DE3038166A1 - 4-phenylphthalazinderivate und verfahren zu deren herstellung, sowie arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

4-phenylphthalazinderivate und verfahren zu deren herstellung, sowie arzneimittel, welche diese enthalten

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DE3038166A1
DE3038166A1 DE19803038166 DE3038166A DE3038166A1 DE 3038166 A1 DE3038166 A1 DE 3038166A1 DE 19803038166 DE19803038166 DE 19803038166 DE 3038166 A DE3038166 A DE 3038166A DE 3038166 A1 DE3038166 A1 DE 3038166A1
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phenylphthalazine
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phthalazine
zero
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Withdrawn
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DE19803038166
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English (en)
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Eisaku Shizuoka Ibaraki Hayashi
Toshiji Tsuchiura Ibaraki Kanayama
Yasuhiro Amimachi Marinaka
Motokuni Animachi Ibaraki Mori
Etsuo Shizuoka Oishi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

HOFFMANN · ΕΓΓΙΖΕ & PARTNER
PAT E N TAN WALT E
DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197(5) . DIPL.-ING.W. EITLE · DR.RER. N AT.K.HOFFMAN N · Dl Pl.-I NG. W. IEH N
DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELIASTRASSE 4 · D-8000 MO NCHEN 81 ■ TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATH E)
.34 035 o/wa
MITSUBISHI YUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO, JAPAN
4-Phenylphthalazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft 4-Phenylphthalazinderivate der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
(D
T30021/0727
worin bedeuten:
X = NH oder O,
R = eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Gesamtkohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 4 Gesamtkohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
2 3
R und R , die gleich oder verschieden sein können (die auch gleich oder verschieden von R sein können) jeweils eine Alkylgruppe mit T bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Gesamtkohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 4 Gesamtkohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe, und
1, m und η eine ganze Zahl von Null bis 3 (wobei 1=1-3 und m = η = Null ist, wenn X 0 ist und wobei der Fall, dass 1 = m = η = Null ist, ausgeschlossen ist, wenn X NH bedeutet), wobei die je-
12 3
weilige Anzahl von R , R und R gleich oder verschieden sein kann, wenn die Zahlen 1, m und η 2 oder mehr bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie Arzneimittel, welche diese enthalten.
130021/0727
4-Phenylphthalazinderivate, die den. erfindungsgemässen analog sind, sind bekannt. Zum Beispiel i-Anilino-4-phenylphthalazin (Ber. 3_8, 3923 (1905)), 1 -Phenoxy-4-phenylphtha-lazin (Journal of Pharmacology, Σ^8, 83 (1968)), 1-/2-(2-Methylallyl)-phenoxv7-4-phenylphthalazin und 1-(2-Allylphenoxy) 4-phenylphthalazin (Chem. Pharm. Bull. 2j4, 1581-1595 (1976)). Diese Verbindungen werden nur als Zwischenprodukte offenpart und es finden sich keine Angaben über ihre Anwendung. Die Verbindungen 1-/2-(2-Methylallyl)-phenoxyy-4-phenylphthalazin und 1-(2-Allylphenoxy)-4phenylphthalazin unterliegen einer Ringschlussreaktion oder anderen unerwünschten Reaktionen aufgrund des Vorliegens von Doppelbindungen in dem Substituenten, wodurch strukturelle Änderungen erfolgen.
Weiterhin hat man Untersuchungen über 1-Alkyl-amino-4~ phenylphthalazinderivate und i-Alkoxy-4-phenylphthalazinderivate (J. Med. Chem. 1_2, 555 (1969)) und 1-(Piperazin-1-yl)-4-phenylphthalazinderivate (japanische Patentveröffentlichungen 39944/1973) hinsichtlich deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel angestellt. 1-Anilinoderivate und 1-Phenoxyderivate werden dort jedoch nicht beschrieben.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben die neuen Verbindungen der Formel (I), die bisher nicht in der Literatur beschrieben werden, synthetisiert. Sie haben bei ihren Untersuchungen weiterhin festgestellt, dass diese Verbindungen eine starke Inhibierungsaktivität gegenüber Plättchenaggregation aufweisen. Infolgedessen sind die erfindungsgemässen Verbindungen für die Vorbeugung oder
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Behandlung von Krankheiten, einschliesslich einer erhöhten Plättchenaggregation, wie bei Zerebralthroiribose, Zerebralinfarkt, Herzinfarkt und arterisklerotischen Krankheiten geeignet. Darum ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen der Formel (I), die eine starke Inhibierungsaktivität gegen Plättchenaggregation aufweisen, zur Verfügung zu stellen.
Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)
(D
worin die Symbole die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
12 3
In der Formel (I) können die durch R , R und R definierten Alkylgruppen beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl und Amyl sein. Typische Beispiele für Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Amyloxy. Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage. Die Alkoxycarbonylgruppe kann z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Amyloxycarbonyl sein. Als Alkylcarbonylgruppe kommen Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen in Frage.
In den erfindungsgemässen Verbindungen ist R vorzugsweise eine Alky!gruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom
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2 oder eine Trifluormethylgruppe. R ist vorzugsweise eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Ilalogenatom und R eine Alkylgruppe.
In der obigen Formel (I) können die Zahlen, die für 1, m und η stehen, zwischen Null und 3 variieren. Es liegen jedoch einige Bedingungen hinsichtlich des Restes X vor. Wenn X O (also ein Sauerstoffatom) bedeutet), müssen sowohl m als auch η Null sein, wenn 1 1 bis 3 ist. Wenn andererseits X eine NH-Gruppe darstellt, dann ist der Fall, dass alle Zahlen Null bedeuten, ausgeschlossen; mit anderen Worten heisst dies, dass wenigstens ein Substituent am aromatischen Kern vorliegen muss. Wenn X NH bedeutet, gibt es zahlreiche mögliche Kombinationen hinsichtlich der Zahl der Substituenten am aromatischen Kern. Dabei sind folgende vier Kombinationen besonders bevorzugt:
(1) 1=1 bis 3, m=n=Null,
(2) 1=1 bis 2, m=1 bis 2, n=Null,
(3) 1=1 bis 2, m=Null, n=1 bis 2, und
(4) I=Ki=NuIl, n=1 bis 2.
Auch wenn X O bedeutet ist 1 vorzugsweise 1 oder 2 und m=n=0.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch die Reaktion des basischen Stickstoffatoms mit einer Säure pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Geeignete Salze mit Mineralsäuren sind solche von Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Chromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Glukuronsäure, Maleinsäure, Oxalsäure,
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Ascorbinsäure, Zitronensäure und Salicylsäure.
Nachfolgend erfolgt eine beispielhafte Aufzählung der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen.
