DE1908544C

DE1908544C - Imidazolidinonderivate und ihre Hydrochloride

Info

Publication number: DE1908544C
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. Riehen; Schmid Erich Dr. Basel; Züst Armin Dr. Birsfelden; Schindler (Schweiz)
Original assignee: J.R. Geigy AG, Basel (Schweiz)
Publication date: 1972-10-12

Description

CH — CH,

in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom, die Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe. R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre Hydrochloride.

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindüngen, insbesondere das l-[2-[4-(8-Chlor-10,ll-dihydro - dibenzo[b,f]thiepinyl - 10) - piperazinyl - I]-äthyl]-3-methylimidazolidinon-2, sowie sein Hydrochlorid, wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler od?r parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim »test de la traction«. Ferner weisen sie auch eine ausgeprägte sympathicolytische, antiemetische und serotonin-antagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualiläten, welche durch ausgewählt Standardversuche (vgl. R. Domenjoz und W.Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn.. 120 L1959], S. 450. und W. Theobald et al.. Arzneimittelforschung, Bd. Yl [1967], S. 561) erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Errcgungszuständen.

So hai die pharmakologische Auswertung, solcher Verbindungen bezüglich ihrer narkoscpotcnzicrcnden Eigenschaften, ihres Verhaltens im »test de la traction« sovvic der Toxizitäten eine deutliche Überlegenheit ucizcnübcr Verbindungen gleichen o^er nahe verwandten Indikationsgebietes ergeben, wie sie aus den britischen Patentschriften 1 018 995 und 1093 9 H: bekannt waren. In besonderer Weise wird die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen in einei Verminderung unerwünschter Nebenwirkungen deut lieh, wie sie sich aus dem Katalepsie-Verhalten ab leiten lassen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel kann R als niedere Alkylgruppe, beispielsweise di( Methyl-, Äthyl- Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-"ek.-Butyl- oder die tert.-Butylgruppe, bedeuten.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinei Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinei Formel II

CH₂-CH₂

N N-H

in wclchcrX die unter Formel I angegebene Bedcutur hat. oder ein Alkalimctalldcrivat einer solchen Ve

DÜidung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III

CH₂ CH,

HO—(CH₂)-N

j N-R

(III) sowie das 1 -(2-Chlor-äthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Nach einem zweiten Verfahren setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

IO

in welcher R und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit Chlorwasserstoffsäure in ein Salz über. ,

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise HaIogerrde. wie Chloride oder Bromide, ferner Susfon säureester, ζ. B. Her Methansulfonsaureester oder der o- oder p-ToluoLulfonsäurecster.

Diese Ester werden mit den freien Basen II vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Re. tionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol. Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan. sowie niedere Alkanone. wie Aceton. Methylätnylketon der Diäth > !keton.

Bei der Ums^./ung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Fster mit ei^>:m Moläquivalent freier Base w.rd ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssig : Base der allgemeinen Formel Il oder an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z. B. Pyridin. Triäthylamin oder insbesondere N.N-Diisopropyläthylamin. überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verwendet man bei der erfindungsgemäßen Reaktion an Stelle der freien Base der allgemeinen Formel 11 ein Alkalimetallderivat einer solchen, z. B. ein Natrium-. Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden beispielsweise wie folgt erhalten: Man geht von 10-Chlor-10,11 -d<hydro-dibenzo[b.f]thiepinen aus, die in 8-Ste!lung durch den Rest X substituiert sind. Solche Verbindungen sind reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV (vgl. weiter unten); sie werden mit dem 1-Piperazincarbonsäureäthylester in Benzol zu den entsprechenden 4-(10,11 - Dihydro - dibenzo[b.f]thiepin -10 - yl)-I -pipcrazin-carbonsäureäthyiestern kondensiert, die mit Kaliumhydroxyd in Äthanol hydrolysiert und gleichzeitig decarboxyliert werden. Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel Il ist das 10-(1-Piperazinyl)-10.11-dihydro-dibcnzoCb.rithicpin in der Literatur beschrieben.

Die zweite Rcaktionskomponentc des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III. Von diesen Verbindungen sind z. B. das l-(2-Chlor-äthyl)- und 1 -(3-C"li!or-propyl)-3-müthyl-2-imidazolidinon

(IV)

in welcherX die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

H — n' ^N-(CH₂),-

in welcher R und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung um, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit Chlorwasserstoffsäure in ein Additionssalz über.

