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Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 1-Benzothiazin-Derivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3, 1-Benzothiazin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass man 3, 1-Benzothiazin-Derivate der allgemeinen Formel
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in der R eine Alkyl-, Cycloalkyl, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methyl-oder Benzyl-iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, Ri Wasserstoff oder Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen und R2 Alkyl-, Aralkyloder Arylreste bedeuten, wobei der Phenylring des Aralkyl- oder Arylrestes durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren erhält,
wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen und R. ein Chlor-oder Bromatom, eine Amino-, Sulfhydryl- oder S-Alkylgruppe bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel oder deren Salzen R-NH,, (III) worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder, falls Rg die Aminogruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols der allgemeinen Formel
R-OH, (IV) worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, wie sie als Ausgangsstoffe für die Umsetzung mit den Aminen der Formel III oder deren Salzen benötigt werden, lassen sich beispielsweise herstellen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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erhält man Verbindungen der Formel II, in der Rg die Aminogruppe bedeutet. Wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der X ein Halogenatom, die Hydroxyl-, Sulfhydryl- oder eine Alkanoyloxy- gruppe bedeutet, in Gegenwart von Basen wie Alkalihydroxyden mit Schwefelkohlenstoff oder Alkalixanthogenaten zur Reaktion bringt (z. B. in Analogie zu J. pharmaz. Soc.
Japan 57,54 (1937) ; C. 1937 II, 2840], entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Rg die Sulfhydrylgruppe bedeutet.
Die erhaltenen Mercaptoverbindungen können gegebenenfalls alkyliert werden, wobei Rg die Bedeutung der S-Alkylgruppe erhält. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Rg ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, sind z. B. aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Rg die Aminogruppe bedeutet, mit Hilfe der SANDMEYER- Realction zugänglich (z. B. in Analogie zu Helv. chim. Acta 32 63-68 (1949)].
Für die Umsetzung mit Thioharnstoff, Schwefelkohlenstoff oder Alkalixanthogenaten kommen als Verbindungen der allgemeinen Formel V beispielsweise 2-Amino-benzydrole in Betracht. Hievon seien genannt: 2-Aminobenzydrol, 2-Aminofluorbenzhydrole, 2-Amino-chlorbenzhydrole, insbesondere 2-Amino-5-chlorbenzhydrol, 2-Aminobrombenzhydrole, 2-Amino-methoxybenzhydrole, 2-Amino-trifluormethylbenzhydrole, 2-Amino-nitrobenzhydrole, insbesondere 2-Amino-5-nitrobenzhydrol, 2-Aminomethoxy-chlorbenzhydrole, 2-Amino-nitrobrombenzhydrole, 2-Amino-trifluormethyl-nitrobenzhydrole, 2-Amino-trifluormethylchlorbenzhydrole, wobei die im Anschluss an,, 2-Amino-" genannten Substituenten in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des einen und/oder in 2'-, 3'- oder 4'-Stellung des andern Benzolrings stehen können sowie 2-Amino-chlor-dimethoxybenzhydrole, 2-Am.
ino-nitrochlor-fluorbenzhydrole oder 2-Aminomethoxy-dichlorbenzhydrole, wobei von den im Anschluss an,, 2-Amino-" genannten SubstitUenten jeweils einer in 3-, 4-, 5-, oder 6-Stellung des die Aminogruppe tragenden Benzolringes und zwei in 2'-, 3'-, 4'-, 5'- oder 6'-Stellung des andern Benzolrings stehen können. Ferner können die den oben erwähnten Benz-
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oder die entsprechenden Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. die Acetate oder Propionate der genannten Benzhydrole verwendet werden. Die entsprechenden Halogenide wie 2-Aminophenylphenyl-chlor- (bzw.-brom)-methan sowie die in den Phenylresten entsprechend substituierten Verbindungen, die entsprechenden Mercaptane und niederen Alkyl-thioäther wie 2-Amino-phenyl-phenyl-methylmercaptan bzw. die entsprechenden niederen Alkylthioäther, können ebenfalls verwendet werden.
Weiterhin kommen als Verbindungen der allgemeinen Formel V a-Alkyl-2-aminobenzylalkohole und cc-Aralkyl-2-aminobenzylalkohole in Betracht. Hievon seien genannt: α-Methyl-2-aminobenzylalkohol,
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ebenfalls die im Anschluss an,, 2-Amino-" genannten SubstitUenten in 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung des Benzolringes stehen können.
Ferner können die den erwähnten Benzylalkoholen entsprechenden niederen O-Alkyläther oder die entsprechenden Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. die Acetate oder Propionate der genannten Benzylalkohole verwendet werden.
