DE2403416C2 - 1-Phenylimidazol-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

1-Phenylimidazol-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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DE2403416C2
DE2403416C2 DE19742403416 DE2403416A DE2403416C2 DE 2403416 C2 DE2403416 C2 DE 2403416C2 DE 19742403416 DE19742403416 DE 19742403416 DE 2403416 A DE2403416 A DE 2403416A DE 2403416 C2 DE2403416 C2 DE 2403416C2
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Masao Fukuoka Abe
Tomio Arai
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

R1
ro
R2
CO-Ar
(Π)
in der Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R1
>—CH2-N
N \
(ΠΙ)
RJ
—ζ
(C)
oder ihr Salz einer Säure mit einem Amin der allgemeinen Formel V
R1
HN (V)
in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder einem seiner Salze zur Umsetzung bringt, oder
die Aminogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der Ar eine Phenyl-, 2-ChlorphenyI-, 2-FIuorphenyl oder2-Pyridylgruppe, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl- oder p-Methoxybenzlygruppe bedeuten oder R1 und R2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der eine 1-FyrrolidinyI-, Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellt, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gernäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
NO2
(VI)
in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in ein Wasserstoff-, Chloroder Fluoratom überführt und gegebenenfalls anschließend die gemäß (a) bis (c) erhaltenen Verbindungen mit einer Säure in ein Salz überführt.
3. Verwendung der 1-PhenylimidazoI-Derivate gemäß Anspruch 1 bis 13 zur Behandlung von cerebralen Störungen bei Sauerstoffmangel.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Beispiele für Alkylreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butylgruppe.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur .»5 Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
NO2
in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
NO2
(IV)
CO-Ar
in der Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinem Formel III
H
N
R1
in der Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe darstellt,
V
N
R2
in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
NO3
CO-Ar
—z
in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und Z ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe darstellt, oder ihr Salz einer Säure mit einem Amin der allgemeinen Formel V
Rx
HN
(V)
R2
in der R' und R2 die vorstehende Bedeutung haben, oder einem seiner Salze zur Umsetzung bringt, oder
(c) die Aminogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, in ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom überführt und gegebenenfalls anschließend die gemäß (a) bis (c) erhaltenen Verbindungen mit einer Säure in ein Salz überführt.
Beispiele für Z in der allgemeinen Formel IV sind ein Halogentaom, eine Phenylsulfonyloxy-, p-Tolylsulfonyloxy oder eine Methylsulfonyloxygruppe.
Die Umsetzungen gemäß (a) und (b) werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methanol, Äthanol, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran oder Pyridin, insbesondere in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylbutyrölactarr., Hexamethylphosphortriamid oder Dimethyllulfoxid, oder einem Gemisch beider Lösungsmittelarten in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Triäthylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethyiat, Natrium* äthylat, Natriumhydrid, Natrlumamid oder pulverförmig gern Natrium, während eines Zeitraums Von 1 bis 7 Stunden bei Temperaturen Von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmitfels durchge* führt,
Die Umsetzung gemäß Methode (d) entspricht der Sandmeyer*Reaktion der Gattermann-Reaktion und deren Abwandlungen. Die Reaktion wird meist durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Nitrit, wie Natrium- oder Kaliumnitrit, in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoff-, Schwefei-, Phosphor-, hypophosphoriger, Fluorobor- oder Essigsäure und anschließenden Ersatz der Diazoniumgruppe in der erhaltenen Verbindung durch ein (IV) Wasserstoff-. Chlor- oder Fluoratom in Gegenwart
eines Reduktionsmittels, wie Methanol, Äthanol, J)ypophosphoriger Säure oder einer alkalischen Lösung von Formaldehyd, oder Kupfer(I)-saIz, wie Kupfer(I)-chlorid, oder Kupferpulver, Fluoroborsäure, durchgeführt In diesem Fall erhält man 1-PhenyIimidazoIe der allgemeinen Formel I, m der Ar eine Phenyl-, 2-r.hlorphenyl- oder 2-Fluorphenylgruppe bedeutet
Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Oxal-, Malein- und Fumarsäure, in Salze überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit ausgezeichneter Wirkung bei Sauerstoffmangel im Gehirn. Sie verbessern die Durchblutung des Gehirns.
