DD271703A5 - Verfahren zur herstellung einer thiazepinverbindung - Google Patents
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Abstract
11-&4-&2-(2-Hydroxy-ethoxy)ethyl!piperazino!dibenzo&b,f!&1,4!-thiazepin und seine Salze besitzen antidopaminergische Wirkung, speziell antipsychotische Wirkung. Sie werden hergestellt durch Umsetzung von 11-Piperazino-dibenzo&b,f!&1,4!-thiazepin mit einer Verbindung der Formel XCH2CH2OCH2CH2OHworin X ein als Anion abtrennbares Atom oder eine solche Atomgruppe bedeutet, und gegebenenfalls Umsetzung des erhaltenen Produktes zur freien Base oder dem gewuenschten Salz.
Description
Hierzu 2 Seiten Formeln
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung eines Thiazepine mit antidopamlnergischen Eigenschaften. Speziell betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Darstellung von 11-[4-|2-(2-Hydroxy-ethoxy)ethyllpiperazino]dibenzo-[b, f][1,4]thiazepin der Formel I (siehe Formelanhang) und seinen Salzen. Die obige Verbindung I zeigt wertvolle antidopaminergische Wirkung und kann z. B. als Antipsychotikum oder gegen HyperaktivitSt verwendet werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Bei der Anwendung von bekannten Antipsychotika und Neu.'cieptika können unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, wie akute Dystonie, akute Dyskinesie, Pseudoparkinsonismus, verzögerte Dyskinesie.
Bekannt Ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Ausgegangen wurde von Carboxyethylpiperazin, woraus H2-(2-Hydroxy-ethoxy)ethyl]piperazin hergestellt wurde. Diese Verbindung wurde mit 11-Chlordibenzo[b,f][1,4]thiazepin zur Verbindung der Formel I umgesetzt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmrkologischen Eigenschaften, die auch als Antipsychotikum angewandt werden können und keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften sowie ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen zur Verfügung gestellt, die antidopaminerglsche Eigenschaften besitzen und die als Antipsychotlkum oder gegen Hyperaktivität angewandt werden können.
Die Verbindung Ist von besonderen Interesse, weil sie als Antlpsychotikum verwendet werden kann, bei dem die möglichen Nebenwirkungen wie akute Dystonie, akute Dyskinesie, Pseudopnrkinsonismus und verzögerte Dyskinesie, die bei anderen Antipsychotika oder Neuroleptika auftreten können, stark vermindert sind. Die Verbindung I ist der Gegenstand der gleichzeitig eingereichten GB-Patentanmeldung Nr. 8607684, registriert am 27. März 1987, worin verschiedene Verfahren zu ihrer Darstellung beschrieben werden.
Die vorliegende Erfindung beruht wenigstens teilweise auf der Erfindung eines neuen und verbesserten Verfahrens zur Darstellung der Verbindung I, bei dem die Darstellung und Reinigung von 1-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)ethyl]piperazin vermieden wird. Außerdem ist es bei der vorliegenden Erfindung nicht erforderlich, Carboxyethylpiperazin darzustellen, wodurch die Kosten der Herstellung der Verbindung I erheblich reduziert werden. Bisher wurde Carboxyethylpiperazin zur herkömmlichen Herstellung von 1-(2-(2-Hydroxy-ethoxy)ethyl]oiperazin (HEEP) verwendet, welches dann mit 11-Chlor-dibenzo(b,f][1,4]thlazepin zur Verbindung I umgesetzt wurde.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Darstellung der Verbindung I oder eines Salzes davon vorgelegt, bestehend in der Umsetzung einer Verbindung der Formel Il (siehe Formelanhang) mit einer Verbindung der Formel III (worin X ein als Anion abtrennbares Atom oder eine ebensolche Gruppe bedeutet), und, wenn die Verbindung I als Base erhalten wird und ein Salz dargestellt werden soll, Umsetzung der Base I mit einer Säure zum Salz, und, wenn die Verbindung I als Salz erhalten wirri und die Base dargestellt werden soll, Umsetzung des Salzes I mit einer Base, vorzugsweise einer starken Base, zur Base I. Die verwendete starke Base ist vorzugsweise ein Akalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat.
Als Verbindung III wird vorteilhaft eine solche verwendet, in der X e>ine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe ist; vorzugsweise ist X jedoch Halogen. Am meisten bevorzugt für ist X ist ein Chloratom.
Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzen, vorzugsweise Toluen. Solche Lösungsmittel werden speziell bevorzugt, weil sie zur Entfernung von Verunreinigungen aus dem Reaktionsgemisch beitragen. Andere bevorzugte Lösungsmittel sind polare organische Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohole, speziell C,-Ce-Alkanole,z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol und ihre Isomere, speziell Isobutylalkohol und ganz speziell Propan-1-ol. Andere brauchbare Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Essigester, Butylacetat, Methylethylketon, Methylisobutylketor? oder N-Methyl-pyrrolidon. Weitere brauchbare Lösungsmittel sind Di-C,-Ce-alkylether mit einem Siedpunkt über SO0C wie tert-Butyl-methylether und tert-Pentyl-methylether sowie cyclische Alkylether wie Tetrahydrofuran und Dioxan.
Ebenso Kann ein geeignetes Gemisch polarer und aprotischer organischer Lösungsmittel verwendet werden.
Wird die Verbindung Il als Salz eingesetzt, wie im folgenden beschrieben, wird vorteilhaft Dimethylformamid oder vorzugsweise N-Methyl-pyrrolidon allein oder mehr bevorzugt im Gemisch mit einem der obengenannten Lösungsmittel verwendet. Wird die Verbindung Il als Base eingesetzt, wird zweckmäßkig eines der obengenannten Lösungsmittel allein verwendet, jedoch wird vorzugsweise Dimethylformamid oder speziell N-Methyl-pyrrolidon als Gemischbestandteil des Lösungsmittels zugesetzt.
Speziell bevorzugt wird Toluen als Lösungsmittel, dem N-Methyl-pyrrolidon zugesetzt werden kann.
Die Verbindung Il kann als Salz eingesetzt werden, jedoch wird sie in diesem Falle vor der Umsetzung mit der Verbindung III mit einer Base, vorzugsweise mit einer starken Base behandelt, wie sie oben zur Gewinnung der freien Base definiert ist. Die Behandlung kann z. B. in situ erfolgen. Diese Behandlung erfolgt vorzugsweise mit einem Alkalimetallcarbonat oder Erdalkalimetallcarbonat, ve rzugsweise mit Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Außerdem kann dem Reaktionsgemisch zusätzlich ein Alkalimetallhalogenid, vorteilhaft in katalytischer Menge, zugesetzt werden. Ein bevorzugtes Alkalimetallhalogenid ist Natriumiodid. Die Wirkung dieser Zugabe besteht darin, daß X in Formel III in ein Halogen, vorzugsweise Iod, umgewandelt wird, wodurch die Reaktion der Verbindung Il mit der Verbindung III gefördert werden kann.
Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, mehr bevorzugt beim Siedepunkt. Die Reaktion wird vorteilhaft über einen längeren Zeitraum ausgedehnt, vorzugsweise 15-30 h, mehr bevorzugt etwa 24 h.
Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung dargestellten Verbindungen I sind vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Salze, jedoch können auch andere Salze dargestellt werden. Solche anderen Salze können beispielsweise zur Darstellung der Verbindung I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden. Brauchbare Salze können aus den bekannten pharmazeutisch verträglichen Salzen gewählt werden. Diese können z. B. durch Umsetzung der Verbindung I mit einer entsprechenden Säure, z.B. Salzsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure und Schwefelsäure dargestellt werden. Ein bevorzugtes Salz ist das Hemifumarat.
Die Verbindung Il wird vorzugsweise durch Umsetzung eines 11 -substituierten Dibenzo(b,f][1,4]thiazepins der Formel IV (siehe Formelanhang), worin Y ein als Anion abtrennbares Atom oder eine solche Gruppe bedeutet, mit Piperazin dargestellt. Es kann
z. B. eine Verbindung IV verwendet werden, worin Y eine Alkoxy-, Alkylthio· oder Sulfonyioxygruppe bedeutet. So kann Y z. B.
bedeuten C1-C9-AIkOXy, vorzugsweise M.thoxy oder Ethoxy, oder Ci-Cj-Alkylthio, vorzugsweise Methvithio oder Ethylthio, jder Y kann eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe bedeuten. Vorzugsweise bedeutet Y oin Halogenatom, z. B. Brom oder vorzugsweise Chlor.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, mehr bevorzugt beim Siedepunkt, und vorteilhaft wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugswaise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie z.B. Xylen oder Toluen durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt zweckmäßig 2-15 h, vorzugsweise 3-1Oh und mehr bevorzugt etwa 5 h.
