DE2308883A1

DE2308883A1 - Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2308883A1
Application number: DE19732308883
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Werner Dr Kummer; Helmut Dr Staehle; Klaus Dr Stockhaus
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1973-02-23
Filing date: 1973-02-23
Publication date: 1974-08-29
Also published as: FR2218890B1; IL44266A0; NL7402432A; ES423232A1; NO136408B; YU157180A; DK137606B; PH15346A; CH584218A5; ATA79274A; US3937717A; HU167230B; DE2308883C3; SU497772A3; PH10776A; SE420489B; AT331239B; IE39481L; JPS50121274A; BG25219A3

Description

2303883

Case 1/482 Dr.Cr/Ha

CH. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein

Neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren

Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel

und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel

/2 409835/1005

230S883

"N-

R.

Ν—¹

sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.

In der Formel I bedeuten R, , R« und R,, die gleich oder ver schieden sein können, ein Vasserstoffatom, oder ein Fluor-, oder Chlor- oder Bromatom, oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe.

R. und Rc, die voneinander verschieden sein müssen, bedeuten ein Wasserstoffatom oder den Rest '.

-CH,

/3

/,09835/1005

wobei Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bezeichnet.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch: a) Umsetzung eines 2-lhenylamino-imidazolins-(2) der allgemeinen Formel

II

in der R^, R₂ und R, die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel

HaI-

CH₂

III

/4

409835/1005

worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und obige Bedeutung hat; oder

b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen formel

die

H A

IV

in der R., R», R? und Rg wie oben angegeben definiert sind und A eine Cyanogruppe oder den Rest -C^y bedeutet, wobei Y eine Alkoxy- oder Alkylthiοgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder eine Sulfhydril- oder Amlnogruppe darstellt, mit Ethylendiamin oder dessen Säureadditionssalzen; oder

/5

09 835/1005

c) Umsetzung τοη Verbindungen der allgemeinen Formel

in der IL, IU und IL, wie oben angegeben definiert sind und Z und T, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, eine Sulfhydrilgruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe darstellen, bzw. Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

VI

/6

409835/1005

in der 11,,IL, und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit Diaminen der allgemeinen Formel

H₂H-CH₂-CH₂-HH

VII

In der IL- wie oben definiert ist; oder

d) umsetzung von Hetallealzen der 2-Phenylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel

VIII

Me'

/7

409835/1005

worin R, bis R, die oben angeführten Bedeutungen haben und ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkalimetallkation, besonders bevorzugt la**' bedeutet, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel

HaI-CH₂

III

worin Hai und Rg wie oben angegeben definiert sind.

Bei der Alkylierung der 2-Arylamino-imidazoline-(2) der formel II nach Verfahren a) erfolgt die Substitution ausschließlich am Brückenstickstoffatom. Bei der Umsetzung nach den Verfahren b) und c) ist die Konstitution der Endverbindungen durch die Synthese festgelegt. Arbeitet man nach Verfahren d), so erhält man vorzugsweise die am Imidazolinstickstoff substituierten Imldazolinderivate. Daneben entstehen in geringerer Ausbeute die am Brückenstickstoff substituierten isomeren Verbindungen. Die jeweilige Position der Substituenten läßt sich außer durch die Synthese auch durch die NMR-Spektroskopie festlegen.(vgl. H. StShIe und K.-H. Pook, Liebigs Ann. Chem. 751, 159 ff (1971).

Die Umsetzung nach Verfahren a) erfolgt zweckmäßigerweise durch

.. _tt /8

409835/1005 ^Λ & ^!' -

Erhitzen der Reaktionspartner - vorzugsweise in Gegenwart eines polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittels - auf Temperaturen von etwa 50 bis 15O⁰C. Die speziellen Reaktionsbedingungen hängen in starkem Maße von der Reaktivität der Umsetzungsteilnehmer ab. Es empfiehlt sich, bei der Alkylierung das Halogenid im Überschuß anzuwenden und die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen.

Bei dem Verfahren nach b) ist es erforderlich, bei erhöhter Temperatur, zwischen 60° und 180°C zu arbeiten. Lösungsmittel sind nicht erforderlich. Es ist zweckmäßig, das als Reaktionspartner verwendete Äthylendiamin bzw. dessen Säureadditionssalz, Im Überschuß anzuwenden.