Es wurden folgende pharmakologische und toxikologische Versuche nach I. Roser et al., Arch. Int Pharmacodyn. Ther., (<971), Bd. 194, Seiten 378 bis 380 durchgeführt Weib/iche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 210 g wurden mit Thiamylalnatrium anaesthetisiert und mit Gallamintriäthyljodid muskelrelaxiert Das Elektrokoitikogramm (ECoG) und das EKG wurden aufgenommen. Die zu untersuchende Verbindung wurde als Suspension in 0,5prozentiger Methylcelluloselösung intraperitoneal verabreicht Nach 30 Minuten wurden die Tiere durch Unterbrechen der künstlichen Beatmung einer asphyktischen Anoxie ausgesetzt Die Wiederbelebungszeit der Gehirnrinde wurde bestimmt durch Messung der Zeit zwischen dem Anoxiebeginn, d. h. dem Abbruch der künstlichen Beatmung, und der Einstellung der Hirnrindenaktivität Die Mindestdosis (MED) der Verbindung, die noch eine deutliche Verlängerung der Wiederbelebungszeit im Vergleich zu einem Blindversuch brachte, wurde im Versuch nach Student bestimmt Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle
(VI)
Verbindung Schut/wirkung LD<„ (mg/kg) p. O.
bei asphyk
tischer Anoxie Mause (mannlich)
bei Ratten sinoo
(FCoCi) MKD i. ρ >1000
(mg/kg, i. p.) > 464
A 0.63 > 1000
B 2.5 2215 >1000
C 0.1 >215 >1000
D 0:63 S215 si 464
E 0.16 >215 2 464
F 0.63 >215 >1000
G 2.5 >215 >1000
H 2.5 2:215
I 0.1 2215
J 0.63 >215
>215
Fortsetzung
Verbindung Schuuwirkung LDso (mg/kg)
bei esphyk- Mause (männlich)
tischer Anoxie
bei Ratten i. p. p. o.
(ECoG) MED
(mg/kg, i. p.)
1.25
1.25
2.5
2.5
2.5
0.1
40
>215 >215 S215 2215 >215 2215 SlOO
>1000 >1000 a 464 SlOOO >1000 SlOOO S 215
In den Versuchen verwendete Verbindungen:
A: 1 -(2-Benzoy 1-4-nitrophenyI )-2-( diäthylaminomethyl)-imida/ol-fumarat.
B: l-(2-BenzoyM-nitrophenyl)-2-(N-benj.yl-N-methylaminomethvD-imidazol.
C: l-[2-(2-Chlorbenzoyl)^-nitrophenyl]-2-(diäthylaminomethyD-imidazol-fumarat.
D: l-[2-(2-C'hlorbenzüyl)-4-nitrophenyl]-2-(dipropyI-aminomethyD-imidazol.
E: l-[2-(2-ChlorbenzoylM-nitrophenyl]-2-(diisoprop>laminomethyl) imidazol-hemihydrat.
F: l-|2-(2-Chlorbenzoyl)^i-nitrophenyl]-2-(N-benzyl-N-methylaminomethyI)-imidazoI.
G: l-|2-(2-Ciilorbenzoyl)-4-nitrophen)'l]-2-(morpholinomethyD-imidazol-fumarat.
H: l-[2-(2-ChlorbenzoyI)-4-nitrophenyl]-2-(piperidinomethyll-imidazol-fumarai.
I: l-[4-Nitro-2-(2-pyridylcarbonyl)-phenyl|-2-(dimethyI-
arninomethyll-imidazol-fumarat. J: l-[4-Nitro-2-(2-pyridy !carbonyl )-phenyl]-2-(diäthyla..ijnomethyll-imida7ol-fumarat.