Die entsprechenden Halogenide wie Methyl-2-aminophenylchlor- (bzw.-brom)-methan sowie die im Phenylrest entsprechend substituierten Verbindungen und auch die entsprechenden Mercaptane und niederen Alkyl-thioäther wie a-Methyl-2-amino-benzyl-mercaptan bzw. die entsprechenden niederen Alkylthioäther können gleichfalls verwendet werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Thioharnstoff erfolgt bei Temperaturen von 20 bis 250 C, vorzugsweise 80-180 C. Man arbeitet in Gegenwart von anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff- und J odwasserstoff- säure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure, niederen aliphatischen Carbonsäuren wie Ameisensäure
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säure oder deren Gemischen. Man kann auch, gegebenenfalls in Gegenwartvonwasserabspaltendenmtteln, z. B. anorganischen Säurehalogeniden und-anhydriden wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentoxid, ferner Zinkchlorid oder Borfluorid arbeiten.
Die bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Thioharnstoff auftretenden + Isothiuroniumsalze die der allgemeinen Formel V, in der X den Rest-S-C (NH,) =NH, darstellt, entsprechen, werden im allgemeinen nicht isoliert, da sie unter den Reaktionsbedingungen leicht in die Verfahrensprodukte übergehen.
Als zusätzliche Lösungs-oder Verdünnungsmittel können gegebenenfalls Wasser, niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Glykol,
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Glykolmonomethyl-und-äthyläther, Di-und Triäthylenglykol sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Chloroform, Trichloräthylen oder Tetrachloräthan verwendet werden, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungs- mittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird.
Für die Umsetzung der Benzhydrylhalogenide der allgemeinen Formel V (X = Cl, Br) mit Thioharn- stoff ist im allgemeinen die Gegenwart von Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln zur Cyclisierung der intermediär gebildeten Thioharnstoffderivate nicht erforderlich. Diese Umsetzungen lassen sich vor- zugsweise in der Schmelze oder durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel durchführen.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit denAminender allgemeinen FormelIII oder deren Salzen nach dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und
250 C, vorzugsweise zwischen 80 und 200 C, bei einer Reaktionsdauer von 15 min bis 24 h, wobei die
Wahl der Reaktionsbedingungen von der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Verbindung der allgemeinen
Formel II abhängt. Die Anwendung eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels ist hiebei zweckmässig jedoch nicht unbedingt erforderlich.
Als Lösungsmittel kommen hauptsächlich aromatische Kohlenwasser- stoffe wie Benzol, Toluol und die Xylole, aliphatische und aromatische Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloro- form, Tetrachloräthan, Chlorbenzol, ferner Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyl-und
Diäthylenglykoldiäthyläther in Betracht, ausserdem kann ein Überschuss des eingesetzten Amins als Lösungs- mittel verwendet werden. Ja nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels sowie der erforderlichen Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls in geschlossenem Gefäss durch- zuführen.
Für die Herstellung von Benzothiazinen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der allge- meinen Formel II, worin Rg die Aminogruppe bedeutet, mit reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen der allgemeinen Formel IV kommen als Alkoholderivate insbesondere deren Halogenide, wie Chloride,
Bromide, Jodide, ferner die entsprechenden Sulfate, Carbonate und Alkyl- oder Arylsulfonate in Betracht, beispielsweise Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthyljodid, Benzylbromid, Allylbromid, Dimethylamin- äthylchlorid, Piperidinopropylchlorid, Bis- (diäthylaminoàtbylcarbonat), Äthyltoluolsulfonat. Die Alky- lierung wird in üblicher Weise in Gegenwart basischer Kondensationsmittel wie Alkalicarbonaten und - hydroxiden, Alkalialkoholaten, Alkali- und Erdalkaliamiden und -hydriden durchgeführt.
Die Endprodukte (Verfahrenserzeugnisse) können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorgani- schen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure and Brom- wasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Acetursäure, Oxyàthansulfonsäure und Äthylendiamintetra- essigsäure-Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die Verfahrensprodukte besitzen bei zum Teil äusserst geringer Toxizität wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere haben sie sowohl zentral depressive als auch anregende, tranquillisierende, noradrenalinverstärkende und narkoseverlängernde und darüber hinaus z. B. auch analgetische und spasmo- lytische Wirksamkeit.
