Verfahren zur Herstellung neuer Reserpsäurederivate
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen, in 18-Stellung mit gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cyclo aliphatischen Alkoholen verätherten 1 7-Niederalkoxy- 18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carbonsäureester mit dem Kern der Formel I
EMI1.1
worin die Substituenten in 16-, 17-und 18-Stellung die gleiche Konfiguration wie d-oder 1-Reserpin haben, Derivate davon mit an den Ring A ankondensierten Ringen oder Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe,
dass in den in 18-Stellung ver ätherten Reserpsäureestern der mit dem 18-0-Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
Die neuen Äther können weitere Substituenten enthalten, beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, verätherte Mercaptogruppen, Nitro-oder Aminogruppen, Halogenatome und/oder Halogen-niederalkylgruppen. Diese Substituenten kommen vornehmlich für die Stellungen 9-12 des aromatischen Ringes A in Frage, für die Stellungen 5 oder 6 des heterocyclischen Ringes C speziell aliphatische Kohlen wasserstoffreste.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der'Formel II
EMI1.2
worin R, unsubstituierte oder substituierte niedere A1- kylgruppen darstellt, R2 für Niederalkyl stèht, R3 unsubstituierte oder substituierte,
aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeutet, R4 und R5 je ein Wasserstoffatom, einen. niederen alipha- tischen Kohlenwasserstoffrest, eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, eine verätherte Mercapto- gruppe, eine Nitro-oder Aminogruppe, ein Halogenatom oder einen Halogen-niederalkylrest bedeuten und R4+Rs in benachbarten Stellungen zusammen auch einen 2-wertigen Substituenten bilden können und R, in einer der Stellungen 5 oder 6 Wasserstoff oder einen Niederalkylrest darstellt und Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe,
dass in den in 18 Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem 18-0-Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
Als Substituenten der niederen Alkylgruppen Ri seien beispielsweise verätherte-Hydroxylgruppen oder tertiäre Aminogruppen genannt. Die für R3 stehenden Reste bedeuten z. B. Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl oder Aryl-niederalkyl oder-alkenyl, wobei diese Reste beispielsweise noch durch verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen, Aminogruppen, Acylreste oder Halogenatome, die Arylreste ausserdem noch durch Niederalkyl-, Halogenalkyl-oder Nitrogruppen, substituiert sein können.
Als Beispiele für den Alkoholrest der Estergruppe in 16-Stellung und den an das Sauerstoffatom in 18 Stellung gebundenen Ätherrest, besonders für die Reste Ri und Rs in Formel, seien folgendeGruppen angeführt : Alkyl mit 1-7, vornehmlich 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl, -Butyl,-Pentyl, z. B. Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, veräthertes Hydroxy-niederalkyl, vornehmlich Niederalkoxy-alkyl, worin der Niederalkoxyrest 1-4 Kohlenstoffatome enthält und z. B. Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder n-Butoxy bedeutet, tert. Amino-alkyl, worin die tert.
Aminogruppe vornehmlich Di-alkylamino mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylamino, Methyl-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino oder Di-n-butylamino, bedeutet oder für Alkylenamino mit vornehmlich 4-6 Ringkohlenstoffatomen steht, worin der Alkylenrest auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethy- lenimino, Oxaalkylenamino, wie Morpholino, Azaalkylenamino, wie Piperazino, oder 4-Niederalkyl piperazino, wie 4-Methylpiperazino, bedeutet.
Der die oben genannten substituierten Hydroxyloder Aminogruppen tragende Alkylrest enthält z. B.
2-7, vornehmlich 2-3 Kohlenstoffatome, und trennt seine Substituenten vom Ester-oder Athersauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome ; er bedeutet somit beispielsweise 1, 2-Äthylen, 1, 2-, 2, 3oder 1, 3-Propylen, 1, 3- oder 1, 4-Butylen.
Die substituierten Hydroxy-oder Amino-alkylgruppen bedeuten somit beispielsweise : 2-Nieder alkoxy-äthyl, wie 2-Methoxy-oder-Äthoxy-äthyl, 2oder 3-Niederalkoxypropyl, wie 2-Methoxy-oder -Äthoxy-propyl, 3-Methoxy-oder-Äthoxy-propyl, 2-Di-niederalkylamino-äthyl, wie 2-Dimethyl-oder -Diäthylamino-äthyl, 2-oder 3-Di-niederalkyl-aminopropyl, wie 2-Dimethyl-oder-Diäthylamino-propyl, 3-Dimethyl-oder-Diäthylamino-propyl, 2-Nieder- alkylenimino-äthyl, wie 2-Pyrrolidino-äthyl, 2-Pipe ridino-äthyl, 3-Niederalkylenimino-propyl,
wie 3-Pyrrolidino-propyl, 3-Piperidino-propyl, 2- (4-Nieder- alkyl-piperazino)-äthyl, wie 2- (4-Methyl-piperazino)- äthyl, 2- (4-Athyl-piperazino)-äthyl oder 3- (4-Nieder- alkyl-piperazino)-propyl, wie 3- (4-Methyl-piperazino)- propyl oder 3- (4-Athyl-piperazino)-propyl.
