DE1670681A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten

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DE1670681A1 DE19661670681 DE1670681A DE1670681A1 DE 1670681 A1 DE1670681 A1 DE 1670681A1 DE 19661670681 DE19661670681 DE 19661670681 DE 1670681 A DE1670681 A DE 1670681A DE 1670681 A1 DE1670681 A1 DE 1670681A1
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 3, 1-Benzothiazin-Derivaten Zusatz zu Patentanmeldung F 46 229 IVd/12 p (Fw 4789) und Patentanmeldung F dFs 4789 a) und Patentanmeldung F (Fw 4789 b) Gegenstand des Hauptpatentea iat ein Verfahren zur Herstellung von 4H-3,1-Benzothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel 1 worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- Aryl-, Aralkyl- oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei bei letztgenanntem Rest die Dialkyaminegruppe auch, gegebenenfeAs über ein Sauersteff- oder Schwefelatem oder eine falls @inom yin adow !?SosyoG'coAo&GXai° gruppe, aum Ri@@ gose@@@@@@@ sef@ @@, und R1 und R2 ateme se@@@ H@@ @@-, @@ifue @@@@@yl- oder Nitregruppen Ledeuton, und @@@@@ Sa@@@@ rganischen und erganischen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, da# man ta) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-, Sulfhydryl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoyloxy-# gruppe bedeutet, und R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Thioharnatoffen der allgemeinen Formel IIIa in der R die obige Bedeutung besitzt und die beiden Reste R gleich oder verschieden sein können, oder laothiocyanaten der allgemeinen Formel IIIb <-S-C-N-R TI Ilt 'worin R die obige Bedeutung besitzt, bzw. entsprechenden Isothiocyanantbildnern, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren und/oder wasserabapaltemdenMittelmuaatst@des* b) eine Verbindung. der allgemeinen Formel I worin X, R, R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, bzw. entsprechende funktionelle Derivate dieser Harnstoffe mit Schwefelwasserstoff bzw. anorganischen Sulfiden oder wasserabspaltenden Mitteln, gegebenenfalls unter Zusatz von Såuren, umsetzt oder, c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V worin R1 und R die obige Bedeutung besitzen und R3 ein Chlor-oder Broratom, eine Amino-, Sulfhydryl- oder S-Alkylgruppe bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel VI oder deren Salzen ; R'-NH2 VI worin R'die Bedeutung. von R mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, umsetzt *der d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V,worin R1 und Rg die obige Bedeutung besitzen und R3 die Aminogruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols der allgemeinen Formel VII R'-OH YII worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die e erhaltenen basischen Verbindungen durch behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze iiberfuhrt.
  • Gegenstand des ersten Zusatzpatentes, Patentanmeldung F........
  • (Fw 4789 a) ist ein Verfahren zur Herstellun der Verfahrensprodukte des Hauptpatentes, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IIa in der Ri und Rz die obige Bedeutung besitzen und R4 eine Alkyl, Alkenyl, Aryl-, Aralkyl-, Halogenalkyl- oder nieder-, molekulare Dialkylaminogruppe, die im Sinne der Bedeutung, von R auch zum Ring geschlossen sein kann, bedeutet mit komplexen Metallhydriden reduziert und, falls R4 einen Halogenalkylrest bedeutet, die Verbindung IL vor oder nach Reduktion der Acylgruppe mit Dialkylaminen, die im Sinne der Bedeutung von R auch zum Ring geschlossen sein können, uetzt.
  • Gegenstand des zweiten Zusatzpatentes, Patentanmeldung F.........
  • (Fw 4789 b) ist ein Verfahren zur Herstellung der Yerfahrensprodukte des Hauptpatentes, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IIb in der R, RI und R2 die obige Bedeutung besitzen mit Schwefelwasserstoff oder anorganischen Sulfiden setzt.
  • Bei der weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I' in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl-oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei bei letztgenanntem Rest die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstsff oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl-oder Benzylrest substituierte Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methoxy-Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R2' einen Alkyl rest - oder einen gegebenenfalls im aromatischen Ring durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppen substituierten Aralkylrest bedeutet, und deren Salse mit physiologisch vertraglichen Sauren, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, erhalt, indem man anstelle der Ausgangsstoffe II, IV, V sowie IIa und IIb die entsprechendem Verbindungen einsetzt, in denen der Substituent durch den Rest R2' ersetzt ist, wobei R2' die obige Bedeutung bestitzt.
