CH494243A - Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiazol-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiazol-Derivaten

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CH494243A
CH494243A CH1662567A CH1662567A CH494243A CH 494243 A CH494243 A CH 494243A CH 1662567 A CH1662567 A CH 1662567A CH 1662567 A CH1662567 A CH 1662567A CH 494243 A CH494243 A CH 494243A
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sep
tetrahydro
dioxide
nitrothiazole
methyl
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CH1662567A
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Erich Dr Daebritz
Heinz Dr Herlinger
Marianne Dr Bock
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Bayer Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   5-Nitrothiazol-Derivaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiazol-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin X Sauerstoff oder SO bedeutet und R' bis R4 für Wasserstoff sowie für einen aliphatischen, cycloaliphatischen araliphatischen oder Arylrest stehen und wobei   Rt    mit R2 und R3 mit R4 auch Bestandteil eines carbocyclischen Ringsystems sein können, weiches dadurch   gekemizeichnet    ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 mit 2-substituierten 5-Nitrothiazolen der allgemeinen Formel
EMI1.3     
 worin Y für Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder für die Gruppe   sO2-CH3    steht, umsetzt.

  Die Reste R1 bis   R"    können auch eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten oder können substituiert sein.



   Als gegebenenfalls substituierte aliphatische Reste seien beispielsweise geradkettige oder gegebenenfalls verzweigte Alkylreste mit   14    Kohlenstoffatomen genannt, wobei der aliphatische Rest gegebenenfalls auch eine Doppelbindung enthalten kann und wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Reste R1 bis   R4    vorzugsweise 8 nicht überschreitet.



   Als Substituenten der Reste   Ri    bis   R4    seien beispielsweise genannt: Alkoxy (vorzugsweise   14    Kohlenstoffatome), Cycloalkyloxy (vorzugsweise Cyclohexyl, wobei der Cyclohexylrest gegebenenfalls auch eine Doppelbindung enthalten kann), -O-(CH2)2-O-Alkyl (vorzugsweise   14    Kohlenstoffatome im Alkylrest), O-Alkenyl, vorzugsweise -O-Allyl, gegebenenfalls substituierter Phenoxyrest (Substituenten vorzugsweise Halogene,   Cl3-Alkyl,    NO2, CN) sowie   Cl 4-Dialkyl-    amino- bzw. entsprechende Dialkylamino-N-oxide, wobei die Alkylgruppen in den beiden letztgenannten Fällen auch Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems sein können, welches gegebenenfalls als weitere Heteroatome bzw.

   - Gruppen Sauerstoff, N-Alkyl (C1-4), S, SO oder   SO2    enthalten kann; als Substituenten der Reste   R1    bis R4 seien beispielsweise genannt der gegebenenfalls substituierte N-Alkyl   (C1.4)-anilin-Rest    (Substituenten desselben: Halogene, NO2, Alkyl oder Alkoxy mit   14    Kohlenstoffatomen), ferner -SO2-alkyl   (Ct 4)    oder -SO2-phenyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogene, Alkyl (C1-4) oder NO2 substituiert sein kann.



   Als gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Reste seien beispielsweise solche mit 5-8, vorzugsweise 6 Kohlenstoffatomen im Ringsystem genannt, wobei dieses gegebenenfalls auch eine Doppelbindung enthalten kann.



   Die araliphatischen Reste enthalten als Aromaten vorzugsweise Phenyl und in der aliphatischen Kette  1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als aromatischer Rest sei vorzugsweise der Phenylrest genannt.



   Der cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Rest kann gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Carbalkoxy-Gruppen sowie durch NO2,   CO OH,      SO5H    sowie durch Halogenatome (vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom) substituiert sein.



   Die erfindungsgemässe Reaktionsfolge wird durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht:
EMI2.1     

Es ist bereits bekannt, dass man die NH-Gruppe enthaltende Verbindungen mit   2rsubstituierten      Nitroc    thiazolen, beispielsweise mit   2-Brom-5-nitrothiazol,    umsetzen kann [P. Schmidt u. M. Wilhelm, Angewandte Chemie 78, (1966), Seite 850]. Allerdings führt die Reaktion je nach Beschaffenheit des umzusetzenden sekundären Amins zu unterschiedlichen Endprodukten.



