DE1595897A1 - Neue Pyrido-[2,3-b],[1,5]benzo(thia- oder oxa-)azepin-5-one und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Claims

DE1595897A1

Publication number: DE1595897A1
Application number: DE19661595897
Authority: DE
Inventors: Charles Hoffmann
Original assignee: U P S A SA Lab
Current assignee: U P S A SA Lab
Priority date: 1965-04-07
Filing date: 1966-04-07
Publication date: 1970-06-04
Also published as: BE679211A; FR5315M; US3446799A; GB1156781A

PATENTANWÄLTE DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHONWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DfPL.-ςΗΕΜ. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH

•KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

1>. Oktober 1969 Kl/Ör.

Sooiete anonyme Laboratoires U.P.S.A., 157» Avenue des Gresillons, Qennevilliers (Prankreich).

Neue Vyv±do-fe,3-ltfft,'5foenzo(thla.- oder oxa-)azepin-5-one und Verfahren zu iher Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Pyrido-^2,3-b7^I,57-benzo(thia- oder oxa-)azepin-5-one der Formel

R O

I Il

in der.X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel

- A - N darstellt, in der A ein geradkettiger oder

verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen ist und R₁ und Rp einzeln gleiche oder verschiedene Alkylreste vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Teil eines Heterocyclus bilden können, und ein Verfahren zu iher Herstellung,

009823/186$ BADORlGINAt.

gjui, ^u.- j :..- . " <Jr. ■ *a S> -Je«Änderufieqow. v.^.3,136.7}

Die Erfindung umfaßt ferner die Herstellung von pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der genannten Verbindungen.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind insbesondere wertvolle Antihistaminmittel und antispasmodische Mittel.

Das Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Halogenide von 2-Halogennikotinsäure der Formel

Halogen-OC Halogen

mit Verbindungen der Formel

XH

in der X die genannte Bedeutung hat, durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zur Verbindung der Formel (I) umsetzt, in der R ein Wasserstoffatom ist, gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel

Halogen - A - N

in der A, R, und Rp die genannte Bedeutung haben, durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zur

009123/1ItS

Verbindung der Formel (i) umsetzt, in der R die Formel

hat, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung mit einer Mineralsäure oder organischen Säure in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in denen R ein Wasserstoffatom ist, können gemäß der Erfindung durch Kondensation von Halogeniden von Halogen-2-nicotinsäure mit o-Aminothiophenol oder o-Aminophenol hergestellt werden. Die Reaktion kann einstufig oder zweistufig durchgeführt werden. In ersterein Fall ist es zweckmäßig, die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Pyridin, zu erhitzen. Im zweiten Fall werden die Reaktionsteilnehmer zuerst in einem inerten Lösungsmittel erhitzt, um die' Aminogruppe mit der Säurehalogenidgruppe umzusetzen, worauf das Reaktionsprodukt In Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriummethoxyd, unter Bildung der Verbindung der Formel I erhitzt wird.

.en
Die Verbindung/der Formel I, in der R die Formel

A-N

R₂

hat, können durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, mit einem Halogenid der Formel

Halogen - A-N

BAD ORIGINAL

in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. eines Alkaliamlds, eines Alkallmetalls oder eines Alkalialk-

oxyds, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.

Beispiel 1

Pyrido-^2,5-b7/I»57-benzothiazepin-5-on Ein Gemisch von 24,5 g 2-Chlornicotinsäurechlorid, 17,5 g o-Aminothophenol, 550 ml wasserfreiem Benzol und 25 g Pyridin wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das kristallisierte Produkt filtriert und bis zur vollständigen Entfernung der Chloride mit Wasser gewaschen. Anschließend wird mit Alkohol gewaschen und bei 100⁰C getrocknet. Nach Umkristallisation aus Dioxan werden 15 g Produkt vom Schmelzpunkt 26o°C (Kofier-Block) (Subl.) erhalten.

