DE1120457B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-tetrahydro-1, 2, 6-thiadiazin-1, 1-dioxyden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL. 12p 10

INTERNAT. KL. C 07 d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1120457

G 30538 IVd/12p

ANMELDETAG: 30. SEPTEMBER 1959

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 28. DEZEMBER 1961

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen B-Oxo-tetrahydro-l^o-thiadiazin-lJ-dioxyden der allgemeinen Formel I

R₃. CO
R₄-C N-R₂

R₅-CH

SO₂

R₁

worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest oder den Phenyl- oder Benzylrest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkylrest, den Phenyl-, Benzyl- oder Cyclohexylrest, R₃, R₄ und R₅ Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkenylreste oder Phenyl- oder Benzylreste bedeuten und R₅ auch ein Halogenatom sein kann, wobei in den Substituenten R₁ bis R₅ enthaltene Phenylreste durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxyreste, Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sein können, sowie von ihren Salzen. Diese neuen Thiadiazinverbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Man stellt die neuen 3-Oxo-tetrahydro-l,2,6-thiadiazin-l,l-dioxyde der allgemeinen Formel I erfindungsgemäß her, indem man entweder a) ein N-Acyl-sulfamid der allgemeinen Formel II

R_3x CO_x
R₄-C N-R₂

ι i

R₅-CH SO₂

X N-Ri

II

worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt oder

Verfahren zur Herstellung
von neuen 3-Oxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-l, 1-dioxyden

Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. F.Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 1. Oktober 1958 (Nr. 64 555)

Dr. Helmuth Teufel, Biberach/Riß,
ist als Erfinder genannt worden

b) ein /3-Sulfamido-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III

R₃

\
R₄-C

CO

R₅-CH

SO₂-NH-R.

III

worin Y eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder einer Base unter Abspaltung einer Verbindung der Formel HY cyclisiert oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

CO

R₃-HC

CO

N-Ri

SO₂

Rl

IV

109 757/575

3 . 4

worin R₁" und R₂' die oben für Ri und R₂ an- mit primären Aminen, gefolgt von der Abspaltung gegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasser- der Acylreste (vgl. Bull. soc. chim. France [4], 53. stoff haben, bei erhöhter Temperatur und in 1242 [1933]), die Umsetzung von Sulfurylchlorid mit Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder primären Aminen, z. B. Anilin, zu symmetrisch eines sauren Katalysators mit einem anorga- 5 disubstituierten Produkten, wie z. B. Sulfanilid (vgl. nischen Säurehalogenid behandelt und die so Ber. deutsch, ehem. Ges., 43, 3295 [1910]). die Umerhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V setzung geeigneter Schwefelsäureester oder Chlor-

sulfonsäureester, wie z. B. Diphenylsulfat oder Phenyl-

chlorsulfonat. mit primären aliphatischen oder arali-

ίο phatischen Aminen zu symmetrisch disubstituierten

R __ Q ν R₁₁ Sulfamiden (vgl. Bull. soc. chim. France [5], 3. 2143

[1936]) und die Umsetzung von Sulfamid sowie

ο Ρ ng y N-monosubstituierten Sulfamiden mit Aminen zu

' ~ entsprechenden höhersubstituierten Sulfamiden (vgl.

N 15 Angew. Chemie, A 60, 316 [1948]). Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II geeignete N-Acyl-

D- derivate von N-monosubstituierten Sulfamiden

¹ (R₂ = Wasserstoff) können ferner z. B. auch ausgehend von N-Carbonylsulfaminsäurechlorid und

worin R₅' ein Halogenatom bedeutet, mit Jod- 20 geeigneten /^-Halogencarbonsäuren erhalten werden

wasserstoff, naszierendem oder katalytisch erreg- (vgl. deutsche Patentschrift 940 529). Durch Anlage-

tem Wasserstoff hydriert, bis 2 Mol Wasserstoff rung der Säuren an die — N = C-Bindung entstehen

aufgenommen sind. zunächst gemischte Anhydride, die sich zu N-Acyl-

und gegebenenfalls anschließend nach a) oder b) sulfaminsäurechloriden decarboxylieren lassen, welche

erhaltene Reaktionsprodukte, worin mindestens einer 25 hierauf mit primären Aminen weiter umgesetzt

der Reste R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, werden können.