K: 1-[4-Ni tro-2-(2-pyridv !carbonyl )-phenyl]-2-(N-benzyl-N-methylaminomethyD-imidazol-oxJat.
L: 1 -[4-N itro-2-( >pyridy !carbonyl )-phenyI]-2-[N-( p-methoxybenzyD-N-melhylaminomethyll-imidazol.
M: l-[4-Nilr(-2-(2-pvTidylcarboryl)-phenyl|-2-(piperidinomt-thyl )-imida/ol-fumarat.
N: l-[4-Nitro-2-(2-pyridylcarbonyl)-phenyl|-2-( l-pyrrolidinv Imethv I )-imida/ol-fumarat-hemihydrat
(V I-14-NiIr(I-?-!?-, /ndylcarhnnyI)-phenyl|-2-(morpho-Ilnomethy I Hmida/ol-fumarat.
P: ;-|2-(2F lunrben/oyl)-4-nitrophenyl]-2-(dimethylaminomethyll-imida/ol-fumarat-isopropanol.
PBT: Penlobarbital-Natrium (Vcrgleichsverbindung).
Aufgrund dieser und noch weiterer Versuche können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze zur Behandlung von cerebralen Dysfunktionen, wie Arterienverkalkung. Gehirnschlag und Traumen in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen angewandt werden.
Nachstehend sind Beispiele für ArzneimittelrezeptU' ren angegeben.
(a) Tabletten mit jeweils 1 mg oder 0,1 mg des Wirkstoffs wsrd.en in folgender Zusammensetzung hergestellt:
I mg-Tabletten
0,1 mg-Tablrtten
ArzneistofF
Lactose
Maisstärke
Mikrokristalline
Cellulose
Methylcellulose
Magnesiumstearat
1,0 mg 0,1 mg
66,3 mg 67,2 mg
25,0 mg 25,0 mg
6,0 mg 6,0 mg
1,0 mg 1,0 mg
0,7 mg 0,7 mg
100,0 mg 100,0 mg
(b) Ein Pulver mit 1 Prozent an Wirkstoff wird in folgender Zusammensetzung hergestellt:
Arzneistoff 1 Gew.-°/o
I actose 88 Gew.- 0Zo
mikrokristalline Cellulose 10 Gew.-°/o
Methylccllulosc 1 Gew.-%
100Gew.-%
(c) Injektionspräparate mit 0,1 mg oder 0,5 mg Wirkstoff v/erden in folgender Zusammensetzung hergestellt:
Arzneistoff in Wasser löslich
5prozentige wäßrige Glucose-Iösung, ad
0,1 mg oder
0,5 mg
1 ml Lösung.
Die Tagesdosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer Saize liegt für Erwachsene bei etwa 0,3 bis 3 mg, verabreicht in einer einzigen Dosis oder mehreren Dosen. Die Dosis kann vom Alter, Körpergewicht und/oder der Schwere der zu behandelnden Krankheit sowie der Behandlungsweise abhängen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1-[2-(2-ChlorbenzoyI)-4-nitrophenyl]-2-(diäthylaminomethy!)-imidazol
Eine Lösung von 15,3 g 2-(Diäthylaminomethyl)-imidazol in 100 ml Dimethylformamid wird mit 4,6 g einer 50prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 29,6 g 2,2'-Dichlor-5-nitrobenzophenun unter Eiskühlung versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur sowie 1 Stunde be; 600C gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger Salzsäure extrahiert, der salzsaure Extrakt mit Natriumcarbonat neutralisiert und die Lösung wieder-
um mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus DiisopropyläthT 33,1 g der Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle vom F. 75 bis 76°C. Die hellgelben • Kristalle des entsprechenden Fumarats schmelzen bei 157 bis 158° C.
