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Verfahren zur Herstellung der neuen, in 18-Stellung verätherten 17-Niederalkoxy-18- hydroxy-3-epi-aIloyohimban-16-carbonsÅaureester, deren N-Oxyden und Salzen dieser
Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der neuen, in 18-Stellung verätherten 17-Niederalkoxy- 18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carbonsäureester der Formel I
EMI1.1
worin Rl und Rg Niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl oder Di-niederalkylamino-niederalkyl, worin die Niederalkylreste gemeinsam mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffatom einen gesättigten, heterocyclischen Ring mit 4-6 Kohlenstoffatomen bilden können, in dem die Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt sind, bedeuten,
Rg ausserdem noch Cycloalkyl mit 3-8 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 3-8 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl-niederalkyl und R2 Niederalkyl bedeutet, R4-R7 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Di-niederalkylamino, Halogen und Trifluormethyl darstellen, Rg und R9 je ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl bedeutet, und die Substituenten in 16-, 17- und 18-Stellung die gleiche Konfiguration wie d- oder 1-Reserpin haben, deren N-Oxyden und Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestern oder ihren Salzen der mit dem 18-0-Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der Estergruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
Der oben und im folgenden im Zusammenhang mit Kohlenwasserstoffresten gebrauchte Ausdruck "nieder" soll solche Reste mit 1-7 Kohlenstoffatomen definieren.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel II, (Formel Seite 2) worin Rj, R , Rg, R und R5 die vorher angegebene Bedeutung haben und Rg in einer der Stellungen 5 oder 6 Wasserstoff oder einen Niederalkylrest darstellt, deren N-Oxyden und Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem 18-0-Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der Estergruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
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EMI2.1
EMI2.2
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Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h. die Medikation wird dadurch leichter kontrollierbar.
Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindungen, vornehmlich Additionssalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von ausserordentlicher Bedeutung für die Herstellung wässeriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixieren.
Die Verbindungen vorliegender Erfindung können daher als Medikamente in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Sie können z. B. entweder als Sedativa bzw. Tranquillizer zur Behandlung von Hyperaktivität, Spannungs- und Aufregungszuständen oder als Antihypertensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z. B. benigner oder maligner Hypertension, renaler Hypertension oder Schwangerschaftshypertension, z. B. Schwangerschaftstoxämie, verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvolle Verbindungen sind solche der Formel III
EMI3.1
worin Rl und R3 für Niederalkyl, vornehmlich solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl, -Butyl oder sek. Butyl, stehen und Rx Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, speziell Methoxy, aber auch Äthoxy, n- oder i-Propoxy oder n-Butoxy, bedeutet, wobei sich Rx besonders in einer der Stellungen 10 oder 11 befindet, und die Salze dieser Verbindungen, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem 18-0-Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der Estergruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten. Diese Verbindungen sind dabei vorzugsweise in der Form desjenigen Antipoden, der dem linksdrehenden Reserpsäuremethylester entspricht.
Beispiele für besonders wirksame Verbindungen können aus folgender Tabelle entnommen werden, die angeführten Substituenten beziehen sich auf Formel II.
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<tb>
<tb>
R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4
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<tb>
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<tb> sek.-C4H9 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H
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<tb>
Weitere Endstoffe, die den Gegenstand der Erfindung illustrieren, sind z.
B. solche der Formel I
EMI4.2
worin R1-R9 folgende Bedeutungen haben :
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<tb>
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<SEP> CH3 <SEP> i-C2H7O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
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<tb>
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<tb>
<tb> Ri <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> R9
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<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> R9
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<tb>
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel z. B. in Form von pharmazeutischen Pr paraten verwendet werden.
