Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Her stellung von substituierten a-Carbolinen, die sich durch eine virostatische Wirksamkeit auszeichnen.
Neuartige a-Carboline mit virostatischer Wirksamkeit wurden bereits in den Britischen Patentschriften Nrn. 1268 771, 1264 621 und 1268 773 beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass sich in 2-Stellung substi tuierte a-Carboline durch besonders wertvolle virostatische Eigenschaften auszeichnen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1
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R ein Wasserstoffatom;
R= und R3 je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine aliphatische Gruppe, eine Nitrogruppe, eine Amino- gruppe oder eine andere Gruppe X; und X ein Halogenatom, eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, eine Hydrazino-, Hydroxy- oder Mer- captogruppe oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Äther- oder Thioäthergruppe bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 sowie deren Verwendung zur Herstellung der entsprechenden Verbin dungen, bei denen R eine aliphatische oder araliphatische Gruppe bedeutet. Ausserdem können die Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem sekundären Amin in die entsprechenden Verbindungen, bei denen R eine tertiäre Aminomethylgruppe bedeutet, über geführt werden.
Des weiteren sind die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen von Interesse.
Die Erfindung erstreckt sich nicht auf 2-Methyl-a-car- bolin. Diese Verbindung ist bekannt und besitzt, wie Unter suchungen gezeigt haben, keine virostatische Aktivität.
Für X kommen demnach beispielsweise die folgenden Gruppen in Frage: Aminogruppen mit ein oder zwei geradkettigen, ver zweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten ali- phatischen Kohlenwasserstoffresten mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylgruppen; monocyclische arylaliphatische oder aro matische Gruppen, z.
B. Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyl- oder Tolylgruppen. Ausserdem kommen für die Gruppe X O- aliphatische oder S-aliphatische Gruppen in Frage, z. B.
O- oder S-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl- oder -Cycloalkyl- gruppen. Die an Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ge bundenen aliphatischen Gruppen können ihrerseits ebenfalls Substituenten tragen, so z.
B. Amino-, Hydroxyl- oder Thiol- gruppen sowie substituierte Aminogruppen, Äther- oder Thioäthergruppen, wie beispielsweise Mono- oder Dialkyl- amino-, Alkoxy-, Alkylthio- oder aliphatische Acyloxygrup- pen mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt werden dabei Verbindungen, bei denen X einer Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer Hydrazinogruppe oder einer Thioäthergruppe entspricht.
Als Beispiele für Alkoxygruppen sind zu nennen: Methoxy-, Butoxy-, 2-Diäthylamino-äthoxy-, 2-Hydroxyäthoxy-, 3- Hydroxypropoxy-, 2-(2'-Hydroxyäthoxy)-äthoxy- oder 2-(2'- [2"-Hydroxyäthoxy]-äthoxy)-äthoxygruppen. Beispiele für Aminogruppen sind unsubstituierte Aminogruppen, Methyl- amino-, Butylamino-,
Octylamino-, 2-Diäthylamino-äthyl- amino-, 2-Hydroxypropylamino-, 3-Hydroxypropylamino-, 2-Hydroxyäthylamino-, 5-Hydroxy-n-pentylamino-, 6-Hy- droxy-n-hexylamino-, 3-Methoxypropylamino-, Anilino-, Morpholino-, N'-Methyl-piperazino- oder Diäthylaminogrup- pen. Als Thioäthergruppen kommen z.
B. Phenylthio-, Butyl- thio-, Benzylthio- oder 2-Diäthylaminoäthyl-thiogruppen in Frage.
Die im vorhergehenden als bevorzugte Gruppierungen für den Substituenten X in 2-Stellung genannten Gruppen sind vorteilhafterweise ausserdem in 4-Stellung anwesend. Andere geeignete Kernsubstituenten sind: in 4-Stellung eine Nitro- oder Alkylgruppe oder in 6-Stellung eine Alkyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Acylaminogruppe oder ein Halogenatom, z. B. ein Chloratom.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in ihre entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt wer den. Als Säuren eignen sich Mineralsäuren wie z. B. Schwe felsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure; organische Säuren, wie z. B. Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, Weinsäure, Zitronensäure, Malon- säure oder Fumarsäure. Diejenigen Verbindungen der For mel 1, die Säuregruppen aufweisen, können mit Basen in die entsprechenden Salze, z. B. ihre Alkalimetallsalze, über geführt werden.