!Verbindung Nr. Name der Verbindung
(1) 1-(4-Methylanilino)-4-phenylphthalazin
(2) 1-(3-Methylanilino)-4-phenylphthalazin
(3) 1-(2-Methylanilino)-4-phenylphthalazin
(4) 1-(4-Ethylanilino)-4-phenylphthalazin
(5) 1-(2-Ethylanilino)-4-phenylphthalazin
(6) 1-(4-n-Butylanilino)-4-phenylphthalazin
(7) 1-(3-n-Butylanilino)-4-phenylphthalazin
(8) l-(4-t-Butylanilino)-4-phenylphthalazin
(9) 1-(4-Methoxyanilino)-4-phenylphthalazin
(10) 1-(3-Methoxyanilino)-4-phenyIphthalaz in
(11) 1-(3-Propoxyanilino)-4-phenylphthalazin
(12) 1-(4-n-Butoxyanilino)-4-phenylphthalazin
(13) 1-(4-Fluoroanilino)-4-phenylphthalazin
(14) 1-(3- Fluoroanilino)-4-phenylphthalazin
(15) 1-(2-Fluoroanilino)-4-phenylphthalazin
(16) 1-(4- Chloroanilino)-4-phenylphthalazin
(17) 1-(3-Chloroanilino)-4-phenylphthalazin
(18) 1-(2-Chloroanilino)-4-phenyiphthaiazin
(19) 1-(4-Bromoanilino)-4-phenylphthalazin
(20) 1-(3- Bromoanilino)-4-phenylphthalazin
(21) 1-(4- Jodoanilino)-4-phenylphthalazin
- 13 -
130021/0727
-is- 3038168
(22) 1-(3-Jodoanilino)-4-phenylphthalazin
(23) 1-(4-Ethoxycarbonylanilino)-4-phenyl
phthalazin
(24) 1- (4-Carboxylanilino)-4-phenylphthalazin
(25) 1-(4-cyanoanilino)-4-phenylphthalazir
(26) 1-(4-Acetylanilino)-4-phenylphthalazin
(27) 1-(4-Trifluoromethylanilino)-4-phenyl
phthalazin
(28) 1-(3-Trifluoromethylanilino)-4-phenyl
phthalazin
(29) 1-(2-Trifluoromethylanilino)-4-phenyl
phthalazin
(30) 1-(3-Hydroxylanilino)-4-phenylphthalazin
(31) 1-(2,3-Dimethylanilino)-4-phenylphthalazin
(32) 1-(2,4-Dimethylanilino)-4-phenylphthalazin
(33) 1-(2,5-Dimethylanilino)-4-phenylphthalazin
(34) 1-(3,4-Dimethylanilino)-4-phenylphthalazin
(35) 1-(2,5-DLethylanilino)-4-phenylphthalazin
(36) 1- (2,5-Dipropylanilino)-4-phenylphthalazin
(37) 1-{2,5-Dimethoxyanilino)-4-phenyl
phthalazin
(38) 1-(3,4-Dimethoxyanilino)-4-phenyl
phthalazin
(39) 1-(2,5-Dichloroanilino)-4-phenylphthalazin
(40) l-(3,4-Dichloroanilino)-4-phenylphthalazin
(41) 1-(2,5-Difluoroanilino)-4-phenylphthalazin
(42) 1-(3-Chloro-4-methylanilino)-4-phenyl
phthalazin
(43) 1-(2-Msthyl-3-chloroanilino)-4-phenyl
phthalazin
(44) 1-(2-Methyl-4-chloroanilino)-4-phenyl
phthalazin
(45) 1-(3-Methyl-4-chloroanilino)-4-phenyl
phthalazin
(46) 1-(3-Fluoro-4-methylanilino)-4-phenyl
phthalazin
(47) 1-(2-Methoxy-5-methylanilino)-4-phenyl-
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- 14 -
phthalazin
(48) 1-(5-Chloro-2-methoxyanilino)-4-phenyl-
phthalazin
(49) 1-(2-Methyl-5-trifluoromethylanilino)-4-
phenylphthalazin
(50) l-(2~Methoxy-5-trifluoromethylanilino)-4-
phenylphthalazin
(51) ' 1-(2,4,6-Trimethylanilino)-4-phenyl-
phthalazin
(52) 1-(3,4,5-Trimethoxyanilino)-4-phenyl-
phthalazin
(53) l-Anilino-4-(4-methylphenyl)phthalazin
(54) l-(4-Methylanilino)-4-(4-methylphenyl)-
phthalazin
(55) 1-(4-Butylanilino)-4-(4-methylphenyl)-
phthalazin
(56) 1-(2,5-Dimethylanilino)-4-(4-methyl
phenyl) phthalazin
(57) 1-(3-Methoxyanilino)-4-(4-methylphenyl)-
phthalazin
(58) 1-(4-Butoxyanilino)-4-(4-methylphenyl)-
phthalazin
(59) 1-(2,5-Dimethoxyanilino)-4-(4-methyl
phenyl) phthalazin
(60) 1-(3-Chloroanilino)-4-(4-methylphenyl)-
phthalazin
(61) 1-(3-Bromoanilino)-4-(4-methylphenyl)-
phthalazin
(62) 1-(3-Fluoroanilino)-4-(4-methylphenyl)-
phthalazin
(63) 4-(4-Methylphenyl)-l-(3-trifluoromethyl-
anilino)phthalazin
(64) 1-(5-Chloro-2-methoxyanilino)-4-(4-methyl
phenyl) phthalazin
(65) l-(3-Chloro-4-methylanilino)-4-(4-methyl
phenyl) phthalazin
(66) 1- (4-Ethoxycarbonylanilino)-4-(4-methyl-
130021/0727
- 15 -
phenyl)phthalazin
(67) l-Anilino-4-(4-butylphenyl)phthalazin
(68) . 4-(4-Butylphenyl)-1-(2,5-dimethyl-
anilino)phthalazin
(69) 4-(4-Butylphenyl)-1-(2,5-dimethoxy-
anilino)phthalazin
(70) 4-(4-Butylphenyl)-l~(3-chloroanilino)-
phthalazin
(71) 4-(4-Butylphenyl)-1-(3-trifluoromethyl-
anilino) phthalazin
j (72) 4-(4-Butylphenyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-' anilino)phthalazin
(73) l-Anilino-4-(2,4-dimethylphenyl)-
phthalazin
(74) l-Anilino-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin
(75) 1-(4-Butylanilino)-4-(4-methoxyphenyl)-
phthalazin
(76) 1-(2,5-Dimethylanilino)-4-(4-methoxy
phenyl) phthalazin
(77) 1-(2,5-Dimethoxyanilino)-4-(4-methoxy
phenyl) phthalazin
(78) 1-(3-Chloroanilino)-4-(4-methoxyphenyl)-
phthalazin
(79) 4-(4-Methoxyphenyl)-l-(3-trifluoro-
methylanilino)phthalazin
(80) 1-(5-Chloro-2-methoxyanilino)-4-(4-
methoxyphenyl)phthalazin
(81) 1-(4-Ethoxycarbonylanilino)-4-(4-methoxy
phenyl) phthalazin
(82) l-Anilino-4-(4-butoxyphenyl)phthalazin
(83) 4-(4-Butoxyphenyl)-l-(2,5-dimethyl-
anilino)phthalazin
(84) 4-(4-Butoxyphenyl)-l-(2,5-dimethoxy-
anilino)phthalazin
(85) 4- (4-Butoxyphenyl)-1-(3-chloroanilino)-
phthalazin
(86) 4-(4-Butoxyphenyl)-l-(3-trifluoromethy1-
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anilino)phthalazin ■
(87) 4-(4-Butoxyphenyl)-l-(5-chloro-2-metoxy-
anilino)phthalazin
(88) l-Anilino-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-
phthalazin
(89) 1-(2,5-DiraethylaniLino)-4-(2,4-dimethoxy-
phenyl)phthalazin
(90) 1-(2,5-Diraethoxyanilino)-4-(2,4-dimethoxy-
phenyD.phthalazin
(91) 1-(3-Chloroanilino)-4-(2,4-dimethoxy-
phenyl)phthalazin
(92) 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(3-trifluoro-
methylanilino)-phthalazin
(93) l-(5-Chloro-2-methoxyanilino)-4-(2,4-
dimethoxyphenyl) —phthalazin
(94) l-Anilino-4-.(4-chlorophenyl) phthalazin
(95) 4-(4-Chlorophenyl)-l-(2,5-dimethyl-
anilino)phthalazin
(96) 4-(4-Chlorophenyl)-1-(2,5-dimethoxy-
anilino)phthalazin
(97) 1- (3-Chloroanilino)-4-(4-chlorophenyl)-
phthalazin
(9 8) 4- (4-Chlorophenyl)-1-(3-trifluoromethylanilino)phthalaz in
(99) l-(5-Chloro-2-methoxyanilino)-4-(4-
chlorophenyl)phthalazin
(100) l-Anilino-4-(4-bromophenyl)phthalazin (.101) l-Anilino-4- (4-fluorophenyl) phthalazin
(102) 1-(2,5-Diraethylanilino)-4-(4-fluoro
phenyl) phthalazin
(103) 1-(2,5-Dimethoxyanilino)-4-(4-fluoro
phenyl) phthalazin
(104) 1- (3-Chloroanilino)-4-(4-fluorophenyl)-
phthalazin
(105) 4-(4-Fluorophenyl)-1-(3-trifluoromethyl-
an'ilino) phthalazin
(106) 1- (5-Chloro-2-methoxyanilino)-4-(4-
130021/0727
- 17 -
fluorophenyl)phthalazin
(107) l-Anilino-4-(4-ethoxycarbony!phenyl)-
phthalazin
(108) 1-(2,5-Dimethylanilino)-4-(4-ethoxy
carbony lphenyl)phthalazin
(109) 1-(2,5-Dimethoxyanilino)-4-(4-ethoxy
carbony !phenyl)phthalazin
(110) · 1-(3-Chloroanilino)-4-(4-ethoxycarbony1-
phenyl)phthalazin
(111) 4-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-(3-trifluoro-
methylanilino)phthalazin
(112) 1-(5-Chloro-2-methoxyanilino)-4- (4-
ethoxycarbonylphenyl)phthalazin
(113) l-Anilino-6~methyl-4-phenylphthalazin
(114) l-Anilino-7-methyl-4-phenylphthalazin
(115) 1-(2,5-Dimethylanilino)-6-methyl-4-
phenylphthalazin
(116) 1-(2,5-Dimethylanilino)-7-methy1-4-
phenylphthalazin
(117) 1-(2,5-Dimethoxyanilino)-6-methy1-4-
phenylphthalazin
(118) 1-(2,5-Dimethoxyanilino)-7-methyi-4-
phenylphthalazin
(119) l-(3-Chloroanilino)-6-methyl-4-phenyl-
phthalazin
(120) 1- (3-Chloroanilino) ^-methyl^-phenyl-
phthalazin
(121) 6-Methyl-4-phenyl-l-(3-trifluoromethyl-
anilino)phthalazin
(122) 7-Methyl-4-phenyl-l-(3-trifluoromethyl-
anilino)phthalazin
(123) 1-(5-Chloro-2-methoxyanilino)-6-methyl-
4-phenylphthalazin
(124) 1-(5-Chloro-2-methoxyanilino)-7-methyl-
4-phenylphthalazin
(125) l-Anilino-6,7-dimethyl-4-phenylphthalazin
(126) l-(4-Butylanilino)-6,7-dimethyl-4-
phenylphthalazin
130021/072?
