DE1670773A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten - Google Patents

Description

5241 Verfahren zur Herstellung von 3»I-Benzöthiazin-Derivaten

Es wurden bereits Verfahren zur Herstellung von neuen 3,!-Benzothiazin-Derivaten die in 4-Stellung einfach substituiert und wertvolle Pharmazeutika sind, vorgeschlagen.

In weiterer Ausgestaltung dieser Verfahren wurde nun gefunden, daß in 4-Stellung zweifach substituierte Benssothiazin-Derivate ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4II-3 % 1-Benzothiazins der allge<meinen Formel I

NII-R

O O CO

**- in der R ein Wasserstoffatoin, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, ro ro Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine nieder-

tr» raolakulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei bei .

letztgenanntem Rest die Dlalkylaminogrupp© aw©h_{ gegebenen-

- 2 - Fw 52'il

falls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl- oder Benzylrest substituierte Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, R. ein Wasserstoffatora, ein Halogenatom, eine Methoxy-, Trifluorraethyl- oder Nitrogruppe und R und R , welche beide gleich oder verschieden sein können, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeuten, wobei der Phenylring des Aralkyl- oder Arylrestes durch Halogenatoine, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, die wertvolle pharraakologische Eigenschaften, insbesondere sowohl zentral depressive als auch anregende, tranquillisierende und narkose· verlängernde und darüber hinaus z.B. auch analgetische und spasraolytische Wirksamkeit bei äußerst geringer Toxizität besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist,

daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II)

in der R₁, R„ und R die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatorn, eine Hydroxyl-, Sulfhydryl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit Thioharnstoffen der allgemeinen Formel IHa

NUR C^

(lila)

in der R die obige Bedeutung besitzt und die beiden Reste R gleich oder verschieden sein können, oder mit Isothiocyanaten der allgemeinen Formel IHb

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S-CaN-R (IIIb)

worin R die obige Bedeutung besitzt, bzw. entsprechenden Isothiocynnatbildnern, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren und/oder waeeerabspaltenden Mitteln umsetzt oder

Verbindungen der allgemeinen Formel IV

Ϊ1 H-C-NIt-R

(IV)

worin X, R, R₁, Rg und R die obige Bedeutung besitzen, bzw· entsprechende funktioneile Derivate dieser Harnstoffe mit Schwefelwasserstoff bzw. anorganischen Sulfiden oder waseerabapaltenden Mitteln, gegebenenfalls unter Zusatz von Sauren, umsetzt oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel V

(V)

worin R₁, U_n und R die obige Bedeutung besitzen und R. ein .Chlor- oder Br oma torn, eine Amino-, Sulfhydryl- oder S-Alkylgruppe bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel VI oder deren Salzen

R« - NH (VI)

worin R' die Bedeutung von R mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, umsetzt oder

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d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V₁ worin R₁, R₃ und R- die obige Bedeutung besitzen und R^ die Aminogruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols der allgemeinen Formel VII

R¹ OH (VII)

worin R' die obige Bedeutung besitzt, unisetzt oder

e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

H-CO-R¹

(VIII)

in der R« » Rg und R_ die obige Bedeutung besitzen und R¹ eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Halogenalkyl- oder niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei bei letztgenanntem Rest die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl- oder Benzylrest substituierte Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, verseift oder mit komplexen Metallhydriden reduziert und, falls R¹ einen Ilalogenalkylrest bedeutet, die Verbindung VIII vor oder nach Reduktion der Acylgruppe mit Dialkylaminen, die im Sinne der Bedeutung von R auch zum Ring geschlossen sein können, umsetzt oder

f) Verbindungen der allgemeinen Formel IX

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Fv

NH-R

(IX)

in der R, R₁, R₀ und R_ die obige Bedeutung besitzen^ mit Schwefelwasserstoff oder anorganißchen Sulfiden umsetzt und

gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

Für die Umsetzung nach a) kommen als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II vorzugsweise odio^-disubgtituierte 2-Aminobenzylalkohole in Betracht. Hiervon seien genannt:

