CH411917A - Process for the production of new reserp acid derivatives - Google Patents

Process for the production of new reserp acid derivatives

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CH411917A
CH411917A CH76265A CH7626560A CH411917A CH 411917 A CH411917 A CH 411917A CH 76265 A CH76265 A CH 76265A CH 7626560 A CH7626560 A CH 7626560A CH 411917 A CH411917 A CH 411917A
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CH
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sep
carbon atoms
lower alkyl
alkyl
salts
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CH76265A
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German (de)
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Mullen Robison Michael
Armistead Lucas Robert
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Ciba Geigy
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D459/00Heterocyclic compounds containing benz [g] indolo [2, 3-a] quinolizine ring systems, e.g. yohimbine; 16, 18-lactones thereof, e.g. reserpic acid lactone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23KFODDER
    • A23K20/00Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10Organic substances
    • A23K20/116Heterocyclic compounds
    • A23K20/137Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients

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Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung neuer   Reserpsäurederivate   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen, in 18-Stellung mit gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cyclo  aliphatischen Alkoholen verätherten 1 7-Niederalkoxy- 18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carbonsäureester    mit dem Kern der Formel I
EMI1.1     
 worin die Substituenten in 16-, 17-und 18-Stellung die gleiche Konfiguration wie d-oder   1-Reserpin    haben, Derivate davon mit an den Ring A ankondensierten Ringen oder Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe,

   dass in den in 18-Stellung ver  ätherten      Reserpsäureestern    der mit dem   18-0-Atom    verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.



   Die neuen Äther können weitere Substituenten enthalten, beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, verätherte Mercaptogruppen, Nitro-oder Aminogruppen, Halogenatome   und/oder    Halogen-niederalkylgruppen. Diese Substituenten kommen vornehmlich für die Stellungen 9-12 des aromatischen Ringes A in Frage, für die Stellungen 5 oder 6 des heterocyclischen Ringes C speziell aliphatische Kohlen  wasserstoffreste.   
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen   der'Formel II   
EMI1.2     
 worin R, unsubstituierte oder   substituierte niedere A1-    kylgruppen darstellt, R2 für Niederalkyl   stèht,    R3 unsubstituierte oder substituierte,

   aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste   bedeutet, R4    und   R5    je ein Wasserstoffatom,   einen. niederen alipha-    tischen Kohlenwasserstoffrest, eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, eine verätherte   Mercapto-    gruppe, eine Nitro-oder Aminogruppe, ein Halogenatom oder einen   Halogen-niederalkylrest bedeuten    und   R4+Rs    in benachbarten Stellungen zusammen auch einen 2-wertigen Substituenten bilden können und R, in einer der Stellungen 5 oder 6 Wasserstoff oder einen Niederalkylrest darstellt und Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe,

   dass in den in 18 Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem    18-0-Atom    verbundene   Ätherrest    und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.



   Als Substituenten der niederen   Alkylgruppen Ri    seien beispielsweise   verätherte-Hydroxylgruppen    oder tertiäre Aminogruppen genannt. Die   für R3 stehenden     Reste bedeuten z. B. Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl oder   Aryl-niederalkyl    oder-alkenyl, wobei diese Reste beispielsweise noch durch verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen, Aminogruppen, Acylreste oder Halogenatome, die Arylreste ausserdem noch durch Niederalkyl-, Halogenalkyl-oder Nitrogruppen, substituiert sein können.



   Als Beispiele für den Alkoholrest der Estergruppe in 16-Stellung und den an das Sauerstoffatom in 18 Stellung gebundenen Ätherrest, besonders für die Reste   Ri    und   Rs    in Formel, seien   folgendeGruppen    angeführt : Alkyl mit 1-7, vornehmlich 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl, -Butyl,-Pentyl, z. B. Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, veräthertes Hydroxy-niederalkyl, vornehmlich Niederalkoxy-alkyl, worin der Niederalkoxyrest 1-4 Kohlenstoffatome enthält und z. B. Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder n-Butoxy bedeutet, tert. Amino-alkyl, worin die tert.

   Aminogruppe vornehmlich Di-alkylamino mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie    Dimethylamino, Methyl-äthylamino, Diäthylamino,    Di-n-propylamino,   Di-i-propylamino    oder Di-n-butylamino, bedeutet oder für Alkylenamino mit vornehmlich 4-6 Ringkohlenstoffatomen steht, worin der Alkylenrest auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, z. B. Pyrrolidino, Piperidino,   Hexamethy-      lenimino,    Oxaalkylenamino, wie Morpholino, Azaalkylenamino, wie Piperazino, oder 4-Niederalkyl  piperazino,    wie   4-Methylpiperazino,    bedeutet.



   Der die oben genannten substituierten Hydroxyloder Aminogruppen tragende Alkylrest enthält z. B.



  2-7, vornehmlich 2-3 Kohlenstoffatome, und trennt seine Substituenten vom Ester-oder Athersauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome ; er bedeutet somit beispielsweise 1, 2-Äthylen, 1, 2-, 2, 3oder 1,   3-Propylen,    1,   3- oder    1, 4-Butylen.



   Die substituierten   Hydroxy-oder    Amino-alkylgruppen bedeuten somit beispielsweise : 2-Nieder  alkoxy-äthyl,    wie   2-Methoxy-oder-Äthoxy-äthyl,    2oder   3-Niederalkoxypropyl,    wie 2-Methoxy-oder   -Äthoxy-propyl, 3-Methoxy-oder-Äthoxy-propyl,      2-Di-niederalkylamino-äthyl,    wie   2-Dimethyl-oder      -Diäthylamino-äthyl,    2-oder 3-Di-niederalkyl-aminopropyl, wie   2-Dimethyl-oder-Diäthylamino-propyl,       3-Dimethyl-oder-Diäthylamino-propyl, 2-Nieder-      alkylenimino-äthyl,    wie   2-Pyrrolidino-äthyl,    2-Pipe  ridino-äthyl,    3-Niederalkylenimino-propyl,

   wie 3-Pyrrolidino-propyl, 3-Piperidino-propyl,   2- (4-Nieder-      alkyl-piperazino)-äthyl,    wie   2- (4-Methyl-piperazino)-    äthyl, 2- (4-Athyl-piperazino)-äthyl oder   3- (4-Nieder-    alkyl-piperazino)-propyl, wie   3- (4-Methyl-piperazino)-    propyl oder   3- (4-Athyl-piperazino)-propyl.   



   Für den an das Sauerstoffatom in 18-Stellung gebundenen Rest, besonders den Rest   R3    in Formel   II,    können beispielsweise noch folgende unsubstituierte oder substituierte, aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste angeführt werden :

   Niederalkenyl, vorzugsweise mit 3-5 Koh  lenstoffatomen,    wie Allyl,   2-Methallyl,      Butenyl- (2),      3-Methyl-butenyl- (2), Pentenyl- (2),    Cycloalkyl mit 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, Cycloalkenyl, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie   Cyclopentenyl- (3)    oder   Cyclohexenyl- (2),    Cycloalkyl-niederalkyl mit 3-8, vornehmlich 5-6 Ring-und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl-methyl,   1-oder    2-Cyclo  pentyl-äthyl,    Cyclohexylmethyl,   2-Cyclohexyl-äthyl,    araliphatische Kohlenwasserstoffreste, z. B.

   Arylniederalkyl, wie Benzyl, Diphenylmethyl,   1-oder      2-Phenyl-äthyl,    oder Aryl-niederalkenyl, wie 3-Phenyl-allyl, worin der Arylrest beispielsweise auch durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder   Äthoxy,    Niederalkenyloxy, wie   Allyloxy,    Halogen, wie Chlor oder Brom, Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy-oder   Athoxy-      carbonyloxy,    Halogen-niederalkyl, wieTrifluormethyl, Nitro oder Amino, z. B. Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, substituiert sein kann ; weiteres Niederalkyl substituiert durch Acyl, vornehmlich Alkanoyl, wie Aoetyl, Propionyl, Carbo-niederalkoxy, wie Carbomethoxy oder   Carbäthoxy,      veräthertes    Mercapto, z. B.

   Niederalkylmercapto, wie Methyl-oder   Athylmercapto,    oder Halogen, wie Chlor oder Brom, namentlich z. B.   Niederalkanoyl-niederalkyl,    wie Acetyl-oder Propionyl-methyl, Carbo-niederalkoxyniederalkyl, wie Carbomethoxy-methyl oder Carb  äthoxy-methyl,    Niederalkylmercapto-niederalkyl, wie Methylmercapto-methyl oder   Äthylmercapto-äthyl,    oder Halogen-niederalkyl, wie Chlormethyl.



   Die Niederalkoxygruppe in 17-Stellung, insbesondere der Rest   R20    in Formel   II,    enthält vornehmlich   1-4    Kohlenstoffatome und steht z. B. für Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy, speziell aber für Methoxy.