- 18 -
- 13 -
(127) 1-(2,5-Dimethylanilino)-6,7-dimethyl~4-
phenylphthalazin
(128) ' l-(2,5-Dimethoxyanilino)-6,7-dimethyl-
4-phenylphthalazin
(129) l-(4-Butoxyanilino)-6,7-dimethyl-4-
phenylphthalazin
(130) l-(3-Chloroanilino)-6,7-dimethyl-4-
phenylphthalazin
(131) 6,7-Dimethyl-4-phenyl-l-(3-trifluoro-
methylanilino)pHthalazin
(132) l-(5-Chloro-2-methoxyanilino)-6,7-
dimethyl-4-phenylphthalazin
(133) l-(3-Chloro-4-methylanilino)-6,7-dimethyl-
4-phenylphthalazin
(134) 6,7-Dimethyl-l-(4-ethoxycarbonylanilino)-
4-phenylphth ala z in
(135) l-Anilino-5,8-dimethyl-4-phenylphthalazin
(136) l-(3-Chloroanilino)-5,8-dimethyl-4-
phenylphthalazin
(137) l-Anilino-6,7-dibutyl-4-phenylphthalazin
(138) l-Anilino-6,7-dimethoxy-4-phenylphthalazin
(139) 6,7-Dimethoxy-l-(2,5-dimethylanilino)-4-
phenylphthalazin
(140) 6,7-Diraethoxy-l-(2,5-dimethoxyanilino)-
4-phenylphthalazin
(141) 1- (3-Chloroanilino)-6,7-dimethoxy-4-
phenylphthalaz in
(142) 6,7-Dimethoxy-4-phenyl-l-(3-trifluoro-
methylanilino)phthalazin
(143) l-(5-Chloro-2-methoxyanilino)-6,7-
dimethoxy-4-phenylphthalazin
(144) 1-(4-Butylanilino)-6,7-dimethoxy-4-
phenylphthalazin
(145) 1-(4-Butoxyanilino)-6,7-dimethoxy-4-
phenylphthalazin
(146) l-Anilino-5,8-dimethoxy-4-phenyl-
phthalazin
130021/0727 - 19 -
(147) l-Anilino-6,7-dibutoxy-4-phenylphthalazin
(148) l-Anilino-6,7-dichloro-4-phenylphthalazin
(149) 6,7-Dichloro-l-(2,5-dimethylanilino)-4-
phenylphbhalazin
(150) 6,7-DiChIOrO-I-(2,5-dimethoxyanilino)-4-
phenylphthalazin
(151) l-(3-Chloroanilino)-6,7-dichloro-4-
phenylphthalazin
(152) 6,7-Dichloro-4-phenyl-l-(3-trifluoro-
methylanilino)phthalazin
(153) 1-(4-Chloro-2-methoxyanilino)-6,7-
dichloro-4-phenylphfchalazin
(154) l-Anilino-5,8-dichloro-4-phenylphthalazin
(155) l-Anilino-6-ethoxycarbonyl-4-phenyl-
phthal'azin
(156) l-Anilino-6,7-dimethy1-4-(4-methyl-
phenyl)phthalazin
(157) l-(4-Butylanilino)-6,7-dimethyl-4-(4-
methylphenyl)phthalazin
(158) 6,7-Dimethyl-l-(2,5-dimethylanilino)-4-
(4-methylphenyl)phthalazin
(159) 6,7-Dimethyl-l-(3-methoxyanilino)-4-
(4-methylphenyl)phthalazin
(160) 1-(2,5-Dimethoxyanilino)-6,7^dimethyl-4-
(4-methylphenyl)-phthalazin
(161) 1-(3-Chloroanilino)-6,7-dimethyl-4-
(4-methylphenyl)phthalazin
(162) 6,7-Dimethyl-4-(methylphenyl)-1-(3-
trifluoromethylanilino)phthalazin
(163) l-(4-Chloro-2-methoxyanilino)-6,7-
dimethyl-4-(4-methylphenyl)phthalazin
(164) 6,7-Dimethyl-l-(4-ethoxycarbonylanilino)-
4-(4-methylphenyl)phthalazin
(165) l-Anilino-4-(4-butylphenyl)-6,7-
dimethylphthalazin
(166) l-Anilino-6,7-dimethy1-4-(4-methoxy-
phenyl)phthalazin
130021/0727 _ 20 _
(167) 6,7-Dimethyl-l-C2,5-diraethylanilino)-
4-(4-methoxyphenyl)phthalazin
(168) l-(2,5-Dimethoxyanilino)-6,7-diinethyl-
4-(4-methoxyphenyl·)phthalazin
(169) l-(3-Chloroanilino)-6,7-dimethyl-4-
(4-methoxyphenyl)phthalazin
(170) 6,7-Dimethy1-4-(4-methoxyphenyl)-1-
(3-trifluoromethylanilino)phthalazin
(171) l-(5-Chloro-2-methoxyanilino)-6,7-
dimethyl-4-(4-methoxyphenyl)phthalazin
(172) l-Anilino-4-(4-butoxyphenyl)-6,7-
dimethylphthalazin
(173) l-Anilino-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-6,7-
dimethylphthalazin
(174) l-Anilino-4-(4-chlorophenyl)-6,7-
dimethylphthalazin
(175) 1-(3-Chloroanilino)-4-(4-chlorophenyl)-
6,7-dimethylphthalazin
(176) l-(3-Chloro-4-methylanilino)-4-(4-
chlorophenyl)-6,7-dimethylphthalazin
(177) l-Anilino-6,7-dimethyl-4-(4-fluorophenyl)
phthalazin
(178) l-Anilino-6,7-dimethyl-4-(4-ethoxy-
carbonylphenyl)phthalazin
(179) l-Anilino-6,7-dimethoxy-4-(4-methyl-
phenyl)phthalazin
(180) 6,7-Dimethoxy-l-(2,5-dimethylanilino)-
4-(4-methylphenyl)phthalazin
(181) 6,7-Dimethoxy-l-(2,5-dimethoxyanilino)-
4-(4-methylphenyl)phthalazin
(182) l-(3-Chloroanilino)-6,7-dimethoxy-4-
(4-methylphenyl)phthalazin
(183) l-Anilino-4-(4-butylphenyl)-6,7-
dimethoxyphthalazin
(184) l-Anilino-6,7-dimethoxy-4-(4-methoxy
phenyl) phthalazin
130021/0727 ~ 21
(185) (186) (187) (188) (189) (190) (191) (192) (193) (194) (195) (196)
(199) (200) (201) (202)
l-Anilino-6,7-dimethoxy-4-(2,4-dimethoxy-
phenyl)phthalazin l-Anilino-4-(4-chlorophenyl)-6,7-
dimethoxyphthalaz in l-Anilino-6,7-dimethoxy-4-(4-fluorophenyl)
phthalazin l-Anilino-6,7-dimethoxy-4-(4-ethoxy-
carbonylphenyl)phthalazin l-Anilino-6,7-dichloro-4-(4-methyl-
phenyl)phthalazin l-Anilino-4-(4-butylphenyl)-6,7-dichloro-
phthalazin l-Anilino-6,7-dichloro-4-(4-methoxy-
phenyl)phthalazin l-Anilino-4-(4-butoxyphenyl)-6,7-
dichlorophthalazin l-Anilino-6,7-dichloro-4-(2,4-dimethoxy-
phenyl)phthalazin l-Anilino-4-(4-chlorophenyl)-6,7-
dichlorophthalazin
l-Anilino-6,7-dichloro-4-(4-fluorophenyl) phthalazin l-Anilino-6,7-dichloro-4-(4-ethoxy-
carbonylphenyl)phthalazin l-Anilino-4-(4-carboxyphenyl)phthalazin 4- (4-Carboxyphenyl)-1-(2,5-dimethyl-
anilino)phthalazin 4-(4-Carboxyphenyl)-1-(2,5-dimethoxy-
anilino)phthalazin 4-(4-Carboxyphenyl)-1-(3-chloroanilino)-
phthalazin 4*- (4-Carboxyphenyl) -1- (3-trifluoro-
methylanilino)phthalazin 4-(4-Carboxyphenyl)-1-(5-chloro-2-
methoxyanilino)phthalazin l-Anilino-4-(4-hydroxyphenyl)phthalazin 1-(2,5-Dimethylanilino)-4-(4-hydroxy-
130021/0727
- 22 -
phenyl)phthalazin
(205) 1-(2,5-Dimethoxyanilino) ^-^-hydroxy
phenyl) phthalazin
(206) 1-(3-Chloroanilino)-4-(4-hydroxyphenyl)-
phthalazin
(207) 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(3-trifluoromethyl
anilino)phthalazin
(208)■ 1- (5-Chloro~2-methoxyanilino)-4- (4-
carboxyphenyl)phthalazin
(209) 1-(4-Acetylanilino)-4-(4-methylphenyl)-
phthalazin
(210) l-(4-Acetylanilino)-6,7-dimethyl-4-
phenylphthalazin
(211) 1-(4-Methy!phenoxy)-4-phenylphthalazin
(212) l-(3-Methylphenoxy)-4-phenylphthalazin
(213) 1-(2-Methylphenoxy)-4-phenylphthalazin
(214) 1-(4-Ethylphenoxy)-4-phenylphthalazin
(215) 1-(2-Ethylphenoxy)-4-phenylphthalazin
(216) l-(4-n-Butylphenoxy)-4-phenylphthalazin