Die neuen Verbindungen kÌnnen aber auch zusammen mit gebr uchlichen Futter- bzw. Tr gerstoffen als Tierfuttermittel oder in der Veterin rmedizin Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, da man 4-N-quatern re, in 18-Stellung ver- therte 17-Niederalkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carbons ureestersalze der Formel
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worin Ri-Rg die oben angegebene Bedeutung haben, R eine Niederalkoxy-methyl-, Phenylniederalkoxymethyl-, Halogen-methyl- oder eine Carbo-niederalkoxy-methylgruppe darstellt, und A8 ein Anion einer starken organischen oder anorganischen S ure bedeutet, durch Hydrolyse mit verdÜnnten anorganischen
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anorganischen oder organischen Pers uren zu N-Oxyden oxydiert und/oder erhaltene Basen in ihre Salze umwandelt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen ÜberfÜhrt.
Die als Ausgangsstoffe herangezogenen Verbindungen sind vornehmlich solche der Formel V, (Formel Seite 7) worin Ri-Rg und Rs die fÜr Formel II angegebene Bedeutung haben, R fÜr die oben angegebenen Reste steht und A8 die oben angegebene Bedeutung hat.
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EMI7.1
Das Symbol R bedeutet die folgenden Reste : Niederalkoxy-methyl, worin Niederalkoxy vornehmlich 1-4 Kohlenstoffatome aufweist, wie Methoxy-, thoxy-, n-Propoxy-methyl ; Halogen-methyl, wie Chloroder Brom-methyl ; Carbo-niederalkoxy-methyl, wie Carbomethoxy-oder Carb thoxy-methyl, Phenylniederalkoxy-methyl, wie Benzyloxy-methyl.
Das Anion A9 in den Formeln IV und V steht fÜr das einer starken anorganischen S ure, z. B. einer Minerals ure, wie Salzs ure, Brom- oder Jodwasserstoffs ure, Schwefels ure oder Fluobors ure, oder einer starken, organischen S ure, vornehmlich einer organischen Sulfons ure wie p- Toluolsclfons ure.
Zur Dequaternisierung werden die quatern ren Verbindungen z. B. mit verdÜnnter Salzs ure oder Schwefels ure behandelt.
Die als Ausgangsstoffe herangezogenen quatern ren Verbindungen erh lt man beispielsweise aus 17-Niederalkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carbons ureestern, welche der Formel I entsprechen, vornehmlich solchen der Formel II, worin Rg = H und die Übrigen Substituenten die angegebene Bedeutung haben, oder deren Salzen durch Einwirkung eines reaktionsf hig veresterten, substituierten Alkohols der Formel R-OH, worin R die vorerw hnte Bedeutung hat.
Die zur Quaternisierung herangezogenen reaktionsf hig veresterten Alkohole sind speziell solche, die mit starken anorganischen S uren, z. B. Minerals uren, wie Salzs ure, Brom- oder Jodwasserstoffs ure oder Schwefels ure, oder starken organischen S uren, z. B. organischen Sulfons uren, wie p-Toluolsulfons ure, erhalten werden.
Die Quaternisierung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten LÌsungsmittels, unter KÜhlung, bei Raumtemperatur oder bei erhÌhter Temperatur erfolgen, falls erforderlich, unter Druck oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff.
EMI7.2
weise durch Einwirkung einer Diazoverbindung, welche eine um ein Wasserstoffatom verminderte Gruppe Rg enth lt, in Gegenwart einer starken, anorganischen S ure, z. B. Fluobors ure, in die in 18-Stellung ver- therten Verbindungen ÜbergefÜhrt werden. Die Ver therung kann aber auch gleichzeitig mit der Quaternisierung erfolgen, wobei man Verbindungen erh lt, in denen der Substituent am 4-N-Atom und am 18-0-Atom gleich ist.
Anderseits kann die Quaternisierung auch gleichzeitig mit der Ver therung eines der Formel IV entsprechenden 17-Niederalkoxy-18- hydroxy-3-epi-alloyohimban-carbons ureesters oder eines Salzes davon mit einer Diazoverbindung eines substituierten Kohlenwasserstoffes, welche den oben angegebenen Definitionen von R und Rg gleichzeitig genÜgt, in Gegenwart einer starken, anorganischen S ure erfolgen, speziell dann, wenn die Diazoverbindung im berschu angewendet wird.