Die Analyse des so erhaltenen Produkts ergibt für die Brutto-

Formel C₁₀HqN, Lc. O <	,0S folgende	Werte: V	N	27	S
	C	H	15,	29	14,01
Berechnet	65,15	3753	12,		14,58
Gefunden	65,07	5,55
Beispiel 2

Pyrido-^2,5-b7^I»57-benzoxazepin-5-on Ein Gemisch von 18 g.2-Chlornicotinsäurechlorid, 22 g o-Aminophenol und 150 ml Tetrahydrofuran wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das gebildete o-Aminophenolhydrochlorid wird filtriert. Das Filtrat wird mit einem Liter Wasser verdünnt, Die gebildete Fällung wird abgetrennt und mit einem Gemisch von Wasser und 50 Jßigem Alkohol gewaschen. Erhalten werden 24 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 158⁰C. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Wasser und Alkohol (75:25) wird der Schmelzpunkt auf l6o°C erhöht. Die Verbin-

008*23/1065

dung hat folgende Formel

H	O
ι	H
N	C

OH Cl V_n^"

Die Analyse ergibt für die Bruttoformel C₁₂HgClN₂O folgende Werte:

Cl N

Berechnet -14,25 1Ϊ726

Gefunden 14,32 10,85

Die Cyclisierung zu Oxazepin wird vorgenommen durch Behandlung dieser Verbindung mit der theoretischen Natriumäthylatmenge in absolutem Alkohol, Isolierung des ausgefällten Natriumsalzes und Erhitzen dieses Salzes am Rückfluß in Dimethylformamid auf l6o bis 165°C für eine Dauer von 4 Stunden. Man engt durch Abdampfen des Dimethylformamids unter vermindertem Druck ein und läßt IQ Stunden kristallisieren. Man erhält Pyrido-^2,3-b7^Ii57-benzoxazepin-5-on, das bei 260°C schmilzt und aus Dioxan umkristallisiert.

Die Analyse ergibt für die Bruttoformel C₁₂HgN₃O₂ folgende Werte:

C H N

Berechnet 67,91 37HÖ 13,20

Gefunden 67,79 3,73 13,00

Beispiel 3

6- (ß-Diäthylaminoäthyl) -pyrido^/2,3-b7^I, 57-benzothiazepin-5-on, Hydrochlorid

3/ 186S , . "_BÄD original

CH₂ - CH₂ -

- CH

- HCl

9 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkts werden mit 2 g Natriumamid in 60 ml wasserfreiem Dioxan eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen und gibt 6 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid zu und erhitzt dann weitere 16 Stunden am Rückfluß. Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und das'" Dioxan untrer vermindertem Druck abgedampft. Der farbige viskose Rückstand wird in 40 ml warmer Normalsalzsäure aufgegnommen. Man filtriert und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Durch Dehydratisierung des Rückstandes mit absolutem Alkohol erhält man das Hydrochlorid von 6-(ß-Diäthylamlno-S-on vom Schmelz

punkt 170⁰C.

Die Analyse für die Bruttoformel gibt folgende Werte: ·

Berechnet
Gefunden

57,97 58,12

6,20

JH₂₁N₃OS·HCl* 0,5H₂O er-

11,29
10,81

S

H759

8,65

Cl 975$

9 Al

DiesesHydrochlorid ist sehr leicht in Wasser löslich.

Beispiel k

6-(ß-Dimethylaminoäthyl)-5-on

, 57benzothJ2zepin-

000623/1865

CH₂ - CH₂ - N N CO

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Menge ß-Diraethylaminoäthylchlorid anstelle von B-Diäthylaminoäthylchlorid wird nach der gleichen Aufarbeitung eine Salzsäurelösung der Base der obigen Formel erhalten. Die Base selbst wird durch Neutralisation mit Natronlauge abgetrennt und aus einem 5O:5O-Gemisch von Isopropyläther und Isopropanol umkristailisiert. Das gewünehte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 110°C (Kofier-Block).