(217) 1-(3-n-Buty!phenoxy)-4-phenylphthalazin·
(218) l-(4-t-Butylphenoxy)-4-phenylphthalazin
(219) 1-(4-Methoxyphenoxy)-4-phenylphthalazin
(220) 1-(3-Methoxyphenoxy)-4-phenylphthalazin
(221) 1-(3-Propoxyphenoxy)-4-phenylphthalazin
(222) l-(3-Butoxyphenoxy)-4-phenylphthalazin
(223) 1-(4-Fluorophenoxy)-4-phenylphthalazin
(224) 1-(3-Fluorophenoxy)-4-phenylphthalazin
(225) 1-(4-Chlorophenoxy)-4-phenylphthalazin
(226) 1- (3-Chlorophenoxy)-4-phenylphthalazin
(227) l-(2-Chlorophenoxy)-4-phenylphthalazin
(228) 1-(4-Bromophenoxy)-4-phenylphthalazin
(229) 1-(3-Bromophenoxy)-4-phenylphthalazin
(230) 1-(3-Jodophenoxy)-4-phenylphthalazin
(231) l-(4-Ethoxycarbonylphenoxy)-4-phenyl
phthalazin
(232) 1-(4-Carboxyphenoxy)-4-phenylphthalazin
(233) 1-(4-Cyanophenoxy)-4-phenylphthalazin
130021/0727
- 23
(234) 1-(4-Acetylphenoxy)-4-phenylphthalazin
(235) l-(4-Trifluoromethylphenoxy}-4-
phenylphthalazin
(236) l~(3-Trifluoromethylphenoxy)-4-
phenylphthalazin
(237) 1- (3-Hydroxyphenoxy)-4-phenylphthalazin
(238) 1-(2,3-Dimethylphenoxy)-4-phenyl
phthalazin
(239) 1-(2,5-Dimethylphenoxy)-4-phenyl
phthalazin
(240) 1-(2,5-Diethylphenoxy)-4-phenylphthalazin
(241) 1-(2,5-Dipropylphenoxy)-4-phenyl
phthalazin
(242) l-(2,5-Dimethoxyphenoxy)-4-phenyl
phthalazin
(243) l-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-4-phenyl-
phthalazin
(244) 1-(2,5-Dichlorophenoxy)-4-phenyl
phthalazin
(245) 1-(2,6-Dichlorophenoxy)-4-phenyl
phthalazin
(246) 1-(2,5-Difluorophenoxy)-4-phenylphthalazin
(247) I-(3-Chloro-4-methylphenoxy)-4-phenyl
phthalazin
(248) 1-(3-Methyl-4-chlorophenoxy)-4-phenyl
phthalazin
(249) 1-(3-Fluoro-4-methylphenoxy)-4-phenyl
phthalazin
(250) 1-(2-Methoxy-4-chlorophenoxy)-4-phenyl
phthalazin
(251) l-(2-Methoxy-5-methylphenoxy)-4-phenyl
phthalazin
(252) 1-(2-Methyl-4-trifluoromethylphenoxy)-
4-phenylphthalazin
(253) 1-(2,4,6-Trimethylphenoxy)-4-phenyl-
phthalazin
- 24
130021/0727
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in beliebiger Weise, die nicht besonders beschränkt ist, hergestellt werden. Vorzugsweise stellt man die Verbindungen der Formel (I) aber durch folgende Reaktion her:
In den obigen Formeln bedeutet X1 -NH0 oder OH; Y ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod), eine Gruppe der Formal -S(O) -R4 (p = 0-2, R4 CLg-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl) oder eine Gruppe der Formel -OR (R ist C._5-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl) und alle anderen Symbole haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
Bei diesem Verfahren wird eine Ausgangsverbindung der Formel (II), also 1-Chloro-4-phenyl-phthalazin oder ein Derivat davon, mit einem Benzolderivat der Formel (III) in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, unter Bildung eines 4-Phenylphthalazinderivates der allgemeinen Formel (I) umgesetzt. Die Ausgangsverbindungen, d.h. das i-Chloro-4-phenylphthalazin (II) oder ein Derivat davon,
- 25 -
13DÖ21/0727
können nach dem Verfahren gemäss Journal of Pharmacology 86, 576 (1966) oder nach ähnlichen Verfahren synthetisiert werden.
Als Benzolderivat (III)/ das mit der Verbindung (II) umgesetzt wird, kommen geeignete substituierte Aniline oder substituierte Phenolein Frage.
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -20 bis 250 C und vorzugsweise -10 bis 1800C. Die Reaktionszeit kann 5 Minuten bis 24 Stunden und vorzugsweise 10 Minuten bis 10 Stunden betragen.
Bei Verwendung eines Katalysators kann man eine organische Base, wie Triethylamin, Piperidin oder Pyridin, oder eine anorganische Base, wie Ammoniak, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Natriumamid, in einem Mol-Verhältnis, bezogen auf die Verbindung (II) im Bereich von 0,5 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3, zugeben. Alternativ ist es auch möglich, ein Metall, wie Kupfer, Magnesium, Kadmium, Natrium oder Kalium in einem Molverhältnis, bezogen auf die Verbindung (II), im Bereich von 0,001 bis 2, vorzugsweise 0,01 bis 1,5, zuzugeben.
Bei Verwendung eines Lösungsmittels kann dieses ausgewählt werden aus Ethern, wie Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierten Alkanen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Amiden, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen.
- 26 -
130021/0727
Die Verbindung (III) kann in Mengen von 0,5 bis 30 Molen und vorzugsweise 1 bis 20 Molen pro Mol der Verbindung (II) verwendet werden.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reakfionsgemisch in einen grossen Überschuss Wasser gegossen oder als solches in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst und darin dann neutralisiert. Gewünschtenfalls kann man die ausgefallenen Kristalle nach dem Konzentrieren durch Filtrieren sammeln oder alternativ kann man das Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahieren, wenn kein Niederschlag vorliegt, worauf man dann umkristallisiert oder chromatografiert, in an sich bekannter Weise.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
Zu 2,41 g i-Chlor-4-phenylphthalazin wurden 5,35 g p-Toluiden und 70 mg Kupferpulver gegeben, Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Erhitzen gerührt und dabei wurde eine Reaktionstemperatur von 100°C aufrechterhalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und ein grosser Überschuss Chloroform wurde zugegeben. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer
- 27 -
130021/0727
5 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethanol
umkristallisiert, wobei man 910 mg schwach-gelbe Kristalle (Ausbeute: 2 9 %) erhielt.
F: 185 bis 186°C
iE.R. 1630 cm"1, 1510 cm"1, 1410 cm"1
S. 310 (M+ - 1)
Beispiele 2 bis 30
Die Verbindungen in Tabelle 1 wurden nach dem Verfahren
entsprechend Beispiel 1 hergestellt.
