Verfahren zur Herstellung neuer Reserpsäurederivate
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen, in 18-Stellung mit gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cyclo aliphatischen Alkoholen verätherten 1 7-Niederalkoxy- 18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carbonsäureester mit dem Kern der Formel I
EMI1.1
worin die Substituenten in 16-, 17-und 18-Stellung die gleiche Konfiguration wie d-oder 1-Reserpin haben, Derivate davon mit an den Ring A ankondensierten Ringen oder Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe,
dass in den in 18-Stellung ver ätherten Reserpsäureestern der mit dem 18-0-Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
Die neuen Äther können weitere Substituenten enthalten, beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, verätherte Mercaptogruppen, Nitro-oder Aminogruppen, Halogenatome und/oder Halogen-niederalkylgruppen. Diese Substituenten kommen vornehmlich für die Stellungen 9-12 des aromatischen Ringes A in Frage, für die Stellungen 5 oder 6 des heterocyclischen Ringes C speziell aliphatische Kohlen wasserstoffreste.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der'Formel II
EMI1.2
worin R, unsubstituierte oder substituierte niedere A1- kylgruppen darstellt, R2 für Niederalkyl stèht, R3 unsubstituierte oder substituierte,
aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeutet, R4 und R5 je ein Wasserstoffatom, einen. niederen alipha- tischen Kohlenwasserstoffrest, eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, eine verätherte Mercapto- gruppe, eine Nitro-oder Aminogruppe, ein Halogenatom oder einen Halogen-niederalkylrest bedeuten und R4+Rs in benachbarten Stellungen zusammen auch einen 2-wertigen Substituenten bilden können und R, in einer der Stellungen 5 oder 6 Wasserstoff oder einen Niederalkylrest darstellt und Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe,
dass in den in 18 Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem 18-0-Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
Als Substituenten der niederen Alkylgruppen Ri seien beispielsweise verätherte-Hydroxylgruppen oder tertiäre Aminogruppen genannt. Die für R3 stehenden Reste bedeuten z. B. Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl oder Aryl-niederalkyl oder-alkenyl, wobei diese Reste beispielsweise noch durch verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen, Aminogruppen, Acylreste oder Halogenatome, die Arylreste ausserdem noch durch Niederalkyl-, Halogenalkyl-oder Nitrogruppen, substituiert sein können.
Als Beispiele für den Alkoholrest der Estergruppe in 16-Stellung und den an das Sauerstoffatom in 18 Stellung gebundenen Ätherrest, besonders für die Reste Ri und Rs in Formel, seien folgendeGruppen angeführt : Alkyl mit 1-7, vornehmlich 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl, -Butyl,-Pentyl, z. B. Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, veräthertes Hydroxy-niederalkyl, vornehmlich Niederalkoxy-alkyl, worin der Niederalkoxyrest 1-4 Kohlenstoffatome enthält und z. B. Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder n-Butoxy bedeutet, tert. Amino-alkyl, worin die tert.
Aminogruppe vornehmlich Di-alkylamino mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylamino, Methyl-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino oder Di-n-butylamino, bedeutet oder für Alkylenamino mit vornehmlich 4-6 Ringkohlenstoffatomen steht, worin der Alkylenrest auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethy- lenimino, Oxaalkylenamino, wie Morpholino, Azaalkylenamino, wie Piperazino, oder 4-Niederalkyl piperazino, wie 4-Methylpiperazino, bedeutet.
Der die oben genannten substituierten Hydroxyloder Aminogruppen tragende Alkylrest enthält z. B.
2-7, vornehmlich 2-3 Kohlenstoffatome, und trennt seine Substituenten vom Ester-oder Athersauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome ; er bedeutet somit beispielsweise 1, 2-Äthylen, 1, 2-, 2, 3oder 1, 3-Propylen, 1, 3- oder 1, 4-Butylen.
Die substituierten Hydroxy-oder Amino-alkylgruppen bedeuten somit beispielsweise : 2-Nieder alkoxy-äthyl, wie 2-Methoxy-oder-Äthoxy-äthyl, 2oder 3-Niederalkoxypropyl, wie 2-Methoxy-oder -Äthoxy-propyl, 3-Methoxy-oder-Äthoxy-propyl, 2-Di-niederalkylamino-äthyl, wie 2-Dimethyl-oder -Diäthylamino-äthyl, 2-oder 3-Di-niederalkyl-aminopropyl, wie 2-Dimethyl-oder-Diäthylamino-propyl, 3-Dimethyl-oder-Diäthylamino-propyl, 2-Nieder- alkylenimino-äthyl, wie 2-Pyrrolidino-äthyl, 2-Pipe ridino-äthyl, 3-Niederalkylenimino-propyl,
wie 3-Pyrrolidino-propyl, 3-Piperidino-propyl, 2- (4-Nieder- alkyl-piperazino)-äthyl, wie 2- (4-Methyl-piperazino)- äthyl, 2- (4-Athyl-piperazino)-äthyl oder 3- (4-Nieder- alkyl-piperazino)-propyl, wie 3- (4-Methyl-piperazino)- propyl oder 3- (4-Athyl-piperazino)-propyl.
Für den an das Sauerstoffatom in 18-Stellung gebundenen Rest, besonders den Rest R3 in Formel II, können beispielsweise noch folgende unsubstituierte oder substituierte, aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste angeführt werden :
Niederalkenyl, vorzugsweise mit 3-5 Koh lenstoffatomen, wie Allyl, 2-Methallyl, Butenyl- (2), 3-Methyl-butenyl- (2), Pentenyl- (2), Cycloalkyl mit 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, Cycloalkenyl, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopentenyl- (3) oder Cyclohexenyl- (2), Cycloalkyl-niederalkyl mit 3-8, vornehmlich 5-6 Ring-und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl-methyl, 1-oder 2-Cyclo pentyl-äthyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyl-äthyl, araliphatische Kohlenwasserstoffreste, z. B.
Arylniederalkyl, wie Benzyl, Diphenylmethyl, 1-oder 2-Phenyl-äthyl, oder Aryl-niederalkenyl, wie 3-Phenyl-allyl, worin der Arylrest beispielsweise auch durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Niederalkenyloxy, wie Allyloxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy-oder Athoxy- carbonyloxy, Halogen-niederalkyl, wieTrifluormethyl, Nitro oder Amino, z. B. Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, substituiert sein kann ; weiteres Niederalkyl substituiert durch Acyl, vornehmlich Alkanoyl, wie Aoetyl, Propionyl, Carbo-niederalkoxy, wie Carbomethoxy oder Carbäthoxy, veräthertes Mercapto, z. B.
Niederalkylmercapto, wie Methyl-oder Athylmercapto, oder Halogen, wie Chlor oder Brom, namentlich z. B. Niederalkanoyl-niederalkyl, wie Acetyl-oder Propionyl-methyl, Carbo-niederalkoxyniederalkyl, wie Carbomethoxy-methyl oder Carb äthoxy-methyl, Niederalkylmercapto-niederalkyl, wie Methylmercapto-methyl oder Äthylmercapto-äthyl, oder Halogen-niederalkyl, wie Chlormethyl.