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsaureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureesttr. Als Alkalimetallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel V eignen sich z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der freien Basen oder ihrer Alkalimetallderivate mit den reaktionsfähigen Estern können in denselben Lösungsmitteln vorgenommen werden wie beim ersten Verfahren. Werden für die Umsetzung die freien Basen eingesetzt, so können auch dieselben säurebindenden Mittel verwendet werden.

Ausgangsstoffe, reaktionsfähige Ester von Verbin· düngen der allgemeinen Formel IV, z. B. das 10-Chlor-10.11 -dihydro - dibenzo[b,f]thiepin, das 8-Chlor-, 8 - Metnyl-, 8 - Methylthio- oder das 8 - Methoxy-10-chlor-10.11 -dihydro - dibenzo [b.f]thiepin sind in der Literatur beschrieben.

Ferner sind als Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel V z.B. das l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methylimidazolidinon-2, das l-[3-(l-Pipera7.inyl)-propyl]-3-methylimidazolidinon-2 sowie die entsprechenden 3-Äthylverbindungen bekannt. Weifto tere Verbindungen von diesem Typ können analog hergestellt werden.

Die nach den erfindungsgcmäßert Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschließend gewünschtcnfalls in üblicher Weise in ihre Hydrochloride mit Chlorwasscrstoffsäure übergeführt.

Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem orga-

rüschen Lösungsmittel mit der Chlorwasserstoffsäurc oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthyläthylketon,

Aceton—Äthanol, Methanol—Äther
Äthanol—Äther.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.

Beispiel 1

a) 8,5 g 8-Chlor-10-( 1-piperazinyl)-10.11-dihydrodibenzo[b.f] - thiepin werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst. Man lugt zu dieser Lösung "⁷Og Kaliumcarbonat, erwärmt das Gemisch zum Sieden und tropft innerhalb einer Stunde eine Lösung von 5,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-methylimidazolidinon-2 in 50 ml trockenem Aceton zu. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluß weitergerührt, anschließend abgekühlt und filtriert. Man wäscht den Niederschlag mit Aceton und dampft die vereinigten Acetonlösungen vollständig ein. Der ö'.ige Rückstand vird in 2-n-Phosphorsäure gelöst, die Lösung rr>it Äther gewaschen und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Ein öl fällt aus, das man in Benzol aufnimmt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet, stark eingeengt und mit wenig Äther versetzt. Das l-[2-[4-(8 - Chlor - 10,11 - dihydrodibenzo[b,f]thiepinyl - 10)-piperazinyl - 1] - äthyl] - 3 - methylimidazolidinon - 2 kristallisiert aus; es schmilzt bei 124 bis 126 C. Ausbeute: 8,75 g = 75% der Theorie.

Zur Herstellung des Dihydrochlorides werden 9,1 g (0,02 Mol) der erhaltenen Base in einem Gemisch von 10 ml Benzol und 100 ml Aceton gelöst und bis zur kongosauren Reaktion mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 100 ml Äther wird das ausgefallene Dihydrochlorid abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation aus 80%igem Äthanol und Essigsäureäthylester i'ührt zu dem reinen l-[2-[4-(8 - Chlor ■ 10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepinyl -10)-piperaziny 1 -1 ] - äthyl] - 3 - methylimidazolidinon - 2 - dihydrochloridmonohydrat, das bei 238 bis 240^cC schmilzt. Ausbeute 80% der eingesetzten Base. Das Ausgangsprodukt, das 8 - Chlor -10 - (1 - piperazin y 1 )-10,1 l-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin, wird wie folgt erhalten:

b) Man fügt 47,5 g 1-Piperazincarbonsäureäthylester zu einer Lösung von 28,12 g 8,10-Dichlor-10,11 -dihydrO"dibenzo[b,f]thiepin in 50 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 2O⁰C abgekühlt und mit 100 ml 2 η-Ammoniak versetzt. Die rohe freie Base fällt aus. Man extrahiert sie dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid—Äther (1 :2). Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man setzt den Rückstand, den 4 - (8 - Chlor - 10,11 - dihydrodibenzo[b,f]thiepinyl - 10)- 1 - piperazincarbonsäureäthylcster, als Rohprodukt ein.

c) Das nach b) erhaltene Rohprodukt wird in einer Lösung von 61,0g pulverisiertem Kaliumhydroxyd in 350 ml abs. Äthanol eingetragen. Man kocht die erhaltene trübe Lösung 12 Stunden unter Rückfluß, versetzt sie mit 70 ml Wasser, kühlt sie ab und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther—Methylenchlorid (2:1) und Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löst die rohe Base in 250 ml Äther und 50 ml Äthanol und neutralisiert die Lösung mit ätherischer Salzsäure. Das 8 - Chlor - i0 -(I -piperazinyl)- 10,11 - dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-dihydrQ-chlorid fällt aus. Es wird abfiltriert, mit wenig Aceton nachgewaschen, worauf es bei 195 bis 200°C schmilzt. Ausbeute über beide Stufen 75% der Theorie.