Die Umsetzung nach c) erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 180⁰C in Abhängigkeit von den Resten X und Y. Als Lösungsmittel kommen ebenfalls in Abhängigkeit von den Resten X und Y, polare oder polare-aprotische in Frage. Bedeutet einer der Reste X oder Y ein Halogenatom, so empfiehlt es sich, ein säurebindendes Mittel bei der Reaktion zu verwenden. Die Reaktionsdauer richtet sich nach der Reaktivität der eingesetzten Komponenten und schwankt zwischen einigen Minuten und mehreren Stunden.

Beim Verfahren nach d) wird am besten in einem unpolaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur (bis zu 150⁰C) gearbeitet. Die Reaktionsdauer beträgt gewähnlich 1 bis 2 Stunden.

Ausgangsverbindungen der Formel II sind z.B. in den belgischen Patenten 623 305, 687 656, 687 657 und 705 944 beschrieben.

Ausgangsverbindungen der Formel III lassen sich durch Halogen-

409835/1005

methylierung von Thiophenen oder Reduktion von Thiophen-carbonsäure-ester mit Metallhydriden zu Hydroxymethyl-thiophenen und anschließenden Austausch der Hydroxygruppe gegen Halogenatome darstellen. Chlormethylthiophene käuen durch Umsetzung mit Alkalibromiden oder Alkalijodiden in entsprechende Brom- oder Jodmethylderivate überführt werden.

Verbindungen der Formel IV erhält man ausgehend von Anilinen, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel III und nachfolgende Reaktion der dabei entstehenden sekundären Amine, mit Cyanaten oder Thiocyanaten wobei Harnstoffe, bzw. Thioharnstoffe gebildet werden. Harnstoffe und Thioharnstoffe können dann weiter mit Alkylierungsmittein in entsprechende Isouroniumsalze bzw. Isothiouroniumsalze überführt werden. Aus diesen Säureadditonsverbindungen lassen sich mit Basen die entsprechenden Isoharnstoffe bzw. Isothioharnstoffe gewinnen. Durch Wasserabspaltung aus Harnstoffen bzw. H₂S-Abspaltung aus Thioharnstoffen mittels Blei- oder Quecksilbersalzen, gelangt man zu Cyanamiden, an die Ammoniak unter Bildung von Guanidinen angelagert werden kann.

Ausgangsverbindungen der Formel V sind, z.B. im belgischen Patent 705 944 offenbart. '

Verbindungen der Formel VI erhält man, indem man Aniline mit Halogencyan umsetzt oder aus entsprechenden Phenyl-thioharnstoffen Schwefelwasserstoff mittels Blei- oder Quecksilbersalzen abspaltet.

Verbindungen der Formel VII sind durch Reaktion von Verbindungen der Formel III mit Ethylendiamin darstellbar.

Verbindungen -der Formel II können durch Umsetzung mit Metall-

/10

409835/100$

- ίο -

hydriden oder Metallalkylen unter absoluten Bedingungen zu Verbindungen der Formel VIII metalliert werden.

Die erfindungsgemäßen 2-Phenylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch ▼erträglichen Säureadditonssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure , Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxal säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybeneoeeäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.

Die neuen Verbindungen sowie deren Säureadditonssalze haben wertvolle analgetisehe wie auch blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen von Schmerzzuständen, vie z.B. Migräne oder in der Hochdrucktherapie Anwendung finden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können enteral oder auch parenteral angewandt werden.

Die Dosierung liegt bei 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg.

Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können

/11 409835/1005

- li -

zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfe-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung findei .

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsetoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonate Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talg und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carbomethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen, entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicher Weise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyphenylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibi11täten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfestoffe Anwendung finden können.

Zur Herstellung welcher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granu late der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverför-

/12 409835/1005

2303883

■Igen Trägermaterial!en, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Malsstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.

Säfte der erflndungsgemä0en Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glyoerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbeseerndes Mittel, z.B. Aromaetoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfestoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumoarboxymethyloelluloee, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd oder Sohutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in Üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexonen hergestellt und in Injektioneflascnen oder Ampullen steril abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoff bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinerektalkapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzliche» öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.

