DE1670679C3 - 4H-3,1-Benzoxazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

NHR

3°

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder den Methoxyrest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

NH₇

II

55

Urethanen unter Zusatz von Sauren umset/:

oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel [\

NH-C-NHR

R,

in der R. K,. R₂ und X die obige B.ueutuiK besitzen, in an sich bekannter Weise mi-Schwermetalloxyden oder Schwermetallsaker, umsetzt, wobei man, falls X eine Alkoxy oder Alkanovioxygruppe bedeutet, gleichzeitig: oder anschließend mit Säure behandelt, oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel II in an sich be Γ innter Weise mit Halogencyanen der allgemeinen Formel V

in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, unter anschließender Säurebehandlung umsetzt oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI

C--NH- CO — R'

I ο

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen und R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Lithiumali'.miniumhydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Isocyanaten der allgemeinen Formel III

O=C=N-R III

in der R die obige Bedeutung besitzt, oder entsprechenden Carbamidsäurechloriden oder Psychopharmaka, insbesondere Tranquilizer, aus verschiedenen heterocyclischen Verbindungsklassen sind bereits bekannt, dagegen sind Benzoxazine mit derartigen pharmakologischen Eigenschaften bisher nicht bekanntgeworden. In Ber. dtsch. ehem. Ges. 22 (1889), S. 2933, ist das 2-Äthylamino-4 H-3,1-benzoxazin beschrieben, dieses hat jedoch keine therapeutisch verwertbaren psychotropen Eigenschaften.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 2-Ainino-4-phenyl-4H-3,l-benzoxazine und deren

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Salze
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M-IK

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c) Verbindungen der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise mit Halogencyanen der allgemeinen Formel V

Y-C=N

in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, unter anschließender Säu-ebehandlung umsetzt oder
d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI

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ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppc ..ν 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁' und R, ■der ',erschieden sind und Wasserstoff- oder : atome oder den Methox\rest bedeuten, und -Milze mit physiologisch verträglichen Säuren. in a n lbindungen der allgemeinen Formel Il

NH₁

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Isocyanaten der allgemeinen Formel III

O=C=N-R

NH-CO —R'

in der R die obige Bedeutung besitzt, oder entsprechenden Carbamidsäurechloriden oder Urethanen unter Zusatz von Säuren umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel !V

NH-C-NHR

in der -R, R₁, R₂ und X die obige. Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit Schwer-., metallqxyden oder Schwermetallsalzen umsetzt, wobei.man, falls X eine Alkoxy-, oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitig oder anschließend mit Säure behandelt, oder

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen und R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie ihrer Salze mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt bei Temperaturen von O bis 200'C, vorzugsweise 20 bis 130 C. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel können Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol. Isopropanol, Äther wie Diiithyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Glykol, Glykolmonornethyl- und -äthyläther, Di- und Triäthylenglykol sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Tuluol, Xylol oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Chloroform, Methylenchlorid, Trichlorethylen oder Tetrachloräthan verwendet werden, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird.

Die intermediär gebildeten Harnstoffderivate, die sich auch als Zwischenprodukte isolieren lassen, werden zweckmäßig anschließend durch Behandeln des Reaktionsgemisches oder der isolierten Harnstoffderivate mit anorganischen oder organischen Säuren in die Verfahrensprodukte übergeführt, wobei nach Maßgabe der Reaktionsgeschwindigkeit erhöhte Temperaturen von Vorteil sein können.

Die Reaktionszeiten sind je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten und der gewählten Temperatur in weiteren Grenzen variierbar.