Die gleiche Verbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
Unter Eiskühlung gibt man 150 ml Thionylchlorid auf einmal zu 35,8 g l-[2-(2-Chlorbenzoyl)-4^nitrophenyl]-2-(hydroxymethyl)-imidazoi. Nach dem Abklingen der heftigen Reaktion wird der Überschuß an Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand, 1 -[2-(2-Ghlorbenzoyl)-4-nitrophenyl]-2-(chlormethyl)-imidazol^hydrochlorid werden 150 ml Benzol, 150 ml Dimethylformamid, 14,6 g Diäthylamin und 22 g Natriumcarbonat gegeben, und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei 600C gerührt, sodann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf die vorstehend geschilderte Weise gereinigt Ausbeute 40 g der Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle vom F. 75 bis 76° C.
Beispiel 2
l-[2-(2-Chlorbenzoyl)-4-nitrophenyl/-2-(dimethylaminomethyl)-imidazol
3 g 2,2'-Dichlor-5-nitrobenzophenon werden bei 5° C zu einem homogenen Gemisch aus 13 g 2-(Dimethylaminomethyl)-imidazol, 0,5 g einer 50prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 10 ml Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wird IV2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und das sich abscheidende öl mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit lOprozentiger Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mit Kaliumcarbonat neutralisiert und die wäßrige Lösung wieder mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Ausbeute 3,7 g der fast reinen Titelverbindung als gelbes Öl. Die weißen Kristalle des entsprechenden Fumarats schmelzen bei 164 bis 165° C
Die gleiche Verbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 43 g l-[2-(2-Aminobenzoyl)-4-nitrophenyl]-2-(dimethyIaminomethyl)-imidazoI in 70 ml konzentrierter Salzsäure wird mit einer Lösung von 0,8 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei einer Temperatur unter 5° C gerührt Sodann werden 0,5 g Kupfer(I)-chIorio eingetragen, und das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getr&jknet und unter vermindertem Druck eingedampft Ausbeute 33 g der rohen Titelverbindung als hellbraunes Öl die über das Fumarat gereinigt wird.
Beispiel 3
1 -{2-{2-Fluorbenzoyr}-4-nitrophenyrj-2-{dimethylaminomethyl)-imidazol
Ein Gemisch aus 6 g 2-Chlor-2'-fIuor-5-nitrobenzophenon, 3 g 2-{DimethyIaminomethyl)-imidazoL 1,1 g einer 50prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 50 ml Dimethylformamid wird gemäß Beispiel 2 umgesetzt In diesem Fall bildet sich in einer Nebenreaktion auch das Nebenprodukt l-[2-(2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-phenyrj-2-{dimetnyIaminometnyI)-iniidazoL Das erhaltene hellgelbe Öl enthält neben der Titelverbmdung eine kleine Menge des Nebenproduktes und wird deshalb durch Säulenchromatographie über Kieselgel der Korngröße 45 bis 210 Mikron unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 50 :1 als Laufmittel getrennt Die die Titelverbiridung enthaltenden Fraktionen des Eluats werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als hellgelbes Öl in 65prozentiger Ausbeute. Das entsprechende Fumarat enthält Base und Säure im Molverhältnis 1 :1,5, ίο sowie ein Molekül Isopropanol im Kristallgitter gebunden und schmilzt bei 105 bis 108°C unter Zersetzung.
Beispiel 4
j5 l-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-
2-(morpholinomethyl)-imidazol
Ein Gemisch aus 7,9 g 2-Chlor-5-nitrobenzophenon, 4,9 g 2-(Morpholinomethyl)-imidazol, 0,8 g einer 50prozentigen Suspension von Natriumhydrid in rviineraiöi und 40 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden bei 80° C gerührt. Nach Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wird der wäßrige Teil mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der hellbraune kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 10,0 g der Titelverbindung in Form hellbrauner Kristalle vom F. 16. bis 162° C. Die farblosen Kristalle des entsprechenden Fumarats enthalten Base und Säure im Molverhältnis 1 :0,5 und schmelzen bei 165 bis 166OC.