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 5,8 r 8.10-Dichlor-10.11-dihydro - dibenzo[b,f]thiepin, 2,., e N.N - Diisopropyläthylamin in 50 ml abs. Benzol werden unter Rühren bei 10 bis 15 C 4,5 g 1 -[2-(I - Piperazinyl)-äthyl]-3-methylimidazolidinon-2 in 50 ml trockenem Aceton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 12 Stunden unter Rückfluß weitergerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Man trennt die Benzollösung ab. wäscht sie gründlich mit Wasser und extrahiert sie v^;srmal mit 2 n-Phosphorsäurelosung. Der klare, saure Extrakt wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei die freie Base ausfällt. Sie wird abgetiennt und aus Benzol- Äther kristallisiert. Das erhaltene l-[2-[4-(8-Chlor-10,11 -dihydro -diben-^bJJthiepinyl-10)-piperazinyl -1] - äthyl] - 3 - methyl - imidazolidinon - 2 schmilzt bei 124 bis 126^rC. Ausbeute: 3.6 g = 45% der Theorie. Dasselbe Endprodukt kann auch auf folgende Weise erhalten werden:

b) Zu einer Lösung von 2,63 g (0,01 Mol) 8-Chlor- !O-hydroxy-10,11 - dihydro-dibenzo[b.f]thiepin und 0.87 g (0.011 Mol) Pyridin in 20 ml absolutem Benzol wird bei 0 C unter gutem Rühren eine Lösung von 1.26 g (0,011 Mol) Methansulfochlorid in 10 ml absolutem Benzol tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 20 bis 30 C gerührt, und anschließend werden 2,33 g (0.011 Mol) l-[2-(1 - Piperazinyl) - äthyl] - 3 - methylimidazolidinon - 2 eingetragen. Nach 15stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen ■ und mit 20 ml 2 η-Natronlauge versetzt. Die organisthe Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen u id mit 50 ml 1 molarer wäßriger Methansultonsäurelösung ausgeschüttelt. Der saure wäßrige Extrakt wird dann n.it 10 ml konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther—Methylenchlorid (2:1) ausgeschüttelt. Anschließend werden die organischen Auszüge mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Die erhaltene rohe Base wird in Aceton aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt, das nach Filtration mit Aceton—Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Nach Uinkristallisation aus 80%igem Äthanol—Essigsäureäthylester wird das reine l-[2-[4-(8 - Chlor -10,11 - dihydro - dibenzo[b,fjthiepinyl -10)-piperazinyl-l]-äthyl]-3-methylimidazolidinon-2-di- hydrochlorid-monohydrat vom Schmelzpunkt 238 bis 240°C erhalten. Ausbeute: 0,84g= 16% der Theorie.

Beispiel 3

Man löst 17,1g (0.062 Mol) 8-Mclhoxy-lO-chlor-10,1 l-dihydro-dibcnzo[b,f)thiepin in 120 ml Methylethylketon und fügt 1,0 g gepulvertes Kaliumiodid, 5,0 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat, 14,4 g (0,068 Mol) l-[2-(l-Pipera/.inyl)-äthyl]-3-mcthylimidazolidinon-2 zu. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann läßt man es abkühlen, nulschl die entstandene Suspension ab, wäscht sie mit Methyläthylkcton nach und dampft sie im Vakuum bei 40' C ein. Man löst den Rückstand in Essigsäureäthylester und Wasser und trennt die wäßrige Phase ab. Die organische Phase wird auf 60"C erwärmt und mit auf 60" C erwärmter 2 n-Sal/säurc extrahiert. Die hellgelben Kristalle des 2-Mclhoxy-dibcn7o[b,f]thicpin, die ausfallen, werden abgenutscht.