Zur Aufarbeitung können die meist als Salze anfallenden Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt isoliert und, falls gewünscht,' durch anschließende Behandlung mit Alkali in die freien Basen übergeführt werden. Man kann auch das Reaktionsgemisch vor der Isolierung alkalisch stellen, wodurch sich die Verfahrensprodukte Jn üblicher Weise in Form der freien Basen isolieren lassen. ■

Zu den für die Umsetzung nach b) benötigien Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV gelangt man. indem man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel 11 mit Isothiocyanaten der allgemeinen Forme! R — N = C = S. wobei R die oben definierte Bedeutung besitzt, umsetzt. Hierfür können Isothiocyanate wie Methyl-. Äthyi-, Propyk Isopropyk Butyl-. Isobutyl-. Isocyanat verwendet werden. Weiterhin kommen an Stelle der Isothiocyanate auch Isothiocyanaibildner (vgl. Houben-Weyl »Methoden der organischen Chemie«, 4. Auflage. Bd. 9. S. 867 bis 878) wie die entsprechenden Thiourethane oder Dithiocarbaminsäureester in Betracht.

Die Entschwefelung der Thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV erfolgt Jurch Umsetzung mit schwefelabspaltenden Mittem wie Schwermetalloxyden oder Schwermetallsalzen, z. B. Quecksilberoxyü, Silberoxyd. Bleioxyd. Arsentrioxyd, Bleiacetat. Silbernitrat. Quecksilberchlorid. Hierbei intermediär entstehende Carbodiimide werden im allgemeinen nicht isoliert, sie gehen z. B. im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der >. die Hydroxygruppe bedeutet, unter den Reaktionsbedingungen leicht in die Verfahrensprodukte über, während bei den Verbindungen der allgemeinen Formel IV. in der X eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitige oder anschließende Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren erforderlich ist.

Die Reaktion wird bei Temperaturen von 20 bis 200"C. vorzugsweise 50 bis 120^cC durchgeführt; die Reaktionszeiten variieren zwischen 15 Minuten und 30 Stunden.

Als Reaktionsmedium werden Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Glykol, Glykolmonomethyl- und äthyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthylen sowie Aceton oder Schwefelkohlenstoff oder deren Gemische verwendet, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten und -produkte bestimmt wird.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencyanen nach c) wird vorzugsweise in Gegenwart schwacher Basen, z. B. Alkali- und Erdalkalisalzen von Fettsäuren, wie Natriumacetat. Alkali- unü Erdalkalicarbonaten, -bicarbonaten und -hydroxyden bei Temperaturen von -20 bis 100⁰C und Reaktionszeiten von 30 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt. Als Lösungs- und Verdünnungsmittel dienen wäßrige und nichtwäßrige organische Lösungsmittel, z. B. niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Chlorbenzol, ferner Aceton und Pyridin oder deren Gemische. Die intermediär entstehenden Cyanamid-Derivate gehen durch Behandlung mit Säuren unter Ringschluß in die Verfahrensprodukte über.

Zu den für die Umsetzung nach d) benötigten Ausgangsstoffen der aP.jjemeinen Formel VI gelangt man, indem man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Carbonsäurehaloge'.iden oder -anhydriden in üblicher Weise acyliert oder mit den entsprechenden freien Carbonsäuren unter Verwendung wasserabspaltender Mittel, z. B. Carbodiimide^ wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Chlorameisensäureäthylester. im Gemisch mit tertiären Aminen, wie Triüthylamin oder Pyridin. umsetzt.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Vl werden in üblicher Weise mit Lithiumaluminiumhydrid zu den Verfahrensprodukten reduziert. Man arbeitet in indifferenten Lösungsmitteln, vorzugsweise Äthern wie Dioxan. Äther. Tetrahydrofuran, gegebenenfalls im Gemisch mit aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von 0^:C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen" Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beisDielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure vd Bromvvasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure. Milchsäure. GIykolsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure. Oxalsäure. Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure. Zitronensäure. Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure. Hydroxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure. Embonsäure, Naphthalindisuifonsäure oder Toluolsulfonsäure.

Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen zeigen bei geringer Toxizität bereits in niedriger Dosierung gute zentraldämpfende Eigenschaften, wobei zusätzlich eine bemerkenswerte Spätwirkung zu beobachten ist. Außerdem kann im nachstehend angegebenen Tetrabenazin-Test eine interessante antikataleptische Wirkung nachgewiesen werden.