in Salze mit anorganischen oder organischen Basen Bei der Verfahrensweise b) hängen die Reaktionsübrrführt oder erhaltene Verbindungen, worin nur bedingungen für den Ringschluß von der Art des R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, zweckmäßig in Substituenten Y in dem Ausgangsstoff der allgemeinen Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder nach 30 Formel III ab; im günstigsten Fall erfolgt der Ring-Überführung des S-Oxo-tetrahydro-l^o-thiadiazin- Schluß bereits bei Zimmertemperatur oder wenig 1.1-dioxydderivats in ein Salz, mit einer Verbindung erhöhter Temperatur. /3-Sulfamidocarbonsäuren. der allgemeinen Formel R₂" — Z umsetzt, worin R₂" welche der allgemeinen Formel III mit Y in der die für R₂' angegebene Bedeutung mit Ausnahme Bedeutung einer Hydroxylgruppe entsprechen, lassen des Phenylrestes hat und Z einen anorganischen 35 sich unter dem Einfluß chlorierender oder wasser-Säurerest bedeutet. abspaltender Kondensationsmittel, z. B. durch Er-Bei der Verfahrensweise a) kommen als säure- wärmen in Gegenwart von Phosphoroxychlorid. zu bindende Mittel z. B. Alkalicarbonate, Alkalialko- Verbindungen der allgememen Formel I cyclisieren. holate oder tertiäre organische Basen in Frage. Der Als Lösungsmittel kann beispielsweise überschüssiges Ringschluß kann in An- oder Abwesenheit inerter 40 Phosphoroxychlorid oder ein chlorierter Kohlenorganischer Lösungsmittel, z. B. von Benzol, Toluol, wasserstoff Verwendung finden.
Xylol, höheren Äthern oder Halogenkohlenwasser- Besonders vorteilhafte Ausgangsstoffe sind Verstoffen. erfolgen. bindungen der allgemeinen Formel III, worin Y eine Die bei der Verfahrensweise a) als Ausgangsstoffe Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeutet, weil diese benötigten N-Acyl-sulfamide der allgemeinen Formel II 45 Ester, sofern in ihnen R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt unmittelbar nach ihrer Herstellung, die unten bewerden, z. B. durch Acylierung von substituierten schrieben wird, im gleichen Arbeitsgang in 3-Oxo-Sulfamiden der allgemeinen Formel VI tetrahydro-l,2,6-thiadiazin-l,l-dioxydederallgemeinen

Formel I übergeführt werden können. Der Ring-

R₁ — NH-SO₂ — NH — R₂ VI 50 Schluß wird durch Zusatz von Basen beschleunigt.

Falls R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, erfolgt er

mit /3-Halogen-carbonsäuren oder deren reaktions- insbesondere dann meist schon bei Temperaturen

fähigen funktioneilen Derivaten, z. B. Halogeniden zwischen 15 und 50'C, wenn R₃ und R₃ ebenfalls

oder Anhydriden, vorzugsweise in Gegenwart säure- Wasserstoffatome oder aber niedermolekulare Alkyl-

bindender und/oder gegebenenfalls wasserabspaltender 55 reste darstellen. Dagegen benötigt der Ringschluß.

Mittel in geeigneten inerten Lösungsmitteln. wenn R₂ einen Phenyl- oder Benzylrest bedeutet.