Die Analyse des erhaltenen Produkts ergibt für die Bruttoformel C^gH₁QlM)S folgende Werte:

C H N

Berechnet . 03, 97 E7Ö3 13,98 Gefunden 63,97 5,71 14,20

Man erhält wieder das Hydrochlorid durch Auflösung in der theoretischen Menge Normalsalzsäure, Eindampfen zur Trockene und Umkristallisation aus Methanol. Das Hydrochlorid ist in Wasser sehr leicht löslich und zersetzt sich, wenn es schmilzt. Die Analyse des so erhaltenen Produkts ergibt für die Bruttoformel CjgH^gN^OS·HCl folgende Werte:

	i e	1	C	5,	H	N	9	S	Cl	52
Berechnet		57,04	5,	68	12,47	9	,52	10,	31
Gefunden		57,16		36	12,97		,45	10,
Be is ρ		5

6-(ß-Morpholinoäthyl)-PJrIdO-ZS,3-b7/I,57b^enzothiazepin-5-on

009823/ 18f5 "

.'.■■'■■ BAD ORIGINAL

CH₂ - CH₂
N-— CO

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von ß-Morpholinäthylchlorid anstelle von ß-Dimethylamino-Hthylchlorid wird nach der gleichen Aufarbeitung die feste Base 6- (ß-Morpholinoäthyl )-pyrido-^S,3-b^I, 57^Denz°thiazepin-5-on vom Schmelzpunkt 102⁰C (Kofier-Block) erhalten. Die Analyse des so erhaltenen Produktes ergibt für die Bruttoformel ^Cl8^H19^N3°2^{S fol}S^ende Werte:

Berechnet
Gefunden

63,31 63,30

5,52

12,3l 12,28

9,51

Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise hergestellt. Es wird aus Isopropanol oder absolutem Alkohol umkristallisiert. Sein Schmelzpunkt ist 224 bis 228⁰C (Sublimation und Zersetzung).

Beispiel 6 6-(ß-Diäthylaminoäthyl)-

,57benzoxazepin-5-on

CH₂ - CH,

CH₂ - CH₂

Ein Gemisch von 10,50 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten Produktes, 2 g Natriumamid und I50 ml wasserfreiem Dioxan wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden 7,35 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid zugesetzt, worauf l6 Stunden am

001123/1165

Rückfluß erhitzt wird. Das Natriumchlorid wird abfiltriert, das Dioxan unter vermindertem Druck abgedampft und der viskose Rückstand in 50 ml Normalsalzsäure aufgenommen. Die filtrierte und durch Aktivkohle geleitete SalzsäureIfeung wird mit Natronlauge, neutralisiert. Das erhaltene öl wird mit Äther extrahiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl (12,5 g) wird in 40 ml Normalsalzsäure aufgenommen, durch Dehydratisierung mit absolutem Alkohol zur Trockene eingedampft und abschließend in Äther aufgenommen. Erhalten werden weiße Kristalle der eingangs genannten Verbindung, die nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 175°C schmelzen. Die Analyse des so erhaltenen Produkts ergibt für die Bruttoformel C₁QH₂₁N₅O₀ClH folgende Werte:

	i	el	7	G	H	Ϊ2"	N	Cl
Berechnet			o2,15	6,42	12	,08	10,19
Gefunden			62,15	6,32		,10	10,11
B e i s ρ

6-(ß-Dimethylaminoäthyl)-pyrido-^2,3-b7/I,S on-hydrochlorid

CH₀ - CH₀ - N

1 d 2

-HCl

Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von ß-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle von ß-Diäthylaminoäthylchiorid und nach Aufarbeitung in der gleichen Weise wird die eingangs genannte Verbindung erhalten, die nach Umkrisfcallisafcion aus absolutem Alkohol einen Schmelzpunkt von 213 bis 214⁰G (Kofler-Block) hat. Die Analyse des so erhalte-

009823/-186S . ·.