Von den erfindungsgemässen erhältlichen Verbindungen zeichneten sich die in den nachfolgenden Tabellen aufgeführ ten, bei unseren Untersuchungen an Gewebekulturen durch eine besonders interessante Wirksamkeit aus.
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In den Tabellen I und Ia entsprechen die Verbindungen den nachfolgend aufgeführten Formeln
EMI0003.0002
Die nummerischen Werte beziehen sich dabei auf die virostatische Aktivität, wobei die höheren Werte die grössere Wirksamkeit bezeichnen. Das Präfix A dient zur Kenn zeichnung der Wirksamkeit in zwei Versuchsreihen.
Wie daraus zu ersehen ist, zeichnen sich die neuen Ver bindungen durch eine ausgeprägte Wirksamkeit gegenüber Herpes simplex-Virus, Adeno-Virus SV17, Influenza-Virus A2, Parainfluenza-Virus I, Rhinovirus Typ 1, Rhinovirus Typ V und/oder Coxsackie-Virus 21 aus.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen eine überraschend niedrige Toxizität, sowohl bei oraler als auch bei subkutaner Verabreichung. So zeigte beispielsweise 2-Butylamino-a-carbolin bei Mäusen einen LDso-Wert von 3,5 g/kg (bei oraler Verabreichung) und von 4 g/kg (bei subkutaner Verabfolgung).
Die Verbindung 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-a- carbolin zeichnet sich durch neuroleptische Wirksamkeit aus. Die Verbindungen der Formel 1 besitzen eine gute viro- statische bzw. antiantivirale Wirksamkeit und sind deshalb sowohl für die Human- als auch für die Veterinärmedizin von Interesse.
Die neuen virostatischen Verbindungen können für die Anwendung mit geeigneten pharmazeutischen Träger- oder Zusatzstoffen, bzw. mit für die Anwendung in der Veterinär medizin geeigneten Zusätzen vermischt und zu für orale, lokale, rektale, intervaginale oder parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen verarbeitet werden. Sie können ausserdem zusammen mit anderen Medikamenten, wie z. B. entzündungshemmenden Stoffen, wie Steroiden, z. B. Beta- methason-21-phosphat, oder Antibiotica, z.
B. Tetracyclin, eingesetzt werden. (Betamethason: Kurzbezeichnung für 9a- Fluor-16fl-methylprednisolon).
Zubereitungen in fester Form, die für die orale Anwen dung bestimmt sind, werden zweckmässig in zur Dosierung geeigneten Einheiten angeboten, z. B. in Form von Tablet ten, Kapseln, Pastillen, Kaugummi oder anderen medika mentösen Süssigkeiten. Jede Dosiseinheit enthält dabei vor zugsweise 0,05 bis 4 g antiviralen Wirkstoff. Besonders zu bevorzugen ist dabei ein Gehalt an 0,1 bis 1,0 g Wirkstoff. Das virostatische Material kann beispielsweise 1- bis 3-mal pro Tag verabreicht werden, wobei die Tagesdosis vorteil- hafterweise 7 g nicht überschreiten soll.
Als Trägermaterialien für derartige Zubereitungen kön nen z. B. Zucker, Stärke, Zuckeralkohole, Gelatine oder Kakaobutter, gegebenenfalls zusammen mit anderen Zu sätzen, wie Bindemitteln, Gleitstoffen, Stabilisatoren, Über zugsmassen, Geschmackstoffen oder Farbstoffen, verwendet werden. Die Zubereitungen können aussen dem in flüssiger, zum Einnehmen geeigneter Form, z. B. als Lösungen, Sus- pensionen, Syrupe, Elixiere, Emulsionen oder Granulate (zum Auflösen vor Gebrauch), gegebenenfalls unter Verwendung geeigneter Zusätze, wie z. B.