Die gleiche Verbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 4,6 g l-(2-BenzoyI-4-nitrophenyl)-2-(chlormethyl)-imidazol, 2,1 g Morpholin, 6 g Natriumcarbonat und 50 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 800C gerührt Nach der Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wird der wäßrige Teil mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der braune kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,8 g der Titelverbindung in Form hellbrauner Kristalle vom F. 161 bis 162°C
■'S Beispiel 5
l-[4-Nitro-2-(2-pyridylcarbonyl)-phenyl]-2-(dimethylaminomethyl)-imidazol
Ein Gemisch aus 2,6 g 2-ChIoΓ-5-nitΓophenyI-2-pyridylketon, 1,4 g 2-{DimethyIaminomethyl)-imidazol, 0,6 g einer 50prozentigen Suspension von Natritimhydrid in Mineralöl und 50 ml Dimethylformamid wird gemäß Beispiel 2 umgesetzt Die Titelverbindung wird in Form eines hellbraunen Öls in 86prozentiger Ausbeute erhalten. Die farblosen Kristalle des entsprechenden Fumarats enthalten Base und Säure im Molverhältnis 1 :1,5 und schmelzen bei 142 bis 144°C.
Die gleiche Verbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 3,4 g l-[4-Nitro-2-(2-pyridylcarbonyl)-phenyI]-2-{chIonnethyI}-imidazoL 1,7 g Dimethylaminhydrochlorid, 3,5 g Natriumcarbonat und 50 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 6O0C gerührt Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und
anschließend mit Äthylacetat extrahiert Der Athylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Ausbeute 23 g der Titelverbindung in
Form eines hellbraunen Öls. Die farblosen Kristalle des entsprechenden Fumarats enthalten Base und Säure im Molvefhältnis 1 :1,5 und schmelzen bei 142 bis 1440C
Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise werden mit äquivalenten Mengen der entspreeheilden Aüsgängsvefbindüngen folgende Imidazole (1) bis (21) hergestellt:
,ti) ;l-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(dimethylamino-
methyl)-imidazol, ι ο
braunes öl; das Maleat ist ein Hemihydrat, F. 17 t Ibis 172°G, blaßgelbe Kristalle; dau Fumarat enthält Base und Säure im Molverhältnis 1 :1,5, F. 173 bis 174° C blaßgelbe Kristalle.
(2) l-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(diäthylamino- |j methyl)-imidazolfumarat,
F. 132 bis 135° C. blaßgelbe Kristalle.
(3) i -(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-imidazol,
F.! 52 bis! 53" C, b!aß"e!be Kristalle. το
(4) 1 -(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(morpholino' fnethyl)-imidazol,
R 161 bis 162°C,blaßbraune Kristalle;das Fumarat enthält Base und Säure im Molverhältnis 1 :0,5, F. 165 bis 166" C, farblose Kristalle.
(5) 1 -(2- Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(piperidinomethy])-imidazol,
braunes öl; das Fumarat enthält Base und Säure im Molverhältnis 1 :1,5. F. 172 bis 173°C; das Oxalat enthält Base und Säure im Molverhältnis 1 :1,5, F. 169 bis 172°C; das Picrat schmilzt bei F. 195°C unter Zersetzung.
(6) 1 -(2- BenzoyI-4-nitrophenyl)-2-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-imidazol,
blaßgeibes öl; das Fumarat schmilzt bei F. 187 bis 188° C blaßgelbe Kristalle.
(7) l-[2-(2-Chlorbenzoyl)-4-nitrophenyl}-2-(dimethylaminomethyl)-imidazoI,
blaßgeibes Öl; das Fumarat schmilzt bei F. 164 bis 165°C, farblose Kristalle.
(8) 1-[2-(2- Fluorbenzoyl)-4-nitrophenyl]-2-(dimethylaminomethyl)-imidazol,
blaßgelbes öl; das Fumarat enthält Base, Säure und Isopropanol im Molverhältnis 1 :1,5 :1, F. 105 bis 108° C unter Zersetzung, farblose Kristalle.