Die neuen Verbindungen und die verwendeten Ausgangs- und Zwischenprodukte kÌnnen in Form von Racematgemischen, reinen Racematen oder optischen Antipoden vorliegen. Racemische Zwischenund Endprodukte kÌnnen beispielsweise wie folgt getrennt werden : Racemische freie Basen, beispielsweise gelÌst in einem Niederalkanol, wie Methanol, thanol, n- oder i-Propanol, oder einem halogenierten, niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, setzt man mit einer optisch aktiven S ure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen LÌslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden kÌnnen.
Besonders gebr uchliche optisch aktive S uren sind die D- und LFormen von Weins ure, Di-o-toluyl-weins ure, pfels ure, Mandels ure, 10-Campher-sulfons ure oder Chinas ure.
Optisch aktive Formen der oben genannten Verbindungen kÌnnen auch mit Hilfe von biochemischen Methoden erhalten werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erh lt man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. So kÌnnen beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen kÌnnen in an sich bekannter Weise in die freien Basen ÜbergefÜhrt werden, z. B.
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durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. w sserigem Ammoniak. Die freien Basen anderseits lassen sich in S ureadditionssalze, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erw hnten, anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren S ure, ÜberfÜhren, wenn erwÜnscht, in Gegenwart eines VerdÜnnungsmittels, z.
B. eines Alkanols, wie Methanol, thanol, n- oder i-Propanol, eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser, wenn erwÜnscht, auch in Gegenwart von Wasser.
Zur Herstellung der N-Oxyde der neuen Verbindungen kÌnnen diese au er mit den bereits genannten VerbindungenWasserstoffperoxyd und Ozon beispielsweise mit Perschwefel-, Peressig, Perbenzoe-, Mono- perphthal-oder p-Toluolpersulfons ure umgesetzt werden, vornehmlich nachdem sie in einer inerten FlÜssigkeit gelÌst worden sind. Als inerte FlÜssigkeiten werden beispielsweise halogenierte Niederalkane, wie Chloroform, Methylen- oder thylenchlorid, oder Niederalkanole, wie Methanol oder thanol verwendet. FÜr die N-Oxydation wird zweckm ig sowohl jeder berschu an Oxydationsmittel als auch erhÌhte Temperatur vermieden, um anders geartete oxydative Ver nderungen zu vermeiden.
Die erhaltenen N-Oxyde sind vornehmlich solche der Formel VI
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worin Ri-Rg und Rg die fÜr Formel II angegebene Bedeutung haben.
Die in vorliegender Anmeldung als Ausgangsprodukte angefÜhrten, in 18-Stellung ver therten 4-Nquatern ren 17-Niederalkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carbons ureester-salze, z. B. solche der Formel V, sind neu. FÜr ihre Herstellung wird im Rahmen der vorliegenden Anmeldung kein Schutz beansprucht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen n her beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 1, 06 g des quatern ren Salzes von 18-0- thyl-reserps uremethylester mit Chlormethylmethyl ther wird in 15 cm3 Methanol und 50 cm3 Wasser gelÌst, die LÌsung mit konz. Salzs ure auf pH 3 gestellt und etwa 1 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf stellt man die LÌsung mit Ammoniak basisch und extrahiert sie mit Methylenchlorid. Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der RÜckstand mit 50 cm3 Benzol extrahiert. Die BenzollÌsung wird eingedampft. Aus demRÜckstand erh lt man durch Chromatographie den 18-0- thyl-reserps uremethylester, F. 221-222, 5 (Zersetzung).
In analoger Weise erh lt man den 18-0-n-Butyl-reserps uremethylester, F. 219-221 unter Zersetzung.