Die Durchbrechung oder Aufhebung der durch 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,2,J,4,6,7-hexanhydro-11 b H-benzo[-i]-chinolizin (Tetrabenazin) ausgelösten Katalepsie der Maus wurde in einer Modifikation der von S u 1 s e r et al (Fed. Proc. 19 [1960], S. 268, u. Ann. N. Y. Acad. Sei. 96 [1962], S. 279) beschriebenen Versuchsordnung geprüft.

Die in dem obenerwähnten sedativen Effekt zum Ausdruck kommende zentraldepressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten Motilität bei der Maus und im Somnolenz-Test (N i e s c h u 1 z, O., et al: Arzneimittelforschung 6 [1956], S. 651) geprüft; die Narkoseverlängerung durch Vergleich der Dauer der Hexobarbitalnarkose bei Kontrolltieren und Tieren, die mit der Testsubstanz vorbehandelt worden waren. Die zeitliche Differenz wurde in Prozent berechnet.

Die in Tabelle 1 angegebenen Vergleichsdaten zeigen daß die Verfahrensprodukte in ihrer Wirkung dem bekannten 2-Äthylamino-4H-3,l-benzoxazin und 2 - Methyl - 2 - propyl -1,3 - propandiol -di - carbamat deutlich überlegen sind. So ist z. B. das verfahrensgemäß hergestellte l-Äthylamino-A-phenyl-o-chlor-4H-3,l-benzoxazin wesentlich weniger toxisch als die erste Vergleichssubstanz, dabei aber stärker sedativ wirksam. Ferner besitzt 2-Äthylamino-4-phenyI-6-chlor-4H-3,l benzoxazol antikataleptische Eigenschaften sowie muskelrelaxierende und narkoseverlängernde Wirkung, welche der Vergleichssubstanz fehlen. Auch die anderen Verfahrensprodukte zeigen bei günstigerer Toxizität überlegene, sedative Eigenschaften.

Tabelle 1

	Dl.,,, Maus	Sumnolciu-Tcsl/	Verlängerung
	p.o. mg/kg	Msus p.o.	der Hexobur-
Verbindung	Ii = 20	Max.-Wcrt nach 10 mg/kg	bitulnarkosc nach 100 mg'kg
		μ = 10 + Kon-	p.o. H = 10
		Ii ollen	+ Kontrollen
2-Äthyl-
ainino-
4H-3.1-benz-	320
oxazin		i0	30%
2-Methyl-2-
propyl-
1,3-propan-
diol-di-carb-	1900
amat	500	±0	60%
Beispiel 3 ..	>1200	80%	50%
Beispiel 1 ..	>1200	80%	50%
Beispiel 3 a	600	50%	50%
Beispiel 3 b	300	60%	70%
Beispiel 3 c	600	50%	60%
Beispiel 4 ..	1000	70%	80%
Beispiel 2 ..	60%	50%

Beispiel 1
2-Äthylamino t-phenyl-4H-3,l-benzoxazin

a> Eine Lösung von 40 g 2-Aminobenzhydrol in 500 ml Äther wird mit 35 g~Äthylsenfol versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend destilliert man etwa²/, des Lösungsmittels im Vakuum ab und isoliert den kristallinen Niederschlag durch Absaugen. Man erhält auf diese Weise 51 greinen N-Äthyl-N'-[2-(«-hydroxybenzyl)]-phenylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 119 bis 121C.

b) 28,6 g des nach a) erhaltenen ThioharnstofTs werden mit 40 g Quecksilberoxid l Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält 2-Äthylamino-4-phenyl-4H-3,1-benzoxazin als hellgelbes öl, welches nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Zur weiteren Reinigung chromatographiert man die Verbindung an neutralem Aluminiumoxid. Aktivität II, unter Verwendung von Benzol'Petroläther 1: I sowie Benzol als Elutionsmittel und erhält 17,5 g (69% der iheorie) farblos Kristalle vom Schmelzpunkt 76 bis 78° C (aus Hexan).