Die Niederalkoxygruppe in 17-Stellung, insbesondere der Rest R20 in Formel II, enthält vornehmlich 1-4 Kohlenstoffatome und steht z. B. für Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy, speziell aber für Methoxy.
Als Substituenten des Ringes A, vornehmlich für die Reste R4 und R, in Formel II, seien beispielsweise folgende Gruppen angeführt : niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, speziell Niederalkyl, vorzugsweise solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl oder-Butyl, veräther- tes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy, vorzugsweise solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy, Cycloalkyloxy, wie Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy, Cycloalkyl-niederalkoxy, wie Cyclopentyl-methoxy, 2-Cyclopentyl-äthoxy oder Cyclohexyl-methoxy, Aryloxy, wie Phenoxy, Aryl-niederalkoxy, z. B.
Phenyl niederalkoxy, wie Benzyloxy, Diphenylmethoxy oder 2-Phenyl-äthoxy, worin die Arylreste, wie oben angegeben, substituiert sein können, verestertes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy-oder Äthoxy-carbonyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, veräthertes Mercapto, z. B.
Niederalkylmercapto, vornehmlich solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-oder Athylmercapto, Nitro, Amino, vornehmlich tert. Amino, z. B. Di niederalkylamino, wie Dimethylamino, Methyl-äthyl- amino oder Diäthylamino, oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl. Bilden zwei benachbarte Substituenten, z. B. die Reste R4 und Rs zusammen, einen cyclischen Rest, so kann hierfür beispielsweise Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, angeführt werden.
Als Substituenten in den nicht eigens angeführten Stellungen des Moleküls, speziell in jenen des Ringes C, seien beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, besonders Niederalkyl, vornehmlich solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vor allem Methyl, aber auch Athyl, n-oder i-Propyl, angeführt. Der Rest R6 in Formel II steht vornehmlich für Wasserstoff. Er kann aber auch Niederalkyl, speziell Methyl, bedeuten.
Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Additionssalze, speziell solche von anorganischen Säuren, z. B. Mine ralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel-oder Phosphorsäure, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein-oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy- benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4 Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe-oder 2-Acetoxy- benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-,
2 Hydroxy-äthansulfon-oder p-Toluolsulfonsäure in Frage. Hiervon können Mono-oder Polysalze gebildet werden.
Hinsichtlich der Tatsache, dass mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome am Aufbau der neuen Verbindungen beteiligt sind, können letztere als Racematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen zeigen sowohl sedative Wirkung bzw. Tranquillizer-Eigenschaften, als auch antihypertensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, dass sie, im Gegensatz zu den natür- lichen Alkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h. die Medikation wird dadurch leichter kontrollierbar.
Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindungen, vornehmlich Additionssalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, relativ gut wasserlös- lich und sind dadurch von ausserordentlicher Bedeutung für die Herstellung wässriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixieren.
Die Verbindungen vorliegender Erfindung können daher als Medikamente in der Human-oder Veteri närmedizin verwendet werden. Sie können z. B. entweder als Sedativa bzw. Tranquillizer zur Behand- lung von Hyperaktivität, Spannungs-und Aufregungszuständen oder als Antihypertensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z. B. benigner oder maligner Hypertension, renaler Hypertension oder Schwangerschaftshypertension, z. B. Schwangerschaftstoxämie, verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvolle Verbindungen sind solche der Formel III
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worin Ri und Rg für Niederalkyl, vornehmlich solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, noder i-Propyl,-Butyl oder sek. Butyl, stehen und R.., Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, speziell Methoxy, aber auch Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder n-Butoxy, bedeutet, wobei sich Rx besonders in einer der Stellungen 10 oder 11 befindet, und die Salze dieser Verbindungen, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem 18-0-Atom verbundene Atherrest und der Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
Diese Verbindungen sind dabei vorzugsweise in der Form desjenigen Antipoden, der dem linksdrehenden Reserp säuremethylester entspricht.
Beispiele für besonders wirksame Verbindungen können aus folgender Tabelle entnommen werden, die angeführten Substittnenten beziehen sich auf Formel II.
Rt R2 Rs R4 CH3 CHs C2Hs CHa0 CHa CHa n-caH7 CHaO CH3 CH3 i-C3H, CH30 CH3 CH3 n-C4H9 CH3O CH3 CH3 i-C4H9 CHa0 CgHgCHgCHgCHgO C2Hs CH3 C2H5 CH30 C, H, CH, n-C, H, CH, 0 C2H5 CH3 n-C4H9 CH3O n-C3H7 CH3 CH3 CH3O n-C3H7 CH3 CH3 CH3O i-C, H, CHgCHgCHgO i-C, H, CHg n-CgH, CHsO n-c4H9 CHa CHa CH30 n-C4H9 CHg C2H CHsO i-C, H, CHsCHsCHgO n-C5H CHa CHa CHaO n-C6H13 CH3 CH3 CH3O CHs CHs CHa H CH3 CH3 C, H5 H CHs CHs n-caH7 H CH3 CHg i-CgH, H CHs CHg n-C4H9 H R1 R2 R3 R4 CH3 CH3 sek-C4H9 H CaHgCHgCHgH C2H5 CHs C2H5 H C2H5 CHg n-CsH,
H n-C3H7 CH3 CH3 H n-CsH7 CH3 C2H5 H i-C3H7 CH3 CH3 H i-C3H7 CH3 n-C4H9 H n-C4H9 CH3 CH3 H sek-C4H9 CH3 CH3 H n-C5h11 CH3 CH3 H
EMI4.1
Weitere Endstoffe sind z. B. solche der Formel IV worin R, bis Rg folgende Bedeutungen haben :
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 CH3 CH3 CH3 H H CH3O H H H CH3 CH3 C2H5 H H CH30 H H H CH3 CH. n-C3H7 H H CH3O H H H C2H5 CH3 CH3 H H CH3O H H H CH3 CH3 CH3 H CH3O H H H H CH3 CH3 C2Hó H CH3O H H H H CH3 CH3 n-C, H, HCH, 0HHHH C2H5 CH3 CH3 H CH3O H H H H n-C3H7 CH3 CH3 H CH3O H H H H i-C3H, CH, H00HHHH CH3 CH3 CH3 C2H5O H H H H H CH3 CH3 HgCsHgOHHHHH CH3 CH3 CH3 n-C3H7O H H H H H CH3 CH3 C2H5 n-C3H7O H H H H H CH3 CH3 CH3 i-C3H7O H H H H H C2H5 CH3 CH3 i-C3H7O H H H H H CH3 CH3 CH3 n-C4H9O H H H H H CH3 CH3 C2H5 n-C4H9O H H H H H CH3 CH3 CH# H H H CH3O H H C2H,
CH3 CH3 H H H CH3O H H CH3 CH3 CH3 CH3O H H H H CH3 CH3 CH3 C2H5 CH3O H H H H CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3O H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3O H H H CH3 H CH3 CH3 n-C4H9 CH3O H H H CH3 H C2H5 Ch3 CH3 CH3O H H H CH3 H CH3 CH3 CH3 H H H H CH3 H CH3 CH3 n-C3H7 H H H H CH3 H C2H5 CH3 CH3 H H H H CH3 H CH3 CH3 CH3 H H CH3 H H H CH3 CH3 C, H5 H H CH3 H H H n-C3H7 CH3 CH3 H H CH3 H H H CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H C2H5 CH3 CH3 CH3 H H H H H C2H5 CH3 n-C4H9 CH3 H H H H H CH3 CH3 CH, CH3O CH3O H H H H CH3 CH3 C, H5 CH3O CH3O H H H H C2H5 CH3 n-C3H7 CH3O CH3O H H H H CHs CHs CHS O-CH2-O O-CH2-O H H H H C2H5 CH3 CH3 O-CH2-O O-CH2-O H H H H CH3 CH3 CH3 H C6H5CH2 H H H H CH3 CH3 C2H5 H C6H5CH2O H H H H C2H5 CH3 CH,
H C6H5CH2O H H H H CHa CH3 CH3 C6H5CH2O H H H H H R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9
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<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CBH5CH20 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
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OHHHHH C, HgCH, CHg n-CgH, 0HHHHH C2H5 CH3 CH3 n-C4H9O H H H H H CH3 CH3 C2H5 O-CH2-O O-CH2-O H H H H n-C3H7 CH3 CH3 H C6H5CH2O H H H H n-C3H7 CH3 CH3 CH3S H H H H H CHS CHs n-CA CsH, SHHHHH CH3 CH3 n-C3H7 H Cl H H H H i-C3H, CH3 CH3 H Cl H H H H CH3 CH3 n-C4H9 CH3O Br H H H H QHgCHj, CH, CHOBrHHHH CH3 C2H5 n-C3H7 CH3O H H H H H n-C3H7 C2H5 CH3 CH3O H H H H H CH3 n-C3H, C2H CHsO H H H H H CHgi-CH, CA CHOHHHHH CH3 C2H5 i-C4H9 H H H H H H C2H5 C2H5 CH3 H H H H H H
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel z.
B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorga- nischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die neuen Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter-bzw. Trägerstoffen als Tierfuttermittel oder in der Veterinär- medizin Verwendung finden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekenn- zeichnet, dass man entsprechende quatemäre Salze dequaternisiert. Wenn erwünscht oder notwendig, können erhaltene tertiäre Amine in die N-Oxyde überführt und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze umgewandelt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umgewandelt werden.
Man geht vornehmlich von Verbindungen der Formel V aus
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worin Rt bis R6 die für Formel II angegebene Bedeutung haben, R einen abspaltbaren organisceh Rest, z. B. einen unsubstituierten oder substituierten, aliphatischen oder cycloaliphabischen Kohlenwasserstoffrest, darstellt und A für ein Anion steht.
Ein unsubstituierter aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R bedeutet beispielsweise : Niederalkyl, vornehmlich mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, speziell mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, Methallyl oder Butenyl- (2). Als Substituenten des Kohlenwasserstoffrestes R können beispielsweise folgende Gruppen angeführt werden : verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen, z. B.
Niederalkoxy oder Niederalkylmercapto, vornehmlich mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy bzw. Methyl-oder Athylmercapto, Halo genatome, wie Chlor oder Brom, Carbo-niederalkoxy, wie Carbomethoxy oder Carbätoxy, Aryloxy oder Arylmercapto, z. B. mono-oder bicyclisches Aryloxy oder Arylmercapto, wie Phenoxy oder Phenylmer- capto oder Aryl-niederalkoxy bzw. Aryl-niederalkyl mercapto, wie Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Benzylmercapto oder Diphenylmethylmercapto, wobei die Arylreste noch beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitro oder Amino, z.
B. Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino, substituiert sein können.
Der die genannten Substituenten mit dem quaternären Stickstoffatom verbindende Kohlenwasserstoffrest stellt vornehmlich eine Niederalkylengruppe, wie Methylen, ll-oder 1, 2-Äthylen oder 1, l-Propylen, dar.
Weitere Kohlenwasserstoffreste R sind beispielsweise noch Aryl-niederalkyl-oder-alkenylgruppen, worin Aryl für mono-oder bicyclische Arylreste, wie Phenyl, 1-oder 2-Naphthyl, steht und der Alkylrest vornehmlich 1-4, der Alkenylrest 3-5 Kohlenstoff- atome enthält, wobei die Arylreste noch weitere, z. B. die oben angeführten, Kernsubstituenten enthalten können.
Bevorzugte Reste R sind folgende : Monocyclisches Aryl-niederalkyl, speziell Arylmethyl oder-äthyl, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder 1-Phenyläthyl, Niederalkoxy-niederalkyl, besonders Niederalkoxymethyl, wie Methoxy-, Athoxy-, n-oder i-Propoxy- methyl, monocyclisches Aralkoxy-niederalkyl, vornehmlich Aralkoxy-methyl, wie Benzyloxy-methyl, Niederalkylmercapto-niederalkyl, speziell Niederalkyl mercapto-methyl, wie Methyl-oder Äthylmercapto- methyl, monocyclisches Aralkylmercapto-niederalkyl, besonders Aralkylmercapto-methyl, wie Benzylmer capto-methyl, Halogen-niederalkyl,
vornehmlich Halogenmethyl, wie Chlor-oder Brommethyl oder Carbalkoxy-niederalkyl, speziell Carbalkoxy-methyl, wie Carbomethoxy-oder Carbäthoxy-methyl.
Das Anion A in Formel V steht vornehmlich für das einer starken anorganisceh Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Brom-oder Jodwasser- stoffsäure, Schwefelsäure oder Fluaborsäure, oder einer starken, organischen Säure, vornehmlich einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Dequaternisierung kann je nach der Art der quaternisierenden Gruppe entweder durch Pyrolyse, Hydrolyse, einfache oder desulfierende Hydrogeno- lyse erfolgen.
Die pyrolytische Dequaternisierunng wird vornehmlich unter vermindertem Druck und, falls erwünscht, in einem hochsiedenden Lösungsmittel und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchgeführt.
Die genannten verätherten Hydroxymethyl-, z. B.
Niederalkoxy-methyl-, Benzyloxy-methyl-, Halogen methyl-oder Carbo-niederalkoxy-methylgruppen kön- nen hydrolitisch abgespalten werden, z. B. durch Be- handlung der quaternären Verbindungen mit ver dünnten anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure.
Arylme, thyl- oder 1-Aryl-äthyl-oder Aralkoxy- methylgruppen können vorzugsweise durch Hydro genolyse entfernt werden. Hierzu lässt man auf die quaternären Verbindungen Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems, z. B. Nickel oder Palladium, enthaltenden Katalysators einwirken.
Verätherte Mercaptomethyl-, wie Niederalkyl mercapto-methyl-oder Arylmercapto-methyl-oder Aralkyl, mercapto-methylgruppen können insbesondere durch desulfierende Hydrogenolyse, vornehmlich in Gegenwart eines hierfür geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel oder Palladiumrohr, abgespalten werden.
Die als Ausgangsstoffe herangezogenen quaternären Verbindungen erhält man beispielsweise aus 17-Niederalkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16- carbonsäureestern, vornehmlich solchen der Formel II, worin R3 = H und die übrigen Substituenten die angegebene Bedeutung haben, oder deren Salzen durch Einwirkung eines reaktionsfähig veresterten Alkohols, vornehmlich eines unsubstituierten oder substituierten, aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel R-OH, worin R die vorerwähnte Bedeutung hat.
Die zur Quaternisierung herangezogenen reak tionsfähig veresterten Alkohole sind speziell solche, die mit starken anorganischen Säuren, z. B. Minera- säuren, wie Salzsäure, Brom-oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder starken organischen Säuren, z. B. organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluol- sulfonsäure, erhalten werden.
Die Quaternisierung kann in An-oder Abwesen- heit eines inerten Lösungsmittels, unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur erfolgen, falls erforderlich, unter Druck oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff.
Die erhaltenen quaternären 17-Niederalkoxy-18- hydroxy-3-epi-'alloyohimban-l & -carbonssäureester-. salze, vornehmlich solche der Formel V, vorin R5 = H, können beispielsweise durch Einwirkung einer Diazoverbindung in Gegenwart einer starken, anorganischen Lewis-Säure, z. B. Fluoborsäure, in die in 18-Stellung verätherten Verbindungen übergeführt werden. Die Verätherung kann aber auch gleichzeitig g mit der Quaternlisierung erfolgen, wobei man Verbe- dungen erhält, in denen der Substituent am 4-N-Atom und am 18-0-Atom gleich ist.
Andererseits kann dieQuaternisierung auch gleich- zeitig mit der Verätherung eines 17-Niederalkoxy
18-4hydro, xy, 3-epi-alloyohimban, carbonsäureesters oder eines Salzes davon mit einer Diazoverbindung, z. B. einer Diazoverbindung eines unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder cycloaliphati schen Kohlenwasserstoffes in Gegenwart einer starken, anorganischen Lewis-Säure erfolgen, speziell dann, wenn die Diazoverbindung im Überschuss angewendet wird.
Die neuen Verbindungen und die verwendeten Ausgangs-und Zwischenprodukte können in Form von Racematgemischen, reinen Racematen oder optischen Antipoden vorliegen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Aus gangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wässrigem Ammoniak. Die freien Basen anderseits lassen sich in Säureadditionssalze, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erwähnben, anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säure, überführen, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Ver dünnungsmittels, z.
B. eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, n-oder i-Propanol, eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser, wenn erwünscht, auch in Gegenwart von Wasser.
N-Oxyde der neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Einwirkung eines N-Oxydationsmittels auf die, vornehmlich in einer inerten Flüssigkeit, in Lösung befindlichen neuen Äther. Als N-Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd, Ozon, Perschwefelsäure oder speziell organische Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoporphthal-oder p Toluol-persulfonsäure, angeführt werden. Die für die Oxydation als Lösungs-oder Verdünnnungsmittel zur Anwendung gelangenden inerten Flüssigkeiten sind beispielsweise halogenierte Niederalkane, wie Chloroform, Methylen-oder Äthylenchlorid, oder Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol.
Für die N Oxydation wird zweckmässig sowohl jeder Uber- schuss an Oxydationsmittel als auch erhöhte Temperatur vermieden, um anders geartete oxydative Ver änderungen zu vermeiden. Die N-Oxyde können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die Ausgangsstoffe können unter den Reaktions- bedingungen gebildet werden.
Als Ausgangsstoffe werden zweckmässig solche verwendet, welche für die Bildung der eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endprodukte geeignete Substituenten aufweisen.
Die Tremperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
1, 06 g des quaternären Salzes von 18-O-Athyl- reserpsäuremethylester mit Chlormethyl-methyläther wird in 15 cm3 Methanol und 50 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH 3 gestellt und etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf stellt man die Lösung mit Ammoniak basisch und extrahiert sie mit Methylenchlorid.
Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand mit 50 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Chromatographie den 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester, welcher bei 221 bis 222, 5 (Zersetzung) schmilzt.
Das Ausgangsprodukt wird z. B. wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 2, 48 g Reserpsäuremethyl- ester in 120 cm3 Methylenchlorid gibt man bei 20 1 cm3 Chlormethyl-methyläther. Hierauf dampft man unter vermindertem Druck ein und trocknet den Rückstand 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird dann in 400 cm3 Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 270 cm3 einer Lösung von 1 cm3 14-N-Fluoborsäure in 110 cm3 trockenem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid versetzt. Man kühlt auf-10 und fügt innerhalb 5 Minuten unter Rühren 150 cm3 einer 0, 326-molaren Lösung von Diazoäthan in Methylenchlorid zu.
Man lässt 15 Minuten stehen, wäscht die Lösung mit 5"/piger, wässriger Sodalösung und dann mit gesättigter, wässriger Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das quaternäre Salz des 18-O-Äthyl-reserpsäure- methylesters mit Chlormethyl-methyläther erhält.
In gleicher Weise kann man auch über das quaternäre Salz mit Benzylbromid verfahren, das durch katalytische Hydrierung mit 10 /oiger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und normalem Druck zum 18-0- Äthyl-reserpsäuremethylester hydrogenolysiert wird.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1, 5 g 18-O-Athyl-reserp- säuremethylester in 25 cm3 Aceton tropft man bei i Raumtemperatur unter Rühren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure. Die beim Kratzen der Gefässwände sich abscheidenden Kristalle von 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester-hydro- chlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach.
Process for the production of new reserp acid derivatives
The invention relates to a process for the preparation of the new 17-lower alkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carboxylic acid esters with the core of the formula I and etherified in the 18-position with optionally substituted aliphatic or cyclo aliphatic alcohols
EMI1.1
in which the substituents in the 16-, 17- and 18-positions have the same configuration as d- or 1-reserpine, derivatives thereof with rings fused to ring A or salts of these compounds, with the proviso
that in the reserpic acid esters etherified in the 18-position, the ether residue connected to the 18-0 atom and the alcohol residue of the esterified 16-carboxyl group together contain more than 2 carbon atoms.
The new ethers can contain further substituents, for example aliphatic hydrocarbon radicals, etherified or esterified hydroxyl groups, etherified mercapto groups, nitro or amino groups, halogen atoms and / or halo-lower alkyl groups. These substituents are primarily suitable for positions 9-12 of the aromatic ring A, and for positions 5 or 6 of the heterocyclic ring C, specifically aliphatic hydrocarbon radicals.
The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of Formula II
EMI1.2
where R, represents unsubstituted or substituted lower alkyl groups, R2 represents lower alkyl, R3 is unsubstituted or substituted,
Aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals denote R4 and R5 each a hydrogen atom, one. A lower aliphatic hydrocarbon radical, an etherified or esterified hydroxyl group, an etherified mercapto group, a nitro or amino group, a halogen atom or a halo-lower alkyl radical and R4 + Rs in adjacent positions together can also form a divalent substituent and R , in one of the positions 5 or 6 represents hydrogen or a lower alkyl radical and salts of these compounds, with the proviso
that in the reserp acid esters etherified in the 18 position, the ether residue connected to the 18-0 atom and the alcohol residue of the esterified 16-carboxyl group together contain more than 2 carbon atoms.
Examples of substituents on the lower alkyl groups Ri are etherified hydroxyl groups or tertiary amino groups. The radicals for R3 mean z. B. lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or aryl-lower alkyl or -alkenyl, these radicals, for example, by etherified hydroxyl or mercapto groups, amino groups, acyl radicals or halogen atoms, the aryl radicals also by lower alkyl, haloalkyl or Nitro groups, may be substituted.
Examples of the alcohol radical of the ester group in the 16-position and the ether radical bonded to the oxygen atom in the 18 position, especially for the radicals Ri and Rs in the formula, are the following groups: alkyl with 1-7, primarily 1-4 carbon atoms, such as methyl , Ethyl, n- or i-propyl, butyl, pentyl, e.g. B. neopentyl, n-hexyl or n-heptyl, etherified hydroxy-lower alkyl, mainly lower alkoxy-alkyl, wherein the lower alkoxy radical contains 1-4 carbon atoms and z. B. methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy or n-butoxy means tert. Amino-alkyl, wherein the tert.
Amino group primarily di-alkylamino with 2-8 carbon atoms, such as dimethylamino, methyl-ethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino or di-n-butylamino, or represents alkylenamino with mainly 4-6 ring carbon atoms, wherein the alkylene radical can also be interrupted by heteroatoms, e.g. B. pyrrolidino, piperidino, hexamethylene-lenimino, oxaalkylenamino, such as morpholino, azaalkylenamino, such as piperazino, or 4-lower alkyl piperazino, such as 4-methylpiperazino.
The alkyl radical bearing the above-mentioned substituted hydroxyl or amino groups contains e.g. B.
2-7, mainly 2-3 carbon atoms, and separates its substituents from the ester or ether oxygen atom by at least 2 carbon atoms; it thus means, for example, 1,2-ethylene, 1,2-, 2, 3 or 1,3-propylene, 1,3- or 1,4-butylene.
The substituted hydroxy or amino-alkyl groups thus mean, for example: 2-lower alkoxy-ethyl, such as 2-methoxy-or -ethoxy-ethyl, 2 or 3-lower alkoxypropyl, such as 2-methoxy- or -ethoxy-propyl, 3-methoxy- or ethoxy-propyl, 2-di-lower-alkylamino-ethyl, such as 2-dimethyl-or -diethylamino-ethyl, 2- or 3-di-lower-alkyl-aminopropyl, such as 2-dimethyl-or-diethylamino-propyl, 3-dimethyl -or-diethylamino-propyl, 2-lower alkylenimino-ethyl, such as 2-pyrrolidino-ethyl, 2-pipe ridino-ethyl, 3-lower alkylenimino-propyl,
such as 3-pyrrolidino-propyl, 3-piperidino-propyl, 2- (4-lower-alkyl-piperazino) -ethyl, such as 2- (4-methyl-piperazino) -ethyl, 2- (4-ethyl-piperazino) - ethyl or 3- (4-lower-alkyl-piperazino) -propyl, such as 3- (4-methyl-piperazino) -propyl or 3- (4-ethyl-piperazino) -propyl.
For the radical bonded to the oxygen atom in the 18-position, especially the radical R3 in formula II, the following unsubstituted or substituted, aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals, for example, can also be mentioned:
Lower alkenyl, preferably with 3-5 carbon atoms, such as allyl, 2-methallyl, butenyl (2), 3-methyl-butenyl (2), pentenyl (2), cycloalkyl with 3-8, preferably 5-6 ring carbon atoms , such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, cycloalkenyl, preferably with 5-6 ring carbon atoms, such as cyclopentenyl- (3) or cyclohexenyl- (2), cycloalkyl-lower alkyl with 3-8, mainly 5-6 ring and 1 -4 chain carbon atoms, such as cyclopentyl-methyl, 1- or 2-cyclopentyl-ethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexyl-ethyl, araliphatic hydrocarbon radicals, e.g. B.
Aryl-lower alkyl, such as benzyl, diphenylmethyl, 1- or 2-phenyl-ethyl, or aryl-lower alkenyl, such as 3-phenyl-allyl, in which the aryl radical is also replaced, for example, by lower alkyl, such as methyl or ethyl, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, lower alkenyloxy, such as allyloxy, halogen, such as chlorine or bromine, lower alkoxycarbonyloxy, such as methoxy- or ethoxycarbonyloxy, halo-lower alkyl, such as trifluoromethyl, nitro or amino, eg. B. di-lower alkylamino, such as dimethylamino, may be substituted; further lower alkyl substituted by acyl, especially alkanoyl, such as aoetyl, propionyl, carbo-lower alkoxy, such as carbomethoxy or carbethoxy, etherified mercapto, e.g. B.
Lower alkyl mercapto, such as methyl or ethyl mercapto, or halogen, such as chlorine or bromine, namely z. B. lower alkanoyl-lower alkyl, such as acetyl- or propionyl-methyl, carbo-lower alkoxy-lower alkyl, such as carbomethoxymethyl or carb ethoxymethyl, lower alkylmercapto-lower alkyl, such as methylmercaptomethyl or ethylmercapto-ethyl, or halo-lower alkyl, such as chloromethyl.
The lower alkoxy group in the 17-position, in particular the radical R20 in formula II, contains mainly 1-4 carbon atoms and is z. B. for ethoxy, n- or i-propoxy or butoxy, but especially for methoxy.
The following groups, for example, may be mentioned as substituents on ring A, primarily for the radicals R4 and R, in formula II: lower aliphatic hydrocarbon radicals, especially lower alkyl, preferably those with 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl or-butyl, ethereal hydroxyl, e.g. B. lower alkoxy, preferably those with 1-4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy or butoxy, cycloalkyloxy, such as cyclopentyloxy or cyclohexyloxy, cycloalkyl-lower alkoxy, such as cyclopentyl-methoxy, 2-cyclopentyl-ethoxy or cyclohexyl methoxy, aryloxy, such as phenoxy, aryl-lower alkoxy, e.g. B.
Phenyl lower alkoxy, such as benzyloxy, diphenylmethoxy or 2-phenylethoxy, in which the aryl radicals, as indicated above, can be substituted, esterified hydroxyl, e.g. B. lower alkoxy-carbonyloxy, such as methoxy- or ethoxy-carbonyloxy, lower alkanoyloxy, such as acetoxy or propionyloxy, halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, etherified mercapto, eg. B.
Lower alkyl mercapto, primarily those with 1-4 carbon atoms, such as methyl or ethyl mercapto, nitro, amino, primarily tert. Amino, e.g. B. Di lower alkylamino, such as dimethylamino, methyl-ethyl-amino or diethylamino, or halo-lower alkyl, such as trifluoromethyl. Form two adjacent substituents, e.g. B. the radicals R4 and Rs together, a cyclic radical, for example lower alkylenedioxy, such as methylenedioxy, can be mentioned.
Substituents in the positions of the molecule that are not specifically mentioned, especially those of the ring C, include, for example, aliphatic hydrocarbon radicals, especially lower alkyl, primarily those with 1-4 carbon atoms, especially methyl, but also ethyl, n- or i-propyl . The radical R6 in formula II primarily represents hydrogen. But it can also mean lower alkyl, especially methyl.
The salts of the new compounds are mainly therapeutically applicable addition salts, especially those of inorganic acids, e.g. B. mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric or phosphoric acid, or organic acids such as acetic, propionic, glycol, milk, pyruvic, oxalic, malonic, amber, maleic, fumaric , Apple, tartaric, lemon, ascorbic, citraconic, hydroxymaleic or dihydroxymaleic acid, or benzoin, phenylacetic, 4-amino-benzo, 4-hydroxy-benzo, anthranil, cinnamon, almond , Salicylic, 4 aminosalicylic, 2-phenoxy-benzoic or 2-acetoxy-benzoic acid, or methanesulfonic, ethanesulfonic,
2 Hydroxyethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid are possible. Mono- or poly-salts can be formed from this.
In view of the fact that several asymmetric carbon atoms are involved in the construction of the new compounds, the latter can be obtained as mixtures of racemates, pure racemates or as optical antipodes.
The new compounds show both a sedative effect or tranquillizer properties and an antihypertensive effect. They are particularly characterized by the fact that, in contrast to the natural alkaloids with their pharmacological effect that sets in slowly and often undesirably long-lasting, they develop their effect much earlier and over a well-limited period of time, ie. H. this makes the medication easier to control.
The therapeutically applicable salts of the new compounds, primarily addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, are also relatively soluble in water and are therefore of extraordinary importance for the production of aqueous injection solutions or orally applicable preparations such as elixirs.
The compounds of the present invention can therefore be used as medicaments in human or veterinary medicine. You can e.g. B. either as sedatives or tranquillizers for the treatment of hyperactivity, states of tension and excitement or as antihypertensive agents for the treatment of increased blood pressure, z. B. benign or malignant hypertension, renal hypertension or pregnancy hypertension, e.g. B. Pregnancy toxemia, can be used. The new compounds can also serve as intermediates for the production of other valuable compounds.
Particularly valuable compounds are those of the formula III
EMI3.1
where Ri and Rg for lower alkyl, especially those with 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n or i-propyl, butyl or sec. Butyl, stand and R .., lower alkoxy with 1-4 carbon atoms, especially methoxy, but also ethoxy, n- or i-propoxy or n-butoxy, where Rx is particularly in one of the positions 10 or 11, and the Salts of these compounds, with the proviso that in the reserp acid esters etherified in the 18-position, the atomic residue connected to the 18-0 atom and the alcohol residue of the esterified 16-carboxyl group together contain more than 2 carbon atoms.
These compounds are preferably in the form of that antipode which corresponds to the levorotatory methyl reserpate.
Examples of particularly effective compounds can be found in the following table; the listed substituents relate to formula II.
Rt R2 Rs R4 CH3 CHs C2Hs CHa0 CHa CHa n-caH7 CHaO CH3 CH3 i-C3H, CH30 CH3 CH3 n-C4H9 CH3O CH3 CH3 i-C4H9 CHa0 CgHgCHgCHgCHgO C2Hs CH3 C2H5 CH30 C, H, CH, nC, H30 C, H, CH, nC, H 0 C2H5 CH3 n-C4H9 CH3O n-C3H7 CH3 CH3 CH3O n-C3H7 CH3 CH3 CH3O iC, H, CHgCHgCHgO iC, H, CHg n-CgH, CHsO n-c4H9 CHa CHa CH30 n-C4H9 CHg C2H CHsO iC, H, CHsCHsCHgO n-C5H CHa CHa CHaO n-C6H13 CH3 CH3 CH3O CHs CHs CHa H CH3 CH3 C, H5 H CHs CHs n-caH7 H CH3 CHg i-CgH, H CHs CHg n-C4H9 H R1 R2 R3 R4 CH3 CH3 sec- C4H9 H CaHgCHgCHgH C2H5 CHs C2H5 H C2H5 CHg n-CsH,
H n-C3H7 CH3 CH3 H n-CsH7 CH3 C2H5 H i-C3H7 CH3 CH3 H i-C3H7 CH3 n-C4H9 H n-C4H9 CH3 CH3 H sec-C4H9 CH3 CH3 H n-C5h11 CH3 CH3 H
EMI4.1
Other end products are z. B. those of the formula IV in which R, to Rg have the following meanings:
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 CH3 CH3 CH3 H H CH3O H H H CH3 CH3 C2H5 H H CH30 H H H CH3 CH. n-C3H7 HH CH3O HHH C2H5 CH3 CH3 HH CH3O HHH CH3 CH3 CH3 H CH3O HHHH CH3 CH3 C2Hó H CH3O HHHH CH3 CH3 nC, H, HCH, 0HHHH C2H5 CH3 CH3 H CH3O HHHH n-HH C3H7 CH3 , CH, H00HHHH CH3 CH3 CH3 C2H5O HHHHH CH3 CH3 HgCsHgOHHHHH CH3 CH3 CH3 n-C3H7O HHHHH CH3 CH3 C2H5 n-C3H7O HHHHH CH3 CH3 CH3 CH3 i-C3H7O HHHHO-C3H3 CH3H3H3H3H3H3H3HC3H3H3HC3H3H3HC3HC3HC3HC3H3HC3HC3H3HC3H3HC3H3H3HC3H3HC3H3H3HC3H3H n-C4H9O HHHHH CH3 CH3 CH # HHH CH3O HH C2H,
CH3 CH3 HHH CH3O HH CH3 CH3 CH3 CH3O HHHH CH3 CH3 CH3 C2H5 CH3O HHHH CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3O HHHH CH3 CH3 CH3 CH3 CH3O HHH CH3 H CH3 CH3 n-C4H9 CH3O HHH CH3 CH3 H3 H3 HO HHH CH3 HH C2H5 CH3 H CH3 CH3 n-C3H7 HHHH CH3 H C2H5 CH3 CH3 HHHH CH3 H CH3 CH3 CH3 HH CH3 HHH CH3 CH3 C, H5 HH CH3 HHH n-C3H7 CH3 CH3 HH CH3 HHH CH3 CH3 CH3 CH3 HHHHH C2H5 CH3H CH3H3 n-C4H9 CH3 HHHHH CH3 CH3 CH, CH3O CH3O HHHH CH3 CH3 C, H5 CH3O CH3O HHHH C2H5 CH3 n-C3H7 CH3O CH3O HHHH CHs CHs CHS O-CH2-O CH O-CH2-O HHH O C2H5 CH3 CH3 O-CH2-O HHHH CH3 CH3 CH3 H C6H5CH2 HHHH CH3 CH3 C2H5 H C6H5CH2O HHHH C2H5 CH3 CH,
H C6H5CH2O H H H H CHa CH3 CH3 C6H5CH2O H H H H H R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9
EMI5.1
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CBH5CH20 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C, <SEP> H, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> C, <SEP> HgCH, <SEP> OHHHHH
<tb> CH, <SEP> CHs <SEP> CH3 <SEP> CH3S <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> CHs <SEP> C2Hs <SEP> CH3S <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CaHgCH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> SHHHHH
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH, <SEP> C2H5S <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CJCHj, <SEP> CA <SEP> CsHgSHHHHH
<tb> n-C, <SEP> H, <SEP> CHCH, <SEP> C, <SEP> HSHHHHH
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> ci <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C, <SEP> H,
<SEP> HClHHHH
<tb> C2H5 <SEP> CHs <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH30 <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2Hs <SEP> CI-1, <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CHs <SEP> C2H5 <SEP> CHsO <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CI-4 <SEP> OHHHHH
<tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> n-Cj, <SEP> H, <SEP> CH, <SEP> CH.
<SEP> OHHHHH
<tb> C2H5 <SEP> n-C3H7 <SEP> CHa <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> i-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> i-C3H, <SEP> C2H5 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> HHHHHH
<tb> CHs <SEP> C2Hs <SEP> C2H6 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> OCCH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 0HHHHH
<tb> CH30C2H4 <SEP> CHs <SEP> C2H5 <SEP> CHaO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5OC2H4 <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHaO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CHs <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> CH3
<tb> CH30CHCH2 <SEP> CHa <SEP> CH3 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH. <SEP> OC.
<SEP> H, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> CH. <SEP> OHHHHH
<tb> CH, <SEP> OC, <SEP> H, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HHHHHH
<tb> CH. <SEP> OC. <SEP> H, <SEP> CH, <SEP> CA <SEP> HHHHHH
<tb> C2H5OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CH3) <SEP> 2NC2H4 <SEP> CHs <SEP> CHs <SEP> 0HHHHH
<tb> (CHa) <SEP> 2NC2H4 <SEP> CHs <SEP> CA <SEP> CH.
<SEP> OHHHHH
<tb> (C2H5) <SEP> 2NC2H4 <SEP> CHa <SEP> CHa <SEP> CHao <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CHa) <SEP> 2NC3H6 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CHS) <SEP> 2NC2H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CH3) <SEP> 2NC2H4 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> c113
<tb> <SEP> 1
<tb> (CH3) <SEP> 2NCHCH2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> i-C5H <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHsO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-CaH70C2H4 <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHs <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> i-CSH70C2H4 <SEP> CHs <SEP> CHS <SEP> CHSO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> n-CgH7 <SEP> CHgO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CI-1,
<SEP> CH3 <SEP> HHHHHCH,
<tb> CHS <SEP> CHs <SEP> n-C3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CHs
<tb> C, <SEP> HgCH, <SEP> CH, <SEP> HHHHHCH,
<tb> CH, <SEP> CHs <SEP> C2H5 <SEP> CHSO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> n-CgH7 <SEP> CHg <SEP> CH, <SEP> CHgO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CHa <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-C.
<SEP> HyCH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HHHHH
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH30 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CHs <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> H
<tb> n-CsH7 <SEP> CHs <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CHaO <SEP> H <SEP> H
<tb> R1 R2 Ra R4 R5 R6 R7 R8 R9 C2H5 CH3 CHa C2H50 H H H H H CHsCHn-CgH, n-CH.
OHHHHH C, HgCH, CHg n-CgH, 0HHHHH C2H5 CH3 CH3 n-C4H9O HHHHH CH3 CH3 C2H5 O-CH2-O O-CH2-O HHHH n-C3H7 CH3 CH3 H C6H5CH2O HHHH n-C3H3 CHS HsH3 -CA CsH, SHHHHH CH3 CH3 n-C3H7 H Cl HHHH i-C3H, CH3 CH3 H Cl HHHH CH3 CH3 n-C4H9 CH3O Br HHHH QHgCHj, CH, CHOBrHHHH CH3 C2H5 n-C3H7 CH3O HHHHOH n-C3H3H7 H3H3H3H C3H3H7 n -C3H, C2H CHsO HHHHH CHgi-CH, CA CHOHHHHH CH3 C2H5 i-C4H9 HHHHHH C2H5 C2H5 CH3 HHHHHH
The new compounds can be used as remedies e.g.
B. can be used in the form of pharmaceutical preparations which these compounds together with pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carriers that are used for enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable.
The new compounds can, however, also be used together with common feed or. Carriers found as animal feed or in veterinary medicine use.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that corresponding quaternary salts are dequaternized. If desired or necessary, the tertiary amines obtained can be converted into the N-oxides and / or, if desired, the bases obtained can be converted into their salts or the salts obtained can be converted into the free compounds.
Compounds of the formula V are primarily used
EMI6.1
wherein Rt to R6 have the meaning given for formula II, R is a removable organic radical, e.g. B. an unsubstituted or substituted, aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, and A stands for an anion.
An unsubstituted aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical R means, for example: lower alkyl, mainly with 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl or n-butyl, lower alkenyl, especially with 3-5 carbon atoms, such as allyl, methallyl or butenyl - (2). The following groups can be mentioned, for example, as substituents of the hydrocarbon radical R: etherified hydroxyl or mercapto groups, e.g. B.
Lower alkoxy or lower alkyl mercapto, primarily with 1-4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy or methyl or ethyl mercapto, halogen atoms, such as chlorine or bromine, carbo-lower alkoxy, such as carbomethoxy or carbethoxy, aryloxy or aryl mercapto, z. B. mono- or bicyclic aryloxy or aryl mercapto, such as phenoxy or phenyl mercapto or aryl-lower alkoxy or aryl-lower alkyl mercapto, such as benzyloxy, diphenylmethoxy, benzyl mercapto or diphenylmethyl mercapto, the aryl radicals also, for example, by lower alkyl, such as methyl or ethyl, lower alkoxy such as methoxy or ethoxy, halogen such as fluorine, chlorine or bromine, nitro or amino, e.g.
B. di-lower alkylamino, such as dimethylamino, may be substituted.
The hydrocarbon radical connecting the substituents mentioned to the quaternary nitrogen atom is primarily a lower alkylene group, such as methylene, II- or 1,2-ethylene or 1,1-propylene.
Further hydrocarbon radicals R are, for example, aryl, lower alkyl or alkenyl groups, in which aryl represents mono- or bicyclic aryl radicals, such as phenyl, 1- or 2-naphthyl, and the alkyl radical is primarily 1-4 and the alkenyl radical 3-5 carbon atoms contains, the aryl radicals still further, e.g. B. may contain the above-mentioned core substituents.
Preferred radicals R are as follows: Monocyclic aryl-lower alkyl, especially arylmethyl or -ethyl, such as benzyl, diphenylmethyl, trityl or 1-phenylethyl, lower alkoxy-lower alkyl, especially lower alkoxymethyl, such as methoxy-, ethoxy-, n- or i-propoxymethyl , monocyclic aralkoxy-lower alkyl, primarily aralkoxymethyl, such as benzyloxymethyl, lower alkylmercapto-lower alkyl, especially lower alkyl mercaptomethyl, such as methyl- or ethylmercaptomethyl, monocyclic aralkylmercapto-lower alkyl, especially aralkylmercaptomethyl, such as benzylmer capto-methyl, Halo-lower alkyl,
mainly halomethyl, such as chloro- or bromomethyl or carbalkoxy-lower alkyl, especially carbalkoxymethyl, such as carbomethoxymethyl or carbethoxymethyl.
The anion A in formula V stands primarily for that of a strong inorganic acid, e.g. B. a mineral acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or fluoroboric acid, or a strong organic acid, primarily an organic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid.
Depending on the type of quaternizing group, the dequaternization can take place either by pyrolysis, hydrolysis, simple or desulfurizing hydrogenolysis.
The pyrolytic dequaternization is mainly carried out under reduced pressure and, if desired, in a high-boiling solvent and / or under an inert gas, e.g. B. nitrogen performed.
The etherified hydroxymethyl, z. B.
Lower alkoxymethyl, benzyloxymethyl, halomethyl or carbo-lower alkoxymethyl groups can be split off hydrolytically, eg. B. by treating the quaternary compounds with ver dilute inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
Arylme, ethyl or 1-aryl-ethyl or aralkoxymethyl groups can preferably be removed by hydrogenolysis. For this purpose, hydrogen is left on the quaternary compounds in the presence of a metal from group 8 of the periodic table, e.g. B. nickel or palladium, act containing catalyst.
Etherified mercaptomethyl, such as lower alkyl mercapto-methyl or aryl mercapto-methyl or aralkyl, mercapto-methyl groups can be split off in particular by desulfurizing hydrogenolysis, primarily in the presence of a suitable catalyst, such as Raney nickel or palladium tube.
The quaternary compounds used as starting materials are obtained, for example, from 17-lower alkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carboxylic acid esters, primarily those of the formula II in which R3 = H and the other substituents have the meaning given, or their salts by the action of a reactive esterified alcohol, primarily an unsubstituted or substituted, aliphatic or cycloaliphatic alcohol, e.g. B. an alcohol of the formula R-OH, wherein R has the aforementioned meaning.
The reactive esterified alcohols used for quaternization are specifically those which are treated with strong inorganic acids, e.g. B. mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic or hydroiodic acid or sulfuric acid, or strong organic acids, eg. B. organic sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid, can be obtained.
The quaternization can take place in the presence or absence of an inert solvent, with cooling, at room temperature or at elevated temperature, if necessary, under pressure or under an inert gas, eg. B. nitrogen.
The quaternary 17-lower alkoxy-18-hydroxy-3-epi-'alloyohimban-l & -carboxylic acid ester-. salts, especially those of the formula V, above R5 = H, can be obtained, for example, by the action of a diazo compound in the presence of a strong, inorganic Lewis acid, e.g. B. fluoboric acid, are converted into the compounds etherified in the 18-position. The etherification can, however, also take place at the same time as the quaternization, whereby compounds are obtained in which the substituent on the 4-N atom and on the 18-0 atom are the same.
On the other hand, the quaternization can also occur simultaneously with the etherification of a 17-lower alkoxy
18-4hydro, xy, 3-epi-alloyohimban, carboxylic acid ester or a salt thereof with a diazo compound, e.g. B. a diazo compound of an unsubstituted or substituted aliphatic or cycloaliphati rule hydrocarbon in the presence of a strong, inorganic Lewis acid, especially when the diazo compound is used in excess.
The new compounds and the starting materials and intermediates used can be in the form of mixtures of racemates, pure racemates or optical antipodes.
Depending on the process conditions and starting materials, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts. For example, basic, neutral, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates, can be obtained thereof. The salts of the new compounds can be converted into the free bases in a manner known per se, eg. B. by reaction with a basic agent, e.g. B. aqueous ammonia. The free bases on the other hand can be converted into acid addition salts, e.g. B. by reaction with one of the aforementioned, inorganic or organic, therapeutically applicable acid, transfer, if desired, in the presence of a United diluent, eg.
B. an alkanol such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, a halogenated, aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or in a mixture of these, if desired, also in the presence of water.
N-oxides of the new compounds can be prepared by methods known per se, e.g. B. by the action of an N-oxidizing agent on the new ether, mainly in an inert liquid, in solution. Hydrogen peroxide, ozone, persulfuric acid or especially organic peracids, such as peracetic, perbenzoic, monoporphthalic or p toluene persulfonic acid, can be mentioned as N-oxidizing agents. The inert liquids used as solvents or diluents for the oxidation are, for example, halogenated lower alkanes, such as chloroform, methylene or ethylene chloride, or lower alkanols, such as methanol or ethanol.
For the N oxidation, it is advisable to avoid any excess of oxidizing agent as well as increased temperature in order to avoid different kinds of oxidative changes. The N-oxides can be converted into acid addition salts in a manner known per se.
The starting materials can be formed under the reaction conditions.
The starting materials used are expediently those which have suitable substituents for the formation of the end products described at the beginning as being particularly valuable.
The operating temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
example 1
1.06 g of the quaternary salt of 18-O-ethyl reserps acid methyl ester with chloromethyl methyl ether is dissolved in 15 cm3 of methanol and 50 cm3 of water, the solution with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 3 and left to stand at room temperature for about 1 hour. The solution is then made basic with ammonia and extracted with methylene chloride.
The dried methylene chloride phase is evaporated and the residue extracted with 50 cm3 of benzene. The benzene solution is evaporated. The 18-O-ethyl reserp acid methyl ester is obtained from the residue by chromatography, which melts at 221 to 222.5 (decomposition).
The starting product is z. B. obtained as follows:
To a solution of 2.48 g of reserp acid methyl ester in 120 cm3 of methylene chloride is added 1 cm3 of chloromethyl methyl ether at 20. It is then evaporated under reduced pressure and the residue is dried for 1 hour on a boiling water bath under reduced pressure. The residue is then dissolved in 400 cm3 of methylene chloride and 270 cm3 of a solution of 1 cm3 of 14-N-fluoroboric acid in 110 cm3 of dry ether and 30 cm3 of methylene chloride are added to the solution. It is cooled to -10 and 150 cm3 of a 0.326 molar solution of diazoethane in methylene chloride are added over the course of 5 minutes with stirring.
The mixture is left to stand for 15 minutes, the solution is washed with 5 "aqueous sodium carbonate solution and then with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure, the quaternary salt of 18-O-ethyl- Reserps acid methyl ester with chloromethyl methyl ether is obtained.
The same procedure can also be used via the quaternary salt with benzyl bromide, which is hydrogenolyzed by catalytic hydrogenation with 10% palladium carbon at room temperature and normal pressure to give methyl 18-0-ethyl reserpate.
Example 2
Concentrated hydrochloric acid is added dropwise to a solution of 1.5 g of methyl 18-O-ethyl-reserpate in 25 cm3 of acetone at room temperature with stirring until it turns Congo red. The crystals of 18-O-ethyl-reserpic acid methyl ester hydrochloride which separate out when the walls of the vessel are scraped are filtered off and washed with cold acetone.