Mono- und disubstituierte Sulfamide der allgemei- energischere Bedingungen.

nen Formel VI können ihrerseits beispielsweise durch Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen For-

Umsetzung von N-substituierten N-Acyl-sulfamin- mel III können nach an sich bekannten Methoden her-

säurechloriden. z. B. dem aus Formanilid-Natrium 60 gestellt werden. Zahlreiche /3-Sulfamido-carbonsäuren

und Sulfurylchlorid erhältlichen N-Formyl-N-phenyl- kann man aus geeigneten substituierten Sulfamin-

sulfaminsäurechlorid (vgl. Ann. chim. [10]. 17, 129 Säurechloriden, insbesondere substituierten N-Formyl-

[1932]), mit Ammoniak oder primären Aminen der sulfaminsäurechloriden und /^-Aminocarbonsäuren.

Formel R₁' — NH₂ und Abspaltung der N-Acyl- herstellen.

gruppe durch überschüssiges Amin oder durch Alkalien 65 /3-SuIfamidocarbonsäureester als Ausgangsstoffe der hergestellt werden. Als weitere Methoden zur Her- allgemeinen Formel III mit Y in der Bedeutung einer stellung von Sulfamiden seien beispielsweise noch Alkoxygruppe oder Aryloxygruppe sind durch Umgenannt: die Umsetzung von Diacylimidsulfochloriden setzung von geeigneten />'-Aminoearbonsäureestern

mit Sulfaminsäureehlorid, das nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 937 645 durch Zersetzen von N-Carbonyl-suIfaminsäurechlorid mit Wasser erhältlich ist, oder mit N-substituierten Sulfaminsäurechloriden, N-Acyi-sulfaminsäurechloriden oder N-substituierten N-Acyl-sulfaminsäurechloriden, vorzugsweise in Gegenwart säurebindender Mittel, wie tertiärer organischer Basen oder überschüssiger ß- Aminocarbonsäureester, und nötigenfalls anschließende Abspaltung des Acylrestes herstellbar.

Bei der Verfahrensweise c) kommt als anorganisches Säurehalogenid z. B. Phosphorpentachlorid oder -bromid, Phosphoroxychlorid oder -brömid oder Phosphortribromid in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 60 und 150^cC, vorteilhaft zwischen 90 und 120^cC, durchgeführt. Geeignete säurebindende Mittel sind z. B. tertiäre organische Basen. Als saurer Katalysator wird z. B. Halogenwasserstoff, welcher als solcher zugefügt oder durch Zugabe von Wasser in Mengen von 0,001 bis 0,15 Äquivalenten des eingesetzten Halogenierungsmittels freigesetzt werden kann, verwendet.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise durch Umsetzung von entsprechend substituierten Malonsäuredihalogeniden mit substituierten Sulfamiden leicht herstellbar. Dieses und weitere Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe werden z. B. in der belgischen Patentschrift 566 418 näher beschrieben. Für die Verfahren zur Herstellung der für die Verfahrensweisen a), b) und c) benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II. III und IV wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz beansprucht.

Gegebenenfalls kann man nach den Verfahrensweisen a) und b) erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin mindestens einer der Reste R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Die erfindungsgemäB herstellbaren Salze können auch Molekiilverbindiingen z. B. nut Polyalkoholen, wie Glycerin, bilden; diese entstehen bei Durchführung der Salzbildung mit der anorganischen oder organischen Base in Gegenwart eines Polyalkohols. Durch Überführung in Salze, z. B. in Alkalisalze, können pharmakologisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel I in leicht wasserlösliche und deshalb parenteral applizierbare Form gebracht werden. Manche dieser Salze eignen sich vorzuglich als Lösungsvermittler für andere therapeutisch verwendbare, in reiner Form schwer wasserlösliche Substanzen.

Schließlich kann man gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin nur R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel oder nach Überführung des 3-Oxotetrahydro-l^jo-thiadiazin-U-dioxydderivates in ein Salz, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₂" Z umsetzen, worin R₂" die für R₂' angegebene Bedeutung mit Ausnahme des Phenylrestes hat und Z einen anorganischen Säurerest bedeutet.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel R₂" Z kommen die üblichen Alkylierungs- und Benzylierungsmittel.z. B. Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Diäthylsulfat, n-Butylbromid, Benzylbromid und p-Chlor-benzylchlorid, in Betracht.

