DE69426372T2 - Neue 1-Phenylmethyl-benzimidazol-piperazinderivate - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Phenylmethylbenzimidazolpiperazin-Derivate, ein Verfahren für deren Herstellung und deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren. Insbesondere werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
- beschrieben, worin R¹ ein Halogenatom, eine kurzkettige Alkylgruppe, eine Nitrogruppe und eine Hydroxygruppe und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine kurzkettige Alkylgruppe, eine Nitrogruppe und eine Hydroxygruppe sein können. Die kurze Kette ist ein linearer oder verzweigter Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die Halogenatome können Cl, Br, F oder I sein. Diese Erfindung umfasst auch die Additionsalze dieser Verbindungen mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor- und Schwefelsäure und organischen Säuren wie Essig-, Fumar-, Wein-, Oxal- und Benzoesäure.
- Es sind bestimmte, den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Benzimidazol-Derivate bekannt, die in 2- Position des Benzimidazols Piperazin enthalten. Die US-PS 4,093,726 beschreibt hypotensiv wirkende Verbindungen der allgemeinen Formel (A)
- worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R' eine Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Tetrahydrofuroylgruppe, eine Dialkylaminocarbonylgruppe oder eine Furoylgruppe, R" ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist. Gleichermaßen beschreibt die EP 0 079 545 antihistaminisch wirkende Benzimidazolpiperazine der allgemeinen Formel (B)
- worin R" ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkylgruppe und R' eine kurzkettige Alkylgruppe, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe oder eine Phenylgruppe ist.
- Obwohl strukturell verwandt, unterscheiden sich die vorstehend genannten Verbindungen von den erfindungsgemäßen Verbindungen darin, dass der Substituent an N¹ des Benzimidazols in allen Fällen die Phenylmethylgruppe ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind darüber hinaus immer freie Piperazine, d. h. das Piperazin ist niemals anders als durch ein Wasserstoffatom an der 4-Position substituiert. Beide Tatsachen sind bezüglich der 5HT&sub3;-Antagonistenwirkung der in der vorliegenden Erfindung beschriebenen neuen Derivate sehr signifikant.
- Die EP-A-0 512 939 beschreibt 1-Phenylmethyl-2-piperazinylbenzimidazol-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I), worin die R¹- und R²-Substituenten gleichzeitig Wasserstoffatome sind, d. h. worin der Phenylenrest keine Substituenten trägt.
- Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen umfasst grundsätzlich das Umsetzen eines halogenierten Derivats der allgemeinen Formel (II)
- mit Piperazin, worin R¹ ein Halogenatom, eine kurzkettige Alkylgruppe, eine Nitrogruppe und eine Hydroxygruppe und R² ein Wasserstoffatom, eine kurzkettige Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe und eine Hydroxygruppe sein können und worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor ist. Die Umsetzung findet durch Mischen äquimolarer Mengen der Reagenzien statt, wobei ein Überschuss an Piperazin von bis zu 5 : 1 bezüglich des halogenierten Derivats (II) eingesetzt wird und Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 80- 100ºC für einen Zeitraum im Bereich zwischen 5 und 30 Minuten.
- Die Erfindung betrifft auch die vorstehend genannten neuen 1-Phenylmethylbenzimidazolpiperazin-Derivate der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung auf dem medizinischen Gebiet.
- Die Erfindung betrifft auch die vorstehend genannten neuen 1-Phenylmethylbenzimidazolpiperazin-Derivate der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Serotonin-5HT&sub3;- Rezeptorantagonisten.
- Die Erfindung betrifft auch die vorstehend genannten neuen 1-Phenylmethylbenzimidazolpiperazin-Derivate der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung bei der Prävention von Erbrechen, das durch antineoplastische Mittel ausgelöst wird.
- Die Erfindung betrifft auch die vorstehend genannten neuen 1-Phenylmethylbenzimidazolpiperazin-Derivate der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung bei der Prophylaxe und der Behandlung von Migräne, Angstzuständen und neuralgischen Störungen.
- Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine der vorstehend genannten neuen 1-Phenylmethylbenzimidazolpiperazin-Derivate der allgemeinen Formel (I) in pharmazeutisch wirksamen Mengen zusammen mit gebräuchlichen Trägern, Vehikeln und Verdünnungsmitteln umfassen.
- Die pharmazeutischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten sich in Tierversuchen unter Verwendung bekannter pharmakologischer Methoden. Drei dieser durchgeführten Versuche sind zur Veranschaulichung angegeben, wobei Tabelle I die Ergebnisse zeigt.
- a) Männliche und weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g wurden mit Urethan (1,25 g/kg i.p.) anästhesiert und anschließend an der Luftröhre, an der Halsschlagader und an der Jugularvene bei Spontanatmung und einer Rektaltemperatur von 37 bis 38ºG kanüliert. Nach der Stabilisierung des arteriellen Drucks (A. P.) und der Herzfrequenz (C. F.) wurde der Bradykardiereflex durch intravenöse Injektion (die verschiedenen Dosen der getesteten Arzneistoffe) von 80 uv/kg (1 ml/kg) Serotonin ausgelöst, das in sterilem physiologischen Serum gelöst war. Zehn Minuten später und nachdem die C. F. und der A. P. wieder auf konstante Werte gebracht worden waren, wurden die hier beanspruchten Verbindungen intravenös injiziert. Nach 5 Minuten wurde die intravenöse Injektion des Serotonin-Kreatininsulfat-Komplexes wiederholt, wobei die Hemmung des Bezold-Jarisch-Reflexes quantifiziert wurde. Alle getesteten Verbindungen zeigten zwischen 0,3 und 10 ug/kg eine Wirkung und erwiesen sich damit als Serotonin- 5HT&sub3;-Rezeptorantagonisten geeignet.