   Als Substituenten des Ringes A, vornehmlich für die Reste   R4    und   R,    in Formel II, seien beispielsweise folgende Gruppen angeführt : niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, speziell Niederalkyl, vorzugsweise solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl   oder-Butyl, veräther-    tes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy, vorzugsweise solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy,   Äthoxy,    n-oder i-Propoxy oder-Butoxy, Cycloalkyloxy, wie Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy, Cycloalkyl-niederalkoxy, wie Cyclopentyl-methoxy,   2-Cyclopentyl-äthoxy    oder Cyclohexyl-methoxy, Aryloxy, wie Phenoxy, Aryl-niederalkoxy, z. B.

   Phenyl  niederalkoxy,    wie Benzyloxy, Diphenylmethoxy oder   2-Phenyl-äthoxy,    worin die Arylreste, wie oben angegeben, substituiert sein können, verestertes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy-oder   Äthoxy-carbonyloxy,    Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod,   veräthertes    Mercapto, z. B.



     Niederalkylmercapto,    vornehmlich solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-oder   Athylmercapto,    Nitro, Amino, vornehmlich tert. Amino, z. B. Di  niederalkylamino,    wie Dimethylamino,   Methyl-äthyl-    amino oder   Diäthylamino,    oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl. Bilden zwei benachbarte Substituenten, z. B. die Reste R4 und   Rs    zusammen, einen cyclischen Rest, so kann hierfür beispielsweise Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, angeführt werden.



   Als Substituenten in den nicht eigens angeführten Stellungen des Moleküls, speziell in jenen des Ringes C, seien beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, besonders Niederalkyl, vornehmlich solches mit   1-4    Kohlenstoffatomen, vor allem Methyl, aber auch Athyl, n-oder i-Propyl, angeführt. Der Rest   R6    in Formel II steht vornehmlich für Wasserstoff. Er kann aber auch Niederalkyl, speziell Methyl, bedeuten.



   Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Additionssalze, speziell solche von anorganischen Säuren, z. B. Mine  ralsäuren,    wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel-oder Phosphorsäure, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-,   Bernstein-,    Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein-oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-,   4-Hydroxy-    benzoe-, Anthranil-,   Zimt-,    Mandel-,   Salicyl-,    4  Aminosalicyl-,    2-Phenoxy-benzoe-oder   2-Acetoxy-    benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-,

   2  Hydroxy-äthansulfon-oder      p-Toluolsulfonsäure    in Frage. Hiervon können Mono-oder Polysalze gebildet werden.



   Hinsichtlich der Tatsache, dass mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome am Aufbau der neuen Verbindungen beteiligt sind, können letztere als Racematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden erhalten werden.



   Die neuen Verbindungen zeigen sowohl sedative Wirkung bzw.   Tranquillizer-Eigenschaften,    als auch antihypertensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, dass sie, im Gegensatz zu den   natür-    lichen Alkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h. die   Medikation    wird dadurch leichter kontrollierbar.



  Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindungen, vornehmlich Additionssalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, relativ gut   wasserlös-    lich und sind dadurch von ausserordentlicher Bedeutung für die Herstellung wässriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixieren.



   Die Verbindungen vorliegender Erfindung können daher als Medikamente in der Human-oder Veteri  närmedizin    verwendet werden. Sie können z. B. entweder als Sedativa bzw. Tranquillizer zur   Behand-    lung von   Hyperaktivität,    Spannungs-und Aufregungszuständen oder als Antihypertensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z. B. benigner oder maligner Hypertension, renaler Hypertension oder Schwangerschaftshypertension, z. B.   Schwangerschaftstoxämie,    verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen.



   Besonders wertvolle Verbindungen sind solche der Formel III
EMI3.1     
 worin   Ri    und Rg für Niederalkyl, vornehmlich solches mit   1-4    Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, noder i-Propyl,-Butyl oder sek. Butyl, stehen und   R..,    Niederalkoxy mit   1-4    Kohlenstoffatomen, speziell Methoxy, aber auch Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder   n-Butoxy, bedeutet,    wobei sich Rx besonders in einer der Stellungen 10 oder 11 befindet, und die Salze dieser Verbindungen, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten   Reserpsäureestern    der mit dem   18-0-Atom    verbundene Atherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.

   Diese Verbindungen sind dabei vorzugsweise in der Form desjenigen Antipoden, der dem linksdrehenden Reserp  säuremethylester    entspricht.



   Beispiele für besonders wirksame Verbindungen können aus folgender Tabelle entnommen werden, die angeführten   Substittnenten beziehen    sich auf Formel   II.   



     Rt R2 Rs R4 CH3 CHs C2Hs CHa0 CHa CHa n-caH7 CHaO    CH3   CH3 i-C3H, CH30    CH3 CH3 n-C4H9 CH3O CH3 CH3   i-C4H9 CHa0       CgHgCHgCHgCHgO C2Hs CH3 C2H5 CH30 C, H, CH, n-C, H, CH, 0    C2H5 CH3 n-C4H9 CH3O n-C3H7 CH3 CH3 CH3O n-C3H7 CH3 CH3 CH3O i-C, H, CHgCHgCHgO    i-C, H, CHg n-CgH, CHsO n-c4H9 CHa CHa CH30 n-C4H9 CHg C2H CHsO    i-C, H, CHsCHsCHgO    n-C5H CHa CHa CHaO    n-C6H13 CH3 CH3 CH3O    CHs CHs CHa H CH3 CH3 C, H5 H CHs CHs n-caH7 H CH3 CHg i-CgH, H CHs CHg n-C4H9 H     R1 R2 R3 R4 CH3 CH3 sek-C4H9 H    CaHgCHgCHgH C2H5 CHs C2H5 H      C2H5 CHg n-CsH,

      H n-C3H7 CH3 CH3 H    n-CsH7 CH3 C2H5 H    i-C3H7 CH3 CH3 H i-C3H7 CH3 n-C4H9 H n-C4H9 CH3 CH3 H sek-C4H9 CH3 CH3 H n-C5h11 CH3 CH3 H
EMI4.1     

Weitere Endstoffe sind z. B. solche der Formel IV worin   R,    bis   Rg    folgende Bedeutungen haben :

   R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 CH3 CH3 CH3 H H CH3O H H H CH3 CH3   C2H5 H H    CH30 H H H CH3   CH.    n-C3H7 H H CH3O H H H C2H5 CH3 CH3 H H CH3O H H H CH3 CH3 CH3 H CH3O H H H H CH3 CH3   C2Hó H    CH3O H H H H CH3 CH3   n-C, H, HCH, 0HHHH    C2H5 CH3 CH3 H CH3O H H H H n-C3H7 CH3 CH3 H CH3O H H H H i-C3H, CH,   H00HHHH    CH3 CH3 CH3 C2H5O H H H H H CH3 CH3   HgCsHgOHHHHH    CH3 CH3 CH3 n-C3H7O H H H H H CH3 CH3 C2H5 n-C3H7O H H H H H CH3 CH3 CH3 i-C3H7O H H H H H C2H5 CH3 CH3 i-C3H7O H H H H H CH3 CH3 CH3 n-C4H9O H H H H H CH3 CH3 C2H5 n-C4H9O H H H H H    CH3 CH3 CH# H H H CH3O H H      C2H,

      CH3 CH3 H H H CH3O H H CH3 CH3 CH3 CH3O H H H H CH3 CH3 CH3 C2H5 CH3O H H H H CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3O H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3O H H H CH3 H CH3 CH3 n-C4H9 CH3O H H H CH3 H C2H5 Ch3 CH3 CH3O H H H CH3 H CH3 CH3 CH3 H H H H CH3 H CH3 CH3 n-C3H7 H H H H CH3 H C2H5 CH3 CH3 H H H H CH3 H CH3 CH3 CH3 H H CH3 H H H CH3 CH3   C, H5 H H    CH3 H H H n-C3H7 CH3 CH3 H H CH3 H H H CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H C2H5 CH3 CH3 CH3 H H H H H C2H5 CH3 n-C4H9 CH3 H H H H H CH3 CH3 CH, CH3O CH3O H H H H CH3 CH3   C, H5    CH3O CH3O H H H H C2H5 CH3 n-C3H7 CH3O CH3O H H H H   CHs      CHs      CHS    O-CH2-O O-CH2-O H H H H C2H5 CH3 CH3 O-CH2-O O-CH2-O H H H H CH3 CH3 CH3 H C6H5CH2 H H H H CH3 CH3 C2H5 H C6H5CH2O H H H H C2H5 CH3 CH,

   H C6H5CH2O H H H H   CHa    CH3 CH3 C6H5CH2O H H H H H  R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9
EMI5.1     


<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CBH5CH20 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C, <SEP> H, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> C, <SEP> HgCH, <SEP> OHHHHH
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<tb>  <SEP> c113
<tb>  <SEP> 1
<tb> (CH3) <SEP> 2NCHCH2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> i-C5H <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHsO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-CaH70C2H4 <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHs  <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> i-CSH70C2H4 <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHSO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> n-CgH7 <SEP> CHgO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CI-1,

   <SEP> CH3 <SEP> HHHHHCH,
<tb> CHS <SEP> CHs <SEP> n-C3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CHs
<tb> C, <SEP> HgCH, <SEP> CH, <SEP> HHHHHCH,
<tb> CH, <SEP> CHs <SEP> C2H5 <SEP> CHSO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> n-CgH7 <SEP> CHg <SEP> CH, <SEP> CHgO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CHa <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-C.