Die Umsetzung kann in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen oder niedermolekularen Alkanonen, durchgeführt werden, wobei im Falle der Verwendung von freien Verbindungen der allgemeinen Formel I die Zugabe von säurebindenden Mitteln, z. B. von Alkalicarbonaten oder -bicarbonaten oder tertiären organischen Basen, dienlich ist. Es können aber auch Salze der 3-Oxo-tetrahydro-l,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyde der allgemeinen Formell, beispielsweise deren Alkalisalze oder Salze mit einwertigen Kationen, wie z. B. (MgHaI)'. weiter Erdalkalisalze oder Salze von organischen Basen mit einerVerbindung der allgemeinen Formel R₂" Z umgesetzt werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens näher erläutern. Teile bedeuten in den Beispielen Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimetern.

Beispiel 1

Unter Außenkühlung werden 14.2 Teile N-Carbonyisulfaminsäurechlorid in 75 Volumteilen absolutem Toluol tropfenweise mit 1,8 Teilen Wasser in 10 Volumteilen Aceton umgesetzt. Man rührt das Gemisch 30 Minuten bei Zimmertemperatur und weitere 30 Minuten bei 4OC und läßt dann bei einer Temperatur zwischen 0 und -r 10 C innerhalb einer Stunde 38,6 Teile /i-Anilino-propionsäure-äthylester in 50 Volumteilen absolutem Toluol zutropfen. Hierauf wird die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch 3'/₂ Stunden bei Zimmertemperatur, 3 Stunden bei 50 bis 60 C und nach dem Stehen über Nacht weitere 2 Stunden bei 60 bis 70 C gerührt. Nach dem Erkalten wird es mit Natronlauge extrahiert: beim Ansäuern der Alkalilösungen erhält man das 6-PhenyI-3-oxo-tetrahydro-l,2.6-thiadiazin-l.l-dioxyd. welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser und aus Äthylenchlorid bei 122 bis 124^;C schmilzt: Ausbeute: 23%.

In ähnlicher Reaktion können aus substituierten ß-Amino-carbonsäureestern die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden:

R-.

F.

iso-Propyl...! H H
n-Butyl j H H

Cyclohexyl..I H

Phenyl
Benzyl ....
Benzyl ....
Cyclohexyl.

Phenyl

Methyl

H
H
H
H
H
H

H
H
H

H
H
H
H
H

H H H H H

H Methyl H H Methyl! H

H
Phenyl

Methyl! H Phenyl! H

140 bis 142-C 110 bis 112 C 142 bis 144 122 bis 124 190 bis 192^; 138 bis 140 164 bis 166 159 bis 161 230 bis 232

C C C C C C C

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 4 Teilen p'-(N'-Phenyl-suH-amido-)-buttersäure (Schmelzpunkt 110 bis 112 O in 100 Volumteilen trockenem Äthylenchlorid vveruen 6 Teile Phosphoroxychlorid gegeben. Mar, kocht 6 Stunden unter Rückfluß. dekantiert von ausgeschiedenen Schmieren ab und erhäh nach dem Abkühlen der Lösung kristallines 2-Phenyl-5-methyl-3-oxo-tetrahydro-l,2.6-thiadiazin-l,l-dioxyd in einer Ausbeute von 80%. Nach dem Umkristallisieren schmilzt die reine Verbinduna bei 208 bis 210 C.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 31,6 Teilen 2,6-Diphenyl-3,5-dioxotetrahydro-l,2,6-thiadiazin-l,l-dioxyd und 250 Volumteilen Phosphoroxychlorid wird bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 10 Volumteilen Wasser versetzt. Nach dem Abklingen der kräftigen Chlorwasserstoffentwicklung wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren 8 Stunden im Ölbad auf etwa 130⁰C unter Rückfluß erhitzt. Bei dieser Umsetzung wirkt der freigesetzte Chlorwasserstoff als saurer Katalysator. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und zerlegt den halbfesten Rückstand mit Eis und Eiswasser. Der ungelöste Anteil wird abgesaugt, zur Entfernung von Ausgangsmaterial mit 30 Volumteilen 5 η-Natronlauge zerrieben, erneut abgesaugt und neutral gewaschen. Das S-Chlor^.ö-diphenyl-S-oxo^^-dihydro-1.2.6-thiadiazin-l,l-dioxyd wird getrocknet und durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt; F. 169 bis 170.5 C.