(9) 1 -[2-(2-ChIorbenzoyIH-n'trophenyri-2-{diäthylaminomethyl)-imidazol,
F. 75 bis 76"C blaßgelbe Kristalle; das Fumarat schmilzt bei F. 158 bis 159° C, blaßgelbe Kristalle.
(10) l-[2-{2-ChIorbenzoyl)-4-nitrophenyl}-2-(dipropylaminomethyl)-tmidazol,
F. 94 bis 95°C. blaßgelbe Kristalle.
(11) 1 -p-ChlorbenzoyO^-nitrophenyri^-idiisopropylaminomethyl)-iinidazol-hemihydrät, R149 bis 151° C, blaßgelbe Kristalle. .
(12) 1 -p-p-ChlorbenzoylH-nitrophenyl]-2-(N-benzyI-N-methylaminomethyI)-imidazol, blaßgelbes ÖL
(13) 1 -[2-(2-Chlorbenzoyl)-4-nitrophenyr]-2-(morphoIinomethyI)-imidazoL Μ hellbraunes öl; das Fumarat enthält Base undSäure im Molverhältnis 1 :0J5, F. 173 bis 1740Q farblose Kristalle.
(14) l-[2-(2-ChlorbenzoyI)-4-mtrophenyrj-2-(piperidinomethyl)-imidazol, blaßgelbes öl; das Fumarat schmilzt bei F. 187 bis 188° C, farblose Kristalle.
(15) l-[4-Nitro-2-(2-pyridylcarbonyI)-phenyI]-
2-(dimethylaminomethyl)-imidazol,
hellbraunes öl; das Fumarat enthält Base und Säure im Molverhältnis I : IA R 142 bis 1430C, farblose Kristalle.
(16) 1 -[4-Nitroi2-(2-pyridylcarbonyl)-phenyl]-2-(diäthyiaminomethyl)-imidazol,
blaßgelbes öl; das Fumarat enthält Base und Säure im Molvefhältnis 1 : IA R 128 bis 13O0C, farblose Kristalle.
(17) l-^^Nitro^^-pyridylcarbonylJ-phenyl]-2-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-imidazoloxalat,
F. 172 bis 173° C, farblose Kristalle.
(18) l-[4-Nitro-2-(2-pyridylcarbonyI)-phenyl]-2-[N-(p-methoxybenzyl)-N-methylaminomethyl]-imidazol,
F. 111 bis 113°C, farblose Kristalle.
(19) l-[4-Nitro-2-(2-pyridylcarbonyl)-phenyl]-2-(piperidinomethyI)-imidazol,
hsHbräunss öl* usls FüniärEi enthält Büsc hhu Säure im Mofverhältnis 1 :0A F. 170 bis 172° C, farblose Kristalle.
(20) 1 -[l-Nitro-2-(2-pyridylcarbonyl)-phenyl]-2-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-imidazol,
R 120 bis 122° C, blaßgelbe Kristalle; das Fumarat. ist ein Hemihydrat vom R 176 bis 178° C, farblose Kristalle.
(21)1 -[4-Nitro-2-(2-pyridylcarbonyl)-phenyl}-2-(morpholinomethyI)-imidazol,
F. 209 bis 2100C farblose Kristalle; das Fumarat enthält Base und Säure im Molverhältnis 1 :0A F. 203 bis 2050C unter Zersetzung, farblose Kristalle.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, HI, IV und VI können in an sich bekannter Weise nach folgenden Methoden erhalten werden:
(1) Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel H
Von den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind einige neu, doch können sie nach bekannten Methoden wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 5 g 2-Amino-2'-chIor-5-nitrobenzophenon in 60 ml konzentrierter Salzsäure wird im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur von —5 bis — 100C mit einer Lösung von 4 g Natriumnitrit in wenig Wasser versetzt Das Reaktionsgemisch wird jeweils 1 Stunde bei —5 bis — 10° C sowie bei Raumtemperatur weiter gerührt, anschließend mit 3 g Kupfer(I)-chlorid versetzt und 30 Minuten bei 90° C gerührt Nach der Zugabe von 100 g Eis wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 5,1 g 2,2'-Dichlor-5-nitrobenzophenon in Form farbloser Kristalle vom F. 83 bis 84° C
Auf die vorstehend beschriebene Weise kann auch folgende Verbindung hergestellt werden:
2-Chlor-2'-fIuor-5-nitrobenzophenon,
F. 121 bis 122°C farblose Kristalle.
(2) Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel ΠΤ
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel ΠΓ können durch Umsetzung eines l-Benzyl-2-(hydro-
xymethyl)Hrnidazol der Formel VII
CH2C6H5
L_N
2—OH
(ViD
mil Thionylchlorid, Kondensation der erhaltenen Verbindung der Formel VIII
CH2C6H5
( V
U—ν
-Cl
(VIII)
mit einem Amin der allgemeinen Formel V
R1
HN
si
(V)
R2
und anschließende Behandlung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX
CH2C6H5
N /
( V-CH2-N
1!—ν \
R1
(ix)
R2
mit Natrium in flüssigem Ammoniak hergestellt werden. Nachstehend wird eine Herstellungsvorschrift angegeben.
Eine Lösung von 14,3 g Thionylchlorid in 50 ml Chloroform wird innerhalb 30 Minuten in eine Lösung von 18,8 g l-Benzyl-2-(hydroxymethyl)-imidazol in 200 ml Chloroform unter Eiskühlen und Rühren eingetropft, sodann noch eins weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ml Dimethylformamid und 100 ml Benzol gelöst, mit 15 g Diäthylamin und 21,5 g Natriumcarbonat versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und anschließend mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert Ausbeute 23,2 g l-Benzyl-2-(diäthylaminomethyl)-imidazol in Form eines farblosen viskosen Öls vom Kp. 136 bis 138° C/0,05 Torr.
Eine Lösung von 213 g l-Benzyl-2-(diäthyIaminomethyl)-imidazol in 30OmI flüssigem Ammoniak wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren mit 5 g Natrium versetzt Danach wird das Gemisch noch eine weitere Stunde gerührt, zur Zersetzung des Natriumüberschusses sodann mit einer kleinen Menge Äthanol versetzt und vollständig eingedampft Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Wasser versetzt Knd mit Methylenchlorid extrahiert Der Methylenchloridex-
trakt wird mit einer kleinen Menge wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 13,5 g 2-(Diäthylaminomethyl)-imidazol in Form hellgelber Kristalle vom F. 73 bis 74° C.
Auf die vorstehend beschriebene Weise können noch folgende Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt werden:
(ä) 2-(Dimethylaminomethyl)-imidazol, R 63 bis 650C1 farblose Kristalle.
(b) 2-(Dipropylaminomethyl)-imidazol, F. 83 bis 85" C1 hellbraune Kristalle.
(c) 2-(Diisopropylaminomethyl)-imidazol, F. 65 bis 7O0C, hellbraune Kristalle.
(d) 2-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-imidazol, F. 86 bis 880C1 farblose Kristalle.
(e) 2-(Piperidinomethyl)-imidazol,
F. 113 bis 114"C1 farblose Kristalle.
(3) Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV
Die Ausgangsverbihdungen der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzen des in an sich bekannter Weise hergestellten 2-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-imidazol der Formel X
N
/
U—
(X)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, anschließende Hydrolyse der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XI
NO2
CO-Ar
(XD
and Umsetzen der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XII
NO2
CO-Ar
- OH
(XH)
mit Thionyßialogenid, Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt werden. Nachstehend wird eine Herstellungsvorschrift angegeben.