Die Verfahrensprodukte, wie z. B. 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, I-benzothiazin (LD 50 : > 6 g/kg bei Mäusen per os) sind hinsichtlich ihrer zentral depressiven Wirkung ähnlich strukturierten bekannten Verbindung beispielsweise dem 2-Ähylamino-4H-3, I-benzothiazin (LD 50 : 800 mg/kg) deutlich überlegen. Sie besitzen ausserdem eine bemerkenswerte zentral depressive Spätwirkung.
Die zentraldepressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten Motilität
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Die Prüfung auf noradrenalinpotenzierende Wirkung erfolgte am Katzenblutdruck.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe appliziert werden. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln oder Suppositorien vorliegen, sie können auch in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verabreicht werden. Als pharmazeutisch übliche Trägerstoffe kommen solche Stoffe in Frage, die nicht mit den Verfahrensprodukten reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole u. ähnl.
Sie können sterilisiert und/oder mit Stabilisatoren versetzt werden. Die pharmazeutischen Präparate können auch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Verfahrenserzeugnisse dienen zur Behandlung von psychischen Erkrankungen, z. B. Depressionen, Psychoneurosen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese.
Die Temperaturangaben in den folgenden Beispielen erfolgen in C.
Beispiel I : 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, I-ben70thiazin
46, 7 g 5-Chlor-2-aminobenzhydrol und 15, 2 g Thioharnstoff werden in 100 mu 48% piger Bromwasserstoffsäure 1 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach anfänglicher Lösung beginnt sich bald das Hydrobromid des 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, I-benzothiazins als kristalliner Niederschlag abzuscheiden, der nach dem Erkalten durch Absaugen isoliert, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält so 60, 2 g (84% d. Th. ) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 277-278 , Zers.
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Für die Darstellung der freien Base braucht das obige Hydrobromid nicht isoliert zu werden. Man verdünnt in diesem Fall das Reaktionsgemisch mit der für die Lösung des Salzes hinreichenden Menge Wasser und stellt mit verdünnter Natronlauge alkalisch. Nach Absaugen des Niederschlags und Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther oder aus Äthanol erhältman 48, 5g (88% d. Th.) 2-Amino-4-phenyl-6-
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Nach Chromatographie an basischem Aluminiumoxid der Aktivität III unter Verwendung von Benzol/ Petroläther 1 : 1 als Elutionsmittel erhält man 12, 7 g (70% d. Th. ) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 107-109 .
Beispiel 3 : 2-Phenylam. in0-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1-benzothiazin
5, 5 g des nach Beispiel 1 hergestellten 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, I-benzothiazins werden in 15 ml Anilin 5 h am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird der grösste Teil des überschüssigen Anilins im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand wie in Beispiel 2 beschrieben an Aluminiumoxyd chromatgraphie. Man erhält so 5, 0 g (72% d. Th.) 2-Phenyl-amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzothiazin vom Schmelzpunkt 148-150 .
Beispiel 4 : 2-Cyclohexylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzothiazin a) Einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxid in 300 ml absolutem Äthanol fügt man 70 g 5-Chlor-2- aminobenzhydrol und 90 ml Schwefelkohlenstoff zu und erhitzt das Gemisch 5 h auf dem Dampfbad unter Rückfluss. Den nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand löst man in verdünnter Natronlauge, filtriert von einer geringen Menge Unlöslichem ab und säuert mit verdünnter Salzsäure an.
Durch Extraktion mit Benzol erhält man 69 g (79% d. Th.) 2-Mercapto-4-plienyl-6-chlor-4H-3, 1-benzo- thiazin, das aus Äthanol in schwach geblichen Nädelchen vom Schmelzpunkt 158-1600 kristallisiert. b) 14, 6 g der nach a) erhaltenen Verbindung werden in 25 ml Cyclohexylamin 6 h am Rückfluss gekocht.
Nach Entfernen von überschüssigem Cyclohexylamin im Rotationsverdampfer wird der Rückstand an basischem Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe II, unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 12, 3 g (69% d. Th.) 2-Cyc1ohexylan1Ïn0-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1-benzothiazin erhält. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 160-162 .
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: 2-Benzylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzothiazinBenzylamin 9 h am Rückfluss gekocht. Nachdem man die Hauptmenge des überschüssigen Benzylamins durch Destillation im Vakuum entfernt hat, chromatographiert man den Rückstand an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Benzol als Elutionsmittel und erhält dabei 12 g 2-Benzylamino-4phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzothiazin als hellgelbes Öl.
Die Verbindung kristallisiert aus Benzol/Petrol- äther in farblosen Nädelchen vom Schmelzpunkt 107-109 0 und ist identisch mit der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung.
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