/13

409835/1005

2303883

— -L J —

Erfindungsgemäß können u.a. die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

2-£ N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino 3 -imidazolin-(2} 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2-chlor-6-methylphenyl)-amino 3-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2-chlor-4-methylphenyl)-amino 3 -imidazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2-methyl-5-fluorphenyl)-amino 3-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2 ,6-dichlorphenyl)-amino 3-imidazolin-O 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(4-methoxyphenyl)-amino 3-imidazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2,6-dichlor-4-bromphenyl)-amino 3-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlor-4-bromphenyl)-amino 3-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2-trifluormethylphenyl)-amino 3-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-diäthylphenyl) -amino 3-imidazolin-(2)

2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2,6-diäthylphenyl) -amino 3-imidazolin-(2)

2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)-amino d-imidazolin-(2)

2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)-amino J-imidazolin-(2)

2-1 N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2-chlor-6-äthylphenyl)-amino 3-imidazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2-chlor-6-äthylphenyl)-amino J-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2-chlor-6-methylphenyl)-amino J-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2-chlor-4-*ethylphenyl)-amino 3-imidazolin- (2)

409835/1005

" ¹⁴ " 2308383

2-C M-(Thienyl- (2) -«ethyl) -N- (phenyl) -amino >imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(2) -methyl) -N- U-chlor-S-inethylphenyl) -amino >2-imi dazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2-chlor-3-methylphenyl)-amino >2-imi dazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(2) -methyl) -N- (2_f 4-dichlorphenyl) -amino >imidazo-

2-C N-(Thienyl-(3) -methyl) -N- (2,4-dichlorphenyl) -amino J -imidazo-

2-C N-(Thienyl-(2) -methyl) -N-(2,3-dichlorphenyl) -amino l-imidazo-

2-C N-(Thienyl-(3) -methyl) -N- (2,3-dichlorphenyl) -amino J -imidazo-

2-C N-(Thienyl-(2) -methyl) -N-(2,5-dichlorphenyl) -amino 1 -imidazo-

2-C N-(Thienyl- (3) -methyl) -N- (2,5-dichlorphenyl) -amino 2 -imidazo-

2-C N-(Thienyl-(2) -methyl) -N-(2 ,6-dibromphenyl) -amino- -imidazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(3) -methyl) -N- (2,6-dibromphenyl) -amino J-imidazolin-(2] 2-C N-(Thienyl-(2) -methyl) -N-) 2,6-dif luorphenyl) -amino"3 -imidazolin-(2) 2- C N- (Thienyl- (3) -methyl) -N- (2,6-dif luorphenyl) -amino Ί -imidazo-

2-C N-(3-Methylthienyl-(2) -methyl) -N-(2 ,6-dich lor phenyl) -amino 3 -imi dazolin-(2) 2-C N-(2-Methylthienyl-(3) -methyl) -N-(2,6-dichlorphenyl) -amino .1 -imi dazolin-(2) 2-C N-(3-Methylthienyl-(4)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl) -amino η-imi dazolin-(2) 2-C N-(2-Methylthienyl-(4) -methyl) -N- (2,6-dichlorphenyl) -amino J -imi dazolin-(2) 2-CN-(2-Methylthienyl-(5) -methyl) -N- (2 ,6-dichlorphenyl) -amino J -imi dazolin- (2) 2-c N-(4-Methylthienyl-(2)-methyl) -N-(2,6-dichlorphenyl) -amino U-imi dazolin-(2)

1/15

409835/1005

2-c N-(3-Äthylthienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino 3-imidazolin-(2) 2-£ N-(2-Xthylthienyl-(3)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino 3-imi dazolin-(2) 2-C N-(3-Äthylthienyl-(4)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino3-imi dazolin-(2) 2-£ N-(2-Xthylthienyl-(4)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino 3-imi dazolin-(2) 2-C N-(2-Xthylthienyl-(5)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino 3-imi dazolin-(2) 2-C N-(4-Xthylthlenyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino J-imi dazolin-(2) 2-£ N-(3-Methylthienyl-(2)-methyl)-N-(2-ohlor-3-methylphenyl)-amino imidazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,4-difluorphenyl)-amino 3-imidazo-