Ein Gemisch aus 18,8 g l-Benzyl-2-(hydroxymethyl)-imidazo!, 9 g; Dihydropyran, 5,7 g p-ToIuoIsuIfoasäure i.md 100 ml Chloroform wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt·. Nach Zugabe von 15 g Triäthylamin wird das Reaktioiisgemisch weitere 15 Minuten bei Raum-
temperatur gerührt und ansfchließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat eistrahiert. Der Äthylacetat-•xtfakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 27,1 g l-Benzyl-2-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-imidazol in Forni eines farblosen viskosen Öls. Das OI wird in 400 ml flüssigem Ammoniak aufgelöst und im Verlauf von 30 Minuten portionsweise unter Rühren mit 5 g Natrium versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde gerührt, anschließend zur Zersetzung von Überschüssigen Natriums mit einer kleinen Menge Äthanol versetzt und vollständig eingedampft. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Wasser versetzt und mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat (50 :1) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem
I irrylrrlotnU'lotaran A**o DiVi/olnn/lap cup h^MnmnwlntUni·
^■llim fiKUIIIUIUI WIf UWhf 1 lUUIUIIUIIUbJ l*MJ\J C-* IIUVS JSI V JSJ IUIIIVI werden Io g 2-(2-TetrahydropyranyloxymethyI)-imidaiol in fjrm farbloser Kristalle vom F.80 bis 81°C •rhalten.
Eine Lösung von 11 g der erhaltenen Verbindung in 150 ml Dimethylsulfoxid wird mit 3 g einer 50prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 14,8 g 2-Fluor-5-nitrobenzophenon eingetragen, und das Reaktionsgemisch wird I1/2 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend weitere 2 Stunden bei 8O0C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die laure Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Nach der Neutralisation des Filtrats mit Natriumcarbonat werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Äthanol «mkristallisiert. Ausbeute 18 g l-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(hydroxymethyl)-imidazol in Form hellgelber Kristalle vom F. 189 bis 19O0C.
Die Weiterverarbeitung der erhaltenen Verbindung kann nach folgenden Methoden (a) oder(b) erfolgen:
(a) Ein Gemisch aus 3 g l-(2-Benzoyl-4-uitrcphenyl)-2-(hydroxymethyI)-imidazol und 15 ml Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rühren erhitzt. Nach dem Äbdestillieren des Überschusses an Thionylchlorid erhält man 3 g l-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(chlormethyl)-imidazol-hydrochlorid. Die farblosen Kristalle des entsprechenden Oxalats enthalten Base und Säure im Molverhältnis 1 :0,5 und schmelzen bei 1600C unter Zersetzung.
(b) Ein Gemisch aus 33 g 1 -(2-Benzoyl-4-nitrophenyi)-2-(hydroxymethyl)-imidazol, 2 g p-Toluolsulfonylchlorid und 30 ml Pyridin wird 12 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äihylaceialexirakl wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet unH unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 4g l-(2-Benzoyl-4-nitrophenyI)-2-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-imidazol als hellbraunes Öl.
(4) Ausgangsverbiridungen der allgemeinen Formel Vl
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
VI können gemäß einer der vorstehenden Methoden (a) und (b) zur Herstellung von Verbindungen def
is allgemeinen Formel 1 über eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel XIII
NO2
(XHD
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben und Z eine Aminoschutzgruppe, wie die Acetyl- oder Benzoylgruppe, bedeutet, und anschließende Hydrolyse hergestellt werden. Nachstehend wird eine Herstellungsvorschrift angegeben.
Eine Suspension von 5,0 g l-[2-(2-Acetamidobenzoyl)-4-nitrophenyI]-2-(dimethylaminomethyl)-imidazoI in 20 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Essigsäure wird IV2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Wasser gegossen, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Ausbeute 3,7 g 1 -[2-(2-Aminobenzoyl)-4-nitrophenyl]-2-(dimethylaminomethyl)-imidazol in Form einer hellgelben gallertartigen Substanz.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und VI können, auch im Falle öliger Konsistenz oder hygroskopischer Eigenschaften, ohne besondere Reinigung weiter verarbeitet werden, da sie in hoher Reinheit anfallen.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    I, 1-PhenylimidazoI-Derivate
    Formel I
    NOj
    der allgemeinen
    CO-Ar
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