   <SEP> HyCH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HHHHH
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH30 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CHs <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H
<tb> n-CsH7 <SEP> CHs <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CHaO <SEP> H <SEP> H
<tb>    R1 R2 Ra R4 R5 R6 R7 R8 R9    C2H5 CH3   CHa C2H50 H H H H H      CHsCHn-CgH, n-CH.

   OHHHHH C, HgCH, CHg n-CgH, 0HHHHH    C2H5 CH3 CH3 n-C4H9O H H H H H CH3 CH3 C2H5 O-CH2-O O-CH2-O H H H H n-C3H7 CH3 CH3 H C6H5CH2O H H H H n-C3H7 CH3 CH3 CH3S H H H H H   CHS    CHs   n-CA CsH, SHHHHH    CH3 CH3 n-C3H7 H Cl H H H H   i-C3H,    CH3 CH3 H Cl H H H H CH3 CH3 n-C4H9 CH3O Br H H H H   QHgCHj, CH, CHOBrHHHH    CH3 C2H5 n-C3H7 CH3O H H H H H n-C3H7 C2H5 CH3 CH3O H H H H H CH3   n-C3H, C2H CHsO H H H H H      CHgi-CH, CA CHOHHHHH    CH3 C2H5   i-C4H9    H H H H H H C2H5 C2H5 CH3 H H H H H H
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel z.

   B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder   anorga-    nischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Die neuen Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter-bzw. Trägerstoffen als Tierfuttermittel oder in der   Veterinär-    medizin Verwendung finden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch   gekenn-    zeichnet, dass man entsprechende quatemäre Salze   dequaternisiert.    Wenn erwünscht oder notwendig, können erhaltene tertiäre Amine in die N-Oxyde überführt   und/oder,    wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze umgewandelt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umgewandelt werden.



   Man geht vornehmlich von Verbindungen der Formel V aus
EMI6.1     
 worin   Rt    bis   R6    die für Formel II angegebene Bedeutung haben, R einen abspaltbaren organisceh Rest, z. B. einen unsubstituierten oder substituierten, aliphatischen oder cycloaliphabischen Kohlenwasserstoffrest, darstellt und A für ein Anion steht.



   Ein unsubstituierter aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R bedeutet beispielsweise : Niederalkyl, vornehmlich mit   1-4    Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, speziell mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, Methallyl oder   Butenyl- (2).    Als Substituenten des   Kohlenwasserstoffrestes    R können beispielsweise folgende Gruppen angeführt werden : verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen, z. B.



  Niederalkoxy oder   Niederalkylmercapto,    vornehmlich mit   1-4    Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy bzw. Methyl-oder   Athylmercapto,    Halo  genatome,    wie Chlor oder Brom, Carbo-niederalkoxy, wie Carbomethoxy oder Carbätoxy, Aryloxy oder   Arylmercapto,    z. B. mono-oder bicyclisches Aryloxy oder   Arylmercapto,    wie Phenoxy oder   Phenylmer-    capto oder Aryl-niederalkoxy bzw. Aryl-niederalkyl  mercapto,    wie   Benzyloxy, Diphenylmethoxy,    Benzylmercapto oder Diphenylmethylmercapto, wobei die Arylreste noch beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitro oder Amino, z.

   B. Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino, substituiert sein können.



   Der die genannten Substituenten mit dem quaternären Stickstoffatom verbindende Kohlenwasserstoffrest stellt vornehmlich eine Niederalkylengruppe, wie Methylen,   ll-oder    1, 2-Äthylen oder   1,      l-Propylen,    dar.



   Weitere Kohlenwasserstoffreste R sind beispielsweise noch   Aryl-niederalkyl-oder-alkenylgruppen,    worin Aryl für mono-oder bicyclische Arylreste, wie Phenyl,   1-oder    2-Naphthyl, steht und der Alkylrest vornehmlich 1-4, der Alkenylrest 3-5   Kohlenstoff-    atome enthält, wobei die Arylreste noch weitere, z. B. die oben angeführten, Kernsubstituenten enthalten können.



   Bevorzugte Reste R sind folgende : Monocyclisches   Aryl-niederalkyl, speziell      Arylmethyl      oder-äthyl,    wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder   1-Phenyläthyl,    Niederalkoxy-niederalkyl, besonders Niederalkoxymethyl, wie Methoxy-, Athoxy-, n-oder   i-Propoxy-    methyl, monocyclisches   Aralkoxy-niederalkyl,    vornehmlich Aralkoxy-methyl, wie   Benzyloxy-methyl,    Niederalkylmercapto-niederalkyl, speziell Niederalkyl  mercapto-methyl,    wie Methyl-oder   Äthylmercapto-    methyl, monocyclisches   Aralkylmercapto-niederalkyl,    besonders   Aralkylmercapto-methyl,    wie Benzylmer  capto-methyl,    Halogen-niederalkyl,

   vornehmlich Halogenmethyl, wie Chlor-oder Brommethyl oder   Carbalkoxy-niederalkyl,    speziell   Carbalkoxy-methyl,    wie   Carbomethoxy-oder      Carbäthoxy-methyl.   



   Das Anion A in Formel V steht vornehmlich für das einer starken anorganisceh Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure,   Brom-oder      Jodwasser-      stoffsäure,    Schwefelsäure oder Fluaborsäure, oder einer starken, organischen Säure, vornehmlich einer organischen Sulfonsäure, wie   p-Toluolsulfonsäure.   



   Die   Dequaternisierung    kann je nach der Art der   quaternisierenden    Gruppe entweder durch Pyrolyse, Hydrolyse, einfache oder   desulfierende      Hydrogeno-    lyse erfolgen.



   Die pyrolytische Dequaternisierunng wird vornehmlich unter vermindertem Druck und, falls erwünscht, in einem hochsiedenden Lösungsmittel   und/oder    unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchgeführt.



   Die genannten verätherten Hydroxymethyl-, z. B.   



  Niederalkoxy-methyl-, Benzyloxy-methyl-, Halogen    methyl-oder Carbo-niederalkoxy-methylgruppen   kön-    nen hydrolitisch abgespalten werden, z. B. durch   Be-    handlung der quaternären Verbindungen mit ver  dünnten    anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure.   



   Arylme, thyl- oder 1-Aryl-äthyl-oder Aralkoxy-    methylgruppen können vorzugsweise durch Hydro  genolyse    entfernt werden. Hierzu lässt man auf die quaternären Verbindungen Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems, z. B. Nickel oder Palladium, enthaltenden Katalysators einwirken.



   Verätherte   Mercaptomethyl-,    wie Niederalkyl   mercapto-methyl-oder Arylmercapto-methyl-oder Aralkyl, mercapto-methylgruppen können insbesondere    durch desulfierende Hydrogenolyse, vornehmlich in Gegenwart eines hierfür geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel oder   Palladiumrohr, abgespalten    werden.



   Die als Ausgangsstoffe herangezogenen quaternären Verbindungen erhält man beispielsweise aus   17-Niederalkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-    carbonsäureestern, vornehmlich solchen der Formel   II,    worin   R3    = H und die übrigen Substituenten die angegebene Bedeutung haben, oder deren Salzen durch Einwirkung eines   reaktionsfähig    veresterten Alkohols, vornehmlich eines unsubstituierten oder substituierten, aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel R-OH, worin R die vorerwähnte Bedeutung hat.



   Die zur   Quaternisierung    herangezogenen reak  tionsfähig    veresterten Alkohole sind speziell solche, die mit starken anorganischen Säuren, z. B.   Minera-    säuren, wie Salzsäure, Brom-oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder starken organischen Säuren, z. B. organischen Sulfonsäuren, wie   p-Toluol-    sulfonsäure, erhalten werden.



   Die Quaternisierung kann in An-oder   Abwesen-    heit eines inerten Lösungsmittels, unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur erfolgen, falls erforderlich, unter Druck oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff.



   Die   erhaltenen quaternären 17-Niederalkoxy-18-      hydroxy-3-epi-'alloyohimban-l & -carbonssäureester-.    salze, vornehmlich solche der Formel V, vorin   R5      =    H, können beispielsweise durch Einwirkung einer Diazoverbindung in Gegenwart einer starken, anorganischen   Lewis-Säure,    z. B.   Fluoborsäure,    in die in 18-Stellung verätherten Verbindungen übergeführt werden. Die   Verätherung    kann aber auch gleichzeitig    g    mit der Quaternlisierung erfolgen, wobei man   Verbe-      dungen    erhält, in denen der Substituent am   4-N-Atom    und am   18-0-Atom    gleich ist.



   Andererseits kann   dieQuaternisierung auch gleich-    zeitig mit der Verätherung eines 17-Niederalkoxy  
18-4hydro, xy, 3-epi-alloyohimban, carbonsäureesters    oder eines Salzes davon mit einer Diazoverbindung, z. B. einer Diazoverbindung eines unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder cycloaliphati  schen    Kohlenwasserstoffes in Gegenwart einer starken, anorganischen   Lewis-Säure    erfolgen, speziell dann, wenn die Diazoverbindung im   Überschuss    angewendet wird.



