 halutaan emäs, suolana saatua kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään emäksellä.
3 87773
Mikäli kaavan I mukainen yhdiste saadaan suolanaan ja halutaan emäs, käsitellään saatu kaavan I mukaista yhdistettä emäksellä, edullisesti vahvalla emäksellä, jolloin saadaan kyseinen emäs. Käytetty vahva emäs on edulli-5 sesti alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksi, -karbonaatti tai -bikarbonaatti.
Kaavan III mukaisena yhdisteenä käytetään edullisesti yhdistettä, jossa X on mesyylioksi- tai tosyylioksi-ryhmä, mutta X on edullisesti klooriatomi. X on edullisim-10 min klooriatomi.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, edullisesti aromaattisessa hiilivedyssä kuten bentseenissä, erityisesti tolueenissa. Tällaiset liuottimet ovat erityisen edullisia, koska ne auttavat epäpuhtauksien poistossa 15 reaktioseoksesta. Muita edullisia liuottimia ovat polaariset orgaaniset liuottimet, vielä edullisemmin alkoholi, erityisesti Cj-Cg-alkanoli esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, pentanoli, heksanoli ja sen isomeerit erityisesti isobutanoli ja vielä erityisemmin n-propanoli. 20 Muita sopivia liuottimia ovat aproottiset liuottimet kuten esimerkiksi dimetyyllformamidi, etyyliasetaatti, butyyli-asetaatti, metyylietyyliketöni, metyyli-isobutyyliketoni tai n-metyylipyrrolidoni. Vielä muita sopivia liuottimia ovat diiCi.gJalkyylieetterit, joiden kiehumispiste on kor-\ 25 keampi kuin 50 °C, kuten tertiäärinen butyylimetyylieetteri ja tertiäärinen amyylimetyylieetteri, ja sykliset alkyyli-eetterit kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani.
Haluttaessa voidaan käyttää sopivaa polaarisen orgaanisen liuottimen ja aproottisen liuottimen seosta.
·' 30 Kun kaavan II mukaista yhdistettä käytetään suolan- muodossa kuten tässä myöhemmin esitetään, on edullista käyttää dimetyyliformamidia tai edullisesti N-metyylipyr-rolidonia joko yksin tai vielä edullisemmin yhdessä seoksena jonkin edellä esitetyn liuottimen kanssa. Kun kaavan 35 II mukaista yhdistettä käytetään emäksenä, on edullista käyttää jotakin edellä esitettyä liuotinta yksin, mutta 4 87778 edullista on lisäksi käyttää dimetyyliformamidia tai erityisesti N-metyylipyrrolidonia toisena liuottimena. Erityisen edullista on käyttää tolueenia liuottimena ja N-metyylipyrrolidonia lisäliuottimena.
5 Haluttaessa voidaan kaavan li mukaista yhdistettä käyttää suolamuodossa, mutta kun suolaa käytetään, käsitellään se emäksellä, edullisesti vahvalla emäksellä esimerkiksi kuten edellä määritellään, jolloin saadaan vastaava vapaa emäs ennen reaktiota kaavan III mukaisen yh-10 disteen kanssa. Siten käsittely voidaan suorittaa samassa paikassa. Tällainen käsittely suoritetaan edullisesti al-kalimetallikarbonaatin tai maa-alkalimetallikarbonaatin, vielä edullisemmin natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
15 Lisäksi reaktioseokseen voidaan lisätä alkalimetal- lihalidia, edullisesti katalyyttisenä määränä. Edullinen alkalimetallihalidi on natriumjodidi. Tämän lisäyksen avulla muutetaan X kaavassa III halogeeniksi, edullisesti jodiksi, jolloin edistetään kaavan II mukaisen yhdisteen 20 ja kaavan III mukaisen yhdisteen välistä reaktiota.
Reaktio suoritetaan edullisesti ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja liuotinseoksen refluksoitumislämpötilan välillä, vielä edullisemmin ref-25 luksoitumislämpötilassa ja edullisesti reaktio suoritetaan pidemmän ajan kuluessa, edullisesti 15 - 30 tunnissa, vielä edullisemmin 24 tunnissa.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaisen yhdisteen suolat ovat edullisesti farma-.·; 30 seuttisesti hyväksyttäviä suoloja, mutta voidaan valmistaa myös muita suoloja. Tällaisia muita suoloja voidaan käyttää esimerkiksi kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksessa Ja valmistettaessa niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Sopivat suolat voidaan valita alalla tunnetuista " 35 farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista. Ne voidaan saada esimerkiksi antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen 5 87778 reagoida sopivan hapon kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, maleiinihapon, fumaarihapon, sitruunahapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon ja rikkihapon kanssa. Edullinen suola on hemi-fumaraattisuola.