BADORiGiNAL

nen Produkts ergibt für eine Bruttoformel folgende Werte:

	i	e	1	8	C	H	N	i4	Cl	o8
Berechnet				60,09	5,34	13,	20	ti,	0}
Gefunden				59,90	5,54	13,		11,
B e i s ρ

(2' ,3' ,f )be'nzo(b]7-5-ß-Morpholinoäthyl-10-oxo-ll. oxazepin(l,4)

CH₂ - CH₂>

Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von ß-Morpholinoäthylchlorid anstelle von ß-Diäthylaminoäthylchlorid wird nach Aufarbeitung auf die gleiche Weise eine rohe Base vom Schmelzpunkt 104°C erhalten. 12 g dieser rohen Base werden in 36 ml Normalsalzsäure gelöst, filtriert, und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Dehydratisierung mit absolutem Alkohol ergibt ein festes Hydrochlorid, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt des Hydrochloride von 6-(ß-Morpholinoäthyl)-pyrido-/2,3-b7/I,57benzoxazepin-5-on liegt bei etwa 200°C (Zers.). Die Analyse des so erhaltenen Produkts ergibt für eine Bruttoformel Ο,οΗ-,οΝ-,Ο folgende Werte

Berechnet
Gefunden

59,74
59,90

_H

5,57

5,76

11,61 11,34

Cl 9,79

9,81

Die aus diesem Hydrochlorid freigemachte Base schmilzt bei 110 bis 111⁰C (Kofier Block). Die Analyse des so erhaltenen

00S823/1885

Produkt» ergibt für die Bruttofonnel

5,97

folgende Wer

12791 12,97

6-(ß-Dimethylaminopropyl)pyrido-^2,3-b7/I,STbenzoxazepin-5-on

Kaliura-t-butylat wird aus 2 g Kalium und 30 ml t-Butanol hergestellt. Man gi£t 10 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkts zu und erhitzt 1 Stunde am Rückfluß unter Rühren. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur gibt man 6 g ß-Dimethylaminopropyl zu und erhitzt dann 14 Stunden am Rückfluß. Das Kaliumchlorid wird nach Abkühlung abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 5 Jiiger Essigsäure gelöst und filtriert. Die Base wird mit konzentriertem. Ammoniak freigemacht. Sie kristallisiert im Reaktionsmedium nach Auslösung. Man filtriert und wäscht mit Wasser. .

Die Base 6-(ß-Dimethylaminopropyl)pyrido-^2,3-b7/I* 57-benzoxazepin-5-on wird aus Isopropylather umkristallisiert. Sie schmilzt bei 122°C. Analyse für C₁₇H₁₉N₅O₂:

Berechnet
Gefunden

14,06 009823/1865

BAD ORIGINAL

Die Base wird in üblicher Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochlorid bildet nach Umkristallisation aus Isopropanol weiße Kristalle,, die bei 235⁰C schmelzen und in Wasser sehr leicht löslich sind.

Analyse Gl N

Berechnet für C₁₇H₁₉N^O₂-HCl . 10,62 . 12,58 Gefunden 10,47 12,56

Beispiel 10

6- (ß-Diäthylaminopropyl Jpyrido-^/S, j5-b7^I, 57benzothiazepin-5-

on

Man stellt Kalium-t-butylat aus j5#3 g Kalium und 30 ml t-Butanol her. Nach Abkühlung gibt man 20 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkts zu. Man erhitzt 1 Stunde am Rückfluß unter Rühren. Nach Abkühlung gibt man 9,6 g 3-Dimethylaminopropylchlorid zu und erhitzt dann 14 Stunden am Rückfluß. Man kühlt, trennt das KCl durch Filtration ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 5 #iger Essigsäure aufgenommen, deren Menge genügt, um den p„-Wert auf 4 einzustellen. Eine geringe Menge unlöslicher Bestandteile wird abfiltriert. Die Essigsäurelösung wird mit konzentriertem Ammoniak behandelt, um die Base freizumachen. Man extrahiert die Base mit Äthyläther und trocknet sie dann über Kaliumcarbonat. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man einen gelben Feststoff, der aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Als Produkt werden 15 g der eingangs dieses Beispiels genannten Verbindung vom Schmelzpunkt ll4°C (Kofier Block) erhalten.

