AT367740B

AT367740B - Verfahren zur herstellung von neuen omega-(2(n-niederalkyl-benzamido)-phenyl)-alkansaeuren und ihren salzen

Info

Publication number: AT367740B
Application number: AT231881A
Authority: AT
Inventors: Kurt Dr Klemm; Uwe Dr Krueger; Erich Dr Rapp; Horst Dr Wolf; Ekkehard Dr Kraas
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1978-02-03
Filing date: 1981-05-22
Publication date: 1982-07-26
Also published as: ATA231881A

Description

EMI1.1
besitzen o-Benzamidophenylpropionsäuren bemerkenswerte entzündungshemmende Eigenschaften. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass N-alkylierte o-Benzamidophenylalkansäuren wertvolle pharmakologische Wirkungen aufweisen, die sich von denen der nicht N-alkylierten Verbindungen deutlich unterscheiden.

Die neuen M- [2- (N-Niederalkyl-benzamido)-phenyl]-alkansäuren haben die allgemeine Formel
EMI1.2
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet,
R'Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, Trifluormethyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, R3 Niederalkyl bedeutet,
R'Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, gegebe- nenfalls durch Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl, Nitro, gegebenenfalls niederalky- liertes Amino, Niederalkylcarbonyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzoyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethylmercapto bedeutet,
RI Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet,
RI Wasserstoff,

Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet.

Als Halogenatome kommen Fluor, vorzugsweise Brom oder Chlor, insbesondere Chlor in Betracht.

Niederalkyl-, Niederalkoxy- bzw. Niederalkylmercaptogruppen sind solche, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Als Niederalkylgruppen seien genannt geradkettige Alkylreste, wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylrest, von denen die mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, und verzweigte Alkylreste, wie der Isopropyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- oder Neopentylrest, von denen die mit 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Bevorzugte Niederalkoxy- bzw. Niederalkylmercaptogruppen sind die Methoxy- bzw. Methylmercaptogruppe.

Als Salze kommen solche mit anorganischen oder organischen Basen in Betracht. Pharmakologisch nicht verwendbare oder nicht verträgliche Salze werden nach an sich bekannten Methoden in pharmakologisch, d. h. biologisch, verwendbare oder verträgliche Salze übergeführt, die unter den erfindungsgemäss erhältlichen Salzen bevorzugt sind. Als Kationen für die Salzbildung werden vor allem die Kationen der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle oder Erdmetalle verwendet, es kommen jedoch auch die entsprechenden Kationen organischer Stickstoffbasen, wie Amine, Aminoalkanole, Aminozucker, basische Aminosäuren usw. zur Anwendung.

Beispielsweise seien die Salze von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Äthylendiamin, Diäthylamin, Dimethylamin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, N-Niederalkyl- (z. B. Methyl) piperazinen, Methylcyclohexylamin, Benzylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Tris- (hydroxymethyl) -aminomethan, 2-Amino-2-methyl propanol, 2-Amino-2-methyl-1, 3-propandiol, Glucamin, N-Methylglucamin, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Lysin, Ornithin, Arginin genannt.

Eine Ausgestaltung der neuen Verbindungen sind 00- [2- (N-Niederalkyl-benzamido) -phenyl ]-alkan- säuren der allgemeinen Formel

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worin n* eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet,
Rl* Wasserstoff, Chlor, Brom, Niederalkyl, Methoxy oder Phenyl bedeutet, R2* Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy bedeutet,
R3* geradkettiges Niederalkyl bedeutet, R4* Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl, Nitro,
Amino, Dimethylamino oder Trifluormethyl bedeutet,
R5* Wasserstoff, Chlor, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, R6* Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Eine weitere Ausgestaltung der neuen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
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worin n** eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet,
Rl** Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Brom oder Phenyl bedeutet, R2** Wasserstoff, Chlor oder Methyl bedeutet, R3** geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4** Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Niederalkoxy, Phenyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R5** Wasserstoff, Chlor, Niederalkyl oder Methoxy bedeutet,
R6** Wasserstoff, Niederalkyl oder Methoxy bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Bevorzugte neue Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
EMI2.3