o^,ü6-Dimethyl-2-aniinobenzylalkohol,

chlorbenzylalkohole , & ,,^-Dirne thyl-2-aminobrombenzylalkohole , c^j^-öimethyl-S-aminonitrobenzylalkohole, oaaf-Diä'thyl-2-ami-nobenzylalkohol, c^,c3o-i)iä'thyl-2-aminofluorbenzylalkohole , ot%oc"° Diäthyl-2-amiiiochlorbenzylalkohole _tO(r,c>i~Diäthyl-2-aminoinöthoxybenzylalkohole ,oi,^-Dipropyl-2-aminobenzylalkohol, oiuC-Dipropyl-2-aniinochlorbenzylalköhole _}o:,₀(-Dipropyl-2-aminotrif luortaethylbenzylalkohole , o/_loii-Dibutyl-2-aminobenzylalkohol, aminochlorbenzylalkohole _t o^cC
ai-Methyl~c>fr-äthyl-2-aminobenzylalkohol, ^He thyl-oC-äthyl-2-aiainochlorbenzylalkoh'ole,

o£~Me thyl-xji»propyl-*2-aminobensylalkoliol, ot»Me thyl-»_o(»-propyl«S-' aminobrombenzylalkohole, oC-Mö thyl -c<«-benzyl ~2~aminochlo;pben*rfl alkohole |0£>Methyl-(^»phenyli-2«aminof>enzyXalkohoX _f q^bMqtbyX<><a£»phenyl 2-aininochlorbenzylalkohoi©, iiaabdsondesre amin.o-5-chlor-benzylalkofeol ,o

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chlorbenzylalkohole, wobei die im Anschluß an "2-Amino" genannten Substituenten in 3t^i5 oder 6-Stellung des Benzolringes stehen können.

Ferner können die den oben erwähnten Denzylalkoholen entsprechenden niederen O-Alkyläther, z.B.od-Methyl-ai-phenyl-2~ atnino-5-chlorbenzylalkohol-niethyläther, -äthyläther, die entsprechenden Mercaptane oder niederen Alkylthioäther, die entsprechenden Halogenide, wie Diphenyl-2-ajninophenyl-chlor (bzw. -brom)-methan, oder die entsprechenden Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z.B. die Acetate oder Propionate der genannten Benzylalkohole verwendet werden. Die von den genannten basischen Verbindungen abgeleiteten Salze mit starken Säuren,wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure sowie Benzol- und Toluolsulfonsäure sind ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet.

Die obengenannten Benzylalkohole lassen sich z.B. durch Umsetzung von entsprechend substituierten Anthranilsäureestern oder entsprechenden 2-Aminophenylketonen mit GrignarcPreagenzien herstellen.

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IHa kommen Thioharnstoff und dessen N-mono- und N₁N¹-disubstituierte Derivate wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Isopropyl-, N-Butyl-, N«-Isobutyl- „ N-lIexyl-, N-Cyelohexyl-, N-Allyl-, N-Cyclohexenyl-, N-Phenyl-, N-Benayl-, N-Diäthylaminoäthyl-, N-Dimethylaminopropyl-, N,N¹-Dimethyl-, N₁N¹-Diäthyl-thioharnstoff in Frage, während als Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel IHb Isothiocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Ieotoutyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Cyclopentenyl-, Phenyl-, "*? Diaietliylaminoäthyl-, Piperidinoäthyl·», Morpholino-

N-Methylpiperazinoätlsyl-, Diäthylaminopropyl-» P^rr®ii«S±nopropyl·*, ThiamsrpliQliKopropji-, N-Besissylpiperaziao·= '

Terwendat werden Jfcönnen· ^eitartsis», Kommen'

wie die

original, inspected

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Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie ihrer Säureadditionssalze mit den Thioharnstoffen der allgemeinen Formel IHa erfolgt bei Temperaturen von 20 - 250°, vorzugsweise βθ - 100°. Man arbeitet in Gegenwart von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure, niederen aliphatischen Carbonsäuren wie Ameisensäure und Essigsäure, Halogencarbonsäuren wie Chloressigsäure, Trifluoressigsäure sowie Benzol-, · und Toluolsulfonsäure oder deren Gemischen. Man kann auch,' gegebenenfalls in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln, z.B. anorganischen Säurehalogeniden und -anhydriden wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentoxid, ferner Zinkchlorid oder Borfluorid arbeiten.