Anschließend kühlt man die salzsaure Lösung auf 20 C. Sie wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und die freie ausgefallene Base mil Essigsäurcälhylcster extrahiert. Man trocknet den organischen Extrakt über Calciumchlorid und dampft ihn im Vakuum ein, wobei ein hcllorangcs Harz erhalten wird, das kristallisiert. Man kristallisiert das Rohprodukt aus Acetonitril um, worauf das l-[2-[4-(8-Mcthoxy-lO.I l-dihydro-dibcnzo[b,f]thiepinyl-10)-pipcrazinyl - 1] - älhyl] - 3 - methyiimidazolidinon - 2 erhalten wird, das bei 125,5 bis 127,5 C schmilzt. Man löst die erhaltene Base in Methylethylketon und fügt äthanolische Salzsäure bis zu kongosauren Reaktion zu, worauf das Dihydrochlorid ausfällt. Das erhaltene I. [2- [4-(8- Mcthoxy-10,11 -dihydro-dibcnzo[b,f]thiepinyl-10)-piperazinyl-l]-äthyl]-3-methylimidiazolidinon-2-dihydrochlorid schmilzt bei 236 bis 238 C. Ausbeute: 23,4 g = 70% der Theorie.

Beispiel 4

Man löst 10,0 g (0,034 Mol) 8-Mcthylthio-lO-chlor-10.11 -dihydro-dibenzo[b,f]thicpin in 75 ml absolutem Benzol und tropft zu dieser Lösung 14,4 g (0,068 Mol) I -[2-(I -Piperazinyl)-äthyl]-3-mcthylimidazolidinon-2 bei OC zu. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht und mit einem Gemisch von 5 ml 2 η-Natronlauge und 100 ml Wasser gewaschen. Dann wird die organische Phase mit 100 ml molarer Citronensäure extrahiert. Aus dem sauren Extrakt fällt man mit Natronlauge die rohe freie Base aus und extrahiert sie mit Äther—Methylenchlorid (2:1). Die Äther-Methylenchlorid-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand in 50 ml Aceton, verdünnt die Lösung mit 350 ml Äther und versetzt sie mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene 1 - [2 - [4 - (8 - Methylthio -10,11 - dihydrodibenzo[b,f]thiepinyl - 10) - piperazinyi - 1] - äthyl]-3 - methyiimidazolidinon - 2 - dihydrochlorid schmilzt bei212bis214°C.Ausbeute:8,8g = 42% der Theorie.

Beispiel 5

Man löst 14,0 g (0,05 Mol) ^lO-Dichlor-lO.ll-dihydro - dibenzo[b,f]thiepin und 22,6 g (0,1 Mol) l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon in 100 ml absolutem Toluol und kocht das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und 10 ml 2 n-Natronlaugc versetzt, gul geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Man wäscht die organische Phase fünfmal mit je 200 ml Wasser und zieht sie anschließend mit einer I molaren wäßrigen Mcthansulfonsäurclösung aus. Der saure Extrakt wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther-"Mcthylcnchlorid (2:1) ausgezogen. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand, die erhaltene rohe Base, wird in Äther gelöst und mi t ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt. Das erhaltene l-[3-[4-(8 -Chlor-10,11 - dihydro-dibcnzotb.Qthiepinyl-10)-pipcrazinyl - 1] - propyl] - 3 - mcthylimidazolidinon-2-dihydrochlorid schmutz nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 208 bis 210' C. Ausbeute: 11,2g = 41% der Theorie.

In analoger Weise werden folgende Endprodukte hergestellt:

a) Aus 12.0 g (0,048 Mol) IO-Chlor-10,1 l-dihydrodibenzo[b,f]lhiepin und 20.5 g (0,097 Mol) l-[2-(1 -Pipcrazinyl)-äthyl]-3-methylimidazolidinon-2 das I -[2-Γ4-(10.11 - Dihydro-dibcnzoCb.rjthiepinyl-10)-piperazinyl-l]-äthyl]-3-mclhylimidazolidinon-2 vom Schmp. 146 bis 148 C (aus Benzol—Petroläther). Ausbeute: 10,4 g = 50% der Theorie, dessen Dihydrochlorid bei 216 bis 218°C (aus 90%igcm Äthanol und Äther) schmilzt,

b) aus 13,0 g (0,05 Mol) 8 - Methyl - 10 - chlor-10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepin und 21,2 g (0,1 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methylimidazolidinon-2 das l-[2-[4-(8-Methyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepinyl - 10) - piperazinyl - 1] - äthyl]-3-methylimidazolidinon-2 vom Schmp. 129 bis 131 C. Ausbeute: 15,7 g = 73% der Theorie, dessen Dihydrochlorid bei 208 bis 210 C schmilzt.