   Die neuen Verbindungen und die verwendeten   Ausgangs-und    Zwischenprodukte können in Form von Racematgemischen, reinen Racematen oder optischen Antipoden vorliegen.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Aus  gangsstoffen    erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder   Polyhydrate    davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wässrigem Ammoniak. Die freien Basen anderseits lassen sich in Säureadditionssalze, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs   erwähnben,    anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säure, überführen, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Ver  dünnungsmittels,    z.

   B. eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, n-oder   i-Propanol,    eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser, wenn erwünscht, auch in Gegenwart von Wasser.



   N-Oxyde der neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Einwirkung eines N-Oxydationsmittels auf die, vornehmlich in einer inerten Flüssigkeit, in Lösung befindlichen neuen Äther. Als N-Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd, Ozon,   Perschwefelsäure    oder speziell organische Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-,   Monoporphthal-oder    p  Toluol-persulfonsäure,    angeführt werden. Die für die Oxydation als   Lösungs-oder Verdünnnungsmittel    zur Anwendung gelangenden inerten Flüssigkeiten sind beispielsweise halogenierte Niederalkane, wie Chloroform, Methylen-oder   Äthylenchlorid,    oder Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol.

   Für die N Oxydation wird zweckmässig sowohl   jeder Uber-    schuss an   Oxydationsmittel    als auch erhöhte Temperatur vermieden, um anders geartete oxydative Ver änderungen zu vermeiden. Die N-Oxyde können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze umgewandelt werden.



   Die Ausgangsstoffe können unter den   Reaktions-    bedingungen gebildet werden.



   Als Ausgangsstoffe werden   zweckmässig    solche verwendet, welche für die Bildung der eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endprodukte geeignete Substituenten aufweisen.



   Die Tremperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
1, 06 g des quaternären Salzes von   18-O-Athyl-    reserpsäuremethylester mit Chlormethyl-methyläther wird in 15 cm3 Methanol und 50 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit   konz.    Salzsäure auf pH 3 gestellt und etwa   1    Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf stellt man die Lösung mit Ammoniak basisch und extrahiert sie mit Methylenchlorid.



  Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand mit 50 cm3 Benzol extrahiert. Die   Benzollösung    wird eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Chromatographie den   18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester,    welcher bei 221 bis 222,   5     (Zersetzung) schmilzt.



   Das Ausgangsprodukt wird z. B. wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 2, 48 g   Reserpsäuremethyl-    ester in 120 cm3 Methylenchlorid gibt man bei   20     1 cm3   Chlormethyl-methyläther.    Hierauf dampft man unter vermindertem Druck ein und trocknet den Rückstand 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird dann in 400 cm3 Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 270   cm3    einer Lösung von 1 cm3 14-N-Fluoborsäure in 110 cm3 trockenem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid versetzt. Man kühlt auf-10  und fügt innerhalb 5 Minuten unter Rühren 150 cm3 einer 0,   326-molaren Lösung    von   Diazoäthan    in Methylenchlorid zu.

   Man lässt 15 Minuten stehen, wäscht die Lösung mit   5"/piger,    wässriger Sodalösung und dann mit gesättigter, wässriger Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das quaternäre Salz des   18-O-Äthyl-reserpsäure-    methylesters mit   Chlormethyl-methyläther    erhält.



   In gleicher Weise kann man auch über das quaternäre Salz mit Benzylbromid verfahren, das durch katalytische Hydrierung mit   10 /oiger Palladiumkohle    bei Raumtemperatur und normalem Druck zum   18-0-      Äthyl-reserpsäuremethylester      hydrogenolysiert    wird.



   Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1, 5 g   18-O-Athyl-reserp-      säuremethylester    in 25   cm3    Aceton tropft man bei    i    Raumtemperatur unter Rühren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure. Die beim Kratzen der   Gefässwände    sich   abscheidenden    Kristalle von   18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester-hydro-    chlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach.



  



  Process for the production of new reserp acid derivatives
The invention relates to a process for the preparation of the new 17-lower alkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carboxylic acid esters with the core of the formula I and etherified in the 18-position with optionally substituted aliphatic or cyclo aliphatic alcohols
EMI1.1
 in which the substituents in the 16-, 17- and 18-positions have the same configuration as d- or 1-reserpine, derivatives thereof with rings fused to ring A or salts of these compounds, with the proviso

   that in the reserpic acid esters etherified in the 18-position, the ether residue connected to the 18-0 atom and the alcohol residue of the esterified 16-carboxyl group together contain more than 2 carbon atoms.



   The new ethers can contain further substituents, for example aliphatic hydrocarbon radicals, etherified or esterified hydroxyl groups, etherified mercapto groups, nitro or amino groups, halogen atoms and / or halo-lower alkyl groups. These substituents are primarily suitable for positions 9-12 of the aromatic ring A, and for positions 5 or 6 of the heterocyclic ring C, specifically aliphatic hydrocarbon radicals.
The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of Formula II
EMI1.2
 where R, represents unsubstituted or substituted lower alkyl groups, R2 represents lower alkyl, R3 is unsubstituted or substituted,

   Aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals denote R4 and R5 each a hydrogen atom, one. A lower aliphatic hydrocarbon radical, an etherified or esterified hydroxyl group, an etherified mercapto group, a nitro or amino group, a halogen atom or a halo-lower alkyl radical and R4 + Rs in adjacent positions together can also form a divalent substituent and R , in one of the positions 5 or 6 represents hydrogen or a lower alkyl radical and salts of these compounds, with the proviso

   that in the reserp acid esters etherified in the 18 position, the ether residue connected to the 18-0 atom and the alcohol residue of the esterified 16-carboxyl group together contain more than 2 carbon atoms.



   Examples of substituents on the lower alkyl groups Ri are etherified hydroxyl groups or tertiary amino groups. The radicals for R3 mean z. B. lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or aryl-lower alkyl or -alkenyl, these radicals, for example, by etherified hydroxyl or mercapto groups, amino groups, acyl radicals or halogen atoms, the aryl radicals also by lower alkyl, haloalkyl or Nitro groups, may be substituted.



   Examples of the alcohol radical of the ester group in the 16-position and the ether radical bonded to the oxygen atom in the 18 position, especially for the radicals Ri and Rs in the formula, are the following groups: alkyl with 1-7, primarily 1-4 carbon atoms, such as methyl , Ethyl, n- or i-propyl, butyl, pentyl, e.g. B. neopentyl, n-hexyl or n-heptyl, etherified hydroxy-lower alkyl, mainly lower alkoxy-alkyl, wherein the lower alkoxy radical contains 1-4 carbon atoms and z. B. methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy or n-butoxy means tert. Amino-alkyl, wherein the tert.

   Amino group primarily di-alkylamino with 2-8 carbon atoms, such as dimethylamino, methyl-ethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino or di-n-butylamino, or represents alkylenamino with mainly 4-6 ring carbon atoms, wherein the alkylene radical can also be interrupted by heteroatoms, e.g. B. pyrrolidino, piperidino, hexamethylene-lenimino, oxaalkylenamino, such as morpholino, azaalkylenamino, such as piperazino, or 4-lower alkyl piperazino, such as 4-methylpiperazino.



   The alkyl radical bearing the above-mentioned substituted hydroxyl or amino groups contains e.g. B.



  2-7, mainly 2-3 carbon atoms, and separates its substituents from the ester or ether oxygen atom by at least 2 carbon atoms; it thus means, for example, 1,2-ethylene, 1,2-, 2, 3 or 1,3-propylene, 1,3- or 1,4-butylene.



   The substituted hydroxy or amino-alkyl groups thus mean, for example: 2-lower alkoxy-ethyl, such as 2-methoxy-or -ethoxy-ethyl, 2 or 3-lower alkoxypropyl, such as 2-methoxy- or -ethoxy-propyl, 3-methoxy- or ethoxy-propyl, 2-di-lower-alkylamino-ethyl, such as 2-dimethyl-or -diethylamino-ethyl, 2- or 3-di-lower-alkyl-aminopropyl, such as 2-dimethyl-or-diethylamino-propyl, 3-dimethyl -or-diethylamino-propyl, 2-lower alkylenimino-ethyl, such as 2-pyrrolidino-ethyl, 2-pipe ridino-ethyl, 3-lower alkylenimino-propyl,

   such as 3-pyrrolidino-propyl, 3-piperidino-propyl, 2- (4-lower-alkyl-piperazino) -ethyl, such as 2- (4-methyl-piperazino) -ethyl, 2- (4-ethyl-piperazino) - ethyl or 3- (4-lower-alkyl-piperazino) -propyl, such as 3- (4-methyl-piperazino) -propyl or 3- (4-ethyl-piperazino) -propyl.