2-C N-(3-Methylthienyl-(2)-methyl)-N-(2,4-dichlorphenyl)-amino3-imi dazolin-(2) 2-Q N-(2-Methylthienyl-(3)-methyl)-N-(2,3-dichlorphenyl)-amino J-imir dazolin-(2) 2-C N-(3-Methylthienyl-(4)-methyl)-N-(2-chlor-4-methylphenyl)-amino- J imidazolin-(2) 2- (^ N-(2-Methylthienyl-(4)-methyl)-N-(4-chlor-2-methylphenyl)-amino-U imidazolin-(2) 2-[jH-(2-Methylthienyl-(5)-methyl)-N-(2-methyl-5-fluormethyl)-amino- J imidazolin-(2) 2-C N-(4-Methylthienyl-(2)-methyl)-N-(2-chlor-6-methylphenyl)-amino- J iraidazolin-(2) 2-O1-(3-Äthylthienyl-(2)-methyl)-N-(2-methyl-5-fluorphenyl)-aminoimidazolin-(2) 2-C N-(2-Xthylthienyl-(3)-methyl)-N-(2-chlor-4-methylphenyl)-amino imidazolin-(2) 2-C N-(3-Äthylthienyl-(4)-methyl)-N-(2,6-diäthylphenyl)-amino 3-imi dazolin-(2)

1/16

A09835/100S

2-£ N-(2-Methylthienyl-(5) -methyl) -N-(2-methyl-5-fluorphenyl) -amino 3 -lmldazolin-(2)

2-C N- (4-Methylthienyl- (2) -methyl) -N- (2-chlor-6-methylphenyl) -amino ] -imidazolin-(2)

2-C N-(3-Äthylthienyl- (2) -methyl) -N- (2-methyl-5-f luorphenyl) -amino J -imidazolin-(2)

2-C N-(2-Äthylthienyl-(3) -methyl) -N-(2-chlor-4-methylphenyl) -amino J-imidazolin-(2)

2- C N- (3-Äthylthienyl- (4) -methyl) -N- (2,1-diäthylphenyl) -amino U-imidazolin-(2)

2- C N- (2-Äthylthienyl- (4) -methyl) -N- (2,5-dichlorphenyl) -amino J -imidazolin-(2)

2-C N-(2-Xthylthienyl-(5)-methyl)-N-(2,6-dibromphenyl)-amino ^-imidazolin-(2)

2-1 N- (2-Äthylthienyl- (2) -methyl) -N- (2,6-dichlor-4-bromphenyl) -amino J -imidazolin-(2)

l-(Thienyl-(2) -methyl)-2-(2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin 1- (Thienyl- (3) -methyl) -2- (2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin 1- (2-Methylthienyl- (3) -methyl) -2- (2 _r6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin l-(3-Methylthienyl-(2) -methyl) -2-(2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin l-(3-Methylthienyl-(4) -methyl) -2-(2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin 1- (2-Methylthienyl- (4) -methyl) -2- (2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin 1- (2-Methylthienyl- (5) -methyl) -2- (2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin 1-(4-Methylthienyl-(2) -methyl) -2- (2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin 1-(2-Methylthienyl-(3) -methyl) -2-(2-chlor-4-methylphenylamino) -2-imidazolin

1-(2-Methylthienyl-(3) -methyl) -2- (2-chlor-3-methylphenylamino) -2-imidazolin

1-(2-Methylthienyl-(3) -methyl) -2-(5-fluor-2-methylphenylamino) -2-imidazolin

1-(2-Methylthienyl-(3) -methyl) -2-(2,l-diäthylphenylamino) -2-imidazolin l-(3-Methylthienyl-(2) -methyl) -2-(2,6-dimethylphenylamino) -2-imidazolin l-(3-Methylthienyl-(4) -methyl) -2-(2,6-diäthylphenylamino) -2-imidazolin

1/17 409835/ 1 005

l-(3-Äthylthlenyl- (2) -methyl) -2-(2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin

1-(3-Äthylthienyl-(2)-methyl)-2-(2,3-dichlorphenylamino)-2-imidazolin 1-(2-Äthylthienyl-(3)-methyl)-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin 1-(2-Äthylthienyl-(3)-methyl)-2-(5-fluor-2-methylphenylamino)-2-imidazolin

1-(2-Äthylthienyl-(3)-methyl)-2-(2-chlor-4-methylphenylamino)-2-imidazolin

1-(2-Äthylthienyl-(3)-methyl)-2-(2-chlor-3-Methylphenylamino)-2-imidazolin

1-(3-Äthylthienyl-(2)-methyl)-2-(2-methyl-3-bromphenylamino)-2-imidazolin

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

A. Herstellungsbeispiele Beispiel 1

2-[N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin

6,9 g (0,03 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin werden zusammen mit 4,4g (=110 #) 2-Chlormethylthiophen und 7 ml Triäthylamin in 60 ecm absolutem Toluol 3 Stunden lang unter Rührung am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die ausgeschiedene Substanz abgesaugt und in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach mehrmaligem Extrahieren der salzsauren Lösung mit Äther (Ätherextrakte werden verworfen!) wird mittels verdünnter Natronlauge auf verschiedene pH-Werte eingestellt und jeweils fraktioniert mit Äther extrahiert. Die DC-einheitlichen Äther-