Für den an das Sauerstoffatom in 18-Stellung gebundenen Rest, besonders den Rest R3 in Formel II, können beispielsweise noch folgende unsubstituierte oder substituierte, aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste angeführt werden :
Niederalkenyl, vorzugsweise mit 3-5 Koh lenstoffatomen, wie Allyl, 2-Methallyl, Butenyl- (2), 3-Methyl-butenyl- (2), Pentenyl- (2), Cycloalkyl mit 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, Cycloalkenyl, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopentenyl- (3) oder Cyclohexenyl- (2), Cycloalkyl-niederalkyl mit 3-8, vornehmlich 5-6 Ring-und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl-methyl, 1-oder 2-Cyclo pentyl-äthyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyl-äthyl, araliphatische Kohlenwasserstoffreste, z. B.
Arylniederalkyl, wie Benzyl, Diphenylmethyl, 1-oder 2-Phenyl-äthyl, oder Aryl-niederalkenyl, wie 3-Phenyl-allyl, worin der Arylrest beispielsweise auch durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Niederalkenyloxy, wie Allyloxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy-oder Athoxy- carbonyloxy, Halogen-niederalkyl, wieTrifluormethyl, Nitro oder Amino, z. B. Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, substituiert sein kann ; weiteres Niederalkyl substituiert durch Acyl, vornehmlich Alkanoyl, wie Aoetyl, Propionyl, Carbo-niederalkoxy, wie Carbomethoxy oder Carbäthoxy, veräthertes Mercapto, z. B.
Niederalkylmercapto, wie Methyl-oder Athylmercapto, oder Halogen, wie Chlor oder Brom, namentlich z. B. Niederalkanoyl-niederalkyl, wie Acetyl-oder Propionyl-methyl, Carbo-niederalkoxyniederalkyl, wie Carbomethoxy-methyl oder Carb äthoxy-methyl, Niederalkylmercapto-niederalkyl, wie Methylmercapto-methyl oder Äthylmercapto-äthyl, oder Halogen-niederalkyl, wie Chlormethyl.
Die Niederalkoxygruppe in 17-Stellung, insbesondere der Rest R20 in Formel II, enthält vornehmlich 1-4 Kohlenstoffatome und steht z. B. für Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy, speziell aber für Methoxy.
Als Substituenten des Ringes A, vornehmlich für die Reste R4 und R, in Formel II, seien beispielsweise folgende Gruppen angeführt : niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, speziell Niederalkyl, vorzugsweise solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl oder-Butyl, veräther- tes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy, vorzugsweise solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy, Cycloalkyloxy, wie Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy, Cycloalkyl-niederalkoxy, wie Cyclopentyl-methoxy, 2-Cyclopentyl-äthoxy oder Cyclohexyl-methoxy, Aryloxy, wie Phenoxy, Aryl-niederalkoxy, z. B.
Phenyl niederalkoxy, wie Benzyloxy, Diphenylmethoxy oder 2-Phenyl-äthoxy, worin die Arylreste, wie oben angegeben, substituiert sein können, verestertes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy-oder Äthoxy-carbonyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, veräthertes Mercapto, z. B.
Niederalkylmercapto, vornehmlich solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-oder Athylmercapto, Nitro, Amino, vornehmlich tert. Amino, z. B. Di niederalkylamino, wie Dimethylamino, Methyl-äthyl- amino oder Diäthylamino, oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl. Bilden zwei benachbarte Substituenten, z. B. die Reste R4 und Rs zusammen, einen cyclischen Rest, so kann hierfür beispielsweise Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, angeführt werden.
Als Substituenten in den nicht eigens angeführten Stellungen des Moleküls, speziell in jenen des Ringes C, seien beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, besonders Niederalkyl, vornehmlich solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vor allem Methyl, aber auch Athyl, n-oder i-Propyl, angeführt. Der Rest R6 in Formel II steht vornehmlich für Wasserstoff. Er kann aber auch Niederalkyl, speziell Methyl, bedeuten.
Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Additionssalze, speziell solche von anorganischen Säuren, z. B. Mine ralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel-oder Phosphorsäure, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein-oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy- benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4 Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe-oder 2-Acetoxy- benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-,
2 Hydroxy-äthansulfon-oder p-Toluolsulfonsäure in Frage. Hiervon können Mono-oder Polysalze gebildet werden.
Hinsichtlich der Tatsache, dass mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome am Aufbau der neuen Verbindungen beteiligt sind, können letztere als Racematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen zeigen sowohl sedative Wirkung bzw. Tranquillizer-Eigenschaften, als auch antihypertensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, dass sie, im Gegensatz zu den natür- lichen Alkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h. die Medikation wird dadurch leichter kontrollierbar.
Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindungen, vornehmlich Additionssalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, relativ gut wasserlös- lich und sind dadurch von ausserordentlicher Bedeutung für die Herstellung wässriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixieren.
Die Verbindungen vorliegender Erfindung können daher als Medikamente in der Human-oder Veteri närmedizin verwendet werden. Sie können z. B. entweder als Sedativa bzw. Tranquillizer zur Behand- lung von Hyperaktivität, Spannungs-und Aufregungszuständen oder als Antihypertensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z. B. benigner oder maligner Hypertension, renaler Hypertension oder Schwangerschaftshypertension, z. B. Schwangerschaftstoxämie, verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvolle Verbindungen sind solche der Formel III
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worin Ri und Rg für Niederalkyl, vornehmlich solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, noder i-Propyl,-Butyl oder sek. Butyl, stehen und R.., Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, speziell Methoxy, aber auch Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder n-Butoxy, bedeutet, wobei sich Rx besonders in einer der Stellungen 10 oder 11 befindet, und die Salze dieser Verbindungen, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem 18-0-Atom verbundene Atherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
Diese Verbindungen sind dabei vorzugsweise in der Form desjenigen Antipoden, der dem linksdrehenden Reserp säuremethylester entspricht.
Beispiele für besonders wirksame Verbindungen können aus folgender Tabelle entnommen werden, die angeführten Substittnenten beziehen sich auf Formel II.
Rt R2 Rs R4 CH3 CHs C2Hs CHa0 CHa CHa n-caH7 CHaO CH3 CH3 i-C3H, CH30 CH3 CH3 n-C4H9 CH3O CH3 CH3 i-C4H9 CHa0 CgHgCHgCHgCHgO C2Hs CH3 C2H5 CH30 C, H, CH, n-C, H, CH, 0 C2H5 CH3 n-C4H9 CH3O n-C3H7 CH3 CH3 CH3O n-C3H7 CH3 CH3 CH3O i-C, H, CHgCHgCHgO i-C, H, CHg n-CgH, CHsO n-c4H9 CHa CHa CH30 n-C4H9 CHg C2H CHsO i-C, H, CHsCHsCHgO n-C5H CHa CHa CHaO n-C6H13 CH3 CH3 CH3O CHs CHs CHa H CH3 CH3 C, H5 H CHs CHs n-caH7 H CH3 CHg i-CgH, H CHs CHg n-C4H9 H R1 R2 R3 R4 CH3 CH3 sek-C4H9 H CaHgCHgCHgH C2H5 CHs C2H5 H C2H5 CHg n-CsH,
H n-C3H7 CH3 CH3 H n-CsH7 CH3 C2H5 H i-C3H7 CH3 CH3 H i-C3H7 CH3 n-C4H9 H n-C4H9 CH3 CH3 H sek-C4H9 CH3 CH3 H n-C5h11 CH3 CH3 H
EMI4.1
Weitere Endstoffe sind z. B. solche der Formel IV worin R, bis Rg folgende Bedeutungen haben :
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 CH3 CH3 CH3 H H CH3O H H H CH3 CH3 C2H5 H H CH30 H H H CH3 CH. n-C3H7 H H CH3O H H H C2H5 CH3 CH3 H H CH3O H H H CH3 CH3 CH3 H CH3O H H H H CH3 CH3 C2Hó H CH3O H H H H CH3 CH3 n-C, H, HCH, 0HHHH C2H5 CH3 CH3 H CH3O H H H H n-C3H7 CH3 CH3 H CH3O H H H H i-C3H, CH, H00HHHH CH3 CH3 CH3 C2H5O H H H H H CH3 CH3 HgCsHgOHHHHH CH3 CH3 CH3 n-C3H7O H H H H H CH3 CH3 C2H5 n-C3H7O H H H H H CH3 CH3 CH3 i-C3H7O H H H H H C2H5 CH3 CH3 i-C3H7O H H H H H CH3 CH3 CH3 n-C4H9O H H H H H CH3 CH3 C2H5 n-C4H9O H H H H H CH3 CH3 CH# H H H CH3O H H C2H,