Das als Ausgangsprodukt verwendete quatern re Salz wird wie folgt erhalten :
Zu einer LÌsung von 2, 48 g Reserps uremsthylester in 120 cm3 Methylenchlorid gibt man bei 20 1 cm3 Cblorm : thyl-m : thyl ther. Hierauf dampft man unter vermindertem Druck ein und trockn-t den RÜckstand 1 h auf dem siedenden Wasserbad unter vermindertem Druck. Der RÜckstand wird dann in
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halb 5 min unter RÜhren 150 cm3 einer 0, 326-molaren LÌsung von Diazo than in Methylenchlorid zu.
Man l t 15 min stehen, w scht die LÌsung mit 5% iger, w sseriger SodalÌsung und dann mit ges ttigter, w sseriger KochsalzlÌsung. Die organische Phase wird Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das quatern re Salz des 18-0- thyl-reserps uremethylesters mit Chlormethyl-methyl ther erh lt.
Beispiel 2 : Zu einer LÌsung von 1, 5 g 18-0- thyl-reserps uremethylester in 25 cm3 Aceton tropft man bei Raumtemperatur unter RÜhren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzs ure. Die beim Kratzen der Gef w nde sich abscheidenden Kristalle von 18-0- thyl-reserps uremethylester- hydrochlorid filtriert man ab und w scht mit kaltem Aceton nach.
Beispiel 3 : Eine LÌsung von 0, 43 g 18-0-Methyl-reserps uremethylester in 40 cm3 Methylenchlorid kÜhlt man in einem Eisbad auf 0'ab und fÜgt unter RÜhren innerhalb von 7 min 3 cm einer 0, 339-molaren LÌsung von Perbenzoes ure in Chloroform zu. Die gekÜhlte, rosafarbene LÌsung rÜhrt man weitere 15 min und extrahiert hierauf zweimal mit kalter 5%iger, w sseriger SodalÌsung. Die organische Phase
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w scht man mit ges ttigter KochsalzlÌsung, trocknet Über Natriumsulfat und dampft das LÌsungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den RÜckstand lÌst man in Methylenchlorid, chromatographiert ihn an Aluminiumoxyd (Woelm, neutral, Aktivit t II-III) und eluiert mit Methylenchlorid, das 1% Methanol enth lt.
Nach dem Abdampfen des LÌsungsmittels zerreibt man den RÜckstand in Aceton und erh lt ein bereits kristallines Produkt. Dieses lÌst man in Methylenchlorid, fÜgt Aceton zu und dampft die Haupt-
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;228-231 (Zersetzung).
PATENTANSPR CHE :
1. Verfahren zur Herstellung der neuen, in 18-Stellung ver therten 17-Niederalkoxy-18-hydroxy-3- epi-alloyohimban-16-carbons ureester der Formel I
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worin Ri und Rg Niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl oder Diniederalkylamino-niederalkyl, worin die Niederalkylreste gemeinsam mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffatom einen ges ttigten, heterocyclischen Ring mit 4-6 Kohlenstoffatomen bilden kÌnnen, in dem die Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt sind, bedeuten, Ra au erdem noch
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Phenyl-niederalkyl und R Niederalkyl bedeutet, R4-R7 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Diniederalkylamino, Halogen und Trifluormethyl darstellen,
Rg und R9 je ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl bedeutet, und die Substituenten in 16-, 17- und 18-Stellung die gleiche Konfiguration wie d- oder l-Reserpin haben, deren N-Oxyden und Salzen dieser Verbindungen, mit der Ma gabe, da in den in 18-Stellung ver therten Reserps ureestern oder ihren Salzen der mit dem 18-0-Atom verbundene therrest und der Alkoholrest der Estergruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, da man 4-N-quatern re, in 18-Stellung ver therte 17-Niederalkoxy-18-hydroxy-3epi-alloyohimban-16-carbons ureester-salze der Formel
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