  • Die )ie Verfahrensprodukte der vorliegenden Erfindung können soumit t erhalten werden, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II' worin X ein Chlor-oder Bromatom, eine Hydroxy-, Sulfhydryl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, und RI und R2'die obengenannte Bedeutung haben, mit Thioharnstoffen der allgemeinen Formel IIIa in der R die obige Bedeutung besitzt und die beiden Reste R gleich oder verschieden sein können, oder IBothiocyanaten < der allgemeinen Formel IIIb S=C=N-R IIIb worin R die obige Bedeutung besitzt, bzw. entsprechenden Isothiocyanatbildnern, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren und/oder wasserabapaltenden Mitteln, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV' worin X, R, R1 und R'die obige Bedeutung besitzen, bzw. entsprechende funktionelle Derivate dieser Harnatoffe mit Schwefelwasserstoff bzw. anorganischen Sulfiden oder r wasserabspaltenden Mitteln, gegebenenfalls unter Zusatz von Sauren, umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V' worin R1 und R2' die obige Bedeutung besitzen und R3 ein Chlor-oder Bromatom, eine Amino-, Sulfhydryl-oder S-Alkylgruppe bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel Vi oder deren Salzen R'-NH2 VI worin R' die Bedeutung von R mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, umsetzt oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel' V', worin R1 und R2' die obige Bedeutung besitzen und R3 die Aminogruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols der allgemeinen Formel VII T'-OH VII worin R'die obige Bedeutung besitzt, umsetzt genenfall die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze iiberfuhrt.
  • Die Verfahrensprodukte können auch nach dem Verfahren des ersten Zusatzpatentes hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IIa' in der R1 und R2' dis obige Bedeutung besitzen und R4 eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl Halogenalkyl- oder niedermolekulare Dialkylaminogruppe, die im Sinne der Bedeutung von R auch zum Ring geschlossen sein kann, bedeutet, mit komplexen Metallhydriden reduziert un&, falls R4 einen Halogenalkylrest bedeutet, die Verbindung IIa vor oder nach Reduktion der Acylgruppe mit Dialkylaminen, die im Sinne der Bedeutung von R auch zum Ring geschlossen sein können, umsetzt.
  • Schließlich können die Verfahrensprodukte auch erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IIb' in der R,, Round R die obige Bedeutung besitzen, mit Schwefelwasserstoff oder anorganischen Sulfiden umsetzt.
  • Für die Umsetzung nach a) kommen als Ausgengsstoffe der allgemeinen Formel II vorzugsweise c6-Alkyl-2-aninobenzylalkohole und-Aralkyl-2-aminobenzyl-Alkohole in Betracht. Hiervon seien genannt : d-Methyl-2-aminobenzylalkohol, o6-Methyl-2-aminofluorbenzylalkohole, α-Methyl-2-aminochlorbenzylalkohole, α-methyl-2-aminobrombenzylalkohole, oG-Methyl-2-aminomethoxybenzylalkohole, α-Methyl-2-aminotrifluormethylbenzylalkohole, α-Methyl-2-aminonitrobenzylalkohole, α-Methyl-2-amino-methoxy-chlorbenzylalkohole, oGsAthyl-2-aminobenzylalkohol, «-Athyl-2-aminochlorbenzylalkohole, α-Äthyl-2-aminomethoxybenzylalkohole, α-Äthyl-2-aminotrifluormethylbenzylalkohole, α-Äthyl-2-aminonitrobenzylakohole, α-Äthyl-2-aminotrifluormethyl-chlorbenzylalkohole, α-Propyl-2-aminobenzylalkohol, α-Propyl-2-aminochlorbenzylalkohole, α-Propyl-2-aminonitrobenzylalkohole, α-Isopropyl-2-aminobenzylalkohol, α-Isopropyl-2-aminobrombenzylalkohole, α-Isopropyl-2-aminomethoxybenzylalkohole, α-Butyl-2-aminobenzylakohol, α-Butyla-ainochlorbenzylalkohole,-Benzyl-2-aminobenzylalkohol, α-Benzyl-2-aminochlorbenzylalkohole, α-Benzyl-2-aminomethoxybenzylalkohole , wobei die im Anschlu# an "2-Amino" genannten Substituenten in 3,4,5 oder 6-Stellung des Benzolringes stehen können.
  • Ferner können die don erwähnten Benzylalkoholen entsprechenden niederen 0-Alkyläther oder die entsprechenden Ester mit niederen aliphatischem Carbonsäuren, z. B. die Acetate oder Propionate der genannten Benzylalkohole verwendet werden.