Beispiel 6

Man kocht 16,5 g (0,05 Mol) 8-Chlor-10-(l-piperazinyl) - 10.11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepin, 10,6 g (0,06 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-3-methylimidazolidinon-2 und 13,8 g Kaliumcarbonat in 100 ml Diäthylketon 36 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml Eiswasser gegossen und mit 50 ml 2 η-Natronlauge versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase mil Äther—Methylenchlorid (2:1) ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Auszüge werden mit Wasser gewaschen und anschließend mit 1 molarer wäßrigei Methansulfonsäurelösung ausgeschüttelt. Die saurer wäßrigen Extrakte werden dann mit konzentrierte! Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther—Methy lenchlorid (2:1) extrahiert. Nach dem Waschen mi' Wasser werden die organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel untei Vakuum entfernt. Die erhaltene ölige Rohbase wire in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure da: Dihydrochlorid gefällt. Nach Zugabe von Äther win das Produkt abfiltriert, mit Aceton—Äther gewaschei und im Vakuum getrocknet. Eine Umkrislallisatioi aus absolutem Äthanol und Äther liefert das reim 1 -[3- [4-(8-ChIOr-10,11 -dihydro-dibenzo[b.f]t!iiepi nyl-10)-piperazinyl- l]-propyl]-3-methylimidazolidi non-2-dihydrochlorid vom Schmp. 208 bis 210° C Ausbeute: 19,8 g = 73% der Theorie.

209 642/30

Beispiel 7

Analog Beispiel 6erhält man folgendes Endprodukt:

a) aus 6.2 g (0.01S Mol) K-Methylthio-K)-(I-piperazinyl)-10.1 I-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und 4.3 g (0.0241 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-3-methylimida/olidinon-2 das I -[3- [4-(X- Methylthio- 10.11 -dihyclmdibcn/o[b,f]thiepinyl - 10) - pipera/inyl - I] - propyl |- 3 - melhylimida/olidinon - 2 - dihydroehlorid. Sehmp. 212 bis 215 C (aus absolutem Äthanol—F.ssigsäurciithylestcr). Ausbeute: 5,9 g - 59% der Theorie.

Das als Ausgangsstoff verwendete 8-Mcthylthio-I()-(1 -pipera/inyl)-10.1I-dihydro-dibenzo[b,f]thicpm wird wie folgt hergestellt:

b) 26.9 g (0.092 Mol) 8 - Methvlthio - 10 - chlor-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiepin vom Schmp. 106 bis 109 C werden in 60 ml absolutem Benzol gelöst und 47.4 g (0.3 Mol) I-Pipcrazincarbonsäurcäthylestcr zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 500 ml l-.iswasscr gegossen und mit 800 ml einer Mischung von Äther Mcthylenchlorid(2:1 (extrahiert. Man wuscht den organischen Extrakt sechsmal mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Der erhaltene 4-(8-Melhyllhio-10.l l-dihydro-dibcnzo[b,f]thiepinyl-10)-I -piperazin-carbonsiiureäthylester wird als Rohprodukt eingesetzt.

c) '2,0 g des nach b) erhaltenen Rohprodukts werden in eine Lösung von 64.0 g Kaliumhydroxyd in 400 ml absolutem Äthanol eingetragen. Man kocht das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückflui3. Anschließend desti'liert man das Äthanol aus dem Gemisch ab. gießt den Rückstand auf Eiswasser und extrahiert die Suspension mit Äther—Methylenchlorid (2: I). Man wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, bis der pH-Wert auf 8 eingestellt ist. Dann trocknet man die organische Lösung über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml absolutem Aceton aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus 96%igem Äthanol Äther umkrisiallisiert. Das erhaltene reine 8-Methylthio- 10-(I -pipcrazinyl)-10,11 - dihydro -dibenzo-[b.f]thiepinhydrochlorid schmilzt bei 220 bis 222''C. Ausbeute über beide Stufen: 27.0 g = 65% der Theorie.