Die bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Thioharnstoffen der Formel IUa auftretenden Isothiuroniumsalze die der allgemeinen Formel II, in der X den Rest -S-C(NIl^JRi_ darstellt, entsprochen, werden im allgemeinen nicht isoliert, da sie unter den Reaktionsbodingungen leicht in die Verfahrens— produkte übergehen.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II rait den Verbindungen der allgemeinen Formel IHb erfolgt bei Temperaturen von 0 - 200°, vorzugsweise 20 - 130°. Intermediär gebildete Thioharnstoff-derivate, die sich gewünschtenfalls als Zwischenprodukte isolieren lassen, werden zweckmäßig anschließend durch Behandeln des Reaktionsgemisches oder der Isolierten Zwischenverfeindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit wasserabspaltenden Mitteln in die Verfahrensprodukte übergeführt, wobei nach Maßgabe der Reaktionsgeschwindigkeit erhöhte Temperaturen von Vorteil sein können »

Als zusätzliche Lösung»- oder Verdünnungsmittel können gegebeaenfalls VJasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol«

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Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Glykol, Glykolmonomethyl- und -"äthyläther, Di- und Triäthylenglykol sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Chloroform, Trichlorethylen oder Tetrachloräthan verwendet werden, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen lleaktlonskomponenten bestimmt wird.

^^ Pur die Umsetzung der Benzhydrylhalogenide der allgemeinen Formel II (X a Cl, Dr) bzw. deren Säureadditionssalzen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IHa und IHb ist im allgemeinen die Gegenwart von Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln zur Cyclisierung der intermediär gebildeten Thioharnstoffderivate nicht erforderlich. Diese Umsetzung lassen eich vorzugsweise in der Schmelze oder durch Erhitzen in einem geeigneten LüsungSiiiittcl durchführen.

Die Reaktionszeiten sind je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten und der gewählten Temperatur in Afoi^ten Grenzen variierbar. Zur Aufarbeitung können die meist als Salze anfallenden Heaktionsprodukto der allgemeinen Formel I, gefl| gebenenfnlls nach Einengen der Lösung, direkt isoliert und, falls gewünscht, durch anschließende Behandlung mit Alkali in die freien Basen überführt werden. Man kann auch das Heaktionsgoiiiiscli vor der Isolierung alkalisch stellen, wodurch sich die Verfahrenaprodukte in üblicher Weise in Form der freien Daseiisolieren lassen.

Zu den für die Umsetzung nach b) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV gelangt man, indem man z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denan X für ein ffalogenatoiii, eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder Alkyl t hi ο gruppe steht, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel R-N»C»O, wobei H

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die obon definierte Bedeutung besitzt, umsetzt.

Anstelle von Verbindungen der allgemeinen Formel IV können bei der Umsetzung nach b) auch funktioneile Derivate dfeeer Harnstoffe, z.B. Verbindungen, die statt der Harnstoffgruppierung deren Vorstufen, wie die Carbodiimidgruppe, Guanidino- oder die Chloramelsensaureamidingruppe enthalten zu den Verfahrensprodukten umgesetzt werden.

Die Umsetzung der Verbindungen, der allgemeinen Formel IV mit Schwefelwasserstoff oder anorganischen Sulfiden wie Alkali- _:äjk sulfiden oder Phosphorpentasulfid oder deren Gemischen wird bei Temperaturen von 50 bis 200 , vorzugsweise So bis i6ö , gegebenenfalls unter Säurezusatz und Verwendung eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol oder Xylol oder eine« aliphatischen oder aromatischen Chlorkohlenwasserstof£s wie Tetrachlorkohlenstoff, Totrachloräthan oder Chlorbenzol durchgeführt. Besonders vorteilhaft ist jedoch die Verwendung Pyridin als Lösungsmittel. Je nach deaa Siedepunkt des Lösungsmittels sowie der notwendigen Reakiionstemperatur» insbesondere bei Verwendung von Schwefelwasserstoff, 1st die Umsetzung gegebenenfalls unter Druck durchzuführen.