Beispiel 2
2-Äthy lamino-4-phenyI-6-brom-4 H-3,1 -benzoxazin

a) Durch Umsetzung von 28 g 5-Brom-2-aminobenzhydrol mit 17 g Äthylsenföl in 200 ml Äther analog Beispiel 1 a) werden 29 g (79% der Theorie) N-Äthyl-N'-[4-brom-2-(fi-hydroxybenzyl)]-phenylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 148 bis 150 C gewonnen.

b) 18 g des nach a) erhaltenen ThioharnstofTs werden mit 22 g Quecksilberoxid in 250 ml Äthanol 30 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaküonsgemisch wird heiß filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Hierbei hinterbleibt 2-ÄthyIamino-4-phenyl-6-brom-4 H-3,1 -benzoxazin als farblos.» Öl, welches bald kristallin erstarrL Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther

erhält man 13,5 g (82% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 128 bis 129⁰C.

Beispiel 3
2-Methylamino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1 -benzoxazin

In Analogie zu Beispiel 2b) erhält man aus 31 g nach deutscher Patentschrift Nr. 1 545 820 Beispiel 5a) hergestelltem N-Methyl-N'-[4-chlor-2-(u-hydroxybenzyl)]-phenylthioharnstoff21 g (77% der Theorie) 2-Methylamino-4-phenyI-6-chlor-4 H-3,1 -benzoxazin vom Schmelzpunkt 149 bis 150°C (aus Benzol/Petroläther).

In analoger Weise können ferner die folgenden Verbindungen gewonnen werden:

a) 2 - Äthylamino - 4 - (p - methoxyphenyl) - 6 - chlor-4 H-3,1-benzoxazin, Schmp. 106 bis 108 C (aus Petroläther).

b) 2-lsopropylamino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1 -benzoxazin, Schmp. 118 bis 119 C (aus Petroläther),

c) 2 - Äthylamino - 4 - (o - chlorphenyl) - 6 - chlor-4H-3,1-benzoxazin, Schmp. 109 bis 111 C (aus Petroläther).

Beispiel 4
2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin

a)32 j, des nach der deutschen Patentschrift 1 545 820 Beispiel 6a) hergestellten N-Äthyl-N'-[4-chlor-2-(<ihydroxybenzyDJ-phenylthioharnstoffs werden wie im Beispiel 2 b) mit Quecksilberodd umgesetzt, wobei man 27 g (94% der Theorie) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1-benzoxazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 124 bis 125 C erhält.

b) 18 g des in a) genannten ThioharnstoiTs werden mit 23 g Silberoxid in 250 ml Äthanol 45 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht. Man filtriert heiß und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Durch mehrmaliges Extrahieren des öligen Rückstands mit heißem Petroläther lassen sich 11 g (77% der Theorie) 2-ÄthyIamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,lbenzoxazin vom Schmelzpunkt 124 bis 125 C gewinnen.

Beispiel 5

2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-ben/oxazin

a) In eine Lösung von 70,2 g 5-Chlor-2-aminobenzhydrol in 300 ml Eisessig werden unter Rühren und Kühlung 30 g Kaliumcyanat portionsweise während etwa 15 Minuten eingetragen. Nach eiteren 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch eine Viertelstunde auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt. Der ausgefallene N - [4 - Chlor - 2 - («- hydroxybenzyl)] - phenylharnstoff wird nach 2 bis 3 Stunden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigesten Petroläther umkristallisier». Man erhält danach 61,5 g (74% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 159 C.

b) 14 g des nach a) hergestellten Harnstoffs werden mit 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 5 bis 10 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend rasch abgekühlt. Man verdünnt mit Wasser, dekantiert ab, nimmt den halbfesten Rückstand nit Methylenchlorid auf und schüttelt mit ver-

6s dünnter Natronlauge. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das hinterbleibende rohe 2-Amino· 4 - phenyl - 6 - chlor - 4 H - 3,1 * benzoxazin wird an-

schließend in das Oxalat übergeführt, welches aus Äthanol/Äther in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 167 bis 168°C kristallisiert. Ausbeute: 12 g (69% der Theorie). Durch Schütteln des Oxalate mit Methylenchlorid und verdünnter Natronlauge und Einengen der organischen Phase kann die freie Base gewonnen werden, die nach Umkristallisieren aus Benzol, Petroläther bei 133 bis 134° C schmilzt.