/18 409835/1005 _e/_

ORIGINAL INSPECTED

fraktionell werden vereinigt, über Drierite getrocknet und im
Vakuum zur Trockne eingeengt. Im Rückstand befindet sich das
neue Imidazolinderivat in einer Ausbeute von 2,7 g entsprechend 27,6 Jt dex Theorie.

Pp. 111 bis 114⁰C

Die Substanz löst sich in organischen Lösungsmitteln, nicht jedoch in Wasser.

Beispiel 2

hydrobromid

Zu einer Lösung von 6,9 g (0,03 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino) -2-imidazolin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 1,3 g (0,03 Mol) einer ca. 55 #igen Natriumhydrid-Disperion bei 10 bis 20⁰C hinzu. Man rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden lang nach und tropft hierauf unter Hühren bei derselben Temperatur eine
Mischung aus 5,8 g (110 $>) 3-Brommethylthiophen und 10 ecm absolutem Tetrahydrofuran zu. Man läßt einige Zeit bei Zimmertemperatur reagieren und bfingt anschließend die Reaktionsmischung für 3 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit verdünnter Bromwasserstoffsäure versetzt. Es tritt Kristallisation ein. Die Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Methanol erhält man 6,0 g des neuen Imidazoliniumbromids entsprechend einer Ausbeute von 49»1 # der Theorie.

Pp. 272 bis 275⁰C. Die Verbindung ist dünnschichtchromatographisch rein. Sie ist unlöslich in Wasser; mäßig löslich in Äthanol und leicht löslich in Dimethylsulfoxid.

ORIGINAL INSPECTED /19

409835/ 1005

Analog dem Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen der Formel

N.

Ν—,

4 H

hergestellt.

/20

409835/1005

Beispiel Nr.

Ausbeute (# der Theorie)

2-Cl

6-CH-

-CH.

88-9O^v

29,4

2-Cl

4-CH-

-CH.

106-108'

30,0,

2-CH.

5-F

88-9Γ

29,4

-CH

2-Cl

6-Cl

252-54'

27,0

4-CH..0-

-CH

78'

26,8

2-Cl

4-Br

6-Cl

-CH.

172-174'

22,8

2-CF.

-CH.

134-136'

39,0

2-C₂H₅-

6-C₂H₅- H

-CH.

öl

35,1

-CH

81-83¹

29,2

409835/1005 /21
iGINAL INSPECTED

Bei spiel Ir.	^Rl	^R2	^R3	^R4	Pp. (°c)	Ausbeute (# der Thfiftr-ιΌ
12	2-Cl	3-CH₃	H		222-225°	26,3
13	2-Cl	6-Cl	H		132-135°	21,1
14	2-Cl	3-CH₃	H	-CH^	104-105°	15,6
15	2-F	4-F	H		öl	31,9

Entsprechend Beispiel 2 wurden die Verbindungen der Formel

-N. H

erhalten: ■

/22

409835/1005

»ep. Nr.	^Rl	^R2	^R3	^R5	Fp. (°C)	Aus Deute (# der Theorie)
16	2-Cl	6-Cl	H		286-288°	38,6
17	2-Cl	6-Cl	H		273-276°	9,7

B. Formulierungsbeispiele

Belapiel 18: Tabletten

2-[N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)

Maisstärke

sekundär Calciumphosphat

Magneeiumstearat

30	mg
160	mg
250	mg
5	mg

insgesamt 445 mg

/23

409835/1005

2303883

Herstellung:

Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Gra-r nulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewieht verpreßt,! von denen jede 30 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel 19; Gelatinekapseln Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen:

l-(Thienyl-(3)-methyl)-2-(2,6-di^

chlorphenylamino)-2-imidazolin-hydrochlorid 25 mg

Maisstärke 175 mg

insgesamt 200 mg

Herstellung:

Die Bestandteile des Kapselinhaltes werden intensiv vermischt und 200 mg Portionen der Mischung in Gelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffes.