- 28 -
130021/0727
30381S6
Tabelle 1
Bei
spiel		 Ver
bin
dung
Nr.		 F
/•c 		I R/a» l M.S.
2 ( 2 ) 2 0 2— 3270,1575,1520 3ioQvf-i)
203 1410,790
3 ( 3 ) 188 3200,1500,1400 311(M+)
1200,755 296
4 ( 4 ) 206- 2990,1625,1520 32 4(LVi-I)
207 1420,780
5 C 6 ) 18 9- 2860,1620,1520 353(M+)
190 1420,780 310
6 ( 9 ) 2 0 6- 2950,1640,1510 3 27(M+)
2 0 7,5 1420, 1240,785 312
7 (10) 196 3000,1610,1500 3 26(M-I)
1400,1155,780
8 (12) 1 6 8,5 2950,1620,1505 369 (M+)
-169 1410,1240,790 312
9 (13) 2 0 6- 3050,1620,1520 3 14(i\£-l)
207 1410, 1220,780
- 29 -
"I30Ö21/0727
Fortsetzung Tabelle 1
Bei
spiel		 Verb.
Nr.		 F χ S ~l
IR /an 		M.S.
1 0 (14) 2 3 9-
240		 3280,1620,1520
1400,1140,790		 314(?vM )
1 1 (16) 19 3-
194		 1620,1580,1500
1400,820,770		 3 30 +
332
1 2 (17) 191-
194		 1600,1510,1420
1390,770		 330 +
}(M )
332
1 3 (18) 1 70-
171,5		 3440,1600,1520
1400,1040,760		 330 +
KM)
332
1 4 (19) 219-
222		 3000,1625,1510
1400,820,760		 3 76 +
} (M-I)
374
1 5 (23) 2 3 6-
2 3 7,5		 3000,1720,1615
1520,1410,1280		 369 +
368
1 6 (2 5) 2 4 0-
2 4 2,5		 3360,2210,1610
1510,1400,790		 321(M-I)
1 7 (26) 247-
2 4 8,5		 3400,1680,1600
1520,1400,1280		 3 38(Ni-I)
1 8 (28) 174-
1 7 5,5		 3040, 1630,1520
1410,1340,1100		 3 64 (MM)
130021/0727
- 30 -
Fortsetzung Tabelle 1
Bei
spiel		 Verb.
Nr.		 F
/°c 		, -1
Ifc/ß»		 M.S.
1 9 (31) 240-
242		 3200,1520,1415
7 9 0,770		 3 25(MT)
310
20 (32) 2 0 6,5
-207,5		 3400,1500,1400
810,780		 3 25(M+)
310
2 1 (33) 202-
2 0 3f5		 3200,1500,1400
810,780		 3 25(M+)
310
2 2 (34) 204-
2 0 4,5		 3200,1510,1420
790,770		 3 24(M-I)
2 3 (37) 2 15-
216		 3440,1610,1520
1430,790		 3 57(M )
326
2 4 (43) 21 7 1590,1.510,1410
780,700		 347 +
}(M)
345
2 5 (44) 2 3 2-
232,5		 3400, 1490,1400
820,780,700		 347
}(M)
345
2 6 (42) 1 7 1-
1 72		 3000, 1610,1500
1400,775,700		 346 .
} (M-I.
344
2 7 (47) 12 9—
1 32		 3450,1530,1430
1230,790,710		 341CM+)
310
130021/0727
_ "31
3038168
•Fortsetzung Tabelle 1
Bei
spiel		 Verb.
Nr.		 F
/°c 		IR /an M.S.
2 8" (48) 7 4,5-
75		 1600,1500,1420
1220,790,780		 364
} (M' )
362
2 9 (51) 200~
202,5		 3200,1500,1400
780,700		 3 39(M+)
3 0 (24) 250< 3360,1680,1600
1520,1410,780		 3 40(M-I)
130021/0727
- 32 -
Beispiel 31
Zu 1,20 g i-Ch.loro-4-phenylphthalazin wurden 5,40 g o-Kresol und 360 mg Kaliumhydroxid gegeben. Das Gemisch wuride 2 Stunden unter Rühren erhitzt und dabei eine Reak-'tionstemperatur von 100 C gehalten. Nachdem man das Reaktionsgemisch zu 12 ml einer wässrigen Lösung, enthaltend 3,6 g Kaliumhydroxid, gegossen hat, wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gewonnen. Die rohen Kristalle wurden in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol-n-Hexan umkristallisiert, wobei man 725 mg weisse Kristalle (Ausbeute 46 %) erhielt.
F: 136,5 bis 137,5°C
I.R. ' 1490 cm"1, 1385 cm"1, 1230 cm"1,
1190 cm~1, 790 cm~1, 750 cm"1 M.S. ; 312 (M+)
Beispiele 32 bis 44j
Wie in Beispiel 31 wurden die folgenden, in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen hergestellt.
- 33 -
130021/0727
3038186
Tabelle 2
Bei
spiel		 Verb.
Nr.		 F
/"C		 I R/cm M.S.
3 2 (212) 148-
150		 1490,1390,1250
1165,800,770		 3 12 (M+ )
295
3 3 (214) 171,5
-172		 1510,1385,1210
850,770,700		 3 26 (M+ )
311
3 4 (218) 211-
212,5		 2970,1500,1390
1230,790		 3 54(M+)
339
3 5 (219) 163-
164		 ]510 ,1390 ,1205
1030 ,850,700		 3 28(M+)
121
3 6 (227) 171-
172		 1550,1480,1380
1230,790,780		 331 + '
KM-I)
297
3 7 X228) 17 9-
180		 1490 ,1380,1220
1010,790		 376 +
XM)
378
3 8 (234) 13 9-
1 4 lr5		 1700,1600,1380
1220,850,800		 340 +
KM+)
325
3 9 (236) 119-
121		 1450,1385,1330
1170 ,1120,900		 3 66 CVi+)
365
4 0 (226) 1 49-
14 9,5		 1595,1380,1220
890,795,700		 332 4.
KNi)
334
4 1 (239) 1 53-
1 55		 1570,1385,1250
1120,770		 3 26(M+)
309
130021/0727
- 34 -
303816Θ
Fortsetzung Tabelle 2
Bei
spiel		 Verb.
Nr.		 F
/"c 		I R/an M.S.
4 2 (248) 1 5 5,5
— 156		 1480,1390,1240
1170,1050,790		 346 .
}(M )
348
4 3 (244) 17 5,5
-1765		 1580,1470,1365
1220,1090,770		 3 6 5 (M-I )
331
4 4 (245) 2 10-
2 10,5		 1450,1380,1360
1240,770		 3 66(M+)
331
- 35 -
130021/0727
Beispiel 45
Zu 172 mg 1-Chloro-4-(4-methylphenyl)-phthalazin werden 319 mg m-Chloranilin gegeben und das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde auf 1OO°C erhitzt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und gibt einen grossen Überschuss Chloroform hinzu und anschliessend wäscht man mit einer 5 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Die organische Schicht wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 145 mg (Ausbeute 62 %) als schwach gelbe Kristalle erhält.
F: 211,5 bis 212°C
I.R." 595 cm"1, 1510 cm"1, 1475 cm"1,
1405 cm"1, 770 cm"1 M.S. 345 (M+), 343 (M+), 344.
Beispiele 46 bis 109
Die Verbindungen in Tabelle 3 der folgenden allgemeinen Formel
- 36 -
130 021/0727
wurden in der für Beispiel 45 beschriebenen Weise hergestellt.
37 -
130021/0727
ε cn co cn ^
tA OJ 		H O 5 H SS- LO "Φ 2. I T Γ .Γ
ο C-C- tA CA C— LO CAH O cn cn LO O s: ic s
CAtA CAtA C— C- VOVO VD tA tA LO ^ C— VO CA H
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OJ H CO O
* H OJ
H K JA
tA CA tA tA
tA K O CA
O O O [T] O O *rj CA CA
I I I O O I O jrj
CA I Ϊ O
I 		O O
■ H-I tA O
I 		σ
1
M
U · 		O ic H
Φ U CA I
LO 		O O
LSp. tA f·- tA in I
■<ΰ O CA CA H fe CAtA 9*
PQ I O O t^ O O CA j·**; |t] tA
tA δ O O O H I I O O te
I I I O O CA tA O O O O
OJ OJ LA 1 I I I I O
tA VD cn OJ ■>* cn OJ OJ LO I
VD LO LO ω Γ VO OJ
VO c— C- c— O
VO C- OO Η c— co
cn O LO OJ ■
LO LO tA
LO LO
130021/0727
Fortsetzung Tabelle 3
co*
-J
PO1
-J
VO I
Bsp. /erb.Nr. R1 R2 H , .