5 Kaavan II mukainen yhdiste valmistetaan edullisesti
11-substituoidun dibentso[b,f][1,4]tiatsepiinin, jolla on kaava IV
Y
10 = jossa Y on atomi tai ryhmä, joka on poistettavissa anioni-15 na, reaktiolla piperatsiinin kanssa. Voidaan esimerkiksi käyttää kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa Y on alkoksi, alkyylitio tai sulfonyylioksiryhmä. Siten Y voi olla esimerkiksi C^-alkoksi, edullisesti metoksi tai etoksi, tai C^-alkyylitio edullisesti metyylitio tai etyylitio tai Y 20 voi olla mesyylioksi- tai tosyylioksiryhmä. Edullisesti Y on halogeeniatomi esimerkiksi bromi mutta erityisesti kloori. Reaktio suoritetaan edullisesti ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen refluksoitumislämpötilan välil-' . 25 lä, edullisemmin refluksoitumislämpötilassa ja edullisesti . . reaktio suoritetaan inertin orgaanisen liuottimen läsnäol lessa, edullisesti läsnä on aromaattinen hiilivetyliuotin kuten esimerkiksi ksyleeni tai tolueeni. Reaktio suoritetaan edullisesti 2-15 tunnissa, edullisesti 3-10 tun-30 nissa, vielä edullisemmin noin 5 tunnissa.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi sinänsä alalla tunnettujen menetelmien analogisilla menetelmillä tai mikäli Y on halogeeni, edullisesti antamalla dibentso[b,f][1,4]-11(10-H)onin, jolla on 35 kaava V
6 87778
CÖO
5 reaktiolla halogenointiaineen kanssa, edullisesti fosfori-pentahalidin tai -oksihalidin (POHal3) kanssa. Edellä oleva halidi on esimerkiksi kloori tai bromi, erityisesti kloo-10 ri. Kun halutaan valmistaa kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Y on klooriatomi, on edullinen halogenointiaine fos-forioksikloridi (P0C13). Kun halutaan valmistaa kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Y on bromiatomi, on edullinen halogenointiaine fosforipentabromidi. Reaktio voidaan edul-15 lisesti suorittaa Ν,Ν-disubstituoidun aniliinin läsnäollessa, edullisesti N, N-di(Cj_6-alkyyli )substituoidun aniliinin läsnäollessa, vielä edullisemmin N,N-dimetyylianilidin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, edullisesti 3-15 tuntia, edullisesti 4 -20 10 tuntia, vielä edullisemmin 6 tuntia.
Kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi sinänsä alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti esimerkiksi menetelmällä, jonka ovat esittäneet J. Schmut-ze et ai. Helv. Chim. Acta; 48, 336 (1965). Edullisesti 25 kaavan V mukainen yhdiste valmistetaan syklisoimalla yhdiste, joka on kaavan VI, VII tai VIII mukainen yhdiste
aNCO
vx SFh : . ocx) -
COOR
7 87778 aNHCOOR' "" 5 SPh joissa OR ja OR' ovat atomi tai ryhmä, joka voidaan poistaa anionina, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste. Syklisointi suoritetaan edullisesti happamissa olosuhteis-10 sa, edullisesti siten, että läsnä on rikki- tai fosfori-happo esimerkiksi konsentroitu rikkihappo ja vielä edullisemmin polyfosforihappo. Reaktio suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, edullisesti 60 - 120 °C:ssa, erityisesti 95 - 105 °C:ssa, edullisesti 4-8 tuntia, edulli-15 sesti noin 6 tuntia.
Kaavojen VII ja VIII mukaisissa yhdisteissä voivat R ja R1 olla esimerkiksi vety, C1.6-alkyyli tai valinnaisesti substituoitu fenyyli. Edullisesti R voi olla metyyli tai etyyli ja R1 on edullisesti metyyli tai etyyli, mutta 20 edullisimmin fenyyli.
Kaavan VIII mukainen yhdiste voidaan saada esimerkiksi 2-aminodifenyylisulfidin ja fenyyliklooriformiaatin välisellä reaktiolla.