000023/Viii .

Analyse	- ·	C₁₇H₁₉N₅OS	. S	13 13	N
Berechnet Gefunden	für	10,23 10,46	,40 ,42

Die Base wird auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene: Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Durch Umkrlstallisation aus absolutem Alkohol bildet das Hydrochlorid weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 244°C (Zers,). Die Kristalle sind sehr leicht in Wasser löslich.

Analyse	für	C₁₇H₁₉N₅OS	•HC1	10 10	Cl	N
Berechnet Gefunden				,13 ,07	12, 01 11,95

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen werden insbesondere als Antihistaminmittel, anticholinergiscne Mittel und antispasmodische Mittel verwendet. Ihre Aktivität wurde durch die nachstehend beschriebenen pharmakologischen Prüfungen ermittelt.

Bei einem Versuch, bei dem Meerschweinchen gegen experimentelles Asthma geschützt wurden, das durch Inhalieren eines Histaminaerosols (wäßrige 0,5 $ige Lösung) hervorgerufen wurde, wurde festgestellt, daß die gemäß den Beispielen 9 und 10 hergestellten Verbindungen die Meerschweinchen wirksam gegen den Tod durch ein Histaminaerosol schützen. Die wirksame Do~ sis der gemäß Beispiel 9 hergestellten Verbindung bei diesem Versuch beträgt etwa 5 mg/kg. Bei der gemäß Beispiel 10 hergestellten Verbindung ist sie etwas höher, nämlich 7 mg/kg. Im Vergleich hierzu liegt die wirksame Dosis von Promethazin bei etwa 0,5 mg/kg.

Die gemäß der- Erfindung hergestellten Verbindungen weisen jedoch eine wertvolle Eigenschaft auf, die das Promethazin nicht hat. Versuche am isolierten Duodenum von Ratten zeigten, daß

Q 0 9 S 2 3 / 1 8 6 5 BADORiGINAL

die gemäß den Beispielen 9 und 10 hergestellten Verbindungen Spasmen beseitigen, die durch Acetylcholin und Bariumchlorid ausgelöst werden. Ferner sind diese Verbindungen anticholinerglsch (die wirksame Konzentration am isolierten Duodenum beträgt etwa 0,2 χ 10 ), Außerdem bewirken diese Verbindungen eine Senkung des Blutdrucks beim Hund.

Wenn die gemäß Beispiel 9 hergestellte Verbindung (20 bis 30 mgAs) und die gemäß Beispiel 10 hergestellte Verbindung (10 mg/kg) bei Kaninchen intravenös verabfolgt werden, rufen sie Erregungserscheinungen hervor, die schnell reversibel sind. Intraperitoneal stellen sich bei Ratten mit der Verbindung von Beispiel 9 (200 mgAs) ^u^d der Verbindung von Beispiel 10 (100 mg/kg) Erregungszustände ein, die bis zur Epileptoformkrise gehen.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen haben außerdem zahlreiche therapeutisch interessante Eigenschaften. Insbesondere erwiesen sich die Verbindungen von Beispiel 9 und 10 als wirksame Antihistaminmlttel und antispasmodische Mittel bei den verschiedenen Indikationen, die für diese Art von Medikamenten in Frage kommen.

Respiratorische Pathologie

Diese Verbindungen erwiesen sich als wirksam gegen allergisches Asthma und asthmatische Dyspnoe, Heuschnupfen, spasmodische Coryzaanfälle, Keuchhusten und keuchhustenartige Anfälle. ■ .

