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In 2-Stellung substituierte 1,3-Diazacyclover-
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bindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft in 2-Stellung substituierte 1,3-iiazacycloverbindungen, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel0 Eine repräsentative,
anti-diabetische Verbindung, die den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell
ähnlich ist, nämlich das Benzhydryl-lactamimid gemäß der nachfolgenden chemischen
Formel:
ist bekannt. Sie ist im Journal of Medical Chemistry, Band 16, Seite 885-892 (1973)
beschrieben.
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Eine derartige Verbindung [nachfolgend als Verbindung (Q) bezeichnet]
hat sich jedoch aufgrund ihrer unerwünschten Nebeneffekte oder unzulänglichen Aktivitäten
für eine klinische Verwendung nicht als brauchbar erwiesen, wie dies nachfolgend
gezeigt wird.
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Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen mit ausgezeichneten
hypoglycämischen und blutplättchen-aggregationsinhibierenden Aktivitäten, die eine
sichere klinische Verwendung ohne schädliche Nebeneffekte erlauben.
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Gegenstand der Erfindung ist auch die Schaffung von Methoden zur Herstellung
derartiger Verbindungen und deren Salzen. Insbesondere schafft die Erfindung neue,
in 2-Stellung substituierte 1,3-Diazacycloverbindungen, die durch die allgemeine
Formel (1) dargestellt sind:
worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe
oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet, R2 für ein Wasserstoffatom, eine niedrige
Alkoxycarbonylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe oder eine aromatische Acylgruppe,
deren aromatischer Ring einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einem
Halogenatom, einer niedrigen Alkylgruppe, einer niedrigen Alkoxygruppe, einer Acylgruppe
und einer Acyloxygruppe, aufweisen kann, steht, R3 ein Wasserstoffatom, eine niedrige
Alkylgruppe, eine niedrige Hydroxyalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet,
R4 für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Arylgruppe steht,
R6 eine Cyclohexylgruppe, eine Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, die einen Substituenten,
ausgewählt unter einem Halogenatom, einer niedrigen Alkylgruppe und einer niedrigen
Alkoxygruppe aufweisen kann, bedeutet, A für -N=, eine-N(Niedrigalkyl)gruppe oder
eine Methylengruppe steht, n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet und worin eine
gestrichelte Linie anzeigt, daß gegebenenfalls eine Doppelbindung vorliegen kann.
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Die Erfindung betrifft auch Salze derartiger Verbindungen und Verfahren
zur Herstellung derartiger Verbindungen und deren Salze.
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Die Verbindungen weisen bei Menschen und Tieren eine deutliche anti-diabetische
Aktivität auf.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß einer der durch die
nachfolgenden Reaktionsschemata (A) bis (D) dargestellten Methoden hergestellt werden:
Bei den obigen Reaktionsschemata (A) bis (D) besitzen die verwendeten
allgemeinen Symbole die folgenden Bedeutungen: X steht für ein Halogenatom; Y bedeutet
ein Halogenatom, eine Alkylthiogruppe oder eine Nitroaminogruppe; Z stellt ein Halogenatom,
eine Alkylsulfatgruppe oder eine Acyloxygruppe dar; g steht für eine Amidinogruppe,
eine Iminoäthergruppe oder eine Nitrilgruppe; R7 bedeutet ein Wasserstoffatom oder
eine niedrige Alkylgruppe; R8 steht für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe;
und R1, R2, R3, R4, R6 und n besitzen dieselben Bedeutungen wie zuvor definiert.
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Nachfolgend wird jede der Methoden genauer erläutert.
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Methode (A) Die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen werden
hergestellt, indem man das Rohmaterial (II) mit den Rohmaterialien (III) und/oder
(IV) umsetzt.
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Bei diesem Syntheseweg wird die Alkylierung vorzugsweise vor der Acylierung
durchgeführt. Die Alkylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei ungefähr
Raumtemperatur (beispielsweise 20 bis '500C) bis zu ungefähr dem Siedepunkt des
Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalihydrid oder
einem Alkylat, durchgeführt.
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Man führt die Acylierung in einem geeigneten Lösungsmittel
bei
Temperaturen von ungefähr OOC bis zu ungefähr 1000C, durch. Als Lösungsmittel gebraucht
man ein inertes Lösung mittel, wie Diäthyläther, Chloroform, Benzol, Pyridin oder
Dimethylformamid. Gewünschtenfalls kann man auch eine Base, wie ein Amin (beispielsweise
Triäthylamin), ein Alkalihydrid (beispielsweise Natriumhydrid) oder ein Alkalicarbonat,
gebrauchen.
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Methode (B) Die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen können
auch hergestellt werden, indem man als Rohmaterialien eine Isothiuroniumverbindung
(V) mit einem Diamin (VII) ohne ein Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Methanol, Tetramethylendiamin, und dergleichen, bei Temperaturen von ungefähr
OOC bis zu ungefahr 20000, umsetzt.