Harnstoffο der allgemeinen Formel IV₁ in der X für die SuIfhydryl-Gruppe steht, können auch durch Umsetzung mit wasserabspaltenden Mitteln wie anorganischen Säurehaiogoniden und -anhydriden in die Verfahrensprodukt© übergeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel V, wie als als Ausgangsstoffe für die Umsetzung mit desi Arainesi ά&τ F®r80«l VI &amv deren Salzen nach c) -benötigt werden„ lassen sieh beispielsweise herstellen, indem man Verfolsidungoss dar

a) mit Thioharnstoff sisnseft^to Hierbei ©rtsält msm g der Formel V₈ in der R. di© Ajnlnogrupp© b®<ä®tst©t * Menu m&n Ver

2 ms 8 _ePi>^of* ^no

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bindungen der allgemeinen Formel II, in der X ein Ilalogenatom, die Hydroxyl-» Sulfhydryl- oder ein· Alkanoyloxygruppe bedeutet, in Gegenwart von Basen wie Alkalihydroxyden mit Schwefelkohlenstoff oder Alkalixanthogenaten zur Reaktion bringt (z.B. in Analogie zu J. pharmaz. Soc. Japan JiZ, 5^ (1937)i C. 1937 II, 2840)j entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel V₁ in der U. die Sulfhydrylgruppe bedeutet. Die erhaltenen Mercaptoverbindungen können gegebenenfalls alkyliert werden, wobei R. die Bedeutung der S-Alkylgruppe erhält. Die Verbindungen der allgemeinen Forasel V, in der R. ein Chloroder Dromatorn bedeutet, sind z.B. aus Verbindungen der aligemeinen Formel V, in der K, die Aminogruppe bedeutet, mit Hilfe der SAND MEYER-Reaktion zugänglich (z.B. in Analogie zu HoIv. chim. Acta^22 63-68 (1949)).

Die Umsetzung nach c) erfolgt bsi Temperaturen zwischen 20 und 250°· vorzugsweise zwischen 80 und 200°, bei einer Reaktionsdauer von 15. Minuten bis Zk Stunden, wobei die Wahl der Reaktionsbedingungen von der Reaktionsfähigkeit der eilige setz ten Verbindung der allgemeinen Fons»! V abhängt. Die Anwendung eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels ist hierbei zweckmäßig jedoch nicht unbedingt erforderlieh. Als Lösungsmittel können hauptsächlich aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und die Xylole, aliphatisch^ und aromatische Chlorkohlenwasserstoffe wie ChJprt>form, Tetrachloräthan, Chlorfocnzol, ferner Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyl- und Diäthylenglykoldiathyläthsr in Betracht, außerdem kann ein Überschuß des eingesetzten Amins als Lösungsmittel verwendet werden. Je nach dens Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels, sowie erforderlichen Reaktionstemperatur ist die Ommmtxvtng gein geschlossenem Gefäß durchzuführen.

Für dia Herstellung von Benzo i\L&z±n®n der Foz-taal I dwreh eetsusjg von Verbindungen der allgemeinen ForüaSi ¥„ tirorlm die Ajiäimogruppe bedeutet, nach d) mit reaktioEssiTHI&i«■&;·;?

BADORiGlNAL _/lt

von Alkoholen der allgemeinen Formel VII kommen als Alkoholderivate insbesondere deren Halogenide, wie Chloride, Bromide, Jodide, ferner die entsprechenden Sulfate, Carbonate und Alkyl- oder Arylsulfonate in Betracht, beispielsweise Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthyljodid, Benzylbromid, Allylbromid, Dime thylaminoäthylchlorid, Piperidinopropylchlorid, Bis-(diäthylaiuinoäthyll-carbonat, Äthyltoluolsulfonat. Die Alkylierung wird in üblicher Weise in Gegenwart basischer Kondensationsmittel wie Alkalicarbonaten und -hydroxiden, Alkalialkoholaten, Alkali- und Erdalkaliamiden und -hydriden durchgeführt.