  Gemäss nachstehendem Formelschema
EMI2.2     
 kann die Umsetzung entweder zum 2-substituierten   5-Mtrothiazol    führen oder der Angriff der sekundären Base erfolgt in   4Stellung    des   2-Brom-5-nitrothiazols,    wobei unter Lösung einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung das ungesättigte Nitrothiocyanat entsteht. Dabei wurde gefunden [Angew. Chemie 78 (1966), Seite   855],    dass mit sterisch gehinderten Basen die Ausbeute an Ringöffnungsprodukt bedeutend grösser ist als mit einfachen sekundären Aminen. So ergab z. B. Dicyclohexylamin praktisch nur das entsprechende Thiocyanat, während mit Dimethylamin nur 2-Dimethylamino-5nitrothiazol erhalten wurde.



   Nach diesen Ergebnissen war es nicht zu erwarten, dass stark raumerfüllende heterocyclische Basen mit 2-substituierten 5-Nitrothiazolen ohne Öffnung des Thiazolrings zu- den entsprechenden in 2-Stellung heterocyclisch substituierten 5-Nitrothiazolen reagieren würden.



   Es ist daher als überraschend zu bezeichnen, dass man die erfindungsgemässen 5-Nitrothiazol-Derivate in glatter Reaktion und guten Ausbeuten erhält, wenn man die genannten heterocyclischen Basen in einem inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base, bei Temperaturen von - 50 bis   +300 C,    vorzugsweise bei +20 bis   1500    C, bei   Drücken    von 1 bis   100 Atrn.,    vorzugsweise bei Normaldruck, mit 2-substituierten 5-Nitrothiazolen umsetzt.



   Als heterocyclische Basen finden beispielsweise Verwendung: Tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-Methyl-tetrahydro-1 ,4-thiazindioxid 2-Methyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-Äthyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid   2,3-Dimethyl-tetrahydro- 1,4-thiazindioxid    3 -n-Propyl-tetrahydro-1 ,4-thiazindioxid 3 -n-Butyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3 -Phenyl-tetrahydro-1 ,4-thiazindioxid 3-Cyclohexyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid   3 ,5-Dimethyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 2,5-Dimethyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid    2,3,5-Trimethyl-tetrahydro-1,4thiazindioxid 2,3,6-Trimethyl-tetrahydro-1,4thiazindioxid  2,3,5,6-Tetramethyl-tetrahydro-1,4thiazindioxid   2,3-Tetramethylen-tetrahydro-1 ,4-    thiazindioxid   2,3-5,6-Bis-tetramethylen-tetrahydro-1 ,4-    thiazindioxid   3-Methoxy-methyl-tetrahydro-    

   1,4thiazindioxid   3-Athoxy-methyl-tetrahydro-1 ,4-thiazindioxid    3-n-Propoxy-methyl-tetrahydro- 1,4thiazindioxid   3 -nButoxymethyl-tetrahydrl 4-    thiazindioxid 3-Allyloxy-methyl-tetrahydro-1,4thiazindioxid 3-(2-Methoxy-äthoxy)-methyl-tetrahydro1 ,4-thiazindioxid   3-Phenoxy-methyl-tetrahydro-    1,4thiazindioxid 3-Methoxy-methyl-5-methyl-tetrahydro1 ,4-thiazindioxid   3,5-Bis,(methoxy-methyl)-tetrahydro-    1,4-thiazindioxid 3-(Methylsulfonyl-methyl)-tetrahydro1,4-thiazindioxid 3-(n-Butylsulfonyl-methyl)-tetrahydro1,4-thiazindioxid   3-(N-Methylanilino-methyl)-tetrahydro-    1 ,4-thiazindioxid und Morpholin.



   Als 2-substituierte 5-Nitrothiazole verwendet man beispielsweise:   2-Fluor-5 -nitrothiazol    2-Chlor-5-nitrothiazol   2-Brom-5-nitrothiazol    2-Jod-5-nitrothiazol und   2-Methylsulfonyl-5-nitrothi azol.   