   For the radical bonded to the oxygen atom in the 18-position, especially the radical R3 in formula II, the following unsubstituted or substituted, aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals, for example, can also be mentioned:

   Lower alkenyl, preferably with 3-5 carbon atoms, such as allyl, 2-methallyl, butenyl (2), 3-methyl-butenyl (2), pentenyl (2), cycloalkyl with 3-8, preferably 5-6 ring carbon atoms , such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, cycloalkenyl, preferably with 5-6 ring carbon atoms, such as cyclopentenyl- (3) or cyclohexenyl- (2), cycloalkyl-lower alkyl with 3-8, mainly 5-6 ring and 1 -4 chain carbon atoms, such as cyclopentyl-methyl, 1- or 2-cyclopentyl-ethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexyl-ethyl, araliphatic hydrocarbon radicals, e.g. B.

   Aryl-lower alkyl, such as benzyl, diphenylmethyl, 1- or 2-phenyl-ethyl, or aryl-lower alkenyl, such as 3-phenyl-allyl, in which the aryl radical is also replaced, for example, by lower alkyl, such as methyl or ethyl, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, lower alkenyloxy, such as allyloxy, halogen, such as chlorine or bromine, lower alkoxycarbonyloxy, such as methoxy- or ethoxycarbonyloxy, halo-lower alkyl, such as trifluoromethyl, nitro or amino, eg. B. di-lower alkylamino, such as dimethylamino, may be substituted; further lower alkyl substituted by acyl, especially alkanoyl, such as aoetyl, propionyl, carbo-lower alkoxy, such as carbomethoxy or carbethoxy, etherified mercapto, e.g. B.

   Lower alkyl mercapto, such as methyl or ethyl mercapto, or halogen, such as chlorine or bromine, namely z. B. lower alkanoyl-lower alkyl, such as acetyl- or propionyl-methyl, carbo-lower alkoxy-lower alkyl, such as carbomethoxymethyl or carb ethoxymethyl, lower alkylmercapto-lower alkyl, such as methylmercaptomethyl or ethylmercapto-ethyl, or halo-lower alkyl, such as chloromethyl.



   The lower alkoxy group in the 17-position, in particular the radical R20 in formula II, contains mainly 1-4 carbon atoms and is z. B. for ethoxy, n- or i-propoxy or butoxy, but especially for methoxy.



   The following groups, for example, may be mentioned as substituents on ring A, primarily for the radicals R4 and R, in formula II: lower aliphatic hydrocarbon radicals, especially lower alkyl, preferably those with 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl or-butyl, ethereal hydroxyl, e.g. B. lower alkoxy, preferably those with 1-4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy or butoxy, cycloalkyloxy, such as cyclopentyloxy or cyclohexyloxy, cycloalkyl-lower alkoxy, such as cyclopentyl-methoxy, 2-cyclopentyl-ethoxy or cyclohexyl methoxy, aryloxy, such as phenoxy, aryl-lower alkoxy, e.g. B.

   Phenyl lower alkoxy, such as benzyloxy, diphenylmethoxy or 2-phenylethoxy, in which the aryl radicals, as indicated above, can be substituted, esterified hydroxyl, e.g. B. lower alkoxy-carbonyloxy, such as methoxy- or ethoxy-carbonyloxy, lower alkanoyloxy, such as acetoxy or propionyloxy, halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, etherified mercapto, eg. B.



     Lower alkyl mercapto, primarily those with 1-4 carbon atoms, such as methyl or ethyl mercapto, nitro, amino, primarily tert. Amino, e.g. B. Di lower alkylamino, such as dimethylamino, methyl-ethyl-amino or diethylamino, or halo-lower alkyl, such as trifluoromethyl. Form two adjacent substituents, e.g. B. the radicals R4 and Rs together, a cyclic radical, for example lower alkylenedioxy, such as methylenedioxy, can be mentioned.



   Substituents in the positions of the molecule that are not specifically mentioned, especially those of the ring C, include, for example, aliphatic hydrocarbon radicals, especially lower alkyl, primarily those with 1-4 carbon atoms, especially methyl, but also ethyl, n- or i-propyl . The radical R6 in formula II primarily represents hydrogen. But it can also mean lower alkyl, especially methyl.



   The salts of the new compounds are mainly therapeutically applicable addition salts, especially those of inorganic acids, e.g. B. mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric or phosphoric acid, or organic acids such as acetic, propionic, glycol, milk, pyruvic, oxalic, malonic, amber, maleic, fumaric , Apple, tartaric, lemon, ascorbic, citraconic, hydroxymaleic or dihydroxymaleic acid, or benzoin, phenylacetic, 4-amino-benzo, 4-hydroxy-benzo, anthranil, cinnamon, almond , Salicylic, 4 aminosalicylic, 2-phenoxy-benzoic or 2-acetoxy-benzoic acid, or methanesulfonic, ethanesulfonic,

   2 Hydroxyethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid are possible. Mono- or poly-salts can be formed from this.



   In view of the fact that several asymmetric carbon atoms are involved in the construction of the new compounds, the latter can be obtained as mixtures of racemates, pure racemates or as optical antipodes.



   The new compounds show both a sedative effect or tranquillizer properties and an antihypertensive effect. They are particularly characterized by the fact that, in contrast to the natural alkaloids with their pharmacological effect that sets in slowly and often undesirably long-lasting, they develop their effect much earlier and over a well-limited period of time, ie. H. this makes the medication easier to control.



  The therapeutically applicable salts of the new compounds, primarily addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, are also relatively soluble in water and are therefore of extraordinary importance for the production of aqueous injection solutions or orally applicable preparations such as elixirs.



   The compounds of the present invention can therefore be used as medicaments in human or veterinary medicine. You can e.g. B. either as sedatives or tranquillizers for the treatment of hyperactivity, states of tension and excitement or as antihypertensive agents for the treatment of increased blood pressure, z. B. benign or malignant hypertension, renal hypertension or pregnancy hypertension, e.g. B. Pregnancy toxemia, can be used. The new compounds can also serve as intermediates for the production of other valuable compounds.



   Particularly valuable compounds are those of the formula III
EMI3.1
 where Ri and Rg for lower alkyl, especially those with 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n or i-propyl, butyl or sec. Butyl, stand and R .., lower alkoxy with 1-4 carbon atoms, especially methoxy, but also ethoxy, n- or i-propoxy or n-butoxy, where Rx is particularly in one of the positions 10 or 11, and the Salts of these compounds, with the proviso that in the reserp acid esters etherified in the 18-position, the atomic residue connected to the 18-0 atom and the alcohol residue of the esterified 16-carboxyl group together contain more than 2 carbon atoms.

   These compounds are preferably in the form of that antipode which corresponds to the levorotatory methyl reserpate.



   Examples of particularly effective compounds can be found in the following table; the listed substituents relate to formula II.



     Rt R2 Rs R4 CH3 CHs C2Hs CHa0 CHa CHa n-caH7 CHaO CH3 CH3 i-C3H, CH30 CH3 CH3 n-C4H9 CH3O CH3 CH3 i-C4H9 CHa0 CgHgCHgCHgCHgO C2Hs CH3 C2H5 CH30 C, H, CH, nC, H30 C, H, CH, nC, H 0 C2H5 CH3 n-C4H9 CH3O n-C3H7 CH3 CH3 CH3O n-C3H7 CH3 CH3 CH3O iC, H, CHgCHgCHgO iC, H, CHg n-CgH, CHsO n-c4H9 CHa CHa CH30 n-C4H9 CHg C2H CHsO iC, H, CHsCHsCHgO n-C5H CHa CHa CHaO n-C6H13 CH3 CH3 CH3O CHs CHs CHa H CH3 CH3 C, H5 H CHs CHs n-caH7 H CH3 CHg i-CgH, H CHs CHg n-C4H9 H R1 R2 R3 R4 CH3 CH3 sec- C4H9 H CaHgCHgCHgH C2H5 CHs C2H5 H C2H5 CHg n-CsH,

      H n-C3H7 CH3 CH3 H n-CsH7 CH3 C2H5 H i-C3H7 CH3 CH3 H i-C3H7 CH3 n-C4H9 H n-C4H9 CH3 CH3 H sec-C4H9 CH3 CH3 H n-C5h11 CH3 CH3 H
EMI4.1

Other end products are z. B. those of the formula IV in which R, to Rg have the following meanings:

   R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 CH3 CH3 CH3 H H CH3O H H H CH3 CH3 C2H5 H H CH30 H H H CH3 CH. n-C3H7 HH CH3O HHH C2H5 CH3 CH3 HH CH3O HHH CH3 CH3 CH3 H CH3O HHHH CH3 CH3 C2Hó H CH3O HHHH CH3 CH3 nC, H, HCH, 0HHHH C2H5 CH3 CH3 H CH3O HHHH n-HH C3H7 CH3 , CH, H00HHHH CH3 CH3 CH3 C2H5O HHHHH CH3 CH3 HgCsHgOHHHHH CH3 CH3 CH3 n-C3H7O HHHHH CH3 CH3 C2H5 n-C3H7O HHHHH CH3 CH3 CH3 CH3 i-C3H7O HHHHO-C3H3 CH3H3H3H3H3H3H3HC3H3H3HC3H3H3HC3HC3HC3HC3H3HC3HC3H3HC3H3HC3H3H3HC3H3HC3H3H3HC3H3H n-C4H9O HHHHH CH3 CH3 CH # HHH CH3O HH C2H,