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Anstelle der Isothiuroniumverbindung (V) kann unter denselben Bedingungen
ein Isocyaniddihalogenid (VI) mit einem Diamin (VII) umgesetzt werden.
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Methode (C) Einige erfindungsgemäße Verbindungen können hergestellt
werden, indem man das Rohmaterial (IX) mit einem Diamin (VII) in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, beim Siedepunkt des Systems, umsetzt. Bevorzugter
wird diese Reaktion durchgeführt, indem man die Rohmaterialien ohne irgendein Lösungsmittel
auf Temperaturen von ungefähr 10000 bis zu ungefähr 2200C erhitzt.
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Methode (D) Einige erfindungsgemäße Verbindungen können auch hergestellt
werden,
indem man das Rohmatenal (xi) mit Rohmaterial (XII) in einem geeigneten Lösungsmittel
bei Temperaturen von ungefähr Raumtemperatur bis zu ungefähr 500C während mehreren
Stunden oder einem Zehnfachen davon umsetzt.
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Als bevorzugte Lösungsmittel gebraucht man ein inertes Lösungsmittel,
wie Chloroform, Diäthyläther, Dioxan oder Benzol.
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Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen können gewünschtenfalls
in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt werden, wie beispielsweise
ein Chlorwasserstoffsäuresalz, ein Bromwasserstoffsäuresalz, ein Schwefelsäuresalz,
ein Phosphorsäuresalz, ein Salpetersäuresalz, ein Essigsäuresalz, ein Oxalsäuresalz,
ein Malonsäuresalz, ein F1aleinsäuresslz, ein Bumarsäuresalz oder ein Methansulfonsäuresalz.
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Wie aus der vorhergehenden Beschreibung ersichtlich ist, können -
abhängig von der Art der gewünschten, in 2-Stellung substituierten 1,5-Diazacycloverbindung
- verschiedene Herstellungsmethoden in geeigneter Weise angewendet werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine charakteristische anti-diabetische
Aktivität auf, die üblicherweise bei bekannten, typischen Mitteln, wie beispielsweise
Tolubutamid, nicht erhältlich ist.
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Um die Überlegenheit der vorliegenden Verbindungen zu zeigen, wurden
die pharmakologischen Eigenschaften verschiedener repräsentativer erfindungsgemäßer
Verbindungen mit denen von Tolubutamid, Phenformin oder der bekannten Verbindung
(Q) verglichen.
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1. Hypoglycämische Aktivität 1) Dosis-Wirkungsverhältnis bei normalen
Ratten Bei jeder Dosishöhe wurden fünf männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht
von ungefähr 170 g verwendet. Eine wäßrige Lösung oder Suspension der Testverbindung
wurde bei einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht mit Hilfe eines Magenschlauchs
oral an eine Ratte verabreicht, die vor der Verabreichung 24 Std. lang nicht gefüttert
wurde.
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2, 3 und 5 Std. nach der Verabreichung wurde aus der Schwanzvene
der Ratte eine Blutprobe entnommen und nach der Glucoseoxidasemethode auf Glucose
untersucht.
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Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt:
TABELLE
I
| Abnahme an Blut- |
| Testverbindung glucose (, bezogen |
| auf die Kontrolle) |
| R2 R3 2 Std. 3 Std. 5 Std. |
| 1 -H 0113 45 44 40 |
| 2 -H -CH2CH20< 9 31 54 |
| 3 R2 -COCH3 0113 37 39 39 |
| 4 t CE C -co½ 0113 32 32 19 |
| 5 .CE3 32 CO |
| R g RD t 3 29 29 36 36 |
| 3 ff1 3 |
| 6 -C0 t -CH7 36 49 30 |
| 7 -C0 4 CH.3 55 52 39 |
| ca, 55 52 34 |
| 8 CflI 42 42 |
| 1 - - 34 42 42 |
| 101 h |
| 3H |
| 9 72 H -R 32 32 24 |
| cRCH2#'N |
| 10 C R - -CE3 49 47 41 |
| RA |
| a olubutamnd 20 24 20 |
| 12 Phenformin * 10 15 15 |
| 13 < 34 38 13 |
| cIl, |
* Dosis = 100 mg/kg
2) Glucosetoleranztest bei normalen Ratten
Für jede Dosishöhe wurden fznf männliche Wistar-Ratten mit einem Gesicht von ungefähr
200 g gebraucht. Eine wäßrige Lösung oder Suspension einer Testverbindung wurde
mit Hilfe eines Magenschlauchs oral an jede Ratte verabreicht, die 24 Std. lang
vor der Verabreichung nicht mehr gefüttert worden war. Eine Stunde nach der Verabreichung
erhielt jede Ratte eine intraperitoneale Injektion einer Glucoselösung (1 g Glucose/kg
Eörpergewicht). Aus der Schwanzvene wurden unmittelbar vor und 15, 30, 60 und 90
Min. nach der Verabreichung der Glucose Blutproben entnommen und auf Blutglucose
untersucht.
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Die Glucosetoleranz der Ratten wurde durch die Zunahme an