CH3 CH3 H H H CH3O H H CH3 CH3 CH3 CH3O H H H H CH3 CH3 CH3 C2H5 CH3O H H H H CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3O H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3O H H H CH3 H CH3 CH3 n-C4H9 CH3O H H H CH3 H C2H5 Ch3 CH3 CH3O H H H CH3 H CH3 CH3 CH3 H H H H CH3 H CH3 CH3 n-C3H7 H H H H CH3 H C2H5 CH3 CH3 H H H H CH3 H CH3 CH3 CH3 H H CH3 H H H CH3 CH3 C, H5 H H CH3 H H H n-C3H7 CH3 CH3 H H CH3 H H H CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H C2H5 CH3 CH3 CH3 H H H H H C2H5 CH3 n-C4H9 CH3 H H H H H CH3 CH3 CH, CH3O CH3O H H H H CH3 CH3 C, H5 CH3O CH3O H H H H C2H5 CH3 n-C3H7 CH3O CH3O H H H H CHs CHs CHS O-CH2-O O-CH2-O H H H H C2H5 CH3 CH3 O-CH2-O O-CH2-O H H H H CH3 CH3 CH3 H C6H5CH2 H H H H CH3 CH3 C2H5 H C6H5CH2O H H H H C2H5 CH3 CH,
H C6H5CH2O H H H H CHa CH3 CH3 C6H5CH2O H H H H H R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9
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<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CBH5CH20 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
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OHHHHH C, HgCH, CHg n-CgH, 0HHHHH C2H5 CH3 CH3 n-C4H9O H H H H H CH3 CH3 C2H5 O-CH2-O O-CH2-O H H H H n-C3H7 CH3 CH3 H C6H5CH2O H H H H n-C3H7 CH3 CH3 CH3S H H H H H CHS CHs n-CA CsH, SHHHHH CH3 CH3 n-C3H7 H Cl H H H H i-C3H, CH3 CH3 H Cl H H H H CH3 CH3 n-C4H9 CH3O Br H H H H QHgCHj, CH, CHOBrHHHH CH3 C2H5 n-C3H7 CH3O H H H H H n-C3H7 C2H5 CH3 CH3O H H H H H CH3 n-C3H, C2H CHsO H H H H H CHgi-CH, CA CHOHHHHH CH3 C2H5 i-C4H9 H H H H H H C2H5 C2H5 CH3 H H H H H H
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel z.
B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorga- nischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die neuen Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter-bzw. Trägerstoffen als Tierfuttermittel oder in der Veterinär- medizin Verwendung finden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekenn- zeichnet, dass man entsprechende quatemäre Salze dequaternisiert. Wenn erwünscht oder notwendig, können erhaltene tertiäre Amine in die N-Oxyde überführt und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze umgewandelt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umgewandelt werden.
Man geht vornehmlich von Verbindungen der Formel V aus
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worin Rt bis R6 die für Formel II angegebene Bedeutung haben, R einen abspaltbaren organisceh Rest, z. B. einen unsubstituierten oder substituierten, aliphatischen oder cycloaliphabischen Kohlenwasserstoffrest, darstellt und A für ein Anion steht.
Ein unsubstituierter aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R bedeutet beispielsweise : Niederalkyl, vornehmlich mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, speziell mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, Methallyl oder Butenyl- (2). Als Substituenten des Kohlenwasserstoffrestes R können beispielsweise folgende Gruppen angeführt werden : verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen, z. B.
Niederalkoxy oder Niederalkylmercapto, vornehmlich mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy bzw. Methyl-oder Athylmercapto, Halo genatome, wie Chlor oder Brom, Carbo-niederalkoxy, wie Carbomethoxy oder Carbätoxy, Aryloxy oder Arylmercapto, z. B. mono-oder bicyclisches Aryloxy oder Arylmercapto, wie Phenoxy oder Phenylmer- capto oder Aryl-niederalkoxy bzw. Aryl-niederalkyl mercapto, wie Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Benzylmercapto oder Diphenylmethylmercapto, wobei die Arylreste noch beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitro oder Amino, z.
B. Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino, substituiert sein können.
Der die genannten Substituenten mit dem quaternären Stickstoffatom verbindende Kohlenwasserstoffrest stellt vornehmlich eine Niederalkylengruppe, wie Methylen, ll-oder 1, 2-Äthylen oder 1, l-Propylen, dar.
Weitere Kohlenwasserstoffreste R sind beispielsweise noch Aryl-niederalkyl-oder-alkenylgruppen, worin Aryl für mono-oder bicyclische Arylreste, wie Phenyl, 1-oder 2-Naphthyl, steht und der Alkylrest vornehmlich 1-4, der Alkenylrest 3-5 Kohlenstoff- atome enthält, wobei die Arylreste noch weitere, z. B. die oben angeführten, Kernsubstituenten enthalten können.
Bevorzugte Reste R sind folgende : Monocyclisches Aryl-niederalkyl, speziell Arylmethyl oder-äthyl, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder 1-Phenyläthyl, Niederalkoxy-niederalkyl, besonders Niederalkoxymethyl, wie Methoxy-, Athoxy-, n-oder i-Propoxy- methyl, monocyclisches Aralkoxy-niederalkyl, vornehmlich Aralkoxy-methyl, wie Benzyloxy-methyl, Niederalkylmercapto-niederalkyl, speziell Niederalkyl mercapto-methyl, wie Methyl-oder Äthylmercapto- methyl, monocyclisches Aralkylmercapto-niederalkyl, besonders Aralkylmercapto-methyl, wie Benzylmer capto-methyl, Halogen-niederalkyl,
vornehmlich Halogenmethyl, wie Chlor-oder Brommethyl oder Carbalkoxy-niederalkyl, speziell Carbalkoxy-methyl, wie Carbomethoxy-oder Carbäthoxy-methyl.
Das Anion A in Formel V steht vornehmlich für das einer starken anorganisceh Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Brom-oder Jodwasser- stoffsäure, Schwefelsäure oder Fluaborsäure, oder einer starken, organischen Säure, vornehmlich einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Dequaternisierung kann je nach der Art der quaternisierenden Gruppe entweder durch Pyrolyse, Hydrolyse, einfache oder desulfierende Hydrogeno- lyse erfolgen.
Die pyrolytische Dequaternisierunng wird vornehmlich unter vermindertem Druck und, falls erwünscht, in einem hochsiedenden Lösungsmittel und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchgeführt.
Die genannten verätherten Hydroxymethyl-, z. B.
Niederalkoxy-methyl-, Benzyloxy-methyl-, Halogen methyl-oder Carbo-niederalkoxy-methylgruppen kön- nen hydrolitisch abgespalten werden, z. B. durch Be- handlung der quaternären Verbindungen mit ver dünnten anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure.
Arylme, thyl- oder 1-Aryl-äthyl-oder Aralkoxy- methylgruppen können vorzugsweise durch Hydro genolyse entfernt werden. Hierzu lässt man auf die quaternären Verbindungen Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems, z. B. Nickel oder Palladium, enthaltenden Katalysators einwirken.
Verätherte Mercaptomethyl-, wie Niederalkyl mercapto-methyl-oder Arylmercapto-methyl-oder Aralkyl, mercapto-methylgruppen können insbesondere durch desulfierende Hydrogenolyse, vornehmlich in Gegenwart eines hierfür geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel oder Palladiumrohr, abgespalten werden.
Die als Ausgangsstoffe herangezogenen quaternären Verbindungen erhält man beispielsweise aus 17-Niederalkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16- carbonsäureestern, vornehmlich solchen der Formel II, worin R3 = H und die übrigen Substituenten die angegebene Bedeutung haben, oder deren Salzen durch Einwirkung eines reaktionsfähig veresterten Alkohols, vornehmlich eines unsubstituierten oder substituierten, aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel R-OH, worin R die vorerwähnte Bedeutung hat.
Die zur Quaternisierung herangezogenen reak tionsfähig veresterten Alkohole sind speziell solche, die mit starken anorganischen Säuren, z. B. Minera- säuren, wie Salzsäure, Brom-oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder starken organischen Säuren, z. B. organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluol- sulfonsäure, erhalten werden.
Die Quaternisierung kann in An-oder Abwesen- heit eines inerten Lösungsmittels, unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur erfolgen, falls erforderlich, unter Druck oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff.