worin n*** 2 oder 3 bedeutet, R l*** Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeutet, R2*** Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R 3*** Methyl oder Äthyl bedeutet, R 4*** Wasserstoff, Chlor, Phenyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R 5*** Wasserstoff oder Chlor bedeutet, R 6*** Wasserstoff bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Besonders bevorzugte neue Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
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worin n**** 2 oder 3 bedeutet,
R 1**** Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeutet, R 2**** Wasserstoff bedeutet,
R 3**** Methyl bedeutet,
R 4**** Wasserstoff, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet,
R 5**** Wasserstoff oder Chlor bedeutet,
R 6**** Wasserstoff bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Als neue Verbindungen, die sich durch interessante Wirkungen auszeichnen, seien insbesondere genannt 3- [2- (N-Methyl-benzamido)-phenyl]-propionsäure
4- [2- (N-Methyl-4-chlor-benzamido)-phenyl]-buttersäure
4- [2- (N-Methyl-2, 4-dichlor-benzamido)-phenyl]-buttersäure
3- [Z-(N-Methyl-3,4-dichlor-benzamido)-5-chlorphenyl]-propionsäure
3- [2- (N-Methyl-3-trifluormethyl-benzamido)-5-chlorphenyl]-propionsäure
4- [2- (N-Methyl-3,4-dichlor-benzamido)-phenyl]-buttersäure
4- [2-(N-Methyl-3-trifluormethyl-benzamido)-phenyl]-buttersäure
4- [2- (N-Methyl-benzamido)-phenyl]-buttersäure und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie wirken hypoglycämisch und hemmen die Glukosebildung in der Leber.
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geeignet. Beispielsweise werden behandelt prädiabetische Zustände zur Verhinderung der Manifestation des Diabetes, manifester Diabetes, z. B. Erwachsenendiabetes, labiler Diabetes von Jugendlichen. Ferner werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eingesetzt zur Prophylaxe von koronaren, cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen, diabetischer Angio- oder Retinopathie.

Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 1 bis 95, vorzugsweise 15 bis 85 Gew.-% der Gesamtmischung.

Im humanmedizinischen Bereich können die Wirkstoffe in beliebiger Form, z. B. systemisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blut- oder Gewebsspiegeln an Wirkstoffen gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann z. B. eine Tablette, ein Dragée, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation, z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 10 bis 1000 mg, vorteilhafterweise 50 bis 500 mg und insbesondere 100 bis 300 mg Wirkstoff.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines andern Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.

B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süssungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
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in denen die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, und/oder ihren Salzen können die pharmazeutischen Zubereitungen weiterhin einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antidiabetika (Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe u. a.), z. B.

Carbutamid, Tolbutamid, Chlorpropamid, Glibenclamid, Glibornurid, Glisoxepid, Gliquidon, Glymidin oder Hypolipidämika, wie Nikotinsäure sowie deren Derivate und Salze enthalten.

Das Verfahren zur Herstellung der m- [2- (N-Niederalkyl-benzamido)-phenyl]-alkansäuren der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine oo-[2- (N-Niederalkyl-benzamido) -phenyl ]-alkylverbindung der allgemeinen Formel
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worin R', R , R , R", R und R 6 die oben angegebene Bedeutung haben, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Y eine Fluchtgruppe bedeuten, mit einem Dialkylmalonat, vorzugsweise einem Diniederalkylmalonat, in Gegenwart basischer Kondensationsmittel umsetzt und den erhaltenen substituierten Malonester verseift und decarboxyliert und gewünschtenfalls anschliessend erhaltene freie Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Säuren überführt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise. Als Fluchtgruppe Y kom-
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eine p-Tolylsulfonyloxygruppe, in Betracht. Die Reaktion der Verbindungen (IV) mit den Dialkylmalonate erfolgt nach üblichen Malonestersynthesen ; so werden beispielsweise die Verbindungen (IV) in wasserfreien Lösungsmitteln, wie Niederalkanolen (vorzugsweise Äthanol), Amiden, gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ketonen, Äthern, Dimethylsulfoxyd oder Acetonitril, mit dem Anion eines Dialkylmalonats umgesetzt. Das Anion des Dialkylmalonats wird vorzugsweise

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cherweise getrennt ausgeführt. Dies schliesst jedoch ihre Durchführung als Eintopfreaktion nicht aus.

Die Überführung der freien Säuren in die Salze bzw. der Salze in die freien Säuren erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Salze können beispielsweise gewonnen werden, indem man freie Säure der allgemeinen Formel (I) mit dem stöchiometrischen Äquivalent einer entsprechenden Base umsetzt oder leicht lösliche Salze durch doppelte Umsetzung in schwer lösliche Salze überführt oder beliebige Salze in pharmakologisch verträgliche Salze überführt. Freie Säuren (I) werden durch Umsetzung der Salze mit Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, und Aufarbeitung erhalten.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren einsetzbaren Ausgangsverbindungen (IV) werden nach bekannten Verfahren erhalten. So werden sie beispielsweise aus gemäss der LU-PS Nr. 79008 erhaltenen Alkansäuren (I) durch Reduktion der-COOH-Gruppe zur CH2-OH-Gruppe und deren anschliessende Umwandlung in die-CHs-Y-Gruppe (z. B. durch Halogenierung oder Tosylierung) hergestellt.

Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung. Die Angabe der Tempera-
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:2, 2 g 3- [2- (N-Methyl-3, 4-dichlor-benzamido) -phenyl ]-propionsäure (Fp. : 149 bis 150 ) werden in 15 ml Diäthyläther und 10 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 0, 8 g Benzylamin und kurzem Rühren wird die Lösung eingedampft. Der zähflüssige Rückstand wird mehrmals mit Diäthyläther gewaschen, widersetzt sich jedoch Kristallisationsversuchen. Man erhält 2, 85 g der Titelverbindung als erstarrtes Öl, Rf -Wert 0, 4 [Kieselgel neutral, Laufmittel Essigsäureäthylester/Methylenchlorid/Petroläther (50-70 )/Eisessig : 40 : 20 : 40 : 3], IR-Hauptbanden bei 1640,1540 und 1410 cm-'.

Das Öl kristallisiert nach längerem Stehen, Fp. 113 bis 114 .
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a) 5, 4 g Diäthyl-3- [2- (N-methyl-4-chlor-benzamido)-phenyl]-propylmalonat werden in 50 ml
Toluol gelöst und mit 2, 5 g Kaliumhydroxyd in 25 ml Methanol versetzt. Nach 4 Tagen
Rühren bei Raumtemperatur wird die freie 3- [ 2- (N-Methyl-4-chlor-benzamido) -phenyl] - - propylmalonsäure durch Extraktion mit Chloroform als Öl isoliert ; dieses spaltet bei
Erhitzen auf 1700 Kohlendioxyd ab.

Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt und ergibt nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/Petroläther (1 : 1) 1, 5 g (36% der
Theorie) der Titelverbindung, Fp. 117 bis 118 . b) 15, 8 g 3- [2-(N-Methyl-4-chlor-benzamido)-phenyl]-propionsäure werden mit 15 g Oxalyl- chlorid in Toluol 2 h gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml Dioxan aufgenommen und zu 1, 6 g Natriumborhydrid in 40 ml Dioxan ge- tropft. Danach wird 4 h auf 1000 erhitzt und anschliessend im Eisbad 2n Salzsäure bis zum Abklingen der Gasentwicklung zugegeben.

Extraktive Aufarbeitung mit Diäthyläther ergibt 11, 9 g 3- [2- (N-Methyl-4-chlor-benzamido)-phenyl]-propanol als Öl, das ohne Reini- gung in 80 ml Toluol mit 3 g Pyridin und 6 g Tosylchlorid zum 3- [2- (N-Methyl-4-chlor- - benzamido)-phenyl]-propyltosylat umgesetzt wird (33 h Rühren bei Raumtemperatur) ; die Ausbeute nach chromatographischer Reinigung an Silicagel mit Methylenchlorid beträgt
6, 1 g (31% der Theorie). Dieses Tosylat wird in 70 ml Äthanol zu einer Lösung von 0, 35 g
Natrium in 60. ml Äthanol und 3, 2 g Diäthylmalonat zugetropft ; anschliessend wird 24 h auf Rückfluss erhitzt.

Aufarbeitung durch Extraktion mit Methylenchlorid und chromato- graphische Reinigung über Kieselgel mit Chloroform ergeben 5, 4 g Diäthyl-S- [2- (N-Methyl- - 4-chlor-benzamido)-phenyl] -propylmalonat (89% der Theorie) als Öl, das nach a) weiter- verarbeitet wird.
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:4, 1 g 4- [2-(N-Methyl-3-trifluor-benzamido)-phenyl]-n-butylmalonsäurediäthylester (hergestellt analog Beispiel 2 b) aus 4- [2-(N-Methyl-3-trifluormethyl-benzamido)-phenyl]-buttersäure über das entsprechende Butanol und Butyltosylat und dessen Umsetzung mit Diäthylmalonat} werden analog Beispiel 2 a) mit Kaliumhydroxyd in Toluol/Methanol verseift und ohne Reinigung durch Erhitzen decarboxyliert.

Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/Diäthyläther erhält man 1, 9 g der Titelverbindung, Fp. 103 bis 104 .