Die Verbindungen IV können nach bekanntem Methoden dargestellt werden, oder, wenn Y Halogen bedeutet, vorzugsweise durch Umsetzung von 10,11-Dihydrodibenzo[b,f)(1,4]thiazepin-11-on der Form«! V (siehe Formelanhang) mit einem Halogenlerungsmittel, vorzugsweise mit einem Phosphorpentahalogenid oder -oxyhalogenid (POHaIj). Das obige Halogenid wird beispielsweise gewählt aus Chlor oder Brom, speziell Chlor. Wenn eine Verbindung IV, worin Y ein Chloratom bedeutet, dargestellt werden soll, ist ein bevorzugtes Halogenierungsmhtel Phosphoroxychlorld (POCI3). Wenn eine Verbindung der Formel IV, worin Y ein Bromatom bedeutet, dargestellt werden soll, ist ein bevorzugtes Halogenierungsmittel Phosphorpentabromid. Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart eines Ν,Ν-dlsubstituierten Anilins, vorzugsweise eines N.N-dKCi-Ct-alkyOsubstituierten Anilins, mehr bevorzugt in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethyl-anilin durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, zweckmäßig innerhalb von 3-15 h, vorzugsweise 4-1Oh, mehr bevorzugt 6h.
Die Verbindung V kann beispielsweise nach bekannten Methoden dargestellt werden, z. B. nach der von J. Schmutze et al. in HeIv. Chim. Acta 48,336 (1965) beschriebenen Methode. Vorzugsweise wird die Verbindung V t ürch Cyclisierung einer der Verbindungen der Formeln Vl, VII oder VIII (siehe Formelanhang), worin OR und OR' ein als Anion abtrennbares Atom oder eine solche Gruppe bedeuten, dargestellt. Die Cyclisierung erfolgt vorteilhaft unter sauren Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure des Schwefels oder Phosphors, z.B. konzentrierter Schwefelsäure oder mehr bevorzugt Poly phosphorsaure. Die Reaktion wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 60 und 12O0C, speziell zwischen 95 und 10S0C, vorteilhaft innerhalb von 4-8h, vorzugsweise etwa 6h, durchgeführt.
In den Formeln VII und VIII können R und R' z. B. Halogen, C1-C4-AIlCyI oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten. Vorzugsweise bedeutet R Methyl oder Ethyl und R' Methyl oder Ethyl, jedoch am meisten bevorzugt Phenyl. Die Verbindung VIII kann z.O. durch Reaktion von 2-Amino-diphenyisuifid mit Chloramelsensäurephenylestvr dargestellt werden.
(a) 11[4-[2^2-Hydroxy-ethoxy)e*hyl]plperazln-1-yldlbenz<»tb,f][1,4]thla2epln
In 60 ml Propan-1 -öl und 16 ml N-Methyl-pyrrolidon werdet« 2BmMo111-Piperazino-dibenzo(b,fl(1,4]thiazepin-dihydrochlorid, 15OmMoI Natriumcarbonat, 1 mMol Natriumiodid und 27mMol 2-Chlorethoxyethanol vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird 24h unter Rückfluß gekocht. Dann werden 75ml Essigester zugegeben und das Reaktionsgemisch mit 2 x 250 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei ein Öl erhalten wird. Das öl wird in Ethanol gelöst und mit 14mMol Fumarsäure versetzt. Das Produkt wird als Hemifumarat isoliert. Ausbeute 78%; F. 172-1730C
Das als Ausgangsmaterial verwendete Thiazepinderivat wird wie unten beschrieben dargestellt.
(b) 11-Plperazlno-dibenzo[b,f][1,4]thlazepin
1,7 Mol Piperazln werden in 750ml warmem Toluen (etwa 5O0C) gelöst und 11-Chlor-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Piperazinhydrochlorid abfiltriert und die organische Phase zur Entfernung überschüssigen Piperazine mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organisch» Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei cas Produkt als Öl erhalten wird. Das öl wird in Ethanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol versetzt. 11-Piperazino-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin wird als Dihydrochlorid in etwa 88%iger Ausbeute isoliert, F. 103-105°C (Erweichung), 135-1409C (Zersetzung).
(c) 11-Chlor-dibenzo[b,f][1,4]thtazepiii
In einen 1-Liter-Rundkolben mit Magnetrührer und RückfluBkühler mit Stickstoffzuführung werden 115,0 g (0,506 Mol) 10,11-Dihydrodibenzo[b,fl(1,4]thiazepin-11-on, 700ml (7,5 Mol) Phosphoroxychlorld u id 38,0g (0,313 Mol) Ν,Ν-Dimethyl-anilin gegeben. Die graue Suspension wird mit Hilfe eines Heizmantels unter leichtem Rückfluß gehalten. Nach 6h wird die gebildete bernsteinfarbene Lösung auf Raumtemperatur (etwa 18-250C) abgekühlt und dünnschichtchromatographisch an Kieselgelplatten, entwickelt mit Ether-Hexan und nachgewiesen mit ultraviolettem Licht, analysiert. Die Analyse zeigt das gewünschte Iminochlorid, Ri = 0,70, und kein Ausgangs-Lactam.
Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird im Vakuum im Rotationsverdampfer entfernt. Der braune sirupartige Rückstand wird in 1500ml Toluen gelöst, mit 500ml Eis-Wasser-Gemisch versetzt und 30min gerührt. Die Toluenschicht wird abgetrennt, 7weimal mit 200ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Filtrat im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer eingedampft und liefert das rohe Iminochlorid als hellgelben Feststoff: .. a
115,15g (92,6%), F. 106-108°C.
(d) 10,11-Dlhydrodibenzo[b,fKi,4)thiazepln-11-on
Zu 1,2 Mol auf 650C erhitzter Polyphosphorsäure werden unter Rühren 0,16 Mol 2-Phenylthio-phenylcarbamidsäurephenylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 1000C ± 5°C 6h erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf atwa 8O0C abgekühlt und langsam 1,51 Wasser zugegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt als fast weißer Feststoff abfiltriert, mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute etwa 87%.
(e) 2-PhenyHhio-phenylcarbamldslurephenyiester
0,4 Mol 2-Amino-diphenylsulfid werden in 500 ml Toluen gelöst und auf 50C gekühlt. Dann werden langsam innerhalb von 1 h unter Rühren 0,24 Mol Chlorameisensäurephenylester in 50ml Toluen zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe werden gleichzeitig 0,24 Mol Chlorameisensäurephenylester in 50ml Toluen und 200ml einer wäßrigen Lösung von 0,3 Mol Natriumhydroxid und 0,35 Mol Natriumcarbonat zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Die wäßrige Phase wird verworfen und die organische Phase mit verdünnter SalzsSure gewaschen. Die organische Phase wird übor Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Toluen im Vakuum abgedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan liefert das Urethan in etwa 90%lger Ausbeute.
(a) 11-[4-[2-(2-Hydroxy-«thoxy)ethyl]plperaz]n-1<yl]dibenzo[b,f][1M]thiazepln
0,1 Mol 11-Piperazino-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin, 0,18 Mol Natriumcarbonat, 0,016 Mol Natriumiodid und 0,108 Mol 2-(2-Chlorethoxylethanol werden in 250ml Toluen und 65ml N-Methyl-pyrrolidon vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird 24h unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 1 χ 175ml und 2 x 60ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird durch azeotrope Destillation getrocknet. Zu der Lösung in Toluen wird bei 60-700C eine Lösung von 0,06 Mol Fumarsäure in 110m) Ethanol zugegeben. Beim Abkühlen kristallisiert das Hemifumarat aus und wird durch Fiitration in 75% Ausbeute gewonnen; F. 172-1730C.
(b) 11-Plperazino-dibenzo[b,f][1,4]thlazepln
11-Piperazino-dibenio[b,f][1,4]thiazepin wird wie in Beispiel 1 dargestellt, mit der Abweichung, daß das Produkt aus Stufe (b) nicht als Dihydrochlorid isoliert wird, sondern direkt in Stufe (a) als Öl eingesetzt wird.
Claims (11)
1. Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der Formel I (siehe Formelanhang) oder eines Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Il (siehe Formelanhang) mit einer Verbindung der Formel III (siehe Formelanhang), worin X ein als Anion abtrennbares Atom oder eine ebensolche Gruppe ist, umgesetzt wird, und anschließend, wenn die Verbindung der Formel I als Base erhalten wird und ein Salz gefordert wird, Umsetzung der genannten Verbindung der Formel I, die in Form der Base erhalten wurde, mit einer Säure zu dem Salz, und, wenn die Verbindung der Formel I als Salz erhalten wird und die Base gefordert wird, Behandlung der genannten Verbindung der Formel I, die als Salz erhalten wurde, mit einer Base.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III, in welcher X ein Halogenatom oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe bedeutet.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III benutzt wird, worin X ein Chloratom bedeutet.
4. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
6. Ve/fahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, eines polaren oder aprotischen organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines DMCV-Ce-al'tyOethers mit einem Siedepunkt über 5O0C, einem CHVAIkanol oder Dimethylformamid, Butylacetat, Methylethylketon, Methylisobutylketon, N-Methyl-pyrrolidon, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Benzen, Toluen, Propylalkohol, Isobutylalkohol, tert-Butyl-methylether, tert-Pentyl-methylether oder Essigester durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Toluen und N-Methyl-pyrrolidon durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in zusätzlicher Gegenwart eines Alkalimetallhalogenide durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Natriumiodid durchgeführt wird.
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