F /G		 I.R./ cm"1 MS
■ 55 (97) 3-Cl 4-Cl H 222-223 1600,1480,1410
1080, 780		 367(M+)
365(M+)
364
56 (98) 3-CP5 4-Gl H 180-181 • 3270, 1605, I45O
1415, I34O, 1120		 401(M+)
399(M+)
398
57 (95) ι
2-CH ,5-CH		 4-Gl H I96-I97 1580, I5OO, I4IO
1090, 835		 361(M+)
359(M+)
344
58 (96) 2-OCH3,
5-OCH3		 4-Gl ' H I9O-I92 3440, 1600, 1510
I43O, 1220, IO45		 393(M+)
391(M+)
360 '
59 (99) 2"OGH3,
4-Gl		 4-Gl H 200-201 332Ο, 1600, I4IO
I42O; 1250		 397(M+)
395(M+)
364
60 (70) 3-ci . 4~C4H9 H 193-194 2920, 1600, I4IO
900, 770		 389(M+)
387(M+)
386
61 (71) 3-CP3 4-C4H9 H 164-167 292Ο, 1610, I4IO
1330, 1170, 1120		 421(M+)
420
62 (68) 2-CH5,5-CH3 4-C4H9 H . 169,5-171 2920, 1610, I49O
I4OO, 805, 775		 381(M+)
366
63 (69) 2-OGH3,
5-OCH3		 4-C4H9 159,5-160 292Ο, 1610, I52O
I43O, 1205, 785		 413(M+)
382
OJ
co
CO O Ca) CQ > CD CD
Fortsetzung Tabelle 3
O I
f«' Beisp. Verb.Nr R1 ' " R2 r3 H F /°C I.R./ cm" MS
c:
C
n;		 64 (72) 2-OCH3,5-Gl 4-C4H9 H 173,5-174, - 3440, 2920, 1595
? 1510, 1420,.1250		 419(M+)
396"(M)
■«s
C		 65 (85) 3-Gl 4-OG4H9 j H 184,5-185,5 2950, 1600, 1515
1420, 1250, 770		 405(M+)
403(M+)
402
66 (86) 3-CP3 4-0G4H9 H ■ 183-184 2950, 1610, 1510
1400, 1330, 1110		 437(M+)
438
67 (33) 2-CH3,5-CH3 4-OC4H9 H 156,5-158 2950, 161Ό, 1500
1400, 1250		 397(M+)
382
60 (84)' 2-OGH3,
5-OCH3 		4-OC4H9 H 163-163,5 3440, 2950, 1605
1505, 1240		 429(M+)
, 393
• 69 (87) 2-OCH,,
5-Cl J 		4-OC4H9 H 181j5-182j5 3420, 2950, 1600
1510, 1420, 1250		 435(M+)
433(M+)
402
70 (104) 3-Gl 4-P H 228,5-229,5 1600, 1515, I42O
1220, 1150, 775		 35KM+)
: -SjJg(M+)
71 (105) 3-GP3 4-P H 205-206,5 1610, 1520, 1420
1335, 1120, 800		 383(M+)
382
72 (10 2)_ 2-GH3,
5-CHj		 4-P 188,5-189,5 1600, I5OO, I4I5
1225		 343(M+)
328
O U) CO
cn CD
Fortsetzung Tabelle 3
Beisp. Verb.Nr. R1 ·■· n2 - H ; P / "c - I.R./ cm"1 HS
3002 73 (103) 2-OCH3,
5-OCH3 		4-P H 176-177 3445, 1600, 1510
1439, 121°, 1020		 375(M+)
344
1/07 74 (106) 2-OCH3,
5-Cl		 4-1? H 216-217 3445, 1600, 1515
1430, 1240, 1015		 .381(M+)
379(M+)
348
75 (91) 3-Cl 2-0CH3>
4-OCH3		 H 200-201j 5 1600, 1485, 1400
1215, 1160, 775		 393(M+)
391(M+)
76 (92) 3-CP3 2-OCH3,
4-OCH3		 H 213-214 1620, 1500, 1400
1340, 1215, 1110		 425(M+)
394
77 (89) 2-CH3,
5-CH3 		2-OCH,,
4-OCH3		 .- H 220-221,5 1615, 1505, 1410
1215, 1160, IO4O		 385(M+)
370
70 (90) 2-OCH*,
5-OCH3 		2-OGH3,
4-OGH5 		• H 177-177,5 3440, 1615, 1515
1210, 1630		 417(M+)
386
79 (93) 2-0GH3,
5-Cl		 2-OCH3,
4-OCH5 		' H 203,5-205 3450, 1600, 1510
I42O, 1210, IO3O		 392 (m~*)
39OCVr1)
80 (110) 3-ci 4-COOEt H 173-174 I7IO, I59O, I5OO
1410, I27O, 770		 405(M+)
403(M )
402
81 (111) 3-CP3 4-COOEt "215,5-216,! 1710, 1625, 1495
1400, I33O, 1270		 437(M+)
436
O GO CO
Fortsetzung Tabelle 3
- !
*>■
to
I		 Beisp. Verb.Nr. R1 R2 H P /°C I.R./ cm"1 MS
82 (108) ?-CHv
5-CH5 		4-COOEt H 201^5-202,5 3300, I7IO, 1480
1400, 1270, 1100		 397(M+)
382
*
83" (109) 2-OGH3,
5-OCHj		 4-COOEt H 198-199,5 344O, I725, 1600
I56O, 1270, IO9O		 429(M+)
398
CO 84- (112) 2-OGH3,
5 -Cl		 4-COOßt 206-207,5 3435, 1725, 1600
1510, 1420, 1270		 435(H+)
433(H+)
■ 402
O
Κ»		 85 (119)
(120)		 3-Cl H 221-223 1590, 1475, 1400
1250, 770		 347(M+)
345(H+)
344
O
PO		 86 (121)
(122)		 3-CF3 H 6-chJ .
-itriix,
7-CHj>		 221-222,5 1600, 1440, 1400
1330, 1150, 1110		 379(H+)
378
87 (115)
(116)		 2-GHj,
5-CHj		 H 6-CH?) .
kinix.