   Als inerte organische Lösungsmittel seien beispielsweise angeführt: Kohlenwasserstoffe, wie Leichtbenzin Waschbenzin, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol; Äther, wie Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,   Äthylenchlorid,    Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, oder Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylbutylketon oder Cyclohexanon.



   Als tertiäre organische Basen seien genannt: Triäthylamin, Pyridin, Alkylpyridine, Chinolin,   N,N-Dimethylanilln    und N,N-Dimethylbenzylamin .



   Zur Durchführung des Verfahrens wird im allgemeinen das 2-substituierte 5-Nitrothiazol entweder in einem organischen Lösungsmittel gelöst und zu der vorzugsweise äquimolekularen Menge der heterocyclischen Base, welche ebenfalls im gleichen oder in einem anderen organischen Lösungsmittel gelöst ist, zugetropft oder in fester Form eingetragen.



   Gegebenenfalls legt man zusammen mit der heterocyclischen Base zur Neutralisation des gegebenenfalls freigesetzten Halogenwasserstoffs eine organische Base in mindestens stöchiometrischer Menge vor, sofern nicht als Säureacceptor die zur Umsetzung gelangende stickstoffhaltige heterocyclische Base im entsprechenden   Überschuss    eingesetzt wird.



   Die Reaktionstemperatur beträgt ca. -50 bis   300     C, vorzugsweise 20 bis 1500 C. Für die Umsetzung sind im allgemeinen etwa 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 bis 8 Stunden erforderlich. Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Durchführung der Umsetzung in wässriger Lösung in Gegenwart von 0,05 bis 1 Gew.   O/o    eines Emulgators, wie beispielsweise   Oleylalkoholpolygly      koläther, 3-Benzyl4-hydroxy-biphenyl-polyglykoläther,    Di-sek.-butylnaphthalinsulfonat oder Dinaphthylmethansulfonat.

  Die Aufarbeitung erfolgt auf übliche Weise, im allgemeinen durch Ausfällung des   5-Nitro,      thiazol-Derivates    mit Wasser, wobei das   Hydrohaloge    nid der als Halogenwasserstoff-Acceptor gegebenenfalls zugesetzten organischen Base in Lösung geht.



   Die Erzeugnisse des erfindungsgemässen Verfahrens sind neuartige, kristallisierte Verbindungen von gelber Farbe, die eine Wirkung auf parasitäre Infektionen, insbesondere auf pathogene Protozoen, aber auch auf parasitäre Würmer besitzen. Die Wirkung auf Entamoeba histolytica, den Erreger der tropischen Ruhr, und auf Trichomonas vaginalis ist der bekannter sowie chemisch verwandter Heilmittel überlegen.



   Die Prüfung gegenüber E.hystolytica wird an der intestinalen Infektion der Ratte und an der Amöbenhepatitis des Goldhamsters durch orale Applikation der gelösten bzw. suspendierten Verbindungen je einmal an fünf aufeinanderfolgenden Tagen vorgenommen. Zur Beurteilung des Behandlungserfolges werden die Tiere sieben Tage nach der Infektion getötet und seziert. Die infektionsbedingten Darm- bzw. Leberveränderungen werden bei behandelten und im Vergleich dazu bei unbehandelten infizierten Tieren makroskopisch und mikroskopisch kontrolliert.

 

   Zur Testung der Trichomonaden-Wirkung wird den intraperitoneal mit Trichomonas vaginalis infizierten Mäusen die Substanz subkutan an fünf aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Sieben Tage nach Infektion werden die Tiere getötet und seziert. Die Auswertung der Versuche erfolgt durch Nachweis der Trichomonaden bei mikroskopischer Kontrolle der Bauchhöhlenflüssigkeit bzw- der kleinen sich in der Bauchhöhle gebildeten Abszesse bei den behandelten Mäusen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren.