Suspendier- oder Emulgier- mitteln, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, verträglichen Süss- oder Geschmackstoffen sowie Farbstoffen, hergestellt werden.
Ausserdem können Zubereitungen hergestellt werden, die für eine lokale Anwendung auf die Schleimhäute von Nase und Rachen geeignet sind. Hierzu zählen beispiels weise flüssige Sprühmittel, Puder zum Zerstäuben, Nasen tropfen oder -salben, Mittel zum Tuschieren des Rachens sowie Gurgelmittel. Zubereitungen für die lokale Behandlung von Augen und Ohren und für andere äusserliche An wendungen können in öligen oder wässrigen Medien, sowie in Form von Puder zur Anwendung kommen, z. B. nach Art herkömmlicher, in der Augenheilkunde verwendeter Prä parate und Augenwasser oder Augentropfen, sowie in Form von Tinkturen zur Hautbehandlung, Lotionen, Cremes, Salben, medizinischen Verbänden und ähnlichem.
Ausserdem sind für die lokale Anwendung Zubereitungen in Form von Aerosolen vorteilhaft.
Suppositorien und Vaginaleinlagen können unter Ver wendung üblicher Basisstoffe, wie z. B. Kakaobutter, Poly- glycol oder Glycol-/Gelatinegrundstoffe, gegebenenfalls zu sammen mit oberflächenaktiven Stoffen, hergestellt werden. Zur Injektion geeignete Zubereitungen können in Form wäss riger oder öliger Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen oder in Form von vor Gebrauch zu lösenden Feststoffen vorliegen. Als Trägerstoffe eignen sich hierfür beispielsweise steriles, von temperaturerhöhenden Stoffen freies destillier tes Wasser, parenteral verträgliche Öle, ölige Ester oder nicht wässrige Medien, wie z.
B. Propylenglycol. Diesen Trägerstoffen können noch weitere Zusätze hinzugefügt wer den, die als Suspendier- oder Dispergiermittel, als Mittel zur Stabilisierung oder Konservierung, als Lösungsmittel, Emulgiermittel oder als Puffer geeignet sind.
Von den Verbindungen der Formel 1 sind die nach folgend aufgeführten von besonderem Interesse: 2-n-Butylamino-a-carbolin, 2-(3-Hydroxy-n-propylamino)-a-carbolin, 2-(5-Hydroxy-n-pentylamino)-a-carbolin, 2-(3-Methoxy-n-propylamino)-a-carbolin, 2-(2-Hydroxy-n-propylamino)-a-carbolin, 2-(2-Diäthylaminoäthylamino)-a-carbolin, 2-Diäthylamino-a-carbolin, ' 2-(2-Hydroxyäthoxy)-a-carbolin, 2-(3-Hydroxypropoxy)-a-carbolin, 2-[2-(2'-[2"-Hydroxyäthoxy]-äthoxy)-äthoxy]-a-carbolin,
2-[2-(2'-Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-a-carbolin, 2-Methylamino-9-methyl-a-carbolin, 2-n-Butylamino-9-methyl-a-carbolin, 2,(5-Hydroxy-n-pentylamino)-9-methyl-a-carbolin, 2,4-Di-n-butylamino-a-carbolin, 2-(3-Hydroxypropoxy)-9-methyl-a-carbolin, 2-Butylamino-6,9-di-methyl-a-carbolin, 2-(6-Amino-n-hexylamino)-9-methyl-a-carbolin, 2-Methylamino-9-morpholinomethyl-a-carbolin, 2-n-Butylamino-9-(3-dimethylaminopropyl)-a-carbolin, 2-n-Butylamino-6-nitro-a-carbolin,
2-n-Butylamino-6-chlor-9-methyl-a-carbolin, 2-(5-Hydroxy-n-pentylamino)-6-chlor-9-methyl-a-carbolin, 2-Brom-a-carbolin, 2-Chlor-a-carbolin, 2-Chlor-9-methyl-a-carbolin, 2,4-Dichlor-a-carbolin, 2-Chlor-9 (3'-dimethylaminopropyl)-a-carbolin, 2-Chlor-9-n-propyl-a-carbolin, 2-Chlor-6,9-dimethyl-a-carbolin, 2-Chlor-6-nitro-a-carbolin, 2-Chlor-6-nitro-9-benzyl-a-carbolin, 2,6-Dichlor-9-methyl-a-carbolin,
2-Chlor-6-nitro-8-methyl-a-carbolin. Die Verbindungen der Formel 1 werden erfindungsge- mäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der For mel 2 oder 3
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mit einer Säure behandelt.
Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Mineralsäuren in Frage, z. B. wasserfreie Schwefel- oder Phosphorsäure oder insbesondere Polyphosphorsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise .bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 100 bis 250 C, insbesondere bei etwa 200 C, durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel 1 lassen sich in die entsprechenden Verbindungen, worin R eine aliphatische oder araliphatische Gruppe bedeutet, überführen, indem man sie in die ent sprechenden Alkalimetallderivate überführt und anschliessend mit einer Verbindung RZ, worin Z einem Atom oder einer Gruppe entspricht, welche unter Bildung eines Salzes mit dem Alkalimetall abgespalten werden, umsetzt.
Besonders geeignet sind hierfür Verbindungen der Formel RZ, worin Z einem Halogenatom oder einer organischen Sulfonyl- oder Sulfatgruppe entspricht. Die Umsetzung erfolgt z. B. leicht mit einem Alkyljodid wie Methylj.odid.
Ausserdem besteht die Möglichkeit, ein in 9-Stellung unsubstituiertes, in 2-Stellung substituiertes a-Carbolin mit Formaldehyd und einem sekundären Amin (Mannich-Reak- tion) zu einer 9-tert.-Aminomethyl-Verbindung umzusetzen. Als sekundäre Amine kommen z. B. Dialkylamine, wie Di- methylamin, sowie heterocyclische Amine, wie Morpholin, in Betracht.
Die als Ausgangsmaterial .zu verwendenden Verbindungen der Formel 2, bei denen X Halogen bedeutet, können durch Diazotierung einer Verbindung der Formel 4
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worin Hal ein Halogenatom bedeutet, z. B. durch Umsetzung mit einem Nitrit in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, die mit einer aliphati- schen Säure, z. B. Essigsäure, vermischt sein kann, erhalten werden.
Verbindungen der Formel 2, bei denen X den Rest einer nucleophilen Gruppe bedeutet, können aus Verbindungen der Formel 2, bei denen X einem Halogen entspricht, durch Umsetzung mit einem nucleophilen Reagens unter annähernd den gleichen Bedingungen wie beim vorhergehenden Verfah ren beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel 4 kann ihrerseits durch Umsetzung eines o-Phenylendiamins mit einem 2;6-Dihalo- genpyridin der Formel 5
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gewünschtenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel 2 können ausserdem er halten werden, indem man eine Verbindung der Formel 5 mit Benzotriazol erhitzt. Die Verbindungen der Formel 3 können durch Diazotie- rung eines 2-Anilino-3-amino-6-halogenpyridins hergestellt werden. 2-Anilino-3-amino-6-halogenpyridin kann man sei nerseits durch Umsetzung eines 2,6-Dihalogen-3-nitropyridins, z. B. von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin, mit Anilin und nach folgender Reduktion .der Nitrogruppe, z. B. durch Hydrie rung (vgl. A.