Beispiel 8

Analog Beispiel 6 wird folgendes Endprodukt hergestellt:

a) aus 7,9 g (0,0244 Mol) 8-Methoxy-10-(l-piperazinyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und 4,55 g (0,028 Mo!) 1 - (2 - Chloräthyl) - 3 - melhylimidazolidinon-2 das 1 -[2-[4-(8-Methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepinyl-10)-piperazinyl -1 ] - äthyl] - 3 - methylimidazolidinon - 2 - dihydroehlorid vom Schmp. 236 bis 238°C. Ausbeute: 9,7 g = 78% der Theorie.

Das Ausgangsprodukt, das 8-Methoxy-10-(piperazinyl-1)-10,11 - dihydro-dibenzo[b,f]thiepin, wird folgendermaßen erhalten:

b) Aus 8-Methoxy-10-chlor-10,11-dihydro-dibenzo[b,fjthiepin und 1-Piperazincarbonsäureäthylester wird analog Beispiel 7 b) der 4-(8-Methoxy-10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepinyl - 10) -1 - piperazincarbonsäureäthylester vom Schmp. 100 bis 102° C hergestellt. Ausbeute: 90% der Theorie.

c) Analog Beispiel 7 c) wird aus dem nach b) erhaltenen Ester das 8-Methoxy-10-(piperazinyl -1)-10.1 I-ilihydro-dibenzo['b.r|lhiepin vom Schmp. 105 bis 107 C gewonnen, dessen Dihydroehlorid hei 179 bis 181 C schmilzt (aus Äthanol lissigsäureäthylcstcr). Ausbeute: 78.5% der Theorie.

B c ι s ρ i e I 9

Analog Beispiel 6 wird aus 17.1 g (0.05 Mol) X-Methyllhio-!()-(I -piperazinyl)-10.11 -dihydro-dibcnzo-[bjjlhiepin und 9.75 g (0.06 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-methylimidazolidinon-2 das l-[2-[4-(8-Melhylthio-10.11 - dihydro - dibenzo[b.f]thiepinyl - 10) - piperazinyl -I]- äthyl] - 3 - methylimidazolidinon - 2 - dihydroehlorid mit einem Schm. von 212 bis 214 C (aus 90%igcm Äthanol und Äther) gewonnen. Ausbeute:

70% der Theorie.

Beispiel 10

Analog Beispiel 6 wird folgendes Endprodukt hergestellt:

a) aus 11.6 g (0.035 Mol) 8-Chlor-10-(I-pipcrazinyl) - 10.11 - dihydro - dibenzo[b.f]thicpin und 8.5 g (0.048 g) 1 -(2-Chloräthyl)-3-äthylimidazolidinon-2 das l-[2-[4-(8-Chlor-IO.II-dihydro-dibenzo[b,f]thicpinyl-10)-piperazinyll]-äthyl]-3-äthylimidazolidi- non-2-dihydroehlorid vom Schmp. 202 bis 205 C (aus 85%igcm Äthanol und Essigsäureäthylester). Ausbeute: 12.0 g -- 63% der Theorie.

Das als Ausgangsstoff benötigte l-(2-ChlorälhyD-3-äthylimidazolidinon-2 wird wie folgt hergestellt:

b) 115,1 g (1.0 Mol) N-Äthyl-2-oxazolidinon werden mit 116 g (1.1 Mol) 2-Chloräthylisocyanat und 10.0g Lithiumchlorid 2 Stunden auf 180'C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 300 ml Chloroform versetzt und dreimal mit 30 ml einer gesättigten

wäßrigen Natriumchloridlösung ausgezogen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum defiliert und ergibt das l-(2-Chloräthyl)-3-äthylimidazolidinon-2 Kp.,,,,,: 97 bis 100 C. >d' = 1,4913. Ausbeute: 147,0 g = 83% der Theorie.

Beispiel Il

Analog Beispiel 6 wird folgendes Endprodukt hergestellt:

a) aus 13.2 g (0.04 Mol) 8-Chlor-H)-(I-pipcrazinyl)-10,11 - dihydro - dibcnzo[b.f]thiepin und 9,85 g (0,048 Mol) l-(2-ChloräthyI)-3-butyl-2-imidazolidinon das I -[2-[4-(8-ChIOr-10,11 - dihydro-dibcnz.o-[b,f]thiepinyl -10) - piperazinyl -1 ] - äthyl] - 3 - buty Iimidazolidinon - 2 - dihydroehlorid vom Schmp. 205 bis 208 C (aus Äthanol—Äther). Ausbeute: 17,4g

= 76% der Theorie.