Beispiel 6
2-Äthylamino-4-phenyl-4 H-3,1 -benzoxazin

a) Einer Lösung von 20 g 2-Aminobenzhydrol in 200 ml Chloroform werden unter Rühren und Eiskühlung 7,1 g frisch destilliertes Äihylisocyanat in 30 ml Chloroform während 30 Minuten zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiter und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Das hinterbleibende bräunliche öl wird in heißem Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit Petroläther versetzt. Beim Erkalten kristallisieren 19 g (70% der Theorie) N-Äthyl-N'-[2-(«-hydroxybenzyl)]-phenylharnstoff vom Schmelzpunkt 132 bis 134° C aus.

b) Eine Suspension von 13,5 g des nach a) hergestellten Harnstoffs in 100 ml Äthanol wird unter Rühren mit 17,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und anschließend 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, r lit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Aus der mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man nach Verdampfen des Lösungsmittels 2-Äthylamino-4-phenyl-4 H-3,1-benzoxazin als gelbliches öl. Durch Umlösen aus Hexan werden 7,2 g (57% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 76 bis 78°C erhalten, die mit der nach Beispiel 1 b | hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression ergeben.

Beispiel 7
2-ÄthyIamino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1 -benzoxazin

a) 13 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1 -benzoxazin werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 100 ml Acetanhydrid eingetragen. Nach anfänglicher Lösung scheidet sich bald die Acetylverbindung als kristalliner Niederschlag ab. Man kühlt noch 1 bis 2 Stunden in Eis, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit wenig Äther nach. Auf diese Weise lassen sich 11 g (73% der Theorie) reines 2-Acetylamino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1-benzoxazin vom Schmelzpunkt 147 bis 148° C gewinnen.

b) Einer Lösung von 26 g2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin in 200 ml Pyridin werden unter Rühren und Eiskühlung 9 ml Acetylchlorid langsam zugetropft. Anschließend wird noch 30 Minuten bei 0°C und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch schließlich in etwa 21 Wasser gegossen. Sobald der anfangs etwas harzige

ίο Niederschlag fest geworden ist, wird er durch Absaugen isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 25,5 g (85% der Theorie) 2-Acetylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin vom Schmelzpunkt 147

bis 148" C.

c) 15 g der nach a) oder b) erhaltenen Verbindung werden mit 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Äther reduziert. Nach l'/₂stündigem Kochen unter Rühren und Rückfluß wird das Reaktions gemisch vorsichtig mit Wasser zersetzt und das ausgefallene Aluminiumhydroxid abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol/Petroläther erhält man 11 g (76% der Theorie) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122 bis 124°C, die mit der nach Bnspiel 4 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunkt erniedrigung geben.

isviopit! ο

2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1 -benzoxazin

Einer Lösung von 5,2 g Bromcyan in 180 tu i Methanol werden unter Rühren und Eiskühlun 11,7 g 2-Amino-5-chlorbenzhydrol und 4 g wasser freies Natriumacetat in 180 ml Methanol langsan zugetropft. Nach Aufbewahren des Reaktionsgen..

sches über Nacht bei Zimmertemperatur wird d.i Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rück stand mit Äther ausgezogen. Die mit Wasser ge waschene und über Natriumsulfat getrocknete Äthti lösung liefert beim Eindampfen ein braunes öl, au

dem sich mit Oxalsäure in Aceton 5,1 g 2-Aminc-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,1-benzoxazin als Oxalat gewinnen lassen. Die Substanz schmilzt, aus Äthanol Äther umkristallisiert,bei 167 bis 168°C unter Zcr Setzung und ist identisch mit der in Beispiel 5 an-

gegebenen Verbindung.

Claims (4)

1. Patentansprüche:

   I. -J H-3,1-Benzoxazinderivate der allgemeinen Formel 1

   NHR

   15

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder den Methoxyrest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. 2. 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,lbenzoxazin.
3. 3. Z-Äthylamino-'J-phenyMH^.l-benzuxazin.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Benzoxazinderivaten der allgemeinen Formel I