Keksintöä selvennetään edelleen seuraavilla ei-ra-... 25 joittavilla esimerkeillä, joissa lämpötilat on esitetty
Celsium-asteina;
Esimerkki 1 a) 11-[4-[2-(2-hydroksietoksi)etyyli]-1-piperatsi- nyyll]dibentso[b,f][1,4]tlatsepllnl_ • 30 ll-piperatsinyylidibentso[b, f ] [ 1,4] tiatsepiinidi- vetykloridia (25 mmol), natriumkarbonaattia (150 mmol), natriumjodidia (1 mmol) ja 2-kloorietoksietanolia (27 • mmol) yhdistettiin n-propanolin (60 ml) ja N-metyylipyrro- —: lidonin (15 ml) kanssa. Reaktioseosta kuumennettiin palau- - 35 tusjäähdyttlmen kanssa 24 tuntia. Lisättiin etyyliasetaattia (75 ml) ja reaktioseos pestiin vedellä (2 x 250 ml).
β 87778
Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy. öljy liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin fumaarihapolla (14 nunoi). Tuote erotettiin hemi-fumaraattisuolana saannon 5 ollessa 78 %, sp. 172 - 173 °C.
Lähtöaineena käytetty tiatsepiinijohdannainen valmistettiin seuraavana esitetyllä tavalla.
b) ll-piperatslnyyll-dlbentso[b,f][1,4]tiatsepiini
Piperatsiini (1,7 mol) liuotettiin lämpimään tolu- 10 eeniin (noin 50 °C) (750 ml) ja lisättiin 11-kloori-dibent-so[b,f][1,4]tiatsepiinia. Reaktioseos kuumennettiin ref-luksoitumislämpötilaan ja pidettiin tässä lämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja suodatettiin piperatsiinivetykloridin poistamiseksi, 15 orgaaninen faasi pestiin useita kertoja vedellä ylimääräisen piperatsiinin poistamiseksi. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, jonka jälkeen liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin tuote saatiin öljynä. öljy liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin vetyklori-20 din etanoliliuoksella.
ll-piperatsinyyli-dibentso[b,f][1,4]tiatsepiini erotettiin divetykloridisuolana saannon ollessa noin 88 %, sp. 103 - 105 °C (pehmenee), 135 - 140 °C (hajoaa).
c) ll-kloorl-dibentso[b,f][1,4]tiatsepiini 25 2-litran pyöröpohjäiseen pulloon, johon oli liitet ty magneettisekoittaja ja palautusjäähdytin ja typensi-sääntuonti, lisättiin 115,0 g (0,506 mol) dibentso[b,f]- [l,4]tiatsepiini-ll(10-H)onia, fosfori-oksikloridia 700 ml (7,5 mol) ja N,N-dimetyylianiliinia 38,0 g (0,313 mol).
. 30 Harmaata suspensiota kuumennettiin käyttäen kuumennusmant- telia kunnes se varovasti refluksoitui. Kuumennettiin 6 tuntia ja saatu kullanruskea liuos sai jäähtyä huoneen lämpötilaan (noin 18 - 25 °C) ja se analysoitiin ohutker-roskromatografisesti (TLC) käyttäen silikageelilevyjä, . 35 kehitettiin eetteri-heksaanilla (1:1) ja havainnoitiin käyttäen ultraviolettivaloa. Analyysissä havaittiin halut- 9 87778 tu imonokloridi, Rf = 0,70 ja lähtöaineena olevaa laktaamia ei havaittu.
Ylimääräinen fosforioksikloridi poistettiin tyhjössä käyttäen pyöröhaihduttajaa. Ruskea siirappimainen 5 jäännös liuotettiin 1500 ml:aan tolueenia, käsiteltiin 500 ml:11a jää-vesi -seosta ja sekoitettiin 30 minuuttia. To-lueenikerros erotettiin, pestiin kahdesti 200 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivaus-aine poistettiin suodattamalla, suodos konsentroitiin tyh-10 jössä käyttäen pyöröhaihduttajaa, jolloin saatiin raakaa iminokloridia vaalean keltaisena kiinteänä aineena; 115,15 g (92,6 % saanto), sulamispiste 106 - 108 °C.
d) dlbentso[b,f][l,4]tiatseplinl-ll(10H)oni
Polyfosforihappoa (1,2 mmol) kuumennettiin 65 °C:een 15 ja lisättiin fenyyli-2-(fenyylitio)fenyylikarbamaattia (0,16 mol) samalla sekoittaen. Reaktioseos kuumennettiin 100 °C ± 5 °C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin noin 80 °C:een ja lisättiin vettä (1,51) hitaasti. Jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, 20 minkä jälkeen tuote suodatettiin lähes valkoisena kiinteänä aineena, pestiin säästeliäästi asetonilla ja kuivattiin. Saanto oli noin 87 %.