In 200 Volumteilen Isopropanol werden 2 Teile Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator (2%ig) vorhydriert. Man dekantiert das Isopropanol, löst darin 2 Teile S-Chlor^ö-diphenyW-oxo-^-dihydro-lAothiadiazin-l,l-dioxyd, fügt 0.5 Teile durch Glühen von Magnesiumcarbonat frisch hergestelltes Magnesiumoxyd zu und versetzt das Ganze mit 5 Volumteilen Wasser. Das Gemisch wird mit dem vorhydrierten Katalysator bei Zimmertemperatur und Normaldruck unter Wasserstoff geschüttelt. Nach etwa 50 Minuten ist 1 Mol Wasserstoff aufgenommen. Die weitere Hydrierung verläuft sehr langsam, sie ist nach etwa 10 bis 12 Stunden abgeschlossen. Man erwärmt die Suspension, filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat ein. Aus dem Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol und aus Chloroform—Petroläther das reine 2,6-Diphenyl-3-oxo-tetrahydro-1,2,6-ihiadiazin-l,l-dioxyd erhalten; F. 133 bis 133,5⁰C; Ausbeute: 85%.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: 4<>

   Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxotetrahydro-l,2,6-thiadiazin-l,l-dioxyden der allgemeinen Formel

   R₃ CO

   R₄-C N-R₂

   R₃-CH

   SO₂

   N"

   worin R, ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cvcloalkenylrest oder den Phenyl- oder Benzylrest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen AIk ν !rest, den Phenyl-, Benzyl-oder Cyclohexylrest, R_:,. R₁ und R₅ Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkenylreste oder Phenyl- oder Benzylreste bedeuten und R₅ auch ein Halogenatom sein kann, wobei in den Substituenten R₁ bis R₅ enthaltene Phenylreste durch niedermolekulare AIk)I- oder Alkoxyreste, Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sein können, sowie von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

   a) ein Acylsulfamid der allgemeinen Formel
   R₃ CO

   N — R,

   R₄-C
   R₅-CH

   SO₂

   N-R₁

   worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt oder
   b) ein ^-Sulfamido-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel

   R₃^ CO

   R₁-C Y

   R,— CH

   SO₉-NH-R,

   worin Y eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder einer Base, unter Abspaltung einer Verbindung der Formel H Y cyclisiert oder
   c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CO

   CH

   CO

   N —R:.

   SO₂

   N"

   r;

   worin R₁' und R₂' die oben für R₁ und R₂ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff haben, bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder eines sauren Katalysators mit einem anorganischen Säurehalogenid behandelt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   CO

   ,— C

   Ii

   Rk

   Ν —

   SO,

   r;

   N'

   R'.

   worin R₅' ein Halogenatom bedeutet, mit Jodwasserstoff, naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff hydriert, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind,

   I 120 457

   9 10

   und gegebenenfalls anschließend nach a) oder b) bindenden Mittels oder nach Überführung des erhaltene Reaktionsprodukte, worin mindestens 3-Oxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxydeiner der Reste Rj und R₂ ein Wasserstoffatom derivats in ein Salz, mit einer Verbindung der darstellt, in Salze mit anorganischen oder or- allgemeinen Formel R₂" — Z umsetzt, worin ganischen Basen überführt oder erhaltene Ver- 5 R₂" die für R₂' angegebene Bedeutung mit Ausbindungen, worin nur R₂ ein Wasserstoffatom nähme des Phenylrestes hat und Z einen andarstellt, zweckmäßig in Gegenwart eines säure- organischen Säurerest bedeutet.

   109 757/573 12.61