Das als Ausgangsprodukt benötigte I-2-Chloräthyl )-3-butylimidazolidinon-2 wird wie folgt hergestellt:

b) 292 g (2,5 Mol) N-Butylamino-äthanol werden mit 295 g (2,5 Mol) Diäthylcarbonat unter Zusatz von 1 g Natrium langsam auf Rückflußtemperatur

erhitzt. Das bei der Reaktion gebildete Äthanol wird kontinuierlich über eine Kolonne abdestilliert. Im Verlaufe von 3 bis 4 Stunden wird die Kolbentemperatur auf 150^cC gesteigert, wobei 215 g Äthanol destilliert aufgefangen werden.

Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert. Das reine N-Butyloxazolidinon-2 sieilci bei Kp._u: 150 C,n^M = 1.4536.Ausbeute:304,0 g = 85% der Theorie.

2639

c) 107,3 g(O,75 Mol)dcsnach b)crhallcncn Produkts werden mit 87,Og (0,825 MoI) 2-Chlorälhylisoeyanat in Gegenwart von 7.5 g L.ithiumchlorid analog fkispiel 10b) zum l-(2-Chlorätliyl)-3-bulylimidazolidinon-2 umgesetzt. Kp.,,,,, : 105 bis 110 C, ηV = 1.4859. Ausbeute: 127,0 g = 82% der Theorie.

Beispiel 12

Analog Beispiel 6 wird folgendes Endprodukt hergestellt:

a) aus 10,0 g (0,03 Mol) 8-Chlor-IO-(l-pipcrazinyl)-10,11 - dihydro - dibcnzo[b.rjthicpin und 6,9 g (0,036 Mol) I - (3 - Chlorpropyl) - 3 - ätliylimidazolidinon-2 das I -[3- [4-(8-Chlor- 10,11 -dihydro-dibenzo[b,Qthicpinyl - 10) - piperazinyl - I] - propyl]-3-äthyiimidazolidinon-2-dihydrochlorid vom Schmp. 183 bis 186"C (aus Äthanol-Äther). Ausbeute: 8.7 g = 51% der Theorie.

b) Das als Ausgangsprodukt benötigte l-(3-C'hlorpropyl)-3-äthylimidazolidinon-2 wird analog Beispiel lOb) aus 60 g (0,52 Mol) N-Äthyloxazolidinon-2 und 68 g (0,57 Mol) 3-Chlorpropyl-isocyanat in Gegenwart von 4,8 g Lithiumchlorid hergestellt.

Kp.,,,,,: IC", bis HOC, «S¹ = 1,4889. Ausbeute 91,6g - 92,5% der Theorie.

Beispiel 13

Analog Beispie! 6 wird aus 12,Ig (0,037 Mol 8 - Methoxy- 10-(piperazinyl - I)- 10,11 - dihydro-dibenzo! b.Qthicpin und 8,5 g (0,048 Mol) l-(3-Chlorpropyl) - 3 - melhylimidazolidinon - 2 das 1 - [3 - [4· (S-Methoxy-IOJI-dihydro-dibcnzorb.Qthiepinyl-IO) ίο piperazinyl - 1] - propyl] - 3 - methylimidazolidinon· 2-dihydrochlorid vom Schmp. 195 bis 197° C (aus Äthanol -Äther) hergestellt. Ausbeute: 16,7 g = 77% der Theorie.

Beispiel 14

Analog Beispiel 6 wird aus 12,Ig (0,037 Mol 8- Methoxy- 10-(piperazinyl- I)-10,11 - dihydro -di· benzo[b,f]thicpin und 9,15 g (0,048 Mol) l-(3-Chlor propyl) - 3 - äthylimidazolidinon - 2 das I - [3 - [4 (8-Mcthoxy-IOJ l-dihydro-dibenzo[b,Qthicpinyl-IO) piperazinyl - I] - propyl] - 3 - äthylimidaz.olidirion 2-dihydrochlorid vom Schmp. 190 bis 192°C (au: Äthanol—Äther) hergestellt. Ausbeute: 16,7 g = 75°/ der Thcoiie.

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Claims

Patentanspruch: Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel I

CH₂-CH₂

N N-(CH₂J_--N ^N~^R

CH₇-CH, C

in welcher X Wasserstoff, ein ChloTatom, die Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre Hydrochloride.

Die Erfindung betrifft Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel I

_/CH₂-CH₂ CH₂ CH₂

n' ^xn-(Ch₂)„-n n-r

CH₂-CH, C