   Einige der Versuchsergebnisse werden in nachfolgender Tabelle angeführt.  
EMI4.1     

 Verbindung <SEP> Applikation <SEP> Amöbeninfektion <SEP> Amöbeninfektion <SEP> Trichomonas <SEP> vaginalis
<tb>  <SEP> der <SEP> Ratte <SEP> des <SEP> Goldhamsters <SEP> Infektin <SEP> der <SEP> Maus
<tb>  <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)
<tb>  <SEP> S <SEP> W
<tb> # <SEP> per <SEP> os <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> S <SEP> S <SEP> # <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> S <SEP> S
<tb>  <SEP> W
<tb>  <SEP> subcutan <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> S <SEP> S <SEP> #
<tb>  <SEP> S
<tb> # <SEP> per <SEP> os <SEP> + <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> # <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> S
<tb>  <SEP> subcutan <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> S <SEP> S
<tb> # <SEP> per <SEP> os <SEP> W <SEP> S <SEP> S <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> S <SEP> #
<tb>  <SEP> W
<tb>  <SEP> 

   subcutan <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> S <SEP> S <SEP> #
<tb> Belgisches <SEP> Patent <SEP> 632 <SEP> 989, <SEP> per <SEP> os <SEP> W <SEP> W <SEP> S <SEP> # <SEP> W <SEP> W <SEP> S
<tb> Beispiel <SEP> 1
<tb>  <SEP> subcutan <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> W <SEP> #
<tb> 



     Die Zeichen in der Tabelle bedenten: W = Wirkung S = schwache Wirkung # = keine Wirkung + = tot     
Beispiel 1 a) 59,7 g (0,4 Mol) 3-Methyl-tetrahydro-1,4 thiazin-dioxid-(1,1) werden in 400 ccm Dioxan gelöst, mit 41,9 g (0,2 Mol) 2-Brom-5-nitrothiazol in 100 ccm Dioxan versetzt und 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. In der Siedehitze fällt allmählich das Hydrobromid des 3-Methyl-tetrahydro-1,4-thiazin-dioxids aus, das nach beendeter Umsetzung durch Zugeben von 500 ml Wasser zum erkalteten Reaktionsgemisch gelöst wird. Man beschleunigt die anschliessend einsetzende Fällung durch Eiskühlung, saugt ab, wäscht mit kaltem Äthanol nach und trocknet im Exsikkator.

  Ausbeute: 39,0 g (71% der Theorie0 3-methyl-4-[5-nitro-thiazolyl-(2)7tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1),
EMI5.1     
 Nach Umkristallisation aus viel Äthanol erhält man orangegelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 223 bis 224 C.



   Analyse: C8H11N8O4S2 (277,3) Ber.:   C34,65      H 4,00    N 15,15   023,08    Gef.: C 34,74   H 4,11    N 15,15   0 23,16    b) 3-Methyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid-(1,1) erhält man durch Umsetzung von   3-Methyl-1,4-thio-    xan-dioxid-(1,1) mit Ammoniak unter Druck bei 170 C.
EMI5.2     




  Sdp.1,0: 1480 C; Schmp: 40 bis 420 C
Analyse:   CsHttNO2S    (149,3) Ber.: C 40,23 H 7,43 N 9,38 S 21,48 Gef.: C 40,13 H 7,50 N 9,39 S 21,95
Aus dem vorliegenden Racemat wurde mit Weinsäure in Wasser die linksdrehende Form abgetrennt.



     [a]21    =   -15,20    C (C = 10 in Alkohol).



   c) 3-Methyl-1,4-thioxan-dioxid-(1,1) erhält man durch Addition von Mercaptoäthanol an Propylenoxid zum 2-Hydroxyäthyl-2'-hydroxypropylsulfid (Sdp.18: 162 C), Oxydation des Sulfids mit Wasserstoffperoxid zum Sulfon an alkalischen Ringschluss zum 3-Methylthioxan-dioxid.



   Beispiel 2
38,9 g (0,286 Mol) tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid werden mit 30,0 g (0,143 Mol) 2-Brom-5-nitrothiazol in 300 ccm Dioxan analog Beispiel   1a    zur Reaktion gebracht. Nach der Aufarbeitung durch Wasserzugabe, Absaugen des Niederschlags und Trocknen erhält man 28 g (75 % der Theorie) 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-tetrahydro1,4-thiazin-dioxid-(1,1),
EMI5.3     
 Schmelzpunkt der gelben Verbindung nach der Umkristallisation aus Äthanol: 262 bis 2630 C.