Beispiel 20: Injektionslösung Dle/Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-[N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin 1,5 Teile

Natriumsalz der ithylendiamin-tetraessig-

säure 0,2 Teile

destilliertes Wasser ad 100,0 Teile

409835/1005

Herstellung:

Der Wirkstoff und das Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure werden in genügend -Wasser gelöst unl mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird von suspendierten Partikeln filtriert und in 2ccm Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 20 mg Wirkstoff.

- Patentansprüche -

ORiGtMAL !NGPECTED /25

409835/1005

Claims

2302S83

PATENTANSPRÜCHE

" 1') Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R, , R« und R,,die gleich oder verschieden sein können, ein WasseretoffatoB,oder ein Fluor-» oder Chlor- oder Bromatom, oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Triflourmethyl- oder Cyanogruppe bedeuten und R. und R₁- die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder den Rest

-^R6

bedeuten, wobei Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder

409835/ 1005

2303883

Äthylgruppe bezeichnet,sowie deren Säureadditionssalze.
2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen ' Formel I und deren Säureadditionesalze, dadurch gekenn zeichnet, daß man l~Fhenylamino-imidazolin-(2) der allgemeinen Formel

• II

in der L, R und R. die oben oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel

HaI-CH₂ (f d R₆ in

worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R₆ die obige Bedeutung hat:umsetzt; oder

/27

409835/1005

ORIGINAL INSPECTED

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

N A

IY

in der R₁, R₉, R, und R_fi wie oben angegeben definiert sind

■*« NH und A eine Cyanogruppe oder den Rest -C^y bedeutet, wobei Y eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder eine Sulfhydril- oder Aminogruppe darstellt, mit Äthylendiamin oder dessen Säureadditionssalt umsetzt; oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

/28

40 9.8 35/1005

in der R, , R« und R, wie oben angegeben definiert sind und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogen atom, vorzugsweise Chlor, oder eine Sulfhydril-, eine Amino-, eine Alkoxy- oder eine Alkylthiogruppe darstellen, bzw. eine Verbindung der Formel

VI

in der R, , Rp und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit Diaminen der allgemeinen Formel

H₂H-CH₂-CH₂-HH
^R6 ~~iH|) ^CH2 VII

in der Rg wie oben defiriiert ist umsetzt; oder

d) ein Hetallsalz eines 2-Phenylamino-imidazolins-(2) der allgemeinen Formel

/29

Λ 09 8 35/1005

VIII

Me"

worin R, bis R, die oben angeführten Bedeutungen haben und ^⁺' ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkalimetallkation,

besonders bevorzugt Na allgemeinen Formel

bedeutet, mit einem Halogenid der

HaI-CH

III

umsetzt und gegebenenfalls, die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.

/30

409835/ 1005
3) Verfahren nach Anspruch 2a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionspartner, vorzugsweise in Gegenwart eines polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittels bei Temperaturen von 50 bis 150⁰C umsetzt.
4) Verfahren.nach Anspruch 2b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzui
durchführt.

die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 60 und 180⁰C
5) Verfahren nach Anspruch 2b) und / oder 4idadurch gekennzeichnet, daß man in Abwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet.
6) Verfahren nach Anspruch 2b) und/oder 4 und/oder 5,dadurch gekennzeichnet, daß man Athylendiamin bzw. dessen Säureadditionssalz im Überschuß anwendet.
7) Verfahren nach Anspruch 2c), dadurch gekennzeichnet, daß man die Um!
führt.

die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 180°C durch-
8) Verfahren nach Anspruch 2c) und/oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart polarer, unpolarer oder polarer aprotlscher Lösungsmittel durchführt.
9) Verfahren nach einem der Ansprüche 2c), 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein säurebindendes Mittel zusetzt.
10) Verfahren nach Anspruch 2d), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines unpolaren, organischen Lösungsmittels durchführt.

/31 409835/1005
11) Verfahren nach Anspruch 2d) und/oder 1O₁; dadurch gekennzeich? zeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur bis zu 15O⁰C durchführt.
12) Pharmazeutische Zubereitungen,dadurch gekennzeichnet, daß
sie als Wirkstoffe einen oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze enthalten.
13) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, cleß man eine oder mehrere Verbinduijpn der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln, bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung

zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulvern formuliert.

409835/ 100S