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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen w- -[ 2- (N-Niederalkyl-benzamido) - phenylj-alkansäurenund ihren Salzen.
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schaften. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass N-alkylierte o-Benzamidophenylalkansäuren wertvolle pharmakologische Wirkungen aufweisen, die sich von denen der nicht N-alkylierten Verbindungen deutlich unterscheiden.
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worin n 2 bedeutet,
R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, Trifluormethyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl bedeutet,
R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet,
R 3 Niederalkyl bedeutet,
R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, gege- benenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl, gegebenenfalls niederalkyliertes Amino,
Niederalkylcarbonyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzoyl, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy oder Trifluormethylmercapto bedeutet, R 5 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet,
R6 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet.
Als Halogenatome kommen Fluor, vorzugsweise Brom oder Chlor, insbesondere Chlor in Betracht. Niederalkyl-, Niederalkoxy- bzw. Niederalkylmercaptogruppen sind solche, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Als Niederalkylgruppen seien genannt geradkettige Alkylreste, wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylrest, von denen die mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, und verzweigte Alkylreste, wie der Isopropyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- oder Neopentylrest, von denen die mit 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Bevorzugte Niederalkoxy-bzw. Niederalkylmercaptogruppen sind die Methoxy- bzw. Methylmercaptogruppe.
Als Salze kommen solche mit anorganischen oder organischen Basen in Betracht. Pharmakologisch nicht verwendbare oder nicht verträgliche Salze werden nach an sich bekannten Methoden in pharmakologisch, d. h. biologisch, verwendbare oder verträgliche Salze übergeführt, die unter den erfindungsgemäss erhältlichen Salzen bevorzugt sind. Als Kationen für die Salzbildung werden vor allem die Kationen der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle oder Erdmetalle verwendet, es kommen jedoch auch die entsprechenden Kationen organischer Stickstoffbasen, wie Amine, Aminoalkanole, Aminozucker, basische Aminosäuren usw. zur Anwendung.
Beispielsweise seien die Salze von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Äthylendiamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, N-Niederalkyl- (z. B. Methyl) piperazinen, Methylcyclohexylamin, Benzylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan, 2-Amino-2-methylpropanol, 2-Amino-2-methyl-l, 3-propan- diol, Glucamin, N-Methylglucamin, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Lysin, Ornithin, Arginin genannt.
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Eine Ausgestaltung der neuen Verbindungen sind w- [2- (N-Niederalkyl)-benzamido)-phenyl]- -alkansäuren der allgemeinen Formel
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worin n* 2 bedeutet, R1* Wasserstoff, Chlor, Brom, Niederalkyl, Methoxy oder Phenyl bedeutet,
R2* Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy bedeutet,
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R3* '* Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl, Amino,
Dimethylamino oder Trifluormethyl bedeutet,
R5* Wasserstoff, Chlor, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, R6* Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
Eine weitere Ausgestaltung der neuen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
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worin n** 2 bedeutet
R'** Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Brom oder Phenyl bedeutet, R2** Wasserstoff, Chlor oder Methyl bedeutet,
R3** geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R** Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl bedeutet, Rus** Wasserstoff, Chlor, Niederalkyl oder Methoxy bedeutet, R6** Wasserstoff, Niederalkyl oder Methoxy bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
Bevorzugte neue Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
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worin n*** 2 bedeutet,
R'*** Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeutet, R** Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R3*** Methyl oder Äthyl bedeutet, R4*** Wasserstoff, Chlor, Phenyl oder Trifluormethyl bedeutet, Rus*** Wasserstoff oder Chlor bedeutet, R6*** Wasserstoff bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
Besonders bevorzugte neue Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
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worin n**** 2 bedeutet, R'**** Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeutet,
R2**** Wasserstoff bedeutet, R3**** Methyl bedeutet,
R4**** Wasserstoff, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, Ris**** Wasserstoff oder Chlor bedeutet, R6**** Wasserstoff bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie wirken hypoglycämisch und hemmen die Glukosebildung in der Leber.
Auf Grund ihrer vorteilhaften Wirksamkeit sind die #-[2-(N-Niederalkyl-benzamidophenyl]-
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Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf Störungen des Glukosestoffwechsels beruhen, geeignet. Beispielsweise werden behandelt prädiabetische Zustände zur Verhinderung der Manifestation des Diabetes, manifester Diabetes, z. B. Erwachsenendiabetes, labiler Diabetes von Jugendlichen. Ferner werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eingesetzt zur Prophylaxe von koronaren, cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen, diabetischer Angio- oder Retinopathie.
Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 1 bis 95, vorzugsweise 15 bis 85 Gew.-% der Gesamtmischung.
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Im humanmedizinischen Bereich können die Wirkstoffe in beliebiger Form, z. B. systemisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blut- oder Gewebspiegeln an Wirkstoffen gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann z. B. eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten, wennn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation, z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 10 bis 1000 mg, vorteilhafterweise 50 bis 500 mg und insbesodere 100 bis 300 mg Wirkstoff.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines andern Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen.
Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süssungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Neben den erfindungsgemäss erhältlichen w- - [ 2- (-Niederalkyl-benzamido) -phenyl] -alkansäuren, in denen die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, und/oder ihren Salzen können die pharmazeutischen Zubereitungen weiterhin einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antidiabetika (Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe u. a.), z. B. Carbutamid, Tolbutamid, Chlorpropamid, Glibenclamid, Glibornurid, Glisoxepid, Gliquidon, Glymidin, oder Hypolipidämika, wie Nikotinsäure sowie deren Derivate und Salze enthalten.
Das Verfahren zur Herstellung von M-f Z- (N-Niedera ! kyl-benzamido)-phenyl]-alkansäuren der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2- (N-Niederalkyl-benzamido) -zimtsäure der allgemeinen Formel
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worin
R R", R\ R'*, R"und R*'die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Niederalkylester davon hydriert und gegebenenfalls anschliessend erhaltene w - [2- (N-Nieder- alkyl-benzamido)-phenyl]-propionsäureniederalkylester in die freie Säure oder ein Salz überführt.
Die erfindungsgemässe Hydrierung wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt.
Sie erfolgt beispielsweise durch Hydrierung eines entsprechenden Zimtsäureesters in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators und nachfolgende Hydrolyse des Esters zur entsprechenden Propionsäure (vgl. Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 408). Ebenso lässt sich eine Zimtsäure (V) in schwach alkalischer Lösung mit Hydrazin in Gegenwart katalytischer Mengen von Raney-Nickel
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(in Fieser/Fieser, Reagents for Organic Syntheses, Vol. I, S. 1031, Wiley and Sons New York [1967]) eingesetzt. Die gleichen Salze werden auch durch elektrolytische Reduktion in die erfindungsgemässen Verbindungen (I) übergeführt (s. Organic Synthesis, Coll. Vol. I, 311). Bei der Hydrierung werden zweckmässigerweise lediglich solche Ausgangsverbindungen (V) eingesetzt, deren Substituenten nicht durch die Hydrierung angegriffen werden ; beispielsweise werden Nitrogruppen bei Hydrierung reduziert.
Die Überführung der freien Säuren in die Salze bzw. der Salze in die freien Säuren erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Salze können beispielsweise gewonnen werden, indem man freie Säuren der allgemeinen Formel (I) mit dem stöchiometrischen Äquivalent einer entsprechenden Base umsetzt oder leicht lösliche Salze durch doppelte Umsetzung in schwer lösliche Salze überführt oder beliebige Salze in pharmakologisch verträgliche Salze überführt. Freie Säuren (I) werden durch Umsetzung der Salze mit Mineralsäuren, z. B. Salzsäuren, und Aufarbeitung erhalten.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren einsetzbaren Ausgangsverbindungen (V) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das folgende Beispiel dient zur Veranschaulichung der Erfindung. Die Angabe der Temperaturen erfolgt in C, Fp. bedeutet Schmelzpunkt.
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säureäthylester gelöst und nach Zugabe von zirka 0, 5 g 10% Palladiumkohle-Katalysator in einer Umlaufapparatur bei Normaldruck hydriert. Nach Filtration wird das Lösungs-
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(in Methanol) behandelt. Nach 24 h wird eingeengt und extraktiv aufgearbeitet. Man erhält 5, 4 g der Titelverbindung, Fp. 159 bis 160 . b) 12, 8 g 2-Acetamido-5-chlorzimtsäuremethylester werden in 200 ml Dimethylformamid/Toluol (1 : 1) gelöst und mit 1, 6 g 80%igem Natriumhydrid in Paraffinöl versetzt ; nach
30 min Rühren werden bei 0 7 g Dimethylsulfat zugetropft.
Man lässt 2 h bei Raumtem- peratur rühren, setzt 500 ml Wasser und 50 ml 2 N Natronlauge zu und wäscht mit
Toluol. Nach Ansäuern wird mit Methylenchlorid extrahiert ; nach Entfernen des Lösungsmit- tels und chromatographischer Reinigung verbleiben 7, 6 g 5-ChIor-2- (N-methyl-acetamido)- zimtsäure als Öl. Dieses Öl wird mit 100 ml 5 N Salzsäure 24 h bei zirka 1000 gerührt ; nach Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge auf PH 8, 5 eingestellt und mit 10 g
Natriumhydrogencarbonat versetzt. Unter Rühren werden 7, 5 g 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 50 ml Toluol zugetropft.
Aufarbeitung ergibt 10, 8 g 5-Chlor-2- (N-methyl-3, 4-dichlor- benzamido)-zimtsäure, die ohne weitere Reinigung mit 200 ml Methanol unter Zusatz von 4 ml konzentrierter Schwefelsäure 2 Tage bei Raumtemperatur umgesetzt werden.
Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Aufarbeitung erhält man 8, 3 g des entsprechenden
Methylesters, der gemäss a) umgesetzt wird.
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