Die Wirkung dieser Verbindungen zeigt sich in einer schnellen,' sehr merklichen Abnahme der Intensität von Dyspnoe bei Asthmatikern,, der Häufigkeit und der Stärke von Hustenanfällen bei Keuchhusten und anderen Hustenarten, wobei gleichzeitig eine Sensation der psychischen Entspannung eintritt.

.0 0 S g 2 37 18 e S ^BA° ^ORIGINAL

.■■.-.'■■■■'■ - 15 -

Dermatologle

Die gemäß Beispiel 9 und 10 hergestellten Verbindungen haben ausgezeichnete Ergebnisse bei allergischen Affektionen; insbesondere Dermatosen, Ekzemen, Urtikaria, Quincke-Ödem und Prurigö, wo der offensichtliche Btickgang des pruriginösen Elements Hand in Hand mit der Milderung der kutanen Erscheinungen ging.

Unangenehme Nebenwirkungen wurden bei Kranken« die an diesen klinischen Untersuchungen beteiligt waren, nicht festgestellt. Es ist za bemerken, daß in den meisten Fällen keine hypnotische Wirkung festgestellt wurde, die die sedierende Wirkung eines gleichzeitig antihistaminisehen und antispasmodisehen Medikaments verlängerte. '

Die Verbindungen der Beispiele 9 und 10 zeichnen sich somit durch ihr doppeltes Anwendungsgebiet und ihre weitgehende Verträglichkeit aus. Die üblichen Dosen können etwa 25 bis 100 mg betragen.

BAD ORfGIWAL 09823/18SS

Gefunden *

Pat ent'ansprüche

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom 1st und R ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel

-A-N darstellt, in der A ein geradkettiger

oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen ist, und R^ und R₂ jeder für sich gleiche oder verschiedene Alkylreete vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Teil eines Heterocyclus bilden können, sowie von Säureadditionssalzen der genannten Verbindungen.

2.) 6- (e-Dimethylaminopropyl )-pyrido-^5,3-b/</I, §7-benzoxazepln-5-on und sein Hydrochlorld.

5.) 6- (ß-Dimethylaminopropyl/-pyrido-_</2,3-b7^I# 57-benzothiazepin-5-on und sein Hydrochlorld.-

4.) Arzneimittelgemisch, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel

X 009823/18 6 S

₃ue Unterlage;-; μ,- -_Λ -.

_a/Q

■ . - 17 -

in der*X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R ein

- A - N darstellt, in der A ein geradkettiger

oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen ist und R₁ und R₂ jeder für sich gleiche oder verschiedene Alkylreste vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Teil eines Heterooyclus bilden können, oder eines Säureadditionssalzes einer pharmazeutisch verträglichen Säure als wirksamen Bestandteil und einem nicht-toxischen Träger»

5.) Arzneimittelgemisch nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-(ß-Dimethylaminopropyl)-pyrido- ^*>-h7^>57"tenzox*zepin-5-on bzw, -benzothiazepin-5-on oder ihre Hydrochloride.

6.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R ein Wasserstoff atom oder einen Rest der Formel

- A- N' darstellt, in der A ein geradkettiger

oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen ist und Rv und R„ einzeln gleiche oder verschiedene Alkylreste vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen sind oder gernein-008823/1865

BAD OFlIGlNAi,

- 18

sam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind. Teil eines Heterocyclus bilden können, sowie von Säureadditionssalzen der genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Halogenide von 2-Halogennicotinsäure der Formel

Halogen-OC Halogen mit Verbindungen der Formel

NH₂ XH

in der X die genannte Bedeutung hat, durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zur Verbindung der Formel (I) umsetzt, in der R ein Wasserstoff atom 1st, gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel

Halogen - A - ^Nv.

In der A, R-, und R₂ die genannte Bedeutung haben, durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zur Verbindung der Formel (I) umsetzt, in der R die Formel

- A - N hat, und gegebenenfalls die Verbindung

der Formel (I) durch Umsetzung mit einer Mineralsäure oder organischen Säure in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt. -0Q8&23/186S - -