  • Die entsprechenden Halogenide wie Methyl-2-aminophenylchlor (bzw. -brom)-methan sowie die im Phenylrest entsprechend substituierten Verbindungen, die entsprechenden Mercaptane und niederen Alkyl-thioäther wie α-Methyl-2-aminobenzyl-mercaptan bzw. die entsprechenden niederen Alkylthioäther oder die von den genannten basischen Verbindungen abgeleiteten Salze mit starken Säuren wie Halogenwasserstoffsaurera, Schwefelsäure sowie Benzol- und Toluolsulfosäure sind ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet. Die sonstigen Reaktionsbedingungen des unter a) aufgeführten Verfahrens entsprechen denen des Hauptpatentes, Zu den für die Umsetzung nach b) benötigten Ausgangsstoffender allgemeinen Formel IV'gelangt man, indem man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel II'mit Isocyananten der allgemeinen Formel RNCO, wobei R die oben gonannto Bedeutung besitzt, umsetzt. Die sonstigen Reaktionsbedingungen für die Verfahrensweise b) entsprechen den im Hauptpatent genannten.
  • Ale organisches Losungsmittel ffir die setzung hat sich besonders Pyridin als zweckmä#i erwiesen.
  • Pur die unter c) aufgeführte Verfahrensweise werden ale Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel VI benötigt, die entsprechend der Herstellung der Verbindungen der Formel V des Hauptpatentes hergestellt werden können.
  • Die Herstellung der Verfahrensprodukte nach der Arbeitsweise des ersten Zusatzpatentes (Fw 4789 a) entspricht der in dieser Anmeldung beschriebenen Weise. Ala Ausgangsstoffe werden Acylverbindungen der allgemeinen Formel II'verwendet, in der R1, R2' und R4 die obige Bedeutung besitzen.
  • Schließlich können die Verfahrensprodukte auch nach der im zweiten Zusatzpatent (Fw 4789 b) beschriebenen Weise aus den entsprechenden Benzoxazinderivaten der allgemeinen Formel IIb'hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen entsprechen den im zweiten Zusatzpatent genannten, als Ausgangsstoffe werden die entsprechend substituierten Benzoxazinderivate verwendet, z. B. 2-Amino-4-methyl-4H, 3,1-benzoxazin, 2-Äthylamino-4-methyl-4H-3, 1-benzoxazin, 2-Methylamino-4-äthyl-4H-3,1-benzoxazin, 2-Äthylamino-4-propyl-411-3, l-benzoxazin, 2-Äthylamino-4-methyl-6-chlor-4H-3, 1-benzoxazin, 2-Cyclohexylamino-4-methyl-6-methoxy-4Ii-3, 1-benzoxazin. Die Heratellung dieser Ausgangsstoffe kann nach den in der Patentanmeldung F....., (Fw 5035) beschriebenen Methoden erfolgen.
  • Die Verfahrensprodukte haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere haben sie sowohl zentraldepressive, als auch anregende, tranquillisierende, noradrenalinverstärkende und narkoseverlangernde Wirkung, darüber hinaus sind sie auch analgetisch und spasmolytisch wirksam und besitzen nur geringe Toxizität.
  • Beispiel l 2-Amino-4-methyl-4H-3, 1-benzothiazin 27, 4 g 2-Amino-oc-methyl-benzylalkohol (hergestellt durch katalytische Hydrierung von 2-Nitro-α-methyl-benzylalkohol in Äthanol bei Raumtemperatur und 20 atü H2 in Gegenwart von Palladium; Schmp. 58-59° aus Benzol/Petroläther) und 15, 2 g Thioharnstoff werden in 100 ml 48 % iger Bromwasserstoffsaure eine Stunde unter Riihren am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
  • Beim Eindampfen der mit Wasser gewaxchenen und über Natriumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Losung erhält man 2-Amino-4-methyl-4H-3,1-benzothiazin als bräunliches Ö1, welches nach mehreren Stunden kristallin erstarrt. Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther ergibt 32, 3 g (91 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 128-129° Beispiel 2 2-Methylamino-4-methyl-4H-3, 1-benzothiazin a) 27 g 2-Amino-α-methyl-benzylalkohol und 22 g Methylsenföl werden 5-10 Minuten lang auf 100° erhitzt und anschließend rasch abgekühlt. Es wird mit Benzol digeriert, abgesaugt und der Niederschlag anschließend nochmals mit wenig Benzol augekocht. Man erhält so 39 g (93 % d. Th.) N-Methyl-N'-[2-(α-hydroxyäthyl)]-phenylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 121-122°. Eine zur Analyse aus Essigester/Petroläther umkristallisierte Probe zeigte keine Schmelpunktserhöhung. b) 21 g des nach a) erhaltenen thioharnstoffs werden in 100 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde unter Riihren am Rückflu# gekocht. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mehrmals mit Benzol extrahiert. Nach dem Bindampfen der mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Benzollosung hinterbleibt 2-Methylamino-4-methyl-4H-3,1- benzothiazin als farbloses 61, das bai Anreiben kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser erhält man 14, 5 g (76 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 83-84°. Aus Benzol/Petrolather kristallisiert zuweilen eine höherschmelzende Modifickation vom Schmelzpunkt 92-93° aus.
  • B eispiel 3 2-Äthylamino-4-methyl-4H-3,1-benzothiazin a) Analog Beispiel Z a) werden durch Umsetzung von 27 g 2-Amino-α-methyl-benzylalkohol mit 35 g Äthylsenfol 41 g (92 % d. Th.) n-Äthyl-N'-[2-(α-hydroxyäthyl)]-phenylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 108-110° (aus Benzol) erhalten. b) 22, 4 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffs werden wie in Beispiel 2 b) mit Bromwasserstoffsaure erhitzt, wobei man 16, 3 g (79 % d. Th.) 2-Äthylamino-4- methyl-4H-3,1-benzothiazin ale farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 90-92 (aus Äthanol/ Wasse) erhält.
  • Beispiel 4 2-Cyclohexylamino-4-methyl-4H-3, 1-benzothiazin 27, 8 g des analog Beispiel 2 a) durch Umsetzung von 2-Amino-α-methyl-benzylalkohol mit Cyclohexylsenföl in 83 % Ausbeute gewonnenen N-Cyclohexyl-N'-[2- (α-hydroxyäthyl)]-phenylthieharnstoffs (Schmp. 1430-145°, aus Esaigeater/Petrolather) werden in 100 mi 48 %iger Bomwasserstoffaäure 45 Minuten unter Riihre am Ruckfluß erhitzt. Nach Aufarbeitunfg wie in Beispiel 2 b) beachrieben erhält man 22, 0 g (85 % d. Th.) 2-Cyclohexylamino-4-methyl-4H-3, l-benzothiazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 128-130° (aus Petrolather).
  • Beispiel 5 2-Äthylamino-4-methyl-4H-3, 1-benzothiazin 19 g 2-Äthylamino-k-methyl-4H-3, 1-benzoxazin werden zusammen mit 40 g Phosphorpentasulfid in 200 ml Toluol 3 Stunden unter Rühren am Rückflu# erhitzt. Nach dem Erkalten dekantiert man ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der hinterbleibende Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bzw. Äthanol/Wasser 13, 5 g (65 % d. Th.) 2-Äthylamino-4-methyl-4H-3,1-benzothiazin vom Schmelzpunkt 91-92°.
  • Beispiel 6 2-Isopropylamino-4-methyl-4H-3-, l-benzothiazin a) 54 g 2-mino-α-methyl-benzylalkohol und 80 g Isopropylsenföl werden 10 Minuten lang auf 100° erhitzt. Man reinigt das beim Abkiihlen kristallin erstarrende Reaktionsprodukt durch Umkristallisieren aus Essigester/Petrolather und erhalt 76 g (81 % d. Th.) N-Inoprpoptyl-N'-[2-(α-hydroxyäthl)]-phenylthiooharnstoff vom Schmelzpunkt 98-100 b) 30 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffs werden wie in Beispiel 4 mit Bromwasserstoffsäure erhitzt. Das anschließend mit verdünnter Natronlauge unter KUhlung alkalisch gestelite Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridlösung hinterbleibt 2-Isopropylamino-4-methyl-4H-3,1-benzothiazin als gelbliches bi. Durch Umlösen aus Athanol/Wasser erhält man 19,5 g (7 % d.Th.) farlose Krosta;;e vp, Schmelzpunkt 78-80° /14

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r u c h Verfahren zur Herstellung von 3, 1-Benzothiazinderivaten der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl-oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei bei letztgenanntem Rest die Dia kylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff oder Schvefelatom oder eine durch einen Methyl-oder Benzylrest aubstituierte Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methoxy-Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R2 einen Alkyl-oder einen gegebenenfalls im aromatischen Ring durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituierten Aralkylrest bedeutet, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, nach Patent........
    (Patentanmeldung F 46 229 IVd/12 p = Fw 4789) und dessen Zusatzpatenten, Patentanmeldung F (Fw 4789 a) und Patentanmeldung F (Fw 4789 b) dadurch gekennzeichnet, da# man anstelle e der Ausgangsstoffe iI, IV, V sowie IIa und IIb die entsprechenden Verbindungen einsetzt, in denen der Substituent durch den Rest R2' ersetzt ist, wobei R2' die obige Bedeutung besitzt.
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