e) fenyyli-2-(fenyylitio)fenyylikarbamaatti 2-aminodifenyylisulfidia (0,4 mol) liuotettiin ' 25 tolueeniin (500 ml) ja jäähdytettiin 5 °C:een. Fenyyliklo- roformiaattia (0,24 mol) tolueenissa (50 ml) lisättiin hitaasti samalla sekoittaen 1 tunnin aikana. Kun lisääminen oli suoritettu kokonaan, aloitettiin samanaikainen fenyylikloroformiaatin (0,24 mol) tolueenissa (50 ml) ja - 30 natriumhydroksidin (0,3 mol) ja natriumkarbonaatin (0,35 mol) (200 ml) vesiliuoksen lisääminen.
Lisäämisen loputtua sekoitettiin reaktioseosta 1 tunti. Vesifaasi kaadettiin pois ja orgaaninen faasi pestiin laimealla kloorivetyhapolla. Orgaaninen faasi kuivat-.35 tiin magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen tolueeni 10 87778 poistettiin tyhjössä. Kiteyttämällä jäännös uudestaan hek-saanista saatiin uretaania noin 90 % saannolla.
Esimerkki 2 a) 11-[4-[2—(2-hydroksietoksi)etyyli]-1-piperatsi- 5 nyyll]dibentso[b,f][1,4]tiatsepiini_ ll-piperatsinyylidibentso[b,f][1,4]tiatsepiinia (0,1 mol), natriumkarbonaattia (0,18 mol), natriumjodidia (0,016 mol) ja 2-kloorietoksietanolia (0,108 mol) lisättiin yhdessä tolueeniin (250 ml) ja N-metyylipyrrolidoniin 10 (55 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttimen kanssa yli 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja pestiin vedellä (1 x 175 ml, 2 x 60 ml). Orgaaninen £aasi kuivattiin atseotrooppisella tislauksella. Liuos, jossa oli fu-maarihappoa (0,06 mol) etanolissa (110 ml), lisättiin ιοί 5 lueeniliuokseen 60 - 70 °C:ssa. Jäähdytettäessä kiteytyi hemifumaraattisuola ja se erotettiin suodattamalla saannon ollessa 75 %, sp. 172 - 173 °C.
b) ll-piperatsinyylidlbentso[b,f][1,4]tiatsepiini ll-piperatsinyylidibentso[b,f][1,4]tiatsepiinia 20 valmistettiin kuten esitetään esimerkissä 1, sillä poikkeuksella, että vaiheen (b) tuotetta ei eristetty divety-kloridisuolan muodossa, vaan se käytettiin suoraan vaiheessa (a) öljyn muodossa.
Claims (2)
11 87778 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä antidopaminergisesti aktiivisen tiatsepiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 ch2-CH2"0-CH2-CH2-0H ίο I OOO ' tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, 15 että yhdiste, jolla on kaava 11 H O 20 i ooo - : 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III X-CH2-CH2-0-CH2-CH20H (III) jossa X on atomi tai ryhmä, joka voidaan poistaa anionina; • 30 minkä jälkeen, mikäli kaavan I mukainen yhdiste saadaan emäksenä ja halutaan suola, emäksenä saatu kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolloin saadaan suola, ja ____· 35 mikäli kaavan I mukainen yhdiste saadaan suolana ja halutaan emäs, suolana saatua kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään emäksellä. 12 87778 Analogiförfarande för framställning av ett antido-paminergiskt aktivt tiazepin med formeln i 5 CH2~CH2~0“CH2_CH2“OH
10 I OOO ' 15 eller ett sait därav, kännetecknat därav, att en förening med formeln li 6 \N ^ ... 25 omsätts med en förening med formeln III X-CH2-CH2-0-CH2-CH20H (III) .· 30 väri X är en atom eller grupp som kan avlägnas som anjon; vadefter om föreningen med formeln I erhälls som bas och ett sait önskas, den som bas erhällna föreningen med formeln I omsätts med en syra, varvid erhälls ett sait, och . - 35 om föreningen med formeln I erhälls som sait och en bas önskas, den som sait erhällna föreningen med formeln I behandlas med en bas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878705574A GB8705574D0 (en) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | Preparation of thiazepine compound |
| GB8705574 | 1987-03-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881087A0 FI881087A0 (fi) | 1988-03-09 |
| FI881087A FI881087A (fi) | 1988-09-11 |
| FI87778B FI87778B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87778C true FI87778C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=10613643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881087A FI87778C (fi) | 1987-03-10 | 1988-03-09 | Analogifoerfarande foer framstaellning av ett antidopaminergiskt aktivt tiazepin |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0282236B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0688991B2 (fi) |
| KR (1) | KR960007088B1 (fi) |
| AR (1) | AR245707A1 (fi) |
| AT (1) | ATE70271T1 (fi) |
| AU (1) | AU595099B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337345C (fi) |
| DD (1) | DD271703A5 (fi) |
| DE (1) | DE3866735D1 (fi) |
| DK (1) | DK175310B1 (fi) |
| ES (1) | ES2037822T3 (fi) |
| FI (1) | FI87778C (fi) |
| GB (2) | GB8705574D0 (fi) |
| GR (1) | GR3003324T3 (fi) |
| HU (1) | HU202231B (fi) |