R. Katritzky et. a1., 7. 1967 (B), 1204) erhalten Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der For mel 1 können gewünschtenfalls anschliessend in ihre physio logisch unbedenklichen Säureadditionssalze übergeführt werden, indem man sie mit einer geeigneten Säure oder Base behandelt.
2-Halogen-a-carboline, die in 4-Stellung einen Substituen- ten tragen, können durch Umsetzung von in 2-Stellung unsubstituiertem, in 4-Stellung substituiertem a-Carbolin-l- oxyd mit einem Phosphoroxyhalogenid, z. B. Phosphoroxy- chlorid, nach der in der Britischen Patentschrift Nr.
<B>1268</B> 773 beschriebenen Methode erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt unter Verwendung eines N- substituierten Amids, Imids oder Hydantoins als Lösungs- mittel, in Gegenwart von 0,
5 bis 5 Vol.-% Wasser und einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, z. B. Lithiumchlorid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Acetamid oder ein Dialkylformamid, wie Dimethylformamid. Auf diese Weise gelingt z.
B. die Überführung von 4-Chlor-a-carbolin- N-oxyd in 2,4-Dichlor-a-carbolin, durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Dimethylformamid. Durch Umsetzung mit einem nucleophilen Reagens können anschliessend die Halogenatome gegen die gleichen Substi- tuenten in 2- und 4-Stellung ausgetauscht werden.
Umgekehrt besteht die Möglichkeit ein 2-Halogen-4-unsubstituiertes-a- carbolin durch Umsetzung mit einem Phosphoroxyhalogenid in das 2,4-Dihalogen-a-carbolin überzuführen. In 6-Stellung substituierte Verbindungen können erhalten werden, indem man ein 2-Halogen-a-carbolin als Ausgangs material verwendet, das bereits den gewünschten Substituen- ten in 6-Stellung aufweist, und dieses mit einem nucleo- philen Reagens behandelt.
Ausserdem können Ausgangsma terialien eingesetzt werden, die in 6-Stellung eine in den gewünschten Substituenten überführbare Gruppe aufweisen, z. B. eine Nitrogruppe, die durch Reduktion in eine Amino- gruppe oder durch Reduktion und anschliessende Acylie- rung oder Alkylierung in eine substituierte Aminogruppe oder in eine Acylaminogruppe übergeführt werden kann.
Die Überführung der Nitrogruppe in eine Amino-, sub stituierte Amino- oder Acylaminogruppe kann vor oder nach der Einführung des nucleophilen Substituenten in die 2-Stellung erfolgen. Die Reduktion der Nitrogruppe kann auf verschiedene Weise erfolgen, so z. B. durch Reduktion mittels Zinn-II- chlorid oder Titan-II-chlorid, durch Reduktion mittels Me tall und Säure, durch katalytische Hydrierung, z.
B. unter Verwendung eines Platinmetallkatalysators oder von Raney- Nickel. Die Substitution der Aminogruppe kann beispiels weise durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Kohlenwasserstoffradikals, z. B. eines Halogenids oder Sulfats, erfolgen. Die Acylierung kann durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid bewirkt werden.
Die in 6-Stellung substituierte 2-Halogen-a-carboline können durch direkte elektrophile Substitution eines in 6- Stellung unsubstituierten 2-Halogen-a-carbolins, z. B. durch Nitrierung oder Halogenierung, hergestellt werden. Die Ni- trierung kann beispielsweise unter Verwendung eines übli chen Nitriergemisches aus Salpetersäure und Schwefelsäure erfolgen.
Die Halogenierung kann unter Verwendung einer geeigneten Quelle für positives Halogen, z. B. von mole kularem Chlor, Brom oder Jod, erfolgen. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben. Beispiel 1 1-(6-Brompyrid-2-yl)-benzotriazol (V: X=Br) Verfahren A Eine Lösung von 2,2 g (8,34 mMol) 2-(o-Aminoanilino)- 6-brompyridin in 20 ml Äthanol und 30 ml 5n-Salzsäure wird bei 0 C mit einer Lösung von 1,03 g (15 mMol) Natriumnitrit in 12 ml Wasser behandelt.
Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert.
Er liefert 2,27 g 1-(6-Brompyrid-2-yl)-benzotriazol, Schmelz punkt 115 bis 116 C, A."" (Äthanol) 226, 236, 264, 272 und 308 nm (E= 14 400, 14 300, 9300, 8400 und 13400).
Für CiiH7BrN4 berechnet: C 48,0 0i0 H 2,6 % Br 29,0 0/0 N 20,4 0/a gefunden:
C 48,4 % H 2,7 % Br 28,9 0/0 N 20,4 0/0 Verfahren B Eine Mischung von 2,0 g (8,47 mMol) 2,6-Dibrom- pyridin und 1,0 g (8,4 mMol) Benzotriazol wird erhitzt. Die innere Temperatur erreicht 210 C, wenn Bromwasserstoff sich kräftig entwickelt.
Nach 5 Minuten bei 210 C wird das Reaktionsgemisch gekühlt und der teerartige Stoff mit Petroläther extrahiert, worauf 1,45 Feststoff anfallen. Nach Kristallisation aus Athanol erhält man 0,55 g 1-(6-Brom- pyrid-2-yl)-benzotriazol, Schmelzpunkt 117 bis 118 C. Die Ultraviolett-Infrarot- und Kernresonanzspektren sind mit denjenigen des gemäss Verfahren A hergestellten Materials identisch. Beispiel 2 2-Brom-a-carbolin 3,5 g (12,7 mMol) 1-(6-Brompyrid-2-yl)-benzotriazol und 20 g Polyphosphorsäure werden 6 Stunden bei 130 C er hitzt.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser ge gossen, der ausgefallene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Nach Kristallisation aus Benzol erhält man 0,95 g 2-Brom- a-carbolin, Schmelzpunkt 290 C, Am3X (Äthanol 222, 235, 261 und 304 nm (E = 35 700, 22 500, 14 400 und 17 500).
Für CiiH7BrN2
EMI0005.0159
berechnet: <SEP> C <SEP> 53,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> 2,8 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 32,3 <SEP> 0/0 <SEP> N <SEP> 11,3 <SEP> 0/0
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 53,5 <SEP> 0/0 <SEP> H <SEP> 2,9 <SEP> 0/0 <SEP> Br <SEP> 32,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,5 <SEP> 0/0 Beispiel 3 1-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benzotriazol (V: X=Cl) Eine Mischung von 22,2 g (150 mMol) 2,6-Dichlor- pyridin und 17,8 g (150 mMol) Benzotriazol wird unter einem Stickstoffstrom auf 215 C erhitzt.
Nach zwei Stunden wird das Gemisch gekühlt und mit 800 ml heissem Cyclo- hexan in verschiedenen Portionen extrahiert. Nach Ent fernung des Cyclohexans erhält man 22,7 g gelben Fest stoff, der nach Kristallisation aus Isopropylalkohol 16 g 1-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benzotriazol ergibt, Schmelzpunkt 130 bis 131 C, Amax (Athanol) 235, 263 und 306 nm (E _ 12 700, 9300 und 11000).
Für Ci1H7C1N4
EMI0005.0177
berechnet: <SEP> C <SEP> 57,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> <B>3,1<I>0/0</I></B> <SEP> Cl <SEP> 15,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 24,3 <SEP> 0/a
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 57,6 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,1 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 15,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 24,6 <SEP> 0/0 Beispiel 4 2-Chlor-a-carbolin 75 g 1-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benzotriazol (0,325 Mol) wer den portionsweise zu 400 g gerührter Polyphosphorsäure bei 160 C zugegeben. Die Zugabe erfolgt mit einer solchen Ge schwindigkeit, dass die Temperatur bei 160 C gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Temperatur 30 Minuten bei 160 C gehalten, worauf das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser gegossen wird.