7-CH3J		 I64-I68 1620, 1500, 1410
800		 339(H+)
324
88 (117)
(118)		 2-0CH3,
5-OCH3		 H 6-CH3)
7-CH3) mix·		 I92-I93 3430, 1600, 1520
I45O, 1210, 1035		 371(M+)
340
89 (123)
(124)		 2-0CHj,
5-Cl		 H 6-GHj,7-CHj 146-147,5 343O, 1600, 1510
I42O, I24O, 1210		 377(M+)
375(M+)
344
90 (125) H H 238-239 IC05, 1500, I4IO
750		 325(H+)
324
O CO CQ
Fortsetzung Tabelle 3
Beisp. Verb.Nr n1. ■ «2 · 6-CK3,
7-CHj		 F /0C Ι.Π./ cm""1 • MS
91 (130) 3-Cl H 6-CH3,
7-CHj		 243,5-244,5 1605, 1500, 1400
775, 765		 361(M+)
359(M+)
358
92 (131) 3-C Pj H 6-CH3,
7-CHj		 255-256 1615, 1570, 1445
: 1420, 1330, II70		 393(M+)
392
130021 93 (127) 2-CH3,
5-CJI3 		H 6-CH3,
7-CHj		 153,5-156 1600, 1575, 1440
810,-770		 353 (M4)
338
/0727 94 (128) 2-0CHv,
5-OCH3 		H 6-CH3,
7-CH3 		232-233 3450, 1610,; 1520
, I4OO, 1220, 1010		 •3ß5(M+)
354
95 (132) 2-C)CH3,
5-Cl		 H 6-OCHj,
7-OCHj		 237-238 3450, 1600, I52O
I425, I25O, 1020		 39KM+)
389(M+)
358
96 (138) H H 6-OCH3,
7-OCHj		 205,5-207 1620, 1500, 1410
1220, 1100, 750		 357(M+)
356
97 (141). 3-Cl H 6-'OCH*,
7-OCHj		 199,5-204 1620, 1600, I52O
1410, 1220, 775		 393(M+)
391
390
90 (142) 3-CP3 H 223-226 1610, 1510, 1400
133O, 1155, 1115		 425(M+)
424
CO I
CO CD
Fortsetzung Tabelle 3
O O
Beisp. Verb.Nr R1 • a2. C-OCH,,
7-OGH3 		192-193,5 I.R./ cm"1 MS
99 (139) 2-CH ,5-CH
3 3		 H 6-OGH3,
7-OCH3		 156-158 1610, 1510,1410,
I25O, 1210		 385(M+)
370
100 (140) 2-0CH5,- ■
5-OCH3 ·		 H 6-OGH3,
7-OGH3		 213Lj 5-213 344O, 1610, 1510,
I4IO, 1215, 1080		 417(M+)
386
101 (143) 2-OCH,,
5-Cl ^		 H 6-OCII3,
7-OCH3		 187,5-189 3440, 1610, I59O,
1510, 1410, I24O		 423(M+)
421(M+)
390
102 (144) 4-G4H9 H 6-OGH3,
7-OCH3		 183,5-186 292O, 1615, 1495,
I405, I24O, IO9O		 413(M+)
412
103 (145) 4-OG4Hg H 6-Gl,
7-Cl		 248-250 ' ' 294O, 1615, 1500,
I405, 1220, 825		 429(M+)
372
104 (151) 3--C1 H 6-Cl,
7-Cl		 243-244^5 1600, 1480, I405,
IO9O, 39O, 760		 403(M+)
40P(M+)
105 (152) 3-CP3 H 6-Cl,
'7-Cl		 204-205,5 1610, 1515, 1450,
I4I5, 1335/1110		 435(M+)
434(M+)
106 (149) 2-CH3,
5-fJH3 		H 6-Cl,
7-Gl		 ■199,5-201 1605, 1560, 1495,
I4OO, 1300		 395(M+)
393(M+)
107 (150) 2-0CiI3,
5-OCH3 		H 3435, 1610, 156O,
I46O, 1210		 427(m;)
425(M+ )
394
.to. u>
to O 00 CO
CD CD
co r-l CT>C
^Acvk o		 Gf C—
•4-tA
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ο
cc		 ο ο
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in cv
H r-i
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VD -^i-
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tA r-i 		O C
O ^
UD CV
r-i r-1
O O*
CPi CV
O O
<- r-i
■*t in
CA H
201-202 Ln
C-
CJ
I
C-
CV
CA r-l r-i
Zl O
I I
CM O
O
O
H X
O rH
O O
I I 		O rH
O U
I I
OJ in
Verb.Nr ir\
r-l 		(202)
Beisp. CO
O
r-i- 		Got
- 45 -
130021/0727
Pharitiakologische Versuche
Arterielles Blut eines Kaninchens wurde zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma zentrifugiert. Zu einem Aliquot von 250.ul des Plasmas wurden 5 ,ul der jeweiligen pharmakologischen Lösung zugegeben. Nach 2-minütigem Inkubieren wurde durch Zugabe von 3 .ug Kollagen zu dem Gemisch die Plättchenaggregation eingeleitet. Die Veränderung der Plättchenaggregation wurde überwacht und mittels eines Aggregometers während 10 Minuten aufgezeichnet.
Der Prozentsatz der Plättchenaggregationsinhibierung wurde nach folgender Formel berechnet:
T-T
C S
Inhibierungsprozentsatz = χ 100
Tc
Dabei bedeutet T den Grad der Aggregation, wenn nur ein Lösungsmittel zugegeben wird und T den Aggregationsgrad, wenn eine pharmakologische Lösung zugegeben wird.
Tabelle 4 zeigt den Inhibierungsprozentsatz in Molkonzentrationen für jede Verbindung. Aus den Ergebnissen wird ersichtlich, dass die Anilinophthalazinderivate allgemein eine höhere Aktivität aufweisen als Phenoxyphthalazinderivate.
130021/072?
ORfGfNAL p
- 46 - Tabelle 4
Beispiel Verbindung
Nr.		 Molkonzentration • ίο-6
1 ( 1 ) 3 χ Kr6 3 3,9 ·
2 C 2) 5 6,5 6 6μ
5 C 3 .) 8 0,6 6 0,9
4 (4 ) 100 100
5 C 6 ) 10 0 100
6 C 9 ) 100 3 9,1
7 (10) 7 6,6 100
8 Cl2) 100 100
9. 0 3) 100 100
10 (14) 100 100
11 (16) 100 3 8j8
12 (17) 100 100
08) 100 100
14 (19) 100 100
15 (23) 100 5 0;9
16 (25) 6 5,5 —
17 (26) 13,6 21,1
13
19		 (28)
(3D		 100 100
24,6
100
82,5. ·
- 47 -
130021/0727
Beispiel· Verbindung
Nr.		 Molkonzentration ίο-6
3 x 10-6 • 45,3
20 (32). 100 ICO
21 (33) 100 100
22 (34) 100 100
23 (37) 100 . 100
24 (43) ■100 5 6,5
25 . (44) -', 8 5,5 100
; 2δ . (42) 100 100
27 (47) 100 100
23 . (48) 100 100
29 (51) 100 —
: 30 (24) 13,4 100
. 31 ·. (213) 100 51,3
32 (212) 100 3 0,4
33 (214) 100 9,6
34 (218) · 6 3,8 100
35 (219) 100 2 3,8
■ 36 (227) 7 3,4 2 8,9
37 (228) ι üo
33 (234) 10,4 100
39 (236) 100 ' 100
40 (226) 100
- 48 -
130021/072?
ORIGINAL IW8PECTED
Beispiel Verbindung (239) Molkonzentration ΙΟ"0
41 Nr. (248). 3 χ 10"6 100
42 (244) 100 25,5
43 (245) : 100 26,3
44 (60) ; 681 4 15,9
45 (63) : 84,1 100
■ 46 (56) 100 100
47 ; (59) 100 7,6
48 (64) 100 100
49 (78) ICO 100
. 50 (79) 100 100
; 51 (76) 100 100
52 (77) 100 11,8
53 (80) 33j6 100
54 (97) 100 100
55 (98) 100 100
56 (95) 100 100
57 (96) 100 15,1
. 53 (99) 5857 9,2
59 (70) 100 100
60 (71) 100 23,4
61 (68) 28,0 26j2
62 (69) 100
63 55,8 100
100
130021/0727
- 49 -
Beispiel Verbindung
Nr.		 Molkonzentration 10~D
64 (72) 3 x 10"^ 54,9
65 (85) 100 18,5
65 (86) 30,5 25,9
67 (83) 48,2
ι
" 63 ■ . (84) : 27,9 100
69 (87) ...!. loo 35,3
70 (104) : -61,2 65,7
- 71 (105) 100 74,1
• 72 (102) 100 69,8
73 (103) 100 91j9
74 (106) 100 50,0
75 (91) 84,4 10,6
• 76 (92) 92,6
77 (89) 29,7 84,9
j· 78 (90) 100 11,9
79 (93) 30,5
.60 (HO) 17,7
61 (111) 12,0 36,5
82 (108) 48,2
83 (109) 30,5 100
84 (112) 100 100
·'■ 85 5(119)
ϊ (120)		 100 100
100
- 50 -
130021/0727
GRiGSMAl
Beispie] Verbindunr Molkonzentration 3 χ 10~6 ΙΟ"6
Nr. io~5 93,1 34,5
86 ■ {(122) 100 100
87 {(115) ;" loo 100
88 {(118) T 100, 100
89 {(123) 100
90 (125) 100
91 (130) ' 100
92 (131) 100 23jl
93 (127) 100
94 . (128) 100 '
95 . (132)
96 (138)
97 (141) 10,7
98 (142) 46,3 8,9
103 (145)
104 (151) 13,3 100 15;2
105 (152)
107 (150) 15,8
108 (153) 27,6
- 51 -
130021/0727
Alle erfindungsgemässen Verbindungen zeigten nur eine sehr geringe Toxizität von weniger als 5000 mg/kg:;-' ν * ausgedrückt als LD,-O bei oraler Verabreichung an Mäuse.
130021/07 27

Claims (1)

  1. HOFFMANN · 13ITLE & PARTNER
    PAT E N TAN W ALT K
    OR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · DIPL-I N G. W. EITLE · D R. EER. N AT. K. H OFFMAN N . D I PL.-I N G. V/. LEHN
    DIPL.-1NG. K. FOCHSLE ■ DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 - D-8000 M 0 N C H EN Sl · TElEFON (089) 911087 . TELEX 05-29419 (PATH E)
    34 035 o/wa
    MITSUBISHI YUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO JAPAN
    4-Phenylphthalazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, welche diese enthalten
    PATENTANSPRÜCHE
    1. 4-Phenylphthalazinderivate der allgemeinen Formel
    13ÖÖ21/Ö727
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin Bedeuten
    X = NH oder O,
    R = eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein • Halogenatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 ι Gesamtkohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 4 Gesamtkohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
    2 3
    R und R , die gleich oder verschieden sein können (die auch gleich oder verschieden von R sein können) jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Gesamtkohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 4 Gesamtkohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe, und
    1, m und η eine ganze Zahl von Null bis 3 (wobei 1=1-3 und m = η = Null ist, wenn
    X O ist und wobei der Fall, dass 1 = m = η = Null ist, ausgeschlossen ist, wenn X NH bedeutet), wobei die je-
    12 3
    weilige Anzahl von R , R und R gleich oder verschieden sein kann, wenn die Zahlen 1, m und η 2 oder mehr bedeuten.