| IE (1) | IE61122B1 (fi) |
| IL (1) | IL85564A (fi) |
| MW (1) | MW388A1 (fi) |
| MY (1) | MY103221A (fi) |
| NO (1) | NO174421C (fi) |
| NZ (1) | NZ223813A (fi) |
| PH (1) | PH25529A (fi) |
| PT (1) | PT86934B (fi) |
| ZA (1) | ZA881350B (fi) |
| ZW (1) | ZW2188A1 (fi) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0396581B1 (de) * | 1987-12-15 | 1992-01-15 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von drähten oder bändern aus hochtemperatur-supraleitern und dabei verwendeter hüllkörper |
| GB9109557D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| GB9611328D0 (en) * | 1996-05-31 | 1996-08-07 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9716161D0 (en) | 1997-08-01 | 1997-10-08 | Zeneca Ltd | Process |
| GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
| WO2003080065A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of quetiapine hemifumarate |
| KR100707050B1 (ko) | 2002-11-28 | 2007-04-13 | 에스케이 주식회사 | 10Ｈ-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법 |
| WO2004076431A1 (en) * | 2003-02-22 | 2004-09-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2004089957A1 (en) | 2003-04-07 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of dorzolamide hydrochloride |
| ES2223294B2 (es) * | 2003-08-08 | 2005-10-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| DE602004031129D1 (de) | 2003-09-23 | 2011-03-03 | Fermion Oy | Verfahren zur herstellung von quetiapin |
| PL368245A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-12 | CELON PHARMA Sp.z o.o. | Method for manufacture of quetiapine |
| KR101038389B1 (ko) * | 2004-06-23 | 2011-06-01 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 |
| WO2006056772A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Salts of quetiapine |
| GB0425729D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Pliva Res & Dev Ltd | Heterocyclic compounds |
| WO2006077602A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Ipca Laboratories Limited | INDUSTRIAL PREPARATION OF 11-[4-{2-(2-HYDROXYETHOXY ETHYL}-1-PIPERAZINYL] DIBENZO [b,f]-1[1, 4] THIAZEPINE |
| ES2234447B1 (es) * | 2005-03-07 | 2006-03-01 | Union Quimico-Farmaceutica S.A. | Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. |
| JP2008502707A (ja) | 2005-04-14 | 2008-01-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | クエチアピンフマレートの調製方法 |
| WO2006135544A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Cambrex Charles City, Inc. | SYNTHESIS OF 11-(4[-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-PIPERAZINYL)-DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND ITS FUMARATE SALT |
| WO2007004234A1 (en) * | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Usv Limited | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE |
| GB0516603D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Sandoz Ag | Processes for the preparation of organic compounds useful as serotonin receptor antagonists |
| WO2007048870A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Fermion Oy | Quetiapine hemifumarate purification by crystallization |
| US20080287418A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | Extended Release Compositions and Methods for Their Manufacture |
| WO2009095529A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Fermion Oy | A process for the preparation of quetiapine |
| PE20110029A1 (es) | 2008-06-20 | 2011-02-11 | Astrazeneca Ab | Derivados de dibenzotiazepina |
| DK2262486T3 (da) | 2008-08-01 | 2013-03-25 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Quetiapin sammensætning |
| EP2153834A3 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-24 | Farmaprojects, S.A. | Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts |
| CN101676275B (zh) * | 2008-09-17 | 2014-05-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种富马酸喹硫平的制备方法 |
| WO2010089259A2 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Woerwag R&D Gmbh | Sustained release composition containing quetiapine |
| JP2012519683A (ja) | 2009-03-04 | 2012-08-30 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | フマル酸クエチアピンの調製方法 |
| WO2011121602A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Hikal Limited | Process for preparation of dibenzothiazepinone compounds |
| TR201008261A1 (tr) | 2010-10-08 | 2012-04-24 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Kontrollü salım gerçekleştiren ketiapin formülasyonları |
| EP2848244A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-18 | Yildiz Özsoy Erginer | Extended release tablet formulations of quetiapine |