Der ausgefallene Feststoff wird ab filtriert und getrocknet (34,7 g). Nach Kristallisation aus n- Butylacetat fallen 13,8 g 2-Chlor-a-carbolin an, Schmelzpunkt 271 bis 273 C, Am. (Athanol) 233, 259 und 301 nm (E _ 21200, 15 400 und 18 900).
Für CiiH7C1N2
EMI0006.0013
berechnet: <SEP> C <SEP> 65,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,5 <SEP> 0/s <SEP> <B>Cl</B> <SEP> 17,7 <SEP> % <SEP> N <SEP> 13,8 <SEP> 0/0
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 65,1% <SEP> H <SEP> 3,5 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 17,3 <SEP> % <SEP> N <SEP> 13,6 <SEP> 0/a Beispiel 5 2-Chlor-a-carbolin 500 mg 5-Chlor-3-phenyltriazolo-[4,5-b]-pyridin werden bei 200 C mit 3 g Polyphosphorsäure erhitzt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und der erhaltene Feststoff aus Äther kristallisiert. Man erhält 30 mg 2-Chlor-a-carbolin, Schmelzpunkt 264 bis 266 C, das dem in Beispiel 4 be schriebenen Material ähnlich ist.
Das Ausgangsmaterial für diese Herstellung wird wie folgt erhalten: (1) 2-Anilino-6-chlor-3-nitropyridin 5,0 g 2,6-Dichlor-3-nitropyridin (A. R. Katritzky et a1., J. Chem. Soc. 1967 (B), 1204), 2,4 ml Anilin und 2,4 g Na- triumbicarbonat werden 3 Stunden in Äthanol unter Rück- fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rück stand zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilt.
Die Säulenchromatographie des aus der organischen Phase erhal tenen Öls auf Tonerde (Grad H, 450 g) unter Verwendung von 25%igem Chloroform/75%igem Petroäther als Eluie- rungsmittel liefert 4,9 g 2-Anilino-6-chlor-3-nitropyridin, Schmelzpunkt 102 bis 104 C (Cyclohexan), Am. (Äthanol) 243, 292, 410 (E = 17 500, 15 200, 7100).
Für CiiH8CIN902
EMI0006.0043
berechnet: <SEP> C <SEP> 52,9 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,23 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 14,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 16,8 <SEP> 0/0
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 53,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,3 <SEP> % <SEP> <B>Cl</B> <SEP> 14,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 16,9 <SEP> 0/0 (2) 3-Amino-2-anilino-6-chlorpyridin 250 mg 2-Anilino-6-chlor-3-nitropyridin in 25 ml Äthyl- acetat werden in Gegenwart von 90 mg Palladium auf Holz- kohle (10 %) hydriert,
bis die theoretische Menge Gas ver- braucht ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungs mittel entfernt. Man erhält 238 mg 3-Amino-2-anilino-6- chlorpyridin als dunkles Öl. Dieses Produkt wird direkt zum unten beschriebenen Triazolpyridin umgewandelt.
(3) 5-Chlor-3-phenyltriazolo-[4,5-b]-pyridin 238 mg 3-Amino-2-anilino-6-chlorpyridin in 5 ml Essig säure und 3 ml 2n-Salzsäure werden bei 4 C mit 76 mg Natriumnitrit in 4 ml Wasser diazotiert. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt, mit Wasser verdünnt und der erhaltene Feststoff aus Athanol umkristallisiert. Man erhält 50 mg 5-Chlor-3-phenyltriazolo-[4,5-b]-pyridin, Schmelzpunkt 120 bis 122 C, Am. (Äthanol) 236, 272 (s = 15 100, 9750).
Für CiiH7C1N4
EMI0006.0075
berechnet: <SEP> C <SEP> 57,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,1% <SEP> Cl <SEP> 15,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 24,3 <SEP> 0/0
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 57,3 <SEP> % <SEP> 11<B>3,3</B> <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 15,1% <SEP> N <SEP> 23,8 <SEP> 0/0