   Analyse: C7H9N3O4S2 (263,3) Ber.:   C 31,93    H 3,44   N15,96      0 24,31    Gef.: C32,18 H 3,53   N16,07      024,67   
Beispiel 3 a) 31,0g   (0,14 Mol)    3-n-Butoxymethyl-tetrahydro   1,4-thiazin-dioxid-(1,1)    werden mit 15,7g (0,075 Mol) 2-Brom-5-nitro-thiazol durch 7-stündiges Kochen unter Rückfluss in 270 ccm Dioxan zur Reaktion gebracht.



  Anschliessend destilliert man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in 100 ccm Wasser auf und extrahiert mit Äther. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Athers bleibt 3-n-Butoxymethyl-4-[5-nitro-thiazolyl (2)]-tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1) der Formel  
EMI6.1     
 zurück. Schmp. 122 bis   125     C (aus   Methianol/Wasser).   



   Analyse: C12H19N3O5S2 (349,4) Ber.; C 41,24 H 5,48 N 12,02 S 18,39 Gef.: C 41,98 H 5,69 N 11,98 S 18,90 b) Das zur Umsetzung mit 2-Brom-5-nitrothiazol eingesetzte 3-n-Butoxymethyl-tetrahydro-1,1-thiazindioxid-(1,1) wird aus   2-Hydroxyäthyl-2'-hydroxy-3'-      butoxy-propyl-sulfon    mit wässrigem Ammoniak bei 1700C analog Beispiel   1b    erhalten.
EMI6.2     




  Ber.: C 48,84 H 8,65 N 6,33 S 14,49 Gef.: C 48,81 H 8,87 N 6,36 S 14,85 c) 2-Hydroxyäthyl-2'-hydroxy-3'butoxy-propylsulfon entsteht durch Oxydation des entsprechenden 2 Hydroxyäthyl-2'-butoxymethyl-2'-hydroxyäthylsulfids mit Wasserstoffperoxid. Sdp.0,05: 150 bis 155 C.



   d)   2-Hydroxyäthyl-2'-hydroxy-3'butoxy-propyl-sul-      fix wird    durch alkalikatalysierte Addition von Mercaptoäthanol an   Glycidbutyläther    dargestellt. Sdp.0,15: 140 bis   145     C; Sdp.0,06: 132  C.



   Beispiel 4 a) Man erhitzt die Lösung von 33,5 g (0,15 Mol) 3-(2-Methoxyäthoxy)-methyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid-(1,1) und 15,7 g (0,075 Mol) 2-Brom-5-nitrothiazol in 300 ccm Dioxan 5 Stunden bei 1400 C im Autoklaven. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhältliche Rückstand wird zur Reinigung von öligen Verunreinigungen mit Äther und anschliessend zur Entfernung des Hydrobromids der Ausgangsbase mit Wasser behandelt. Als Rückstand verbleibt 3-(Methoxy-äthoxy)-methyl-4- [5-nitro-thiazolyl (2)]tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1) der Formel
EMI6.3     
   Schmp.    125 bis 1270 C (gelbe Kristalle aus Isopropanol).



   Analyse: C11H17N3O6S2 (351,4) Ber.: C 37,58   114,89    N11,96 027,32   518,25      Gef.:    C38,21   H5,10    N 11,92 028,17   517,14    b) 3-(2-Methoxy-äthoxy)-methyl-tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1) wurde durch Umsetzung von 2-Hydroxyäthyl-2'-hydroxy-3'-(2-methoxy-äthoxy)-propyl-sulfon mit wässrigem Ammoniak unter   Druck    bei 1700 C erhalten:
EMI6.4     
 Sdp.0,06: 165 bis 1720 C.