| CN103524455A (zh) * | 2013-10-30 | 2014-01-22 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种制备2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法 |
| CN104447615A (zh) * | 2014-02-28 | 2015-03-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 喹硫平中间体的制备方法 |
| CN104016945B (zh) * | 2014-05-27 | 2016-06-29 | 渭南畅通药化科技有限公司 | 一种半富马酸喹硫平的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792426A (fr) * | 1971-12-09 | 1973-06-07 | Wander Ag Dr A | Nouveaux derives de la dibenzo(b,f)(1,4)thiazepine, leur preparation etleur application comme medicaments |
| JPS60155171A (ja) * | 1983-12-10 | 1985-08-15 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ポリメトキシベンジルピペラジン誘導体 |
| GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
-
1987
- 1987-03-10 GB GB878705574A patent/GB8705574D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-22 GB GB888804063A patent/GB8804063D0/en active Pending
- 1988-02-24 IE IE50788A patent/IE61122B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 ZA ZA881350A patent/ZA881350B/xx unknown
- 1988-02-25 CA CA000559825A patent/CA1337345C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-26 IL IL85564A patent/IL85564A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 MY MYPI88000197A patent/MY103221A/en unknown
- 1988-02-29 AU AU12378/88A patent/AU595099B2/en not_active Ceased
- 1988-02-29 ZW ZW21/88A patent/ZW2188A1/xx unknown
- 1988-03-01 MW MW3/88A patent/MW388A1/xx unknown
- 1988-03-02 DK DK198801130A patent/DK175310B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 EP EP88301891A patent/EP0282236B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-04 AT AT88301891T patent/ATE70271T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 DE DE8888301891T patent/DE3866735D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-04 ES ES198888301891T patent/ES2037822T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-07 HU HU881086A patent/HU202231B/hu unknown
- 1988-03-07 PH PH36600A patent/PH25529A/en unknown
- 1988-03-08 DD DD88313500A patent/DD271703A5/de unknown
- 1988-03-09 NO NO881044A patent/NO174421C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 NZ NZ223813A patent/NZ223813A/en unknown
- 1988-03-09 PT PT86934A patent/PT86934B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 AR AR88310264A patent/AR245707A1/es active
- 1988-03-09 FI FI881087A patent/FI87778C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-10 JP JP63055092A patent/JPH0688991B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-10 KR KR1019880002483A patent/KR960007088B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-12 GR GR91400630T patent/GR3003324T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87778C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av ett antidopaminergiskt aktivt tiazepin | |
| EP1252151B1 (en) | A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor | |
| KR20110126625A (ko) | 1-［2-（2,4-디메틸페닐술파닐）페닐］피페라진의 정제 | |
| SK282699B6 (sk) | Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu | |
| FI63582C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner | |
| PT1856073E (pt) | Processo para a preparaão de um derivado de 11-(4- substitudo-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina | |
| US4963671A (en) | Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers | |
| RU2233275C2 (ru) | Способ получения производных дибензотиазепина | |
| CA2046005A1 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| EP0429060B1 (en) | Benzothiazepines | |
| US4640930A (en) | Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones | |
| US4959359A (en) | Phenyl-thiazepinones as calcium regulating agents | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| US4264497A (en) | 1,5-Benzothiazepine compounds | |
| JPS6078973A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| US5703233A (en) | Quinilone disulfide as intermediates | |
| US5128468A (en) | Process for preparing 2-aryl-3-hydroxy-cis-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ones and their derivatives | |
| DE3911668A1 (de) | Substituierte 1.2.3.4-oxatriazolium-5-olate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| ZA200200158B (en) | Process for producing dibenzothiazepine derivatives. | |
| CS227530B1 (cs) | Estery 8-substituovaných 10-/4-( hydroxyalkyl piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo(b,f) thiepinů a jejich soli | |
| PL123648B1 (en) | Process for preparing novel 2,5-di-/haloacyl/-1,2,3,4-tetrahydrophtalazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ZENECA LIMITED |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: ASTRAZENECA UK LIMITED |
|
| MA | Patent expired |