Die erhaltenen quaternären 17-Niederalkoxy-18- hydroxy-3-epi-'alloyohimban-l & -carbonssäureester-. salze, vornehmlich solche der Formel V, vorin R5 = H, können beispielsweise durch Einwirkung einer Diazoverbindung in Gegenwart einer starken, anorganischen Lewis-Säure, z. B. Fluoborsäure, in die in 18-Stellung verätherten Verbindungen übergeführt werden. Die Verätherung kann aber auch gleichzeitig g mit der Quaternlisierung erfolgen, wobei man Verbe- dungen erhält, in denen der Substituent am 4-N-Atom und am 18-0-Atom gleich ist.
Andererseits kann dieQuaternisierung auch gleich- zeitig mit der Verätherung eines 17-Niederalkoxy
18-4hydro, xy, 3-epi-alloyohimban, carbonsäureesters oder eines Salzes davon mit einer Diazoverbindung, z. B. einer Diazoverbindung eines unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder cycloaliphati schen Kohlenwasserstoffes in Gegenwart einer starken, anorganischen Lewis-Säure erfolgen, speziell dann, wenn die Diazoverbindung im Überschuss angewendet wird.
Die neuen Verbindungen und die verwendeten Ausgangs-und Zwischenprodukte können in Form von Racematgemischen, reinen Racematen oder optischen Antipoden vorliegen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Aus gangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wässrigem Ammoniak. Die freien Basen anderseits lassen sich in Säureadditionssalze, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erwähnben, anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säure, überführen, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Ver dünnungsmittels, z.
B. eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, n-oder i-Propanol, eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser, wenn erwünscht, auch in Gegenwart von Wasser.
N-Oxyde der neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Einwirkung eines N-Oxydationsmittels auf die, vornehmlich in einer inerten Flüssigkeit, in Lösung befindlichen neuen Äther. Als N-Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd, Ozon, Perschwefelsäure oder speziell organische Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoporphthal-oder p Toluol-persulfonsäure, angeführt werden. Die für die Oxydation als Lösungs-oder Verdünnnungsmittel zur Anwendung gelangenden inerten Flüssigkeiten sind beispielsweise halogenierte Niederalkane, wie Chloroform, Methylen-oder Äthylenchlorid, oder Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol.
Für die N Oxydation wird zweckmässig sowohl jeder Uber- schuss an Oxydationsmittel als auch erhöhte Temperatur vermieden, um anders geartete oxydative Ver änderungen zu vermeiden. Die N-Oxyde können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die Ausgangsstoffe können unter den Reaktions- bedingungen gebildet werden.
Als Ausgangsstoffe werden zweckmässig solche verwendet, welche für die Bildung der eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endprodukte geeignete Substituenten aufweisen.
Die Tremperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
1, 06 g des quaternären Salzes von 18-O-Athyl- reserpsäuremethylester mit Chlormethyl-methyläther wird in 15 cm3 Methanol und 50 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH 3 gestellt und etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf stellt man die Lösung mit Ammoniak basisch und extrahiert sie mit Methylenchlorid.
Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand mit 50 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Chromatographie den 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester, welcher bei 221 bis 222, 5 (Zersetzung) schmilzt.
Das Ausgangsprodukt wird z. B. wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 2, 48 g Reserpsäuremethyl- ester in 120 cm3 Methylenchlorid gibt man bei 20 1 cm3 Chlormethyl-methyläther. Hierauf dampft man unter vermindertem Druck ein und trocknet den Rückstand 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird dann in 400 cm3 Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 270 cm3 einer Lösung von 1 cm3 14-N-Fluoborsäure in 110 cm3 trockenem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid versetzt. Man kühlt auf-10 und fügt innerhalb 5 Minuten unter Rühren 150 cm3 einer 0, 326-molaren Lösung von Diazoäthan in Methylenchlorid zu.
Man lässt 15 Minuten stehen, wäscht die Lösung mit 5"/piger, wässriger Sodalösung und dann mit gesättigter, wässriger Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das quaternäre Salz des 18-O-Äthyl-reserpsäure- methylesters mit Chlormethyl-methyläther erhält.
In gleicher Weise kann man auch über das quaternäre Salz mit Benzylbromid verfahren, das durch katalytische Hydrierung mit 10 /oiger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und normalem Druck zum 18-0- Äthyl-reserpsäuremethylester hydrogenolysiert wird.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1, 5 g 18-O-Athyl-reserp- säuremethylester in 25 cm3 Aceton tropft man bei i Raumtemperatur unter Rühren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure. Die beim Kratzen der Gefässwände sich abscheidenden Kristalle von 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester-hydro- chlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach.