Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Her stellung von substituierten a-Carbolinen, die sich durch eine virostatische Wirksamkeit auszeichnen.
Neuartige a-Carboline mit virostatischer Wirksamkeit wurden bereits in den Britischen Patentschriften Nrn. 1268 771, 1264 621 und 1268 773 beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass sich in 2-Stellung substi tuierte a-Carboline durch besonders wertvolle virostatische Eigenschaften auszeichnen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1
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R ein Wasserstoffatom;
R= und R3 je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine aliphatische Gruppe, eine Nitrogruppe, eine Amino- gruppe oder eine andere Gruppe X; und X ein Halogenatom, eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, eine Hydrazino-, Hydroxy- oder Mer- captogruppe oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Äther- oder Thioäthergruppe bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 sowie deren Verwendung zur Herstellung der entsprechenden Verbin dungen, bei denen R eine aliphatische oder araliphatische Gruppe bedeutet. Ausserdem können die Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem sekundären Amin in die entsprechenden Verbindungen, bei denen R eine tertiäre Aminomethylgruppe bedeutet, über geführt werden.
Des weiteren sind die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen von Interesse.
Die Erfindung erstreckt sich nicht auf 2-Methyl-a-car- bolin. Diese Verbindung ist bekannt und besitzt, wie Unter suchungen gezeigt haben, keine virostatische Aktivität.
Für X kommen demnach beispielsweise die folgenden Gruppen in Frage: Aminogruppen mit ein oder zwei geradkettigen, ver zweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten ali- phatischen Kohlenwasserstoffresten mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylgruppen; monocyclische arylaliphatische oder aro matische Gruppen, z.
B. Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyl- oder Tolylgruppen. Ausserdem kommen für die Gruppe X O- aliphatische oder S-aliphatische Gruppen in Frage, z. B.
O- oder S-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl- oder -Cycloalkyl- gruppen. Die an Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ge bundenen aliphatischen Gruppen können ihrerseits ebenfalls Substituenten tragen, so z.
B. Amino-, Hydroxyl- oder Thiol- gruppen sowie substituierte Aminogruppen, Äther- oder Thioäthergruppen, wie beispielsweise Mono- oder Dialkyl- amino-, Alkoxy-, Alkylthio- oder aliphatische Acyloxygrup- pen mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt werden dabei Verbindungen, bei denen X einer Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer Hydrazinogruppe oder einer Thioäthergruppe entspricht.
Als Beispiele für Alkoxygruppen sind zu nennen: Methoxy-, Butoxy-, 2-Diäthylamino-äthoxy-, 2-Hydroxyäthoxy-, 3- Hydroxypropoxy-, 2-(2'-Hydroxyäthoxy)-äthoxy- oder 2-(2'- [2"-Hydroxyäthoxy]-äthoxy)-äthoxygruppen. Beispiele für Aminogruppen sind unsubstituierte Aminogruppen, Methyl- amino-, Butylamino-,
Octylamino-, 2-Diäthylamino-äthyl- amino-, 2-Hydroxypropylamino-, 3-Hydroxypropylamino-, 2-Hydroxyäthylamino-, 5-Hydroxy-n-pentylamino-, 6-Hy- droxy-n-hexylamino-, 3-Methoxypropylamino-, Anilino-, Morpholino-, N'-Methyl-piperazino- oder Diäthylaminogrup- pen. Als Thioäthergruppen kommen z.
B. Phenylthio-, Butyl- thio-, Benzylthio- oder 2-Diäthylaminoäthyl-thiogruppen in Frage.
Die im vorhergehenden als bevorzugte Gruppierungen für den Substituenten X in 2-Stellung genannten Gruppen sind vorteilhafterweise ausserdem in 4-Stellung anwesend. Andere geeignete Kernsubstituenten sind: in 4-Stellung eine Nitro- oder Alkylgruppe oder in 6-Stellung eine Alkyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Acylaminogruppe oder ein Halogenatom, z. B. ein Chloratom.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in ihre entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt wer den. Als Säuren eignen sich Mineralsäuren wie z. B. Schwe felsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure; organische Säuren, wie z. B. Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, Weinsäure, Zitronensäure, Malon- säure oder Fumarsäure. Diejenigen Verbindungen der For mel 1, die Säuregruppen aufweisen, können mit Basen in die entsprechenden Salze, z. B. ihre Alkalimetallsalze, über geführt werden.
Von den erfindungsgemässen erhältlichen Verbindungen zeichneten sich die in den nachfolgenden Tabellen aufgeführ ten, bei unseren Untersuchungen an Gewebekulturen durch eine besonders interessante Wirksamkeit aus.
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In den Tabellen I und Ia entsprechen die Verbindungen den nachfolgend aufgeführten Formeln
EMI0003.0002
Die nummerischen Werte beziehen sich dabei auf die virostatische Aktivität, wobei die höheren Werte die grössere Wirksamkeit bezeichnen. Das Präfix A dient zur Kenn zeichnung der Wirksamkeit in zwei Versuchsreihen.
Wie daraus zu ersehen ist, zeichnen sich die neuen Ver bindungen durch eine ausgeprägte Wirksamkeit gegenüber Herpes simplex-Virus, Adeno-Virus SV17, Influenza-Virus A2, Parainfluenza-Virus I, Rhinovirus Typ 1, Rhinovirus Typ V und/oder Coxsackie-Virus 21 aus.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen eine überraschend niedrige Toxizität, sowohl bei oraler als auch bei subkutaner Verabreichung. So zeigte beispielsweise 2-Butylamino-a-carbolin bei Mäusen einen LDso-Wert von 3,5 g/kg (bei oraler Verabreichung) und von 4 g/kg (bei subkutaner Verabfolgung).
Die Verbindung 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-a- carbolin zeichnet sich durch neuroleptische Wirksamkeit aus. Die Verbindungen der Formel 1 besitzen eine gute viro- statische bzw. antiantivirale Wirksamkeit und sind deshalb sowohl für die Human- als auch für die Veterinärmedizin von Interesse.
Die neuen virostatischen Verbindungen können für die Anwendung mit geeigneten pharmazeutischen Träger- oder Zusatzstoffen, bzw. mit für die Anwendung in der Veterinär medizin geeigneten Zusätzen vermischt und zu für orale, lokale, rektale, intervaginale oder parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen verarbeitet werden. Sie können ausserdem zusammen mit anderen Medikamenten, wie z. B. entzündungshemmenden Stoffen, wie Steroiden, z. B. Beta- methason-21-phosphat, oder Antibiotica, z.
B. Tetracyclin, eingesetzt werden. (Betamethason: Kurzbezeichnung für 9a- Fluor-16fl-methylprednisolon).
Zubereitungen in fester Form, die für die orale Anwen dung bestimmt sind, werden zweckmässig in zur Dosierung geeigneten Einheiten angeboten, z. B. in Form von Tablet ten, Kapseln, Pastillen, Kaugummi oder anderen medika mentösen Süssigkeiten. Jede Dosiseinheit enthält dabei vor zugsweise 0,05 bis 4 g antiviralen Wirkstoff. Besonders zu bevorzugen ist dabei ein Gehalt an 0,1 bis 1,0 g Wirkstoff. Das virostatische Material kann beispielsweise 1- bis 3-mal pro Tag verabreicht werden, wobei die Tagesdosis vorteil- hafterweise 7 g nicht überschreiten soll.
Als Trägermaterialien für derartige Zubereitungen kön nen z. B. Zucker, Stärke, Zuckeralkohole, Gelatine oder Kakaobutter, gegebenenfalls zusammen mit anderen Zu sätzen, wie Bindemitteln, Gleitstoffen, Stabilisatoren, Über zugsmassen, Geschmackstoffen oder Farbstoffen, verwendet werden. Die Zubereitungen können aussen dem in flüssiger, zum Einnehmen geeigneter Form, z. B. als Lösungen, Sus- pensionen, Syrupe, Elixiere, Emulsionen oder Granulate (zum Auflösen vor Gebrauch), gegebenenfalls unter Verwendung geeigneter Zusätze, wie z. B.
Suspendier- oder Emulgier- mitteln, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, verträglichen Süss- oder Geschmackstoffen sowie Farbstoffen, hergestellt werden.
Ausserdem können Zubereitungen hergestellt werden, die für eine lokale Anwendung auf die Schleimhäute von Nase und Rachen geeignet sind. Hierzu zählen beispiels weise flüssige Sprühmittel, Puder zum Zerstäuben, Nasen tropfen oder -salben, Mittel zum Tuschieren des Rachens sowie Gurgelmittel. Zubereitungen für die lokale Behandlung von Augen und Ohren und für andere äusserliche An wendungen können in öligen oder wässrigen Medien, sowie in Form von Puder zur Anwendung kommen, z. B. nach Art herkömmlicher, in der Augenheilkunde verwendeter Prä parate und Augenwasser oder Augentropfen, sowie in Form von Tinkturen zur Hautbehandlung, Lotionen, Cremes, Salben, medizinischen Verbänden und ähnlichem.
Ausserdem sind für die lokale Anwendung Zubereitungen in Form von Aerosolen vorteilhaft.
Suppositorien und Vaginaleinlagen können unter Ver wendung üblicher Basisstoffe, wie z. B. Kakaobutter, Poly- glycol oder Glycol-/Gelatinegrundstoffe, gegebenenfalls zu sammen mit oberflächenaktiven Stoffen, hergestellt werden. Zur Injektion geeignete Zubereitungen können in Form wäss riger oder öliger Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen oder in Form von vor Gebrauch zu lösenden Feststoffen vorliegen. Als Trägerstoffe eignen sich hierfür beispielsweise steriles, von temperaturerhöhenden Stoffen freies destillier tes Wasser, parenteral verträgliche Öle, ölige Ester oder nicht wässrige Medien, wie z.
B. Propylenglycol. Diesen Trägerstoffen können noch weitere Zusätze hinzugefügt wer den, die als Suspendier- oder Dispergiermittel, als Mittel zur Stabilisierung oder Konservierung, als Lösungsmittel, Emulgiermittel oder als Puffer geeignet sind.
Von den Verbindungen der Formel 1 sind die nach folgend aufgeführten von besonderem Interesse: 2-n-Butylamino-a-carbolin, 2-(3-Hydroxy-n-propylamino)-a-carbolin, 2-(5-Hydroxy-n-pentylamino)-a-carbolin, 2-(3-Methoxy-n-propylamino)-a-carbolin, 2-(2-Hydroxy-n-propylamino)-a-carbolin, 2-(2-Diäthylaminoäthylamino)-a-carbolin, 2-Diäthylamino-a-carbolin, ' 2-(2-Hydroxyäthoxy)-a-carbolin, 2-(3-Hydroxypropoxy)-a-carbolin, 2-[2-(2'-[2"-Hydroxyäthoxy]-äthoxy)-äthoxy]-a-carbolin,
2-[2-(2'-Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-a-carbolin, 2-Methylamino-9-methyl-a-carbolin, 2-n-Butylamino-9-methyl-a-carbolin, 2,(5-Hydroxy-n-pentylamino)-9-methyl-a-carbolin, 2,4-Di-n-butylamino-a-carbolin, 2-(3-Hydroxypropoxy)-9-methyl-a-carbolin, 2-Butylamino-6,9-di-methyl-a-carbolin, 2-(6-Amino-n-hexylamino)-9-methyl-a-carbolin, 2-Methylamino-9-morpholinomethyl-a-carbolin, 2-n-Butylamino-9-(3-dimethylaminopropyl)-a-carbolin, 2-n-Butylamino-6-nitro-a-carbolin,
2-n-Butylamino-6-chlor-9-methyl-a-carbolin, 2-(5-Hydroxy-n-pentylamino)-6-chlor-9-methyl-a-carbolin, 2-Brom-a-carbolin, 2-Chlor-a-carbolin, 2-Chlor-9-methyl-a-carbolin, 2,4-Dichlor-a-carbolin, 2-Chlor-9 (3'-dimethylaminopropyl)-a-carbolin, 2-Chlor-9-n-propyl-a-carbolin, 2-Chlor-6,9-dimethyl-a-carbolin, 2-Chlor-6-nitro-a-carbolin, 2-Chlor-6-nitro-9-benzyl-a-carbolin, 2,6-Dichlor-9-methyl-a-carbolin,
2-Chlor-6-nitro-8-methyl-a-carbolin. Die Verbindungen der Formel 1 werden erfindungsge- mäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der For mel 2 oder 3
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mit einer Säure behandelt.
Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Mineralsäuren in Frage, z. B. wasserfreie Schwefel- oder Phosphorsäure oder insbesondere Polyphosphorsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise .bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 100 bis 250 C, insbesondere bei etwa 200 C, durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel 1 lassen sich in die entsprechenden Verbindungen, worin R eine aliphatische oder araliphatische Gruppe bedeutet, überführen, indem man sie in die ent sprechenden Alkalimetallderivate überführt und anschliessend mit einer Verbindung RZ, worin Z einem Atom oder einer Gruppe entspricht, welche unter Bildung eines Salzes mit dem Alkalimetall abgespalten werden, umsetzt.
Besonders geeignet sind hierfür Verbindungen der Formel RZ, worin Z einem Halogenatom oder einer organischen Sulfonyl- oder Sulfatgruppe entspricht. Die Umsetzung erfolgt z. B. leicht mit einem Alkyljodid wie Methylj.odid.
Ausserdem besteht die Möglichkeit, ein in 9-Stellung unsubstituiertes, in 2-Stellung substituiertes a-Carbolin mit Formaldehyd und einem sekundären Amin (Mannich-Reak- tion) zu einer 9-tert.-Aminomethyl-Verbindung umzusetzen. Als sekundäre Amine kommen z. B. Dialkylamine, wie Di- methylamin, sowie heterocyclische Amine, wie Morpholin, in Betracht.
Die als Ausgangsmaterial .zu verwendenden Verbindungen der Formel 2, bei denen X Halogen bedeutet, können durch Diazotierung einer Verbindung der Formel 4
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worin Hal ein Halogenatom bedeutet, z. B. durch Umsetzung mit einem Nitrit in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, die mit einer aliphati- schen Säure, z. B. Essigsäure, vermischt sein kann, erhalten werden.
Verbindungen der Formel 2, bei denen X den Rest einer nucleophilen Gruppe bedeutet, können aus Verbindungen der Formel 2, bei denen X einem Halogen entspricht, durch Umsetzung mit einem nucleophilen Reagens unter annähernd den gleichen Bedingungen wie beim vorhergehenden Verfah ren beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel 4 kann ihrerseits durch Umsetzung eines o-Phenylendiamins mit einem 2;6-Dihalo- genpyridin der Formel 5
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gewünschtenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel 2 können ausserdem er halten werden, indem man eine Verbindung der Formel 5 mit Benzotriazol erhitzt. Die Verbindungen der Formel 3 können durch Diazotie- rung eines 2-Anilino-3-amino-6-halogenpyridins hergestellt werden. 2-Anilino-3-amino-6-halogenpyridin kann man sei nerseits durch Umsetzung eines 2,6-Dihalogen-3-nitropyridins, z. B. von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin, mit Anilin und nach folgender Reduktion .der Nitrogruppe, z. B. durch Hydrie rung (vgl. A.
R. Katritzky et. a1., 7. 1967 (B), 1204) erhalten Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der For mel 1 können gewünschtenfalls anschliessend in ihre physio logisch unbedenklichen Säureadditionssalze übergeführt werden, indem man sie mit einer geeigneten Säure oder Base behandelt.
2-Halogen-a-carboline, die in 4-Stellung einen Substituen- ten tragen, können durch Umsetzung von in 2-Stellung unsubstituiertem, in 4-Stellung substituiertem a-Carbolin-l- oxyd mit einem Phosphoroxyhalogenid, z. B. Phosphoroxy- chlorid, nach der in der Britischen Patentschrift Nr.
<B>1268</B> 773 beschriebenen Methode erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt unter Verwendung eines N- substituierten Amids, Imids oder Hydantoins als Lösungs- mittel, in Gegenwart von 0,
5 bis 5 Vol.-% Wasser und einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, z. B. Lithiumchlorid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Acetamid oder ein Dialkylformamid, wie Dimethylformamid. Auf diese Weise gelingt z.
B. die Überführung von 4-Chlor-a-carbolin- N-oxyd in 2,4-Dichlor-a-carbolin, durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Dimethylformamid. Durch Umsetzung mit einem nucleophilen Reagens können anschliessend die Halogenatome gegen die gleichen Substi- tuenten in 2- und 4-Stellung ausgetauscht werden.
Umgekehrt besteht die Möglichkeit ein 2-Halogen-4-unsubstituiertes-a- carbolin durch Umsetzung mit einem Phosphoroxyhalogenid in das 2,4-Dihalogen-a-carbolin überzuführen. In 6-Stellung substituierte Verbindungen können erhalten werden, indem man ein 2-Halogen-a-carbolin als Ausgangs material verwendet, das bereits den gewünschten Substituen- ten in 6-Stellung aufweist, und dieses mit einem nucleo- philen Reagens behandelt.
Ausserdem können Ausgangsma terialien eingesetzt werden, die in 6-Stellung eine in den gewünschten Substituenten überführbare Gruppe aufweisen, z. B. eine Nitrogruppe, die durch Reduktion in eine Amino- gruppe oder durch Reduktion und anschliessende Acylie- rung oder Alkylierung in eine substituierte Aminogruppe oder in eine Acylaminogruppe übergeführt werden kann.
Die Überführung der Nitrogruppe in eine Amino-, sub stituierte Amino- oder Acylaminogruppe kann vor oder nach der Einführung des nucleophilen Substituenten in die 2-Stellung erfolgen. Die Reduktion der Nitrogruppe kann auf verschiedene Weise erfolgen, so z. B. durch Reduktion mittels Zinn-II- chlorid oder Titan-II-chlorid, durch Reduktion mittels Me tall und Säure, durch katalytische Hydrierung, z.
B. unter Verwendung eines Platinmetallkatalysators oder von Raney- Nickel. Die Substitution der Aminogruppe kann beispiels weise durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Kohlenwasserstoffradikals, z. B. eines Halogenids oder Sulfats, erfolgen. Die Acylierung kann durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid bewirkt werden.
Die in 6-Stellung substituierte 2-Halogen-a-carboline können durch direkte elektrophile Substitution eines in 6- Stellung unsubstituierten 2-Halogen-a-carbolins, z. B. durch Nitrierung oder Halogenierung, hergestellt werden. Die Ni- trierung kann beispielsweise unter Verwendung eines übli chen Nitriergemisches aus Salpetersäure und Schwefelsäure erfolgen.
Die Halogenierung kann unter Verwendung einer geeigneten Quelle für positives Halogen, z. B. von mole kularem Chlor, Brom oder Jod, erfolgen. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben. Beispiel 1 1-(6-Brompyrid-2-yl)-benzotriazol (V: X=Br) Verfahren A Eine Lösung von 2,2 g (8,34 mMol) 2-(o-Aminoanilino)- 6-brompyridin in 20 ml Äthanol und 30 ml 5n-Salzsäure wird bei 0 C mit einer Lösung von 1,03 g (15 mMol) Natriumnitrit in 12 ml Wasser behandelt.
Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert.
Er liefert 2,27 g 1-(6-Brompyrid-2-yl)-benzotriazol, Schmelz punkt 115 bis 116 C, A."" (Äthanol) 226, 236, 264, 272 und 308 nm (E= 14 400, 14 300, 9300, 8400 und 13400).
Für CiiH7BrN4 berechnet: C 48,0 0i0 H 2,6 % Br 29,0 0/0 N 20,4 0/a gefunden:
C 48,4 % H 2,7 % Br 28,9 0/0 N 20,4 0/0 Verfahren B Eine Mischung von 2,0 g (8,47 mMol) 2,6-Dibrom- pyridin und 1,0 g (8,4 mMol) Benzotriazol wird erhitzt. Die innere Temperatur erreicht 210 C, wenn Bromwasserstoff sich kräftig entwickelt.
Nach 5 Minuten bei 210 C wird das Reaktionsgemisch gekühlt und der teerartige Stoff mit Petroläther extrahiert, worauf 1,45 Feststoff anfallen. Nach Kristallisation aus Athanol erhält man 0,55 g 1-(6-Brom- pyrid-2-yl)-benzotriazol, Schmelzpunkt 117 bis 118 C. Die Ultraviolett-Infrarot- und Kernresonanzspektren sind mit denjenigen des gemäss Verfahren A hergestellten Materials identisch. Beispiel 2 2-Brom-a-carbolin 3,5 g (12,7 mMol) 1-(6-Brompyrid-2-yl)-benzotriazol und 20 g Polyphosphorsäure werden 6 Stunden bei 130 C er hitzt.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser ge gossen, der ausgefallene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Nach Kristallisation aus Benzol erhält man 0,95 g 2-Brom- a-carbolin, Schmelzpunkt 290 C, Am3X (Äthanol 222, 235, 261 und 304 nm (E = 35 700, 22 500, 14 400 und 17 500).
Für CiiH7BrN2
EMI0005.0159
berechnet: <SEP> C <SEP> 53,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> 2,8 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 32,3 <SEP> 0/0 <SEP> N <SEP> 11,3 <SEP> 0/0
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 53,5 <SEP> 0/0 <SEP> H <SEP> 2,9 <SEP> 0/0 <SEP> Br <SEP> 32,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,5 <SEP> 0/0 Beispiel 3 1-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benzotriazol (V: X=Cl) Eine Mischung von 22,2 g (150 mMol) 2,6-Dichlor- pyridin und 17,8 g (150 mMol) Benzotriazol wird unter einem Stickstoffstrom auf 215 C erhitzt.
Nach zwei Stunden wird das Gemisch gekühlt und mit 800 ml heissem Cyclo- hexan in verschiedenen Portionen extrahiert. Nach Ent fernung des Cyclohexans erhält man 22,7 g gelben Fest stoff, der nach Kristallisation aus Isopropylalkohol 16 g 1-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benzotriazol ergibt, Schmelzpunkt 130 bis 131 C, Amax (Athanol) 235, 263 und 306 nm (E _ 12 700, 9300 und 11000).
Für Ci1H7C1N4
EMI0005.0177
berechnet: <SEP> C <SEP> 57,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> <B>3,1<I>0/0</I></B> <SEP> Cl <SEP> 15,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 24,3 <SEP> 0/a
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 57,6 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,1 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 15,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 24,6 <SEP> 0/0 Beispiel 4 2-Chlor-a-carbolin 75 g 1-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benzotriazol (0,325 Mol) wer den portionsweise zu 400 g gerührter Polyphosphorsäure bei 160 C zugegeben. Die Zugabe erfolgt mit einer solchen Ge schwindigkeit, dass die Temperatur bei 160 C gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Temperatur 30 Minuten bei 160 C gehalten, worauf das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser gegossen wird.
Der ausgefallene Feststoff wird ab filtriert und getrocknet (34,7 g). Nach Kristallisation aus n- Butylacetat fallen 13,8 g 2-Chlor-a-carbolin an, Schmelzpunkt 271 bis 273 C, Am. (Athanol) 233, 259 und 301 nm (E _ 21200, 15 400 und 18 900).
Für CiiH7C1N2
EMI0006.0013
berechnet: <SEP> C <SEP> 65,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,5 <SEP> 0/s <SEP> <B>Cl</B> <SEP> 17,7 <SEP> % <SEP> N <SEP> 13,8 <SEP> 0/0
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 65,1% <SEP> H <SEP> 3,5 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 17,3 <SEP> % <SEP> N <SEP> 13,6 <SEP> 0/a Beispiel 5 2-Chlor-a-carbolin 500 mg 5-Chlor-3-phenyltriazolo-[4,5-b]-pyridin werden bei 200 C mit 3 g Polyphosphorsäure erhitzt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und der erhaltene Feststoff aus Äther kristallisiert. Man erhält 30 mg 2-Chlor-a-carbolin, Schmelzpunkt 264 bis 266 C, das dem in Beispiel 4 be schriebenen Material ähnlich ist.
Das Ausgangsmaterial für diese Herstellung wird wie folgt erhalten: (1) 2-Anilino-6-chlor-3-nitropyridin 5,0 g 2,6-Dichlor-3-nitropyridin (A. R. Katritzky et a1., J. Chem. Soc. 1967 (B), 1204), 2,4 ml Anilin und 2,4 g Na- triumbicarbonat werden 3 Stunden in Äthanol unter Rück- fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rück stand zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilt.
Die Säulenchromatographie des aus der organischen Phase erhal tenen Öls auf Tonerde (Grad H, 450 g) unter Verwendung von 25%igem Chloroform/75%igem Petroäther als Eluie- rungsmittel liefert 4,9 g 2-Anilino-6-chlor-3-nitropyridin, Schmelzpunkt 102 bis 104 C (Cyclohexan), Am. (Äthanol) 243, 292, 410 (E = 17 500, 15 200, 7100).
Für CiiH8CIN902
EMI0006.0043
berechnet: <SEP> C <SEP> 52,9 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,23 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 14,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 16,8 <SEP> 0/0
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 53,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,3 <SEP> % <SEP> <B>Cl</B> <SEP> 14,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 16,9 <SEP> 0/0 (2) 3-Amino-2-anilino-6-chlorpyridin 250 mg 2-Anilino-6-chlor-3-nitropyridin in 25 ml Äthyl- acetat werden in Gegenwart von 90 mg Palladium auf Holz- kohle (10 %) hydriert,
bis die theoretische Menge Gas ver- braucht ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungs mittel entfernt. Man erhält 238 mg 3-Amino-2-anilino-6- chlorpyridin als dunkles Öl. Dieses Produkt wird direkt zum unten beschriebenen Triazolpyridin umgewandelt.
(3) 5-Chlor-3-phenyltriazolo-[4,5-b]-pyridin 238 mg 3-Amino-2-anilino-6-chlorpyridin in 5 ml Essig säure und 3 ml 2n-Salzsäure werden bei 4 C mit 76 mg Natriumnitrit in 4 ml Wasser diazotiert. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt, mit Wasser verdünnt und der erhaltene Feststoff aus Athanol umkristallisiert. Man erhält 50 mg 5-Chlor-3-phenyltriazolo-[4,5-b]-pyridin, Schmelzpunkt 120 bis 122 C, Am. (Äthanol) 236, 272 (s = 15 100, 9750).
Für CiiH7C1N4
EMI0006.0075
berechnet: <SEP> C <SEP> 57,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,1% <SEP> Cl <SEP> 15,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 24,3 <SEP> 0/0
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 57,3 <SEP> % <SEP> 11<B>3,3</B> <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 15,1% <SEP> N <SEP> 23,8 <SEP> 0/0
The invention relates to a method for the manufacture of substituted α-carbolines, which are characterized by a virostatic effectiveness.
Novel α-carbolines with virostatic activity have already been described in British Patent Nos. 1268 771, 1264 621 and 1268 773.
It has now been found that a-carbolines substituted in the 2-position are distinguished by particularly valuable virostatic properties. These compounds correspond to formula 1
EMI0001.0009
R is a hydrogen atom;
R = and R3 each represent a hydrogen or halogen atom, an aliphatic group, a nitro group, an amino group or another group X; and X denotes a halogen atom, a primary, secondary or tertiary amino group, a hydrazino, hydroxyl or mercapto group or an aliphatic, araliphatic or aromatic ether or thioether group.
The invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of formula 1 and their use for the preparation of the corresponding connec tions in which R is an aliphatic or araliphatic group. In addition, the compounds of formula 1 can be converted into the corresponding compounds in which R is a tertiary aminomethyl group by reaction with formaldehyde and a secondary amine.
The physiologically tolerable salts of these compounds are also of interest.
The invention does not extend to 2-methyl-a-carboline. This compound is known and, as studies have shown, has no virostatic activity.
For X, for example, the following groups are therefore suitable: amino groups with one or two straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals preferably having 1 to 10 carbon atoms, eg. B. alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl groups; monocyclic arylaliphatic or aromatic groups, e.g.
B. benzyl, phenylethyl, phenyl or tolyl groups. In addition, O-aliphatic or S-aliphatic groups are suitable for the group X, e.g. B.
O- or S-alkyl, -alkenyl, -alkynyl or -cycloalkyl groups. The aliphatic groups bound to nitrogen, oxygen or sulfur can in turn also carry substituents, such.
B. amino, hydroxyl or thiol groups and substituted amino groups, ether or thioether groups, such as mono- or dialkyl, amino, alkoxy, alkylthio or aliphatic acyloxy groups with preferably 1 to 6 carbon atoms.
Particularly preferred are compounds in which X corresponds to an alkoxy group, an amino group, a hydrazino group or a thioether group.
Examples of alkoxy groups are: methoxy, butoxy, 2-diethylamino-ethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2- (2'-hydroxyethoxy) -ethoxy or 2- (2'- [ 2 "-Hydroxyethoxy] ethoxy) ethoxy groups. Examples of amino groups are unsubstituted amino groups, methyl amino, butylamino,
Octylamino, 2-diethylamino-ethylamino, 2-hydroxypropylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-hydroxyethylamino, 5-hydroxy-n-pentylamino, 6-hydroxy-n-hexylamino, 3-methoxypropylamino -, anilino, morpholino, N'-methyl-piperazino or diethylamino groups. As thioether groups z.
B. phenylthio, butyl thio, benzylthio or 2-diethylaminoethyl thio groups in question.
The groups mentioned above as preferred groups for the substituent X in the 2-position are advantageously also present in the 4-position. Other suitable nuclear substituents are: in the 4-position a nitro or alkyl group or in the 6-position an alkyl, nitro, amino, alkylamino or acylamino group or a halogen atom, e.g. B. a chlorine atom.
The compounds obtainable according to the invention can be converted into their corresponding acid addition salts. Suitable acids are mineral acids such as. B. sulfuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or nitric acid; organic acids such as B. alkyl or aryl sulfonic acids, tartaric acid, citric acid, malonic acid or fumaric acid. Those compounds of the formula 1 which have acid groups can be converted into the corresponding salts with bases, eg. B. their alkali metal salts are passed over.
Of the compounds obtainable according to the invention, those listed in the tables below were distinguished in our investigations on tissue cultures by a particularly interesting activity.
EMI0002.0001
In Tables I and Ia, the compounds correspond to the formulas listed below
EMI0003.0002
The numerical values relate to the virostatic activity, the higher values denoting the greater effectiveness. The prefix A is used to identify the effectiveness in two test series.
As can be seen from this, the new compounds are characterized by a pronounced effectiveness against herpes simplex virus, adenovirus SV17, influenza virus A2, parainfluenza virus I, rhinovirus type 1, rhinovirus type V and / or Coxsackie virus 21 off.
The compounds obtainable according to the invention show a surprisingly low toxicity, both when administered orally and when administered subcutaneously. For example, 2-butylamino-a-carboline showed an LD 50 value of 3.5 g / kg (when administered orally) and of 4 g / kg (when administered subcutaneously) in mice.
The compound 2-chloro-9- (3'-dimethylaminopropyl) -a-carboline is distinguished by its neuroleptic activity. The compounds of formula 1 have a good virostatic or antiantiviral activity and are therefore of interest both for human and for veterinary medicine.
The new virostatic compounds can be mixed for use with suitable pharmaceutical carriers or additives, or with additives suitable for use in veterinary medicine, and processed into preparations suitable for oral, local, rectal, intervaginal or parenteral administration. They can also be used together with other medications, such as B. anti-inflammatory agents such as steroids, e.g. B. beta-methasone-21-phosphate, or antibiotics, z.
B. tetracycline can be used. (Betamethasone: Abbreviation for 9a-fluoro-16fl-methylprednisolone).
Solid form preparations that are intended for oral use are conveniently offered in units suitable for dosing, e.g. B. in the form of tablets, capsules, lozenges, chewing gum or other medicamentous sweets. Each dose unit contains preferably 0.05 to 4 g of antiviral active ingredient. A content of 0.1 to 1.0 g of active ingredient is particularly preferred. The virostatic material can be administered, for example, 1 to 3 times a day, the daily dose advantageously not exceeding 7 g.
As carrier materials for such preparations can NEN z. B. sugar, starch, sugar alcohols, gelatin or cocoa butter, optionally together with other additions, such as binders, lubricants, stabilizers, over drafting compounds, flavorings or dyes, can be used. The preparations can be used outside in a liquid form suitable for ingestion, e.g. B. as solutions, suspensions, syrups, elixirs, emulsions or granules (to dissolve before use), optionally with the use of suitable additives, such as. B.
Suspending or emulsifying agents, stabilizers, preservatives, compatible sweeteners or flavorings and colorants can be produced.
In addition, preparations can be produced which are suitable for local application to the mucous membranes of the nose and throat. These include, for example, liquid sprays, powder for atomization, nasal drops or ointments, agents for spotting the throat and gargles. Preparations for the local treatment of eyes and ears and for other external applications can be used in oily or aqueous media, as well as in the form of powder, e.g. B. in the manner of conventional preparations used in ophthalmology and eye washes or eye drops, and in the form of tinctures for skin treatment, lotions, creams, ointments, medical bandages and the like.
In addition, preparations in the form of aerosols are advantageous for local use.
Suppositories and vaginal inserts can be made using common base materials such. B. cocoa butter, poly- glycol or glycol / gelatine base materials, if necessary together with surface-active substances, can be produced. Preparations suitable for injection can be in the form of aqueous or oily solutions, emulsions or suspensions or in the form of solids to be dissolved before use. Suitable carriers for this are, for example, sterile, distilled water free of temperature-increasing substances, parenterally compatible oils, oily esters or non-aqueous media, such as.
B. propylene glycol. Other additives can be added to these carriers, which are suitable as suspending or dispersing agents, stabilizing or preserving agents, solvents, emulsifying agents or buffers.
Of the compounds of formula 1, those listed below are of particular interest: 2-n-butylamino-a-carboline, 2- (3-hydroxy-n-propylamino) -a-carboline, 2- (5-hydroxy-n- pentylamino) -a-carboline, 2- (3-methoxy-n-propylamino) -a-carboline, 2- (2-hydroxy-n-propylamino) -a-carboline, 2- (2-diethylaminoethylamino) -a-carboline , 2-diethylamino-a-carboline, '2- (2-hydroxyethoxy) -a-carboline, 2- (3-hydroxypropoxy) -a-carboline, 2- [2- (2' - [2 "-hydroxyethoxy] - ethoxy) -ethoxy] -a-carboline,
2- [2- (2'-Hydroxyethoxy) -ethoxy] -a-carboline, 2-methylamino-9-methyl-a-carboline, 2-n-butylamino-9-methyl-a-carboline, 2, (5- Hydroxy-n -pentylamino) -9-methyl-α-carboline, 2,4-di-n-butylamino-α-carboline, 2- (3-hydroxypropoxy) -9-methyl-α-carboline, 2-butylamino-6 , 9-dimethyl-a-carboline, 2- (6-amino-n-hexylamino) -9-methyl-a-carboline, 2-methylamino-9-morpholinomethyl-a-carboline, 2-n-butylamino-9 - (3-dimethylaminopropyl) -a-carboline, 2-n-butylamino-6-nitro-a-carboline,
2-n-butylamino-6-chloro-9-methyl-a-carboline, 2- (5-hydroxy-n-pentylamino) -6-chloro-9-methyl-a-carboline, 2-bromo-a-carboline, 2-chloro-a-carboline, 2-chloro-9-methyl-a-carboline, 2,4-dichloro-a-carboline, 2-chloro-9 (3'-dimethylaminopropyl) -a-carboline, 2-chloro- 9-n-propyl-a-carboline, 2-chloro-6,9-dimethyl-a-carboline, 2-chloro-6-nitro-a-carboline, 2-chloro-6-nitro-9-benzyl-a- carboline, 2,6-dichloro-9-methyl-a-carboline,
2-chloro-6-nitro-8-methyl-a-carboline. According to the invention, the compounds of formula 1 are obtained by adding a compound of formula 2 or 3
EMI0004.0028
treated with an acid.
Suitable acids for this are, for example, mineral acids, e.g. B. anhydrous sulfuric or phosphoric acid or especially polyphosphoric acid. The reaction is preferably .at an elevated temperature, e.g. B. at 100 to 250 C, in particular at about 200 C performed.
The compounds of formula 1 obtained by the process according to the invention can be converted into the corresponding compounds in which R is an aliphatic or araliphatic group by converting them into the corresponding alkali metal derivatives and then with a compound RZ in which Z is an atom or a Group corresponds, which are split off with the alkali metal to form a salt, reacts.
Compounds of the formula RZ in which Z corresponds to a halogen atom or an organic sulfonyl or sulfate group are particularly suitable for this purpose. The implementation takes place z. B. easily with an alkyl iodide such as methyl iodide.
There is also the possibility of converting an α-carboline which is unsubstituted in the 9-position and substituted in the 2-position with formaldehyde and a secondary amine (Mannich reaction) to form a 9-tert-aminomethyl compound. As secondary amines, for. B. dialkylamines such as dimethylamine, and heterocyclic amines such as morpholine, into consideration.
The compounds of formula 2 to be used as starting material, in which X is halogen, can be obtained by diazotizing a compound of formula 4
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wherein Hal represents a halogen atom, e.g. B. by reaction with a nitrite in the presence of an acid, preferably a mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid, with an aliphatic acid, z. B. acetic acid, can be mixed.
Compounds of the formula 2 in which X is the radical of a nucleophilic group can be prepared from compounds of the formula 2 in which X corresponds to a halogen by reaction with a nucleophilic reagent under approximately the same conditions as described in the preceding process.
The compound of the formula 4 can in turn by reacting an o-phenylenediamine with a 2,6-dihalopyridine of the formula 5
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if desired in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. an alkali metal carbonate or bicarbonate can be obtained.
The compounds of formula 2 can also be obtained by heating a compound of formula 5 with benzotriazole. The compounds of formula 3 can be prepared by diazotizing a 2-anilino-3-amino-6-halopyridine. 2-Anilino-3-amino-6-halopyridine can be on the other hand by reacting a 2,6-dihalo-3-nitropyridine, for. B. of 2,6-dichloro-3-nitropyridine, with aniline and after the following reduction .der nitro group, z. B. by hydrogenation (see A.
R. Katritzky et. a1., 7. 1967 (B), 1204). The compounds of the formula 1 obtainable according to the invention can, if desired, then be converted into their physiologically acceptable acid addition salts by treating them with a suitable acid or base.
2-Halo-α-carbolines which have a substituent in the 4-position can be prepared by reacting α-carboline l-oxide which is unsubstituted in the 2-position and substituted in the 4-position with a phosphorus oxyhalide, e.g. B. phosphorus oxychloride, according to the method described in British Patent No.
<B> 1268 </B> 773 described method can be obtained. The reaction is preferably carried out using an N-substituted amide, imide or hydantoin as solvent, in the presence of 0,
5 to 5% by volume of water and an alkali metal or alkaline earth metal salt, e.g. B. lithium chloride. Examples of suitable solvents are acetamide or a dialkylformamide, such as dimethylformamide. In this way, z.
B. the conversion of 4-chloro-a-carboline-N-oxide in 2,4-dichloro-a-carboline, by reaction with phosphorus oxychloride in the presence of dimethylformamide. The halogen atoms can then be exchanged for the same substituents in the 2- and 4-positions by reaction with a nucleophilic reagent.
Conversely, there is the possibility of converting a 2-halo-4-unsubstituted-a-carboline into the 2,4-dihalo-a-carboline by reaction with a phosphorus oxyhalide. Compounds substituted in the 6-position can be obtained by using a 2-halo-α-carboline as starting material which already has the desired substituents in the 6-position and treating this with a nucleophilic reagent.
In addition, starting materials can be used which have a group which can be converted into the desired substituent in the 6-position, e.g. B. a nitro group, which can be converted into an amino group by reduction or by reduction and subsequent acylation or alkylation into a substituted amino group or into an acylamino group.
The conversion of the nitro group into an amino, substituted amino or acylamino group can take place before or after the introduction of the nucleophilic substituent in the 2-position. The reduction of the nitro group can be carried out in various ways, e.g. B. by reduction by means of tin (II) chloride or titanium (II) chloride, by reduction by means of Me tall and acid, by catalytic hydrogenation, eg.
B. using a platinum metal catalyst or Raney nickel. The substitution of the amino group can example, by reaction with a reactive ester of a hydrocarbon radical, e.g. B. a halide or sulfate. The acylation can be effected by reaction with an acid anhydride or an acid halide.
The substituted in 6-position 2-halo-α-carbolines can by direct electrophilic substitution of an unsubstituted in 6-position 2-halo-α-carboline, z. B. by nitration or halogenation. The nitration can take place, for example, using a customary nitration mixture of nitric acid and sulfuric acid.
Halogenation can be carried out using a suitable source of positive halogen, e.g. B. of molecular chlorine, bromine or iodine. The following examples serve to illustrate the invention. All temperatures are given in C. Example 1 1- (6-bromopyrid-2-yl) -benzotriazole (V: X = Br) Method A A solution of 2.2 g (8.34 mmol) 2- (o-aminoanilino) - 6-bromopyridine in 20 ml of ethanol and 30 ml of 5N hydrochloric acid are treated at 0 C with a solution of 1.03 g (15 mmol) of sodium nitrite in 12 ml of water.
The precipitated solid is filtered off and crystallized from ethanol.
It provides 2.27 g of 1- (6-bromopyrid-2-yl) -benzotriazole, melting point 115 to 116 C, A. "" (ethanol) 226, 236, 264, 272 and 308 nm (E = 14 400, 14 300, 9300, 8400 and 13400).
Calculated for CiiH7BrN4: C 48.0 0i0 H 2.6% Br 29.0 0/0 N 20.4 0 / a found:
C 48.4% H 2.7% Br 28.9 0/0 N 20.4 0/0 Method B A mixture of 2.0 g (8.47 mmol) of 2,6-dibromopyridine and 1.0 g (8.4 mmol) of benzotriazole is heated. The internal temperature reaches 210 C when hydrogen bromide develops vigorously.
After 5 minutes at 210 ° C., the reaction mixture is cooled and the tarry substance is extracted with petroleum ether, whereupon 1.45 solids are obtained. After crystallization from ethanol, 0.55 g of 1- (6-bromopyrid-2-yl) -benzotriazole, melting point 117 to 118 ° C., is obtained. The ultraviolet-infrared and nuclear magnetic resonance spectra are identical to those of the material prepared according to method A. Example 2 2-Bromo-α-carboline 3.5 g (12.7 mmol) 1- (6-bromopyrid-2-yl) -benzotriazole and 20 g polyphosphoric acid are heated at 130 ° C. for 6 hours.
The cooled reaction mixture is poured into water, the precipitated solid is filtered off and dried. After crystallization from benzene, 0.95 g of 2-bromo-a-carboline, melting point 290 ° C., Am3X (ethanol 222, 235, 261 and 304 nm (E = 35 700, 22 500, 14 400 and 17 500) are obtained.
For CiiH7BrN2
EMI0005.0159
calculated: <SEP> C <SEP> 53.5 <SEP>% <SEP> H <SEP> 2.8 <SEP>% <SEP> Br <SEP> 32.3 <SEP> 0/0 <SEP> N <SEP> 11.3 <SEP> 0/0
<tb> found: <SEP> C <SEP> 53.5 <SEP> 0/0 <SEP> H <SEP> 2.9 <SEP> 0/0 <SEP> Br <SEP> 32.0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11.5 <SEP> 0/0 Example 3 1- (6-Chlorpyrid-2-yl) -benzotriazole (V: X = Cl) A mixture of 22.2 g (150 mmol) 2,6-dichloropyridine and 17.8 g (150 mmol) benzotriazole are heated to 215 ° C. under a stream of nitrogen.
After two hours, the mixture is cooled and extracted with 800 ml of hot cyclohexane in various portions. After removal of the cyclohexane, 22.7 g of yellow solid are obtained which, after crystallization from isopropyl alcohol, give 16 g of 1- (6-chloropyrid-2-yl) benzotriazole, melting point 130 to 131 ° C., Amax (ethanol) 235, 263 and 306 nm (E_ 12 700, 9300 and 11000).
For Ci1H7C1N4
EMI0005.0177
calculated: <SEP> C <SEP> 57.3 <SEP>% <SEP> H <SEP> <B>3,1<I>0/0</I> </B> <SEP> Cl <SEP> 15.4 <SEP>% <SEP> N <SEP> 24.3 <SEP> 0 / a
<tb> found: <SEP> C <SEP> 57.6 <SEP>% <SEP> H <SEP> 3.1 <SEP>% <SEP> Cl <SEP> 15.4 <SEP>% <SEP> N <SEP> 24.6 <SEP> 0/0 Example 4 2-chloro-a-carboline 75 g of 1- (6-chloropyrid-2-yl) -benzotriazole (0.325 mol) are added in portions to 400 g of stirred polyphosphoric acid 160 C added. The addition takes place at such a rate that the temperature is kept at 160.degree. After the addition, the temperature is held at 160 ° C. for 30 minutes, after which the reaction mixture is poured into 1 liter of water.
The precipitated solid is filtered off and dried (34.7 g). After crystallization from n-butyl acetate, 13.8 g of 2-chloro-a-carboline are obtained, melting point 271 to 273 ° C., Am. (Ethanol) 233, 259 and 301 nm (E _ 21200, 15 400 and 18 900).
For CiiH7C1N2
EMI0006.0013
calculated: <SEP> C <SEP> 65.2 <SEP>% <SEP> H <SEP> 3.5 <SEP> 0 / s <SEP> <B> Cl </B> <SEP> 17.7 < SEP>% <SEP> N <SEP> 13.8 <SEP> 0/0
<tb> found: <SEP> C <SEP> 65.1% <SEP> H <SEP> 3.5 <SEP>% <SEP> Cl <SEP> 17.3 <SEP>% <SEP> N <SEP > 13.6 <SEP> 0 / a Example 5 2-chloro-a-carboline 500 mg of 5-chloro-3-phenyltriazolo- [4,5-b] -pyridine are heated at 200 ° C. with 3 g of polyphosphoric acid. The mixture is diluted with water and the solid obtained is crystallized from ether. 30 mg of 2-chloro-α-carboline, melting point 264 to 266 ° C., which is similar to the material described in Example 4, are obtained.
The starting material for this preparation is obtained as follows: (1) 2-anilino-6-chloro-3-nitropyridine 5.0 g of 2,6-dichloro-3-nitropyridine (AR Katritzky et al., J. Chem. Soc. 1967 (B), 1204), 2.4 ml of aniline and 2.4 g of sodium bicarbonate are refluxed in ethanol for 3 hours. The solvent is removed and the residue is partitioned between water and chloroform.
Column chromatography of the oil obtained from the organic phase on clay (grade H, 450 g) using 25% chloroform / 75% petroleum ether as the eluent yields 4.9 g of 2-anilino-6-chloro-3- nitropyridine, melting point 102-104 C (cyclohexane), Am. (Ethanol) 243, 292, 410 (E = 17,500, 15,200, 7100).
For CiiH8CIN902
EMI0006.0043
calculated: <SEP> C <SEP> 52.9 <SEP>% <SEP> H <SEP> 3.23 <SEP>% <SEP> Cl <SEP> 14.2 <SEP>% <SEP> N <SEP > 16.8 <SEP> 0/0
<tb> found: <SEP> C <SEP> 53.2 <SEP>% <SEP> H <SEP> 3.3 <SEP>% <SEP> <B> Cl </B> <SEP> 14.0 <SEP>% <SEP> N <SEP> 16.9 <SEP> 0/0 (2) 3-Amino-2-anilino-6-chloropyridine 250 mg of 2-anilino-6-chloro-3-nitropyridine in 25 ml Ethyl acetate is hydrogenated in the presence of 90 mg palladium on charcoal (10%),
until the theoretical amount of gas has been used up. The catalyst is filtered off and the solvent is removed. 238 mg of 3-amino-2-anilino-6-chloropyridine are obtained as a dark oil. This product is converted directly to the triazole pyridine described below.
(3) 5-Chloro-3-phenyltriazolo- [4,5-b] pyridine 238 mg of 3-amino-2-anilino-6-chloropyridine in 5 ml of acetic acid and 3 ml of 2N hydrochloric acid are mixed at 4 ° C. with 76 mg of sodium nitrite in 4 ml of water diazotized. The mixture is stirred for 1 hour, diluted with water and the solid obtained is recrystallized from ethanol. 50 mg of 5-chloro-3-phenyltriazolo- [4,5-b] -pyridine, melting point 120 to 122 ° C., Am. (Ethanol) 236, 272 (s = 15 100, 9750).
For CiiH7C1N4
EMI0006.0075
calculated: <SEP> C <SEP> 57.3 <SEP>% <SEP> H <SEP> 3.1% <SEP> Cl <SEP> 15.4 <SEP>% <SEP> N <SEP> 24, 3 <SEP> 0/0
<tb> found: <SEP> C <SEP> 57.3 <SEP>% <SEP> 11 <B> 3.3 </B> <SEP>% <SEP> Cl <SEP> 15.1% <SEP > N <SEP> 23.8 <SEP> 0/0