      CH3 CH3 HHH CH3O HH CH3 CH3 CH3 CH3O HHHH CH3 CH3 CH3 C2H5 CH3O HHHH CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3O HHHH CH3 CH3 CH3 CH3 CH3O HHH CH3 H CH3 CH3 n-C4H9 CH3O HHH CH3 CH3 H3 H3 HO HHH CH3 HH C2H5 CH3 H CH3 CH3 n-C3H7 HHHH CH3 H C2H5 CH3 CH3 HHHH CH3 H CH3 CH3 CH3 HH CH3 HHH CH3 CH3 C, H5 HH CH3 HHH n-C3H7 CH3 CH3 HH CH3 HHH CH3 CH3 CH3 CH3 HHHHH C2H5 CH3H CH3H3 n-C4H9 CH3 HHHHH CH3 CH3 CH, CH3O CH3O HHHH CH3 CH3 C, H5 CH3O CH3O HHHH C2H5 CH3 n-C3H7 CH3O CH3O HHHH CHs CHs CHS O-CH2-O CH O-CH2-O HHH O C2H5 CH3 CH3 O-CH2-O HHHH CH3 CH3 CH3 H C6H5CH2 HHHH CH3 CH3 C2H5 H C6H5CH2O HHHH C2H5 CH3 CH,

   H C6H5CH2O H H H H CHa CH3 CH3 C6H5CH2O H H H H H R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9
EMI5.1


<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CBH5CH20 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C, <SEP> H, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> C, <SEP> HgCH, <SEP> OHHHHH
<tb> CH, <SEP> CHs <SEP> CH3 <SEP> CH3S <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> CHs <SEP> C2Hs <SEP> CH3S <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CaHgCH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> SHHHHH
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH, <SEP> C2H5S <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CJCHj, <SEP> CA <SEP> CsHgSHHHHH
<tb> n-C, <SEP> H, <SEP> CHCH, <SEP> C, <SEP> HSHHHHH
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> ci <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C, <SEP> H,

   <SEP> HClHHHH
<tb> C2H5 <SEP> CHs <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH30 <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2Hs <SEP> CI-1, <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CHs <SEP> C2H5 <SEP> CHsO <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CI-4 <SEP> OHHHHH
<tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> n-Cj, <SEP> H, <SEP> CH, <SEP> CH.

   <SEP> OHHHHH
<tb> C2H5 <SEP> n-C3H7 <SEP> CHa <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> i-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> i-C3H, <SEP> C2H5 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> HHHHHH
<tb> CHs <SEP> C2Hs <SEP> C2H6 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> OCCH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 0HHHHH
<tb> CH30C2H4 <SEP> CHs <SEP> C2H5 <SEP> CHaO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5OC2H4 <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHaO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CHs <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> CH3
<tb> CH30CHCH2 <SEP> CHa <SEP> CH3 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH. <SEP> OC.

   <SEP> H, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> CH. <SEP> OHHHHH
<tb> CH, <SEP> OC, <SEP> H, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HHHHHH
<tb> CH. <SEP> OC. <SEP> H, <SEP> CH, <SEP> CA <SEP> HHHHHH
<tb> C2H5OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CH3) <SEP> 2NC2H4 <SEP> CHs <SEP> CHs <SEP> 0HHHHH
<tb> (CHa) <SEP> 2NC2H4 <SEP> CHs <SEP> CA <SEP> CH.

   <SEP> OHHHHH
<tb> (C2H5) <SEP> 2NC2H4 <SEP> CHa <SEP> CHa <SEP> CHao <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CHa) <SEP> 2NC3H6 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CHS) <SEP> 2NC2H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CH3) <SEP> 2NC2H4 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> c113
<tb> <SEP> 1
<tb> (CH3) <SEP> 2NCHCH2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> i-C5H <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHsO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-CaH70C2H4 <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHs <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> i-CSH70C2H4 <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHSO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> n-CgH7 <SEP> CHgO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CI-1,

   <SEP> CH3 <SEP> HHHHHCH,
<tb> CHS <SEP> CHs <SEP> n-C3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CHs
<tb> C, <SEP> HgCH, <SEP> CH, <SEP> HHHHHCH,
<tb> CH, <SEP> CHs <SEP> C2H5 <SEP> CHSO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> n-CgH7 <SEP> CHg <SEP> CH, <SEP> CHgO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CHa <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-C.

   <SEP> HyCH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HHHHH
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH30 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CHs <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H
<tb> n-CsH7 <SEP> CHs <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CHaO <SEP> H <SEP> H
<tb> R1 R2 Ra R4 R5 R6 R7 R8 R9 C2H5 CH3 CHa C2H50 H H H H H CHsCHn-CgH, n-CH.

   OHHHHH C, HgCH, CHg n-CgH, 0HHHHH C2H5 CH3 CH3 n-C4H9O HHHHH CH3 CH3 C2H5 O-CH2-O O-CH2-O HHHH n-C3H7 CH3 CH3 H C6H5CH2O HHHH n-C3H3 CHS HsH3 -CA CsH, SHHHHH CH3 CH3 n-C3H7 H Cl HHHH i-C3H, CH3 CH3 H Cl HHHH CH3 CH3 n-C4H9 CH3O Br HHHH QHgCHj, CH, CHOBrHHHH CH3 C2H5 n-C3H7 CH3O HHHHOH n-C3H3H7 H3H3H3H C3H3H7 n -C3H, C2H CHsO HHHHH CHgi-CH, CA CHOHHHHH CH3 C2H5 i-C4H9 HHHHHH C2H5 C2H5 CH3 HHHHHH
The new compounds can be used as remedies e.g.

   B. can be used in the form of pharmaceutical preparations which these compounds together with pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carriers that are used for enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable.



   The new compounds can, however, also be used together with common feed or. Carriers found as animal feed or in veterinary medicine use.



   The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that corresponding quaternary salts are dequaternized. If desired or necessary, the tertiary amines obtained can be converted into the N-oxides and / or, if desired, the bases obtained can be converted into their salts or the salts obtained can be converted into the free compounds.



   Compounds of the formula V are primarily used
EMI6.1
 wherein Rt to R6 have the meaning given for formula II, R is a removable organic radical, e.g. B. an unsubstituted or substituted, aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, and A stands for an anion.



   An unsubstituted aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical R means, for example: lower alkyl, mainly with 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl or n-butyl, lower alkenyl, especially with 3-5 carbon atoms, such as allyl, methallyl or butenyl - (2). The following groups can be mentioned, for example, as substituents of the hydrocarbon radical R: etherified hydroxyl or mercapto groups, e.g. B.



  Lower alkoxy or lower alkyl mercapto, primarily with 1-4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy or methyl or ethyl mercapto, halogen atoms, such as chlorine or bromine, carbo-lower alkoxy, such as carbomethoxy or carbethoxy, aryloxy or aryl mercapto, z. B. mono- or bicyclic aryloxy or aryl mercapto, such as phenoxy or phenyl mercapto or aryl-lower alkoxy or aryl-lower alkyl mercapto, such as benzyloxy, diphenylmethoxy, benzyl mercapto or diphenylmethyl mercapto, the aryl radicals also, for example, by lower alkyl, such as methyl or ethyl, lower alkoxy such as methoxy or ethoxy, halogen such as fluorine, chlorine or bromine, nitro or amino, e.g.

   B. di-lower alkylamino, such as dimethylamino, may be substituted.



   The hydrocarbon radical connecting the substituents mentioned to the quaternary nitrogen atom is primarily a lower alkylene group, such as methylene, II- or 1,2-ethylene or 1,1-propylene.



   Further hydrocarbon radicals R are, for example, aryl, lower alkyl or alkenyl groups, in which aryl represents mono- or bicyclic aryl radicals, such as phenyl, 1- or 2-naphthyl, and the alkyl radical is primarily 1-4 and the alkenyl radical 3-5 carbon atoms contains, the aryl radicals still further, e.g. B. may contain the above-mentioned core substituents.



   Preferred radicals R are as follows: Monocyclic aryl-lower alkyl, especially arylmethyl or -ethyl, such as benzyl, diphenylmethyl, trityl or 1-phenylethyl, lower alkoxy-lower alkyl, especially lower alkoxymethyl, such as methoxy-, ethoxy-, n- or i-propoxymethyl , monocyclic aralkoxy-lower alkyl, primarily aralkoxymethyl, such as benzyloxymethyl, lower alkylmercapto-lower alkyl, especially lower alkyl mercaptomethyl, such as methyl- or ethylmercaptomethyl, monocyclic aralkylmercapto-lower alkyl, especially aralkylmercaptomethyl, such as benzylmer capto-methyl, Halo-lower alkyl,

   mainly halomethyl, such as chloro- or bromomethyl or carbalkoxy-lower alkyl, especially carbalkoxymethyl, such as carbomethoxymethyl or carbethoxymethyl.



   The anion A in formula V stands primarily for that of a strong inorganic acid, e.g. B. a mineral acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or fluoroboric acid, or a strong organic acid, primarily an organic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid.



   Depending on the type of quaternizing group, the dequaternization can take place either by pyrolysis, hydrolysis, simple or desulfurizing hydrogenolysis.