- b) Ileumteile vom Meerschweinchen wurden in K-H-Lösung bei 37ºC und einem pH- Wert von 7,4 eingetaucht, die mit Carbogen (95% O&sub2; und 5% CO&sub2;) oxygeniert worden war und eine effektive Vorbeladung von 1 bis 2 g aufwies. Die Ileumteile verblieben für einen stabilisierenden Zeitraum von 45 bis 60 Minuten und die physiologische Lösung wurde alle 15 Minuten ersetzt. Nach dieser Zeit wurden alle 15 Minuten durch Zugabe von 2- Methylserotonin (Endkonzentration 10 umol/l) Kontraktionen ausgelöst. Sobald die Kontraktionsintensität gleichmäßig war, wurden die getesteten Produkte bei verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Nach einer Inkubation für 15 Minuten fand die durch den 5HT&sub3;- Antagonisten 2-Methylserotonin ausgelöste Kontraktion erneut statt. Danach wurden der prozentuale Anteil der Hemmung und der C150 berechnet (Tabelle I).
- c) Es wurde die Hemmung von Erbrechen untersucht, das durch cis-Platin bei einem Hund, der bei Bewusstsein war, ausgelöst wurde. Die Produkte wurden 30 Minuten vor und 2 Stunden nach cis-Platin (3 mg/kg intravenös, 1 ml/kg) intravenös verabreicht. Die Anzahl der während 5 Stunden nach der Verabreichung von cis-Platin aufgetretenen emetischen Vorfälle wurde aufgenommen.
- Die erfindungsgemäßen Produkte waren bei der Prävention von Erbrechen, das durch cis- Platin verursacht wird, aktiver als Ondansetron. Tabelle (I)
- Die Ergebnisse aller Tests zeigten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Wirkung von Serotonin auf der Ebene des 5HT&sub3;-Rezeptors antagonistisch wirken und somit zur Prävention von Erbrechen, das durch antineoplastische Mittel wie cis-Platin oder durch Bestrahlungen ausgelöst wird, sowie auch potentiell zur Prophylaxe und Behandlung von Migräne, Angstzuständen und anderen neuralgischen Störungen geeignet sind.
- Das nachstehende Beispiel zeigt weitere Details der Erfindung und ist nicht beschränkend aufzufassen.
- 25 mmol (2,15 g) Piperazin wurden 5 mmol (1,4 g) 2-Chlor-5-fluor-1-phenylmethylbenzimidazol zugesetzt und das Gemisch wurde solange erhitzt, bis beide Feststoffe zusammengeschmolzen waren, wobei 20 Minuten erhitzt und gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf 100 ml Wasser gegossen und es wurde 10%ige NaOH zugegeben. Darauf wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 100 ml) extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene Öl wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; 1 : 9 als Eluens gereinigt, wobei 1 g eines Öls erhalten wurde, das beim Waschen mit Hexan/Ether als cremefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 65-67ºC ausfiel (0,5 g, 1,6 mmol, 32% Ausbeute). Die Daten der ¹H-NMR-, ¹³C-NMR- und der IR-Spektroskopie bestätigten die Struktur des Produkts: 5-Fluor-1-phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazol.
- Die nachstehenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise hergestellt:
- 5-Chlor-1-phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazol, Schmelzpunkt 114-116ºC,
- 5-Hydroxy-1-phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazol, Schmelzpunkt 100-102ºC,
- 5-Methyl-1-phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazol, Schmelzpunkt 106-108ºC,
- 5,6-Dichlor-1-phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazol, Schmelzpunkt 160-162ºC,
- 5-Nitro-1-phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazolfumarat, Schmelzpunkt > 200ºC (Zersetzung).
Claims (11)
1. 1-Phenylmethylbenzimidazolpiperazin-Derivate der allgemeinen Formel
worin R¹ ein Halogenatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder eine Hydroxygruppe und R² ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Nitrogruppe oder eine Hydroxygruppe ist und deren Additionssalze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren.
2. 1-Phenylmethylbenzimidazolpiperazin-Derivate nach Anspruch 1, wobei die Derivate
5-Methyl-1-phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazol,
5-Chlor-1-phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazol,
5-Nitro-1-phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazol,
5-Fluor-1-phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazol,
5-Hydroxy-1-phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazol und
5,6-Dichlor-1-phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazol
sind.
3. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenylmethylbenzimidazolpiperazin-Derivaten der
allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 durch Umsetzen von
1-Phenylmethylbenzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (II)
worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom
ist, mit Piperazin bei erhöhten Temperaturen.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich
von 80 bis 150ºC durchgeführt wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, wobei die Umsetzung innerhalb eines
Zeitraums von 5 bis 30 Minuten durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei Piperazin in einer Menge von bis
zu 5 : 1 bezüglich der Derivate der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung auf dem
medizinischen Gebiet.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als
Serotonin-5HT&sub3;-Rezeptorantagonisten.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der
Prävention von Erbrechen, das durch antineoplastische Mittel ausgelöst wird.
10. Verbindungen der allgemeinen Formei (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der
Prophylaxe und der Behandlung von Migräne, Angstzuständen und neuralgischen
Störungen.
11. Pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine der Verbindungen gemäß
Anspruch 1 in pharmazeutisch wirksamen Mengen zusammen mit gebräuchlichen Trägern,
Vehikeln und Verdünnungsmitteln umfassen.
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