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen M- [2- (N-Niederalkyl-benzamido)-phenyl]-alkansäuren der allgemeinen Formel
EMI6.1
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet,
Rl Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, Trifluormethyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, R Niederalkyl bedeutet, R"Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, gegebe- nenfalls durch Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl, Nitro, gegebenenfalls niederalky- liertes Amino, Niederalkylcarbonyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzoyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethylmercapto bedeutet,

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EMI6.3

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Y eine Fluchtgruppe bedeuten, mit einem Dialkylmalonat, vorzugsweise einem Diniederalkylmalonat, in Gegenwart basischer Kondensationsmittel umsetzt und den erhaltenen substituierten <Desc/Clms Page number 7> Malonester verseift und decarboxyliert und gewünschtenfalls anschliessend eine erhaltene freie Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von #-[2-(N-Niederalkyl-benzamido)-phenyl]- - alkansäuren der allgemeinen Formel EMI7.1 worin n* eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, R1* Wasserstoff, Chlor, Brom, Niederalkyl, Methoxy oder Phenyl bedeutet, R2* Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy bedeutet, R 3* geradkettiges Niederalkyl bedeutet, R4* Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl, Nitro, Amino, Dimethylamino oder Trifluormethyl bedeutet, EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 Zahl von 1 bis 4 und Y eine Fluchtgruppe bedeuten, mit einem Dialkylmalonat, vorzugsweise einem Diniederalkylmalonat,

in Gegenwart basischer Kondensationsmittel umsetzt und den erhaltenen substituierten Malonester verseift und decarboxyliert und gewünschtenfalls anschliessend eine erhaltene freie Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von #-[2-N-Niederalkyl-benzamido)-phenyl]- - alkansäuren der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 worin n** eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, R 1** W ! isserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Brom oder Phenyl bedeutet, R2** Wasserstoff, Chlor oder Methyl bedeutet, R3** geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R 4** Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Niederalkoxy, Phenyl oder Trifluormethyl bedeutet, R 5** Wasserstoff, Chlor, Niederalkyl oder Methoxy bedeutet, R 6** Wasserstoff, Niederalkyl oder Methoxy bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine w- [2- (N-Niederalkyl-benzamido)

-phenyl]-alkylverbindung der allgemeinen Formel EMI8.2 worin R1**, R2**, R3**, R4**, R5** und R** die oben angegebene Bedeutung haben, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Y eine Fluchtgruppe bedeuten, mit einem Dialkylmalonat, vorzugsweise einem Diniederalkylmalonat, in Gegenwart basischer Kondensationsmittel umsetzt und den erhaltenen substituierten Malonester verseift und decarboxyliert und gewünschtenfalls anschliessend eine erhaltene freie Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von #-[2-(N-Niederalkyl-benzamido)-phenyl]- - alkansäuren der allgemeinen Formel EMI8.3 worin n*** 2 oder 3 bedeutet, <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 2***R 3*** Methyl oder Äthyl bedeutet, R4*** Wasserstoff, Chlor, Phenyl oder Trifluormethyl bedeutet, R5*** Wasserstoff oder Chlor bedeutet, R6*** Wasserstoff bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine w- [2-(N-Niederalkyl-benzamido)-phenyl]-alkylverbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 worin R1***, R2***, R3***, R4***, R5*** und R6*** die oben angegebene Bedeutung haben, m*** 1 oder 2 und Y eine Fluchtgruppe bedeuten, mit einem Dialkylmalonat,

vorzugsweise einem Diniederalkylmalonat, in Gegenwart basischer Kondensationsmittel umsetzt und den erhaltenen substituierten Malonester verseift und decarboxyliert und gewünschtenfalls anschliessend eine erhaltene freie Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 00 - [2- (N-Niederalkyl-benzamido) -phenyl]- - alkansäuren der allgemeinen Formel EMI9.3 worin n**** 2 oder 3 bedeutet, R 1**** Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeutet, R 2**** Wasserstoff bedeutet, R 3**** Methyl bedeutet, EMI9.4 R 6**** Wasserstoff bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine (1) [Z- (N-Niederalkyl-benzamido)-phenyl]-alkylverbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 EMI10.2 R 2****, R 3****, R 4****, R5****m**** oder 2 und Y eine Fluchtgruppe bedeuten, mit einem Dialkylmalonat,

vorzugsweise einem Diniederalkylmalonat, in Gegenwart basischer Kondensationsmittel umsetzt und den erhaltenen substituierten Malonester verseift und decarboxyliert und gewünschtenfalls anschliessend eine erhaltene freie Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure überführt.