   The pyrolytic dequaternization is mainly carried out under reduced pressure and, if desired, in a high-boiling solvent and / or under an inert gas, e.g. B. nitrogen performed.



   The etherified hydroxymethyl, z. B.



  Lower alkoxymethyl, benzyloxymethyl, halomethyl or carbo-lower alkoxymethyl groups can be split off hydrolytically, eg. B. by treating the quaternary compounds with ver dilute inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid.



   Arylme, ethyl or 1-aryl-ethyl or aralkoxymethyl groups can preferably be removed by hydrogenolysis. For this purpose, hydrogen is left on the quaternary compounds in the presence of a metal from group 8 of the periodic table, e.g. B. nickel or palladium, act containing catalyst.



   Etherified mercaptomethyl, such as lower alkyl mercapto-methyl or aryl mercapto-methyl or aralkyl, mercapto-methyl groups can be split off in particular by desulfurizing hydrogenolysis, primarily in the presence of a suitable catalyst, such as Raney nickel or palladium tube.



   The quaternary compounds used as starting materials are obtained, for example, from 17-lower alkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carboxylic acid esters, primarily those of the formula II in which R3 = H and the other substituents have the meaning given, or their salts by the action of a reactive esterified alcohol, primarily an unsubstituted or substituted, aliphatic or cycloaliphatic alcohol, e.g. B. an alcohol of the formula R-OH, wherein R has the aforementioned meaning.



   The reactive esterified alcohols used for quaternization are specifically those which are treated with strong inorganic acids, e.g. B. mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic or hydroiodic acid or sulfuric acid, or strong organic acids, eg. B. organic sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid, can be obtained.



   The quaternization can take place in the presence or absence of an inert solvent, with cooling, at room temperature or at elevated temperature, if necessary, under pressure or under an inert gas, eg. B. nitrogen.



   The quaternary 17-lower alkoxy-18-hydroxy-3-epi-'alloyohimban-l & -carboxylic acid ester-. salts, especially those of the formula V, above R5 = H, can be obtained, for example, by the action of a diazo compound in the presence of a strong, inorganic Lewis acid, e.g. B. fluoboric acid, are converted into the compounds etherified in the 18-position. The etherification can, however, also take place at the same time as the quaternization, whereby compounds are obtained in which the substituent on the 4-N atom and on the 18-0 atom are the same.



   On the other hand, the quaternization can also occur simultaneously with the etherification of a 17-lower alkoxy
18-4hydro, xy, 3-epi-alloyohimban, carboxylic acid ester or a salt thereof with a diazo compound, e.g. B. a diazo compound of an unsubstituted or substituted aliphatic or cycloaliphati rule hydrocarbon in the presence of a strong, inorganic Lewis acid, especially when the diazo compound is used in excess.



   The new compounds and the starting materials and intermediates used can be in the form of mixtures of racemates, pure racemates or optical antipodes.



   Depending on the process conditions and starting materials, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts. For example, basic, neutral, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates, can be obtained thereof. The salts of the new compounds can be converted into the free bases in a manner known per se, eg. B. by reaction with a basic agent, e.g. B. aqueous ammonia. The free bases on the other hand can be converted into acid addition salts, e.g. B. by reaction with one of the aforementioned, inorganic or organic, therapeutically applicable acid, transfer, if desired, in the presence of a United diluent, eg.

   B. an alkanol such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, a halogenated, aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or in a mixture of these, if desired, also in the presence of water.



   N-oxides of the new compounds can be prepared by methods known per se, e.g. B. by the action of an N-oxidizing agent on the new ether, mainly in an inert liquid, in solution. Hydrogen peroxide, ozone, persulfuric acid or especially organic peracids, such as peracetic, perbenzoic, monoporphthalic or p toluene persulfonic acid, can be mentioned as N-oxidizing agents. The inert liquids used as solvents or diluents for the oxidation are, for example, halogenated lower alkanes, such as chloroform, methylene or ethylene chloride, or lower alkanols, such as methanol or ethanol.

   For the N oxidation, it is advisable to avoid any excess of oxidizing agent as well as increased temperature in order to avoid different kinds of oxidative changes. The N-oxides can be converted into acid addition salts in a manner known per se.



   The starting materials can be formed under the reaction conditions.



   The starting materials used are expediently those which have suitable substituents for the formation of the end products described at the beginning as being particularly valuable.



   The operating temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.



   example 1
1.06 g of the quaternary salt of 18-O-ethyl reserps acid methyl ester with chloromethyl methyl ether is dissolved in 15 cm3 of methanol and 50 cm3 of water, the solution with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 3 and left to stand at room temperature for about 1 hour. The solution is then made basic with ammonia and extracted with methylene chloride.



  The dried methylene chloride phase is evaporated and the residue extracted with 50 cm3 of benzene. The benzene solution is evaporated. The 18-O-ethyl reserp acid methyl ester is obtained from the residue by chromatography, which melts at 221 to 222.5 (decomposition).



   The starting product is z. B. obtained as follows:
To a solution of 2.48 g of reserp acid methyl ester in 120 cm3 of methylene chloride is added 1 cm3 of chloromethyl methyl ether at 20. It is then evaporated under reduced pressure and the residue is dried for 1 hour on a boiling water bath under reduced pressure. The residue is then dissolved in 400 cm3 of methylene chloride and 270 cm3 of a solution of 1 cm3 of 14-N-fluoroboric acid in 110 cm3 of dry ether and 30 cm3 of methylene chloride are added to the solution. It is cooled to -10 and 150 cm3 of a 0.326 molar solution of diazoethane in methylene chloride are added over the course of 5 minutes with stirring.

   The mixture is left to stand for 15 minutes, the solution is washed with 5 "aqueous sodium carbonate solution and then with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure, the quaternary salt of 18-O-ethyl- Reserps acid methyl ester with chloromethyl methyl ether is obtained.



   The same procedure can also be used via the quaternary salt with benzyl bromide, which is hydrogenolyzed by catalytic hydrogenation with 10% palladium carbon at room temperature and normal pressure to give methyl 18-0-ethyl reserpate.