    2. 4-Phenylphthalazinderivat gemäss Anspruch 1, worin X NH ist.
    130021/072?
    3038168
    3« 4-Phenylphthalazinderivat gemäss Anspruch 2, worin 1, m und η die Kombination ausgewählt aus folgenden Kombinationen (1) bis (4) bedeutet:
    (1) 1=1-3, m=n=Null
    (2) 1=1-2, m=1-2, n=Null
    (3) 1=1-2, m=Null, n=1-2 und
    (4) I=ItI=NuIl, n=1-2.
    4. 4-Phenylphthalazinderivat geinäss Anspruch 3, worin 1=1-3 und iti=n=Null ist.
    5. 4-Phenylphthalazinderivat gemäss Anspruch 3, worin 1 = 1-2, m = 1-2 und n=Null ist.
    6. 4-Phenylphthalazinderivat gemäss Anspruch 3, worin 1 = 1-2, ITi=NuIl und n= 1-2 ist.
    7. 4-Phenylphthalazinderivat gemäss Anspruch 3, worin l=m=Null und n=1 ist.
    8. 4-Phenylphthalazinderivat gemäss Anspruch 1, worin X=O ist.
    9. 4-Phenylphthaiazinderivat gemäss Anspruch 8, worin 1= 1-3 und m=n=Null ist.
    10. 4-Phenylphthalazinderivat gemäss Anspruch 9, worin 1= 1-2 ist.
    11. 4-Phenylphthalazinderivat gemäss Anspruch 1, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    130021/072?
    eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe ist.
    12. 4-Phenylphthalazinderivat gemäss Anspruch 1, worin
    2
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet.
    1J3. 4-Phenylphthalazinderivat gemäss Anspruch 1, worin R eine Alkylgruppe bedeutet.
    14. Verfahren zur Herstellung eines 4-Phenylphthalazinderivates der allgemeinen Formel
    I:
    worin bedeuten:
    X = NH oder O,
    R eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Gesamtkohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Alkylcarbony!gruppe mit 2 bis 4
    Gesamtkohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
    2 3
    R und R , die gleich oder verschieden sein können (die auch gleich oder verschieden sein können von R ), jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Gesamtkohlenstoff atomen, eine Carboxylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 4 Gesamtkohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe, und
    1, m und η eine ganze Zahl von Null bis 3 (mit der Bedingung, dass 1= 1-3 und m=n=Null ist, wenn X O bedeutet, und wobei der Fall ausgeschlossen ist, dass l=m=n= Null ist, wenn X NH bedeutet) und wobei die Anzahl von
    12 3
    R , R und R gleich oder verschieden sein kann, wenn
    die Zahlen 1, m und η 2 oder mehr bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    130021/0727
    worin Y ein Halogenatom, eine Gruppe der Formel
    4 4
    -S(O) -R , worin p=0-2, R ein C, ,--Alkyl, Phenyl ρ 1-b
    oder ein substituiertes Phenyl bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -OR , worin R ein C, [--Alkyl,
    Phenyl oder ein substituiertes Phenyl bedeutet und 2 3
    R und R und m und η die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit:einer Verbindung der allgemeinen Formel
    worin X1 -NH2 oder OH bedeutet und R und 1 die vor
    her angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
    15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäss Anspruch 1, neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.
    — 7 —
    130021/072?
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IT (1) IT1148727B (de)
NL (1) NL8005411A (de)

Cited By (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6156528A (en) * 1997-05-30 2000-12-05 Cell Pathways, Inc Methods for using a phosphodiesterase in pharmaceutical screening to identify compounds for treatment of neoplasia
US6177471B1 (en) 1999-01-29 2001-01-23 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering a CGMP-specific PDE inhibitor
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6500610B1 (en) 1997-05-30 2002-12-31 Cell Pathways, Inc Methods for identifying compounds for inhibiting of neoplastic lesions, and pharmaceutical compositions containing such compounds
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
US7115647B2 (en) 1998-01-14 2006-10-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
EP2088154A1 (de) 2004-03-09 2009-08-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen
WO2011069038A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2810951A2 (de) 2008-06-04 2014-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP2998314A1 (de) 2007-06-04 2016-03-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
EP3241839A1 (de) 2008-07-16 2017-11-08 Synergy Pharmaceuticals Inc. Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60218377A (ja) * 1984-04-16 1985-11-01 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤
ATE115136T1 (de) * 1990-03-30 1994-12-15 Mitsubishi Chem Ind 4-phenylphthalazin-derivate.
TW279162B (de) * 1991-09-26 1996-06-21 Mitsubishi Chem Corp
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
EP0825187A1 (de) * 1996-08-22 1998-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondensierte Pyridazinylguanidine, ihre Herstellung und Verwendung
AU5614198A (en) * 1996-12-18 1998-07-15 Neurogen Corporation Isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives which interact with crf receptors
GB9707693D0 (en) * 1997-04-16 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
IT1296984B1 (it) 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ITMI981670A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ITMI981671A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
EP2148863A1 (de) * 2007-04-23 2010-02-03 Novartis Ag Phthalazin- und isochinolinderivate mit slp-rezeptormodulierender wirkung
CA2812088A1 (en) * 2010-09-14 2012-03-22 Exelixis, Inc. Phtalazine derivatives as jak1 inhibitors
JP6687550B2 (ja) 2014-06-23 2020-04-22 セルジーン コーポレイション 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
US11319319B1 (en) * 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1303061A (de) * 1969-05-03 1973-01-17

Cited By (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6156528A (en) * 1997-05-30 2000-12-05 Cell Pathways, Inc Methods for using a phosphodiesterase in pharmaceutical screening to identify compounds for treatment of neoplasia
US6500610B1 (en) 1997-05-30 2002-12-31 Cell Pathways, Inc Methods for identifying compounds for inhibiting of neoplastic lesions, and pharmaceutical compositions containing such compounds
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US7115647B2 (en) 1998-01-14 2006-10-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6440981B1 (en) 1998-09-11 2002-08-27 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6177471B1 (en) 1999-01-29 2001-01-23 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering a CGMP-specific PDE inhibitor
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
EP2088154A1 (de) 2004-03-09 2009-08-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen
EP2998314A1 (de) 2007-06-04 2016-03-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
EP2810951A2 (de) 2008-06-04 2014-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
EP3241839A1 (de) 2008-07-16 2017-11-08 Synergy Pharmaceuticals Inc. Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
WO2011069038A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2923706A1 (de) 2009-12-03 2015-09-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylatcyclaseagonisten zur behandlung von hypercholesterinämie
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
EP3708179A1 (de) 2012-03-15 2020-09-16 Bausch Health Ireland Limited Formulierungen von guanylatcyclase-c-agonisten und verfahren zur verwendung
WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
EP4309673A2 (de) 2012-03-15 2024-01-24 Bausch Health Ireland Limited Formulierungen von guanylatcyclase-c-agonisten und verfahren zur verwendung
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3718557A2 (de) 2013-02-25 2020-10-07 Bausch Health Ireland Limited Guanylat-cyclase-rezeptoragonist sp-333 zur verwendung in der darmreinigung
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP4424697A2 (de) 2013-06-05 2024-09-04 Bausch Health Ireland Limited Ultrareine agonisten der guanylatcyclase c, verfahren zur herstellung und verwendung davon
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP3492106A1 (de) 2013-08-09 2019-06-05 Ardelyx, Inc. Verbindungen und verfahren zur hemmung eines phosphattransports
EP3884935A1 (de) 2013-08-09 2021-09-29 Ardelyx, Inc. Verbindungen und verfahren zur hemmung eines phosphattransports
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Also Published As

Publication number Publication date
IT8025206A0 (it) 1980-10-08
FR2468593A1 (fr) 1981-05-08
NL8005411A (nl) 1981-04-13
IT1148727B (it) 1986-12-03
GB2063249A (en) 1981-06-03

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