 

   Analyse:   C8H17NO4S    (223,3) Ber.: C 43,03 H 7,68 N 6,27 S 14,36 Gef.: C 43,17 H 7,85 N 6,29 S 14,10 c + d) Das zu diesem Ringschluss verwendete 2 Hydroxyäthyl-2'-hydroxy-3'-(2-methoxy)-propyl-sulfon wurde nicht isoliert, sondern man setzte das Oxydationsprodukt   des Sulfids    in die Reaktion ein, das durch Addition von Mercaptoäthanol an   1,2-Epoxy-    3-(2'methoxy-äthoxy)-propan   (Sdp.l4:    80 bis 810C) erhalten wurde:  
EMI7.1     

Beispiel 5    2-Morpholino-5-nitrothiazol   
In eine Lösung von 43,5 g (0,5 Mol) Morpholin in 500 ccm Dioxan werden bei   0     42 g (0,2 Mol) 2-Brom-5-nitrothiazol eingetragen und anschliessend 3 Stunden auf 600C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit 300 ccm Wasser verdünnt, abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert.



   Ausbeute: 29,0g zitronengelbe Kristalle   (69 /o    der Theorie) vom Schmelzpunkt 146 C.



   Analyse:   C7HgN3OSS    (215,2) Ber.: C 39,06 H 4,22 N 19,52 S 14,90 Gef.: C 39,17   114,33    N 19,68   s    15,25
Beispiel 6 a) Das in Beispiel 2 beschriebene    4- [5-Nitro-thiazolyl-(2)]- tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1)    wird ebenfalls in guter Ausbeute erhalten, wenn man 104 g (0,5 Mol) 2-Methylsulfonyl-5-nitro-thiazol mit 67,6 g (0,5 Mol) Tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid (1,1) in 500 ccm siedendem Dioxan zur Umsetzung bringt.



   b) 2-Methylsulfonyl-5-nitrothiazol wird erhalten, wenn man in die Lösung von 170 g (0,55 Mol) 33%igem Natriummethylsulfinat (Rest Natriumsulfat und Natriumchlorid) in 1 Liter Wasser 105 g (0,5 Mol) 2-Brom-5-nitrothiazol in fester Form einträgt und eine halbe Stunde auf 700C erwärmt. Beim Erkalten scheidet sich das Sulfon in farblosen Kristallschuppen ab.

 

   Ausbeute 79,5 g   (77 /o    der Theorie) der Verbindung
EMI7.2     
 F.:   119 122  C (aus    Isopropanol)
Analyse:   C4H4N2O4S2    (Molgewicht 208,2) Ber.:   C23,10/o      H1,90/o      N 13,5 o/o    Gef.: C 23,2 % H 2,2 % N 14,0 %
Beispiel 7
Das gemäss Beispiel 1 a herstellbare 3-methyl-4-[5-nitro-thiazoly-(2)]   tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1)    wird ebenfalls verhalten, wenn man 29,9 g (0,2 Mol)   3-Methyl-tetrahydro- 1 ,4-thiazin-dioxid-(l ,1),    41,9 g (0,2 Mol) 2-Brom-5-nitrothiazol, 12,4 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat und 1 g 3-Benzyl-4-hydroxy-biphenyl-polyglykoläther in 750 ccm Wasser einträgt und 5 Stunden auf 50-600C erwärmt und das beim Abkühlen auskristallisierende Endprodukt auf übliche Weise isoliert.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiazol-Derivaten der Formel EMI7.3 in der X Sauerstoff oder SO2 bedeutet und R1 bis R4 für Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder Arylrest stehen, wobei R1 und R2, sowie R8 und R4 zusammen auch einen carbocyclischen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.4 mit Verbindungen der Formel EMI7.5 in der Y Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder die SO2-CH-Gruppe bedeutet, umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.1 in der R1 bis R4 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxymethyl, Alkyenoxymethyl, Alkoxyalkoxymethyl, Aroxymethyl, N-Methylanilinomethyloder Cyclohexyl stehen, herstellt.
    2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.2 in der R1 bis R4 für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Allyloxymethyl, Methoxymethoxymethyl oder Phenoxymethyl stehen, herstellt.
CH1662567A 1967-01-24 1967-11-27 Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiazol-Derivaten CH494243A (de)

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