   Example 2
Concentrated hydrochloric acid is added dropwise to a solution of 1.5 g of methyl 18-O-ethyl-reserpate in 25 cm3 of acetone at room temperature with stirring until it turns Congo red. The crystals of 18-O-ethyl-reserpic acid methyl ester hydrochloride which separate out when the walls of the vessel are scraped are filtered off and washed with cold acetone.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung der neuen, in 18-Stel- lung mit gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen verätherten 17 Niederalkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban,-16-car- bonsäureester mit dem Kern der Formel I EMI8.1 worin die Substituenten in 16-, 17-und 18-Stellung die gleiche Konfiguration wie in d-oder 1-Reserpin haben, Derivaten davon mit an den Ring A ankondensierten Ringen oder Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe, PATENT CLAIM I Process for the preparation of the new 17 lower alkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban, -16-carboxylic acid esters with the core of the formula I, etherified in the 18-position with optionally substituted aliphatic or cycloaliphatic alcohols EMI8.1 in which the substituents in the 16-, 17- and 18-positions have the same configuration as in d- or 1-reserpine, derivatives thereof with rings fused to ring A or salts of these compounds, with the proviso dass in den in 18-Stellung veräther- ten Reserpsäureestern der mit dem 18-O-Atom ver bundene Ätherrest und der Alkoholrest der verester- ten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende quaternäre Salze dequaternisiert. that in the reserpic acid esters etherified in the 18-position the ether residue connected to the 18-O atom and the alcohol residue of the esterified 16-carboxyl group together contain more than 2 carbon atoms, characterized in that corresponding quaternary salts are dequaternized. UNTERANSPRtJCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quaternäre Salze von Verbindungen der Formel II EMI8.2 verwendet, worin Ri eine unsubstituierte oder sub stituierte niedere Alkylgruppe darstellt, R2 für Nieder alkyl steht, R3 unsubstituierte oder substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoff- reste bedeutet, R4 und R5 je ein Wassierstoffatom, einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine verätherte oder veresterbe Hydroxylgruppe, eine verätherte Mercaptogruppe, eine Nitro-oder Amino gruppe, SUB-CLAIM 1. Method according to claim I, characterized in that quaternary salts of compounds of the formula II are used as starting materials EMI8.2 used, where Ri is an unsubstituted or substituted lower alkyl group, R2 is lower alkyl, R3 is unsubstituted or substituted aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals, R4 and R5 are each a hydrogen atom, a lower aliphatic hydrocarbon radical, an etherified or esterified hydroxyl group, a etherified mercapto group, a nitro or amino group, ein Halogenatom oder einen Halogen-nieder alkylrest bedeuten und R4 + R5 in benachbarten Stel lungen zusammen auch einen zweiwertigen Substi tuenten bilden können und R, in einer der Stellungen 5 oder 6 Wasserstoff oder einen Niederalkylrest dar stellt, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem 18-O Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten. a halogen atom or a halogen-lower alkyl radical and R4 + R5 in adjacent positions together can also form a divalent substituent and R in one of the positions 5 or 6 represents hydrogen or a lower alkyl radical, with the proviso that in the reserpic acid esters etherified in the 18-position the ether radical connected to the 18-O atom and the alcohol radical of the esterified 16-carboxyl group together more than Contains 2 carbon atoms. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quaternäre Salze von Verbindungen der in Unteranspruch 1 gegebenen Formel II verwendet, worin Ri für eine Niederalkyl-, verätherte Hydroxy-oder tert. Aminoniederalkylgruppe steht, R2, R4, RÏ und R6 die ange führte Bedeutung haben und R3 für Niederalkyl, Nie deralkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl- niederalkyl oder Aryl-niederalkyl oder-alkenyl steht, wobei diese Reste noch durch verätherte Hydroxyloder Mercaptogruppen, Aminogruppen, Acylreste oder Halogenatome, die Arylreste ausserdem noch durch Niederalkyl-, Halogenalkyl-oder Nitrogruppen, 2. The method according to claim I, characterized in that quaternary salts of compounds of the formula II given in dependent claim 1 are used as starting materials, wherein Ri is a lower alkyl, etherified hydroxy or tert. Amino lower alkyl group, R2, R4, RÏ and R6 have the stated meaning and R3 stands for lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or aryl-lower alkyl or -alkenyl, these radicals also being etherified hydroxyl or mercapto groups, amino groups, Acyl radicals or halogen atoms, the aryl radicals also by lower alkyl, haloalkyl or nitro groups, substituiert sein können, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem I8-O-Atom verbundene Atherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zu sammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten. may be substituted, with the proviso that in the reserp acid esters etherified in the 18-position, the atomic residue connected to the 18-O atom and the alcohol residue of the esterified 16-carboxyl group together contain more than 2 carbon atoms. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quater" näre Salze von Verbindungen der in Unteranspruch 1 angeführten Formel II verwendet, worin Ri und R3 für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Di alkylamino-oder Alkylenamino-alkyl steht, wobei der Alkoxyrest 1-4, der Dialkylaminorest 2-8 Koh lenstoffatome und der Alkylenaminorest 4-6 Ring kohlenstoffatome enthält, wobei der letztere auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, und der Alkylrest 2-7 Kohlenstoffatome enthält und seine Substituenten vom Ester-bzw. 3. The method according to claim I, characterized in that quater "nary salts of compounds of the formula II listed in dependent claim 1 are used as starting materials, wherein Ri and R3 are alkyl with 1-7 carbon atoms, alkoxy, di alkylamino or alkylenamino alkyl, where the alkoxy radical 1-4, the dialkylamino radical 2-8 carbon atoms and the alkylenamino radical 4-6 ring carbon atoms, the latter can also be interrupted by heteroatoms, and the Alkyl radical contains 2-7 carbon atoms and its Substituents from the ester or. Äthersauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, R2, R4, R, und Rss Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 und R5 ausserdem noch Alkoxy mit 1-4 Koh lenstoffatomen, Cycloalkoxy, Cycloalkyl-niederalkoxy, Niederalkoxy-carbonyloxy, Niederalkanoyloxy, Halo gen, Alkylmercapto mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Di-Niederalkylamino, Halogen-nieder alkyl, Aryloxy oder Aryl-niederalkoxy darstellt, wo bei die Arylreste durch verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen, Amino-, Niederalkyl-, Halogen alkyl-oder Acylgruppen oder Halogenatome substi- tuiert sein können, Ether oxygen atom separated by at least 2 carbon atoms, R2, R4, R and Rss denote alkyl with 1-4 carbon atoms, R4 and R5 also denote alkoxy with 1-4 carbon atoms, cycloalkoxy, cycloalkyl-lower alkoxy, lower alkoxy-carbonyloxy, lower alkanoyloxy, halogen, alkyl mercapto with 1-4 carbon atoms, nitro, amino , Di-lower alkylamino, halo-lower alkyl, aryloxy or aryl-lower alkoxy, where in the aryl radicals by etherified hydroxyl or Mercapto groups, amino, lower alkyl, haloalkyl or acyl groups or halogen atoms can be substituted, R4 + R5 zusammen auch für Nie deralkylendioxy stehen und R4, R5 und R6 auch Was serstoff bedeuten, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestem der mit dem 18-O-Atom verbundene Ätherrest und der Alko- holrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten. R4 + R5 together also stand for Nie deralkylenedioxy and R4, R5 and R6 also mean hydrogen, with the proviso that in the reserpic acid esters etherified in the 18-position the ether residue connected to the 18-O atom and the alcohol residue of the esterified 16-carboxyl group together contain more than 2 carbon atoms. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quaternäre Salze von Verbindungen der Formel III EMI9.1 verwendet, worin Rl und Rg Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Rx Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoff- atomen bedeuten, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäuneestern der mit dem 18-O-Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten. 4. The method according to claim I, characterized in that quaternary salts of compounds of the formula III are used as starting materials EMI9.1 used, in which Rl and Rg are alkyl with 1-4 carbon atoms and Rx are alkoxy with 1-4 carbon atoms, with the proviso that in the reserve acid esters etherified in the 18-position the ether residue connected to the 18-O atom and the alcohol residue of the esterified 16-carboxyl group together contain more than 2 carbon atoms. 5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quaternäre 18-O4ithyl-reserpsäuremethylestersalze verwenw det. 5. The method according to claim I, characterized in that quaternary 18-O4ithyl-reserpsäuremethylesteralze used as starting materials. 6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quater. näre 18-O-Methyl-reserpsäureäthylester-salze ver. wenr det. 6. The method according to claim I, characterized in that the starting materials are quater. Normal 18-O-methyl reserp acid ethyl ester salts are used. 7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quaternäre 18-O-Methyl-reserpsäure-n-propylester-salze verwendet. 7. The method according to claim I, characterized in that quaternary 18-O-methyl-reserp acid-n-propyl ester salts are used as starting materials. 8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quater näre 18-O-Methyl-reserpsäure-i-propylester-salze verwendet. 8. The method according to claim I, characterized in that quaternary 18-O-methyl-reserps acid-i-propyl ester salts are used as starting materials. 9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quaternäre 18-O-n-Butyl-reserpsäuremethylester-salze verwendet. 9. The method according to claim I, characterized in that quaternary 18-O-n-butyl reserp acid methyl ester salts are used as starting materials. 10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quater näre 18-O-Methyl-deserpidinsäuremethylester-salze verwendet. 10. The method according to claim I, characterized in that the starting materials used are quaternary 18-O-methyl-deserpidic acid methyl ester salts. 11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quater näre 18-O-Methyl-reserpsäure-ss-methoxy-äthylester- salze verwendet. 11. The method according to claim I, characterized in that the starting materials used are quaternary 18-O-methyl-reserpsic acid-s-methoxy-ethyl ester salts. 12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe quater näre 10-Methoxy-18-O-methyl-deserpidinsäure- methylester-salze verwendet. 12. The method according to claim I, characterized in that the starting materials used are quaternary 10-methoxy-18-O-methyl-deserpidic acid methyl ester salts. 13. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Pyrolyse, Hydrolyse, einfache oder desulfurierende Hydrogenolyse dequater- nisiert. 13. The method according to claim 1 or one of the preceding subclaims, characterized in that dequaternized by pyrolysis, hydrolysis, simple or desulfurizing hydrogenolysis. 14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man von quaternären Salzen ausgeht, in denen am quaternären Stickstoff ein Aryl-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Aralkoxy-niederalkyl-, Niederalkylmercapto-niederalkyl-, Aralkylmercapto- niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-oder Carbalkoxyniederalkylrest sitzt. 14. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 12, characterized in that quaternary salts are used in which the quaternary nitrogen is an aryl-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, aralkoxy-lower alkyl, lower alkylmercapto-lower alkyl, Aralkylmercapto-lower-alkyl, halo-lower-alkyl or carbalkoxy-lower-alkyl radical. 15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Untenansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dequaternisierung durch Pyrolyse in einem hochsiedenen Lösungsmittel unter vermindertem Druck oder durch Hydrolyse mit verdünnten anorganischen Säuren oder durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Gegenwart eines in Metall oder 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators durchführt. 15. The method according to claim I or one of the subclaims 1 to 12, characterized in that the dequaternization by pyrolysis in a high-boiling solvent under reduced pressure or by hydrolysis with dilute inorganic acids or by hydrogenolysis with hydrogen in the presence of a metal or 8. Group of the periodic table containing catalyst performs. 16. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbin dungen überführt. 16. The method according to claim 1 or one of the dependent claims 1 to 12, characterized in that the salts obtained are converted into the free compounds. 17. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass manerhaltene freie Verbindungen in Salze überführt. 17. The method according to claim 1 or one of the dependent claims 1 to 12, characterized in that the free compounds obtained are converted into salts. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch 1 erhaltenen n Verbindungen zur Herstellung entsprechender N Oxyde, dadurch gekennzeichnet, dass man die ge nannten Verbindungen mit N-Oxydationsmitteln umsetzt. PATENT CLAIM II Use of the n compounds obtained according to claim 1 for the preparation of corresponding N oxides, characterized in that the compounds mentioned are reacted with N-oxidizing agents.
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