Zu den für die Umsetzung nach e) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VIII gelangt man, indem man z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden in üblicher WeXa* acyliert oder mit den entsprechenden freien Carbonsäuren unter Verwendung wasserabspaltender Mittel z.B. Carbodiimiden wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Chlorameisensiiureäthylester im Gemisch mit tertiären Aminen wie Triethylamin oder Pyridin umsetzt. Man kann auch Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Acylisothiocyanaten der allgemeinen Formel R¹ -CO-N*Cs*S, wobei R* die oben definierte Bedeutung besitzt, umsetzen und die hierbei erhaltenen Acylthioharnstoffe analog b) in die Verbindungen VIII überführen.

yer

ye

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel VIIlTin üblicher Weise mit komplexen Metallhydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in indifferenten Lösungsmitteln vorzugsweise Athern wie Dioxan, DiethylKther, Tetrahydrofuran gegebenenfalls im Gemisch mit aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von O bis zur Siedetemperatur des ^'«rweneIetβtl Lösixngsmi 11 el s *

Werden Ha.logen-acylvorMndxut.ren eingesetzt, so können dies« entweder zmüäehst mit dmi entsprechenden Aminen Tfie

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offlin, Diethylamin, Dipropylamin oder den entsprechenden heterocyclischen Aminen wio Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, N-Methylpiperazin oder N-Bpnzylpiperazin umgesetzt werden oder es wird zuerst in der beschriebenen Weise reduziert und anschließend werden die erhaltenen Haiogenalkylverbindungen mit den genannten Aminen in üblicher Weise umgesetzt. Hierbei ist ein Überschuß an Amin zur Bindung des freiwerdenden Ilalogenwaserstoffs von Vorteil.

Für die Umsetzung nach f) kommen als Auegangsstoffe der all-φ gemeinen Formel IX beispielsweise in Frage: 2-Äthylamino- 4, d-dimethyl-^;*H-3,1-benzoxazin, 2-Äthylamino-d,4-dimethyl-6-chlor-4lI-3 ,1-bonzoxazin, a-Methylamino-^ ,4-diäthyl-4lI-3 ,1-benzoxazin, 2-Auilno-4-iuethyl-4-phenyl-'lH-3,1-benzoxazin, 2-Athylamino-/l-mcthyl-4-phenyl-4H-3 11-benzoxazin, 2-Amino-'i-Biethyl-'i-phenyl-6-chlor-4H-3 , 1-benzoxazin, 2-Me thy I amino-(i-inethyl-'i-phenyl-6-chlor-4lI-3» 1-benzoxazin, 2-Athylaminok-methyl-k-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin, 2-Denzylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4lI-3 ,1-benzoxazin, 2-Äthylamino-^/i-pethyl-4-phenyl-5-chlor-4lI-3,1-benzoxazinj 2-Athylamino- ^-othyl-'i-phenyl-6-chlor-4lI-3, 1-benzoxazin, 2-Athylamino-(i-nthyl-ⁱl-chlorphenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin.

•vder Formel IX Die Herstellung der Ausgangsstoffehlst in der Patentanmeldung

F (Fw 5228) beschrieben.

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Die Umsetzung dieser Verbindungen mit Schwefelwasserstoff oder anorganischen Sulfiden wie Alkalisulfiden oder PhosphorSulfiden, vorzugsweise Phosphor(V)sulfid, oder deren Gemischen, wird bei Temperaturen von 50 &i* 200°, vorzugsweise 8ObIa l60°_f gegebenenfalls unter Verwendung «ines organischen Lösungsmittels, insbesondere l'yrioin, «ine* aromatischen Kohlenwasserstoff es vic Üenzol, Toluol oder Xylol, oder eines aliphatischen oder aromatischen Chlorkohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlorathan oder Chlorbenzol durch ge führt·. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels sowie der notwendigen Reaktion»temperatur, insbesondere bei Verwendung von Schwefel-

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BAD ORIGINAL

wasserstoff, ist die Umsetzung gegebenenfalls unter Druck durchzuführen.

Die Verfahrenserzeugnisse können «le basJeh· Verbindungen mit Hilfe von anorganischen öder organischen SSuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden« Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäuren Al· organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure« Propionsäure, Milchsäure, Glycolsäure, Glueonsäure, Fuaersäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Naphthalindisulfönsäure oder Toluolsulfonsäure.

Die Verfahrensprodukte besitzen bei äußerst geringer Toxizität wertvolle pharinakologische Eigenschaften, insbesondere haben sie sowohl zentral depressive als auch anregende, tranquillisierende und narkoseverlängernde und darüber hinaus z.B. auch analgetische und spasmolytische Wirksamkeit.

Die Verfahrensprodukte, wie z.B. 2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzothiazin sind hinsichtlich ihrer zentral depressiven Wirkung ähnlich strukturierten bekannten Verbindungenjbeispielsweise dem 2-Äthylamino-4H-3,1-benzothiazin deutlich überlegen. Sie sind wesentlich weniger toxisch als die Vergleichssubstanz und besitzen außerdem eine bemerkenswerte zentral depressive Spätwirkung sowie narkoseverlängernde Eigenschaften.

Die zentraldepressive Wirkung wurile durch Registrierung der spontanen und provozierten ilotilität hol der Maus und im Somnolenz-Test (Nieschulz, 0. et "al., Arzneimittelforschung ^₁ 65I (I956)) geprüft, die NarlcosebeöinfluPung nach üblicherweise . "'· ^: ' -'""".

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- Ik - Fw

Beispiel i 2-Äthyla«ino-4_t4-diaethyl-4H-3,l-b*n*othiazin

a) 30 g 2-Aaino-_o<_t06-dimethyl<-benzylalkohol werden mit 26 g Äthylsenföl 5 Minuten auf IO5⁰ erhitzt. Beim Verreiben des erkalteten Reaktionsgemische* mit Petroläther erhält man 2-(w-Athylthioureido)-oi,c<-dimethyl-benzylalkohoI ala nahezu farblose Kristalle, die abgesaugt und aus Benzol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert werden«

Ausbeute: 41 g (86 % d.Th.), Schmp. 118-120°.

b) 36 S der nach a) hergestellten Vorbindung werden in I80 ml 48 Jfiger Bromwasserstoffsäure 5 Minuten unter Rühren an Rückfluß gekocht. Man kühlt das Reaktionsgemisch rasch ab, verdünnt mit Wasser und neutralisiert mit verd. Natronlauge. Das hierbei zunächst als Öl anfallende rohe S-Äthylamino-^,4-dieethyl-4H-3,1-benzothiazin erstarrt nach einiger Zeit und wird durch Absaugen isoliert. Durch Umkristallisieren der getrockneten Substanz aus Cyclohexan unter Verwendung von Tierkohle werden 25 g <?6 Ji d.Th.) farblose Kristalle vom

Schap. 100-101° erhalten. Beispiel 2

2-Äthylamino-4,4-di»thyl-4H-3,1-benzothiazin

a) 54 g 2-Amino-ci^i-diäthyl-benzylalkohol (Schmp. 58-6O⁰, dargestellt durch Umsetzung von Anthranilsäureäthylester mit Äthylnagnesiumbromid) werden analog Beispiel 1 a) mit 35 g Äthylsenf öl umgesetzt. Durch Kristallisation des Reaktionsproduktes aus einem Benzol/Cyclohexan-Gemisch erhält man 68 g (85 % d.Th.) 2-(U}-Äthylthioureido)-ai^-diäthyl-benzylalkohol als farblose \ Kristalle vom Schmp. 104-105°.

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b) 27 g der nach a) darje»tellten Verbindung werden analog Beispiel 1 b) mit Bromwasserstoffsäure erhitzt und entsprechend aufgearbeitet, Man'erhält 19,5 « (70 % d.Th.) 2-Athyla«ino-4,4-diäthyl-4H-3tl-benzothiazin als farblose Kristalle vom Schiup. 70-72° (au· Petroläther).

Beispiel 3 2-Athylamino-4v^~dimethyl-6-chlor«4H-3,l-ben«othia*in

a) In Analogie zu üoispiel 1 a) erhält man durch Umsetzung von 56 g 5-Chlor-2-«eino-oC,oi-di«iethyl-benzylalkohol (Schap. 78-80°, dargestellt durch Grignardierung von J-Chlor-S-aminobenzoesäuremethylester mit MethyliaagneBiuaijodid) uiit kO g Äthylsenföl 62 g (76.9t d.Th.) J-Chlor-a-ito-fithylthioureidoJ-oi^-diBiethylbenzylalkohol vom Schmp. 114-115° (aus Benzol/Cyclohexan).

L) 27 g der nach a) hergestellten Verbindung werden in 100 »1 48 9»iger Droniwasser stoff säure 5 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht. Man kühlt das Reaktionegenisch rasch ab, verdünnt mit Wasser und stellt nlt Natronlauge alkalisch. Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält nan 2-Äthylamino-4,4-dimethyl-6-chlor-^JilI-3,1-benzothiazin als Öl, welches aus Donzol/Petroläther in farblosen Kristallen von Schap. 127-129° kristallisiert. Ausbeute: 17,5 g Γ69 S-d.Th.).

Beispiel 4 2-Methylaaino-4*methyl-4»|>h«nyl»6>>cnlor-4H-3,l-bensothiazin

a) Eine Losung von 50 g 5-Chlor-2-a■ιino-Qί-Bethyl-oί-phβnyl benzylalkohol (Schmp. 95-96° _t dargestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2«-ai£lnabenzophenon mit Methylmagnesiumjodid) wird mit

0 038 S27 220 5 _{ßA0 o}a©^ /16

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30 g Methyleenföl versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel in Vakuum ab und kristallisiert den öligen Rückstand aus Toluol/Petroläther. Man erhält auf diese Weise 53 g (83 % d.Th.) reinen 5-Chlor-2-(cO-methylthioureido) -jt-methyl-υί-phenyl-benzylalkohol vom Schmp. I53-155°.

b) 32 g des nach a) hergestellten Thioharnstoffderivates werdest wie in Beispiel 3 b) mit Bromwasserstoff säure erhitzt und entsprechend aufgearbeitet. Man erhält 21,5 g (72 % d.Th.) 2-Methylamino-4-methyl-ⁱi-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzothiazln als farblose Kristalle vom Schmp. 142-144° (aus Cyclohexan).

Beispiel 5

2-Xthylamino-4-iaethyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzothiazin

a) Eine Lösung von 50 g 5-Chlor-2-aι^ino-<tf-methyl-αί-ρhenylbenzylalkohol in I50 ml Äther wird mit 35 g Äthylsenföl versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man gewinnt auf diese Weise 53 g (79 % d.Th.) reinen 5-Chlor-2-(ω-äthylthioureido)-«(.-methyl-Q^-phenyl-benzylalkohol vom Schap. 101-103°. Del der Kristallisation aus Benzol/Petrol- -äther wird zuweilen eine höherschmelzende Modifikation vom Schep. 112-114° erhalten.

b) 3315 des nach a) hergestellten Thioharnstoffderivate« werden wie in Beispiel 3 b)alt BromwasserstoffsKure erhitzt und entsprechend aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus »emeol/PetrelMther erhält man 27 g (85 % d.Th.) 2-Äthylamino-%-eethyl-4-phenyl-4H-3,1-benzothiazin als farblos* Xristalle vo» Schep. 113-115°,

·) Anschließend destilliert man einen Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab und isoliert den kristallinen Niederschlag durch Absaugen·

0098 5 2 /2205 bad origin^ ^/1?

■*-» ψ r

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Beispiel 6

2-Athylamino-¹t-äthyl-4-ph*nyl-6-chlor-^H-3,i-benzothiazin

a) 52 g 5-Chlor-2-amino-o£-äthyl-od-phenyl-benzylalkohol (dar· gestellt durch Grignardierung von 5-Chlor-2-aaiinobenzophenon mit Athyliuagneslumbroniid) werden analog Beispiel 1 a) mit 35 g ÄthylsenfÖl umgesetzt. Durch Kristallisation des Reaktionsproduktes aus Benzol/Petroläther erhält man 56 g (8O % d.Th.) ^ 5-Chlor-2-(u;-äthylthioureido)-od-äthyl-c^-phenyl-benzylalkohol als nahezu farblose Kristalle vom Schmp. l4l-l43

b) 35 S der nach a) erhaltenen Verbindung werden wie in Beispiel 3 b) mit Bromwasserstoffsäure erhitzt und entsprechend aufgearbeitet. Man reinigt das als gelbe Kristallniasse anfallende rohe 2-Athylaniino-4-äthyl-'t-phenyl-6-ehlor-4H-3i 1-benzothiazin durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III unter Verwendung von Benzol als Dlutionsmittel und erhält auf diese Weise 24,5 g (7k % d.Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 123-124° (aus Benzol/Petroläther).

Beispiel 7

2-Amino-^,ⁱi-diphenyl-6-chlor-ⁱlH-3,1-benzothiazin

15 1 5 g 5-Chlor-2-amino-_Gt,_ei-diphenyl-benzylalkohol (Schap. 127-129°, dargestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2-aminobenzophenon mit Phenylmagnesiumbromid) und k g Thioharnstoff werden in 50 UiI 43 %iger Bromwasserstoff säure 1 Stunde unter' Ruhren am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das Keakfionsgeiuisch mit verd. Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Benzol extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird eingedampft und der hinterbleibende kristalline Rückstand aus Benzol/l'etroläther

00 98 F₅ 2 /2205

- 18 - Fw 52'il

umkrietallisiert. Man erhält 6,5 g (38 % d.Th.) 2-Amino-'i,4-diph«nyl-6-chlor-4H-3,1-benzothiazin ale farblose Kristalle vom Schmp. 250-252⁰. Aus der Mutterlauge kann unverändertes Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden.

/19 0398 52/2?05

Claims (1)

1. • 19 - ^F 52*

   Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von 3,I-Benzothiazin-Berivaten der allgemeinen Formel I

   IUR

   (D

   in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl«, Alkenyl-. Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei bei letztgenanntem Rest die Dialkylaminogruppc auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl- oder Benzylrest substituierte Iminogruppo, sun Ring geschlossen sein kann, Rj ein Wasserstoffηtorn, ein Halogenatom, eine Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppo und R_ und R-, welche beide gleich oder verschieden sein können, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeuten, wobei der Phenylring des Aralkyl- oder Arylrestes durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

   ClI)

   in der R₁, R₂ und R» die obige Bedeutung besitzen und X •in Chlor- oder Dromatorn, cine hydroxyl-, Sulfhydrgyl-, Alkoxy-, Aikylthio- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, alt Thioharnstoffen der allgemeinen Formel III*

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   BAD ORIGINAL

   - 20 - ^F* 5241

   NHR S - <^ (HIa)

   in der R die obige Bedeutung besitzt und die beiden Reste R gleich'oder Verschieden sein können, oder mit Isothiocyanaten der allgemeinen Formel IHb

   S-C-N-R (IHb)

   worin R die obige Bedeutung besitzt, bzw. entsprechenden Isothiocyanatbildnern, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren und/ oder wasserabspaltenden Mitteln umsetzt oder

   b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

   NlUG «NH«R

   . (IV)

   worin X, R, R₁, R₀ und R_ die obige Bedeutung besitzen, bzw. entsprechende funktionelle Derivate dieser Harnstoffe mit Schwefelwasserstoff bzw. anorganischen Sulfiden oder wasserabspaltenden Mitteln, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren , umsetzt oder

   c) Verbindungen der allgemeinen Formel V

   (V)

   worin R₁, R₂ und R^ die obige Bedeutung besitzen und R. ein Chlor- oder Droraatoni, eine Amino-, SuIfhydryl- oder S-Alkylgruppe bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel VI öder deren Salzen

   009852/2205

   - 21 - F 2

   R· - NH₂ (VI)

   worin R¹ die Bedeutung von R mit Ausnahme von Wasserstoff' besitzt, umsetzt oder

   d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V₁ worin R₁, R₃ und R- die obige Bedeutung besitzen und R. die Aminogruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols der allgemeinen Formel VII

   R' OH (VII)

   worin R¹ die obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder

   e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

   JIUCO-R'

   (VIII)

   in der R₁ , R₀ und R„ die obige Bedeutung besitzen und R¹ eine! Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, IIalogenalkyl- oder niedermolekulare DiaIky!aminoalkylgruppe bedeutet, wobei bei letztgenanntem Rest die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch •inen Methyl- oder Benzylrest substituierte Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, verseift oder mit komplexen Metallhydriden reduziert und, falls R¹ einen IIalogenalkylrest bedeutet, die Verbindung VIII vor oder nach Reduktion der Acylgruppe mit Dialkylaminen, die im Sinne der Bedeutung von R auch zum Ring geschlossen sein können, umsetzt oder

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   /22

   " ²² " Fw 52'i 1

   f) Verbindungen der allgemeinen Formel IX

   Νΐωι

   (IX)

   in der H, R₁, R₀ und R. die obige Bedeutung besitzen, mit Schwefelwasserstoff oder anorganischen Sulfiden umsetzt und

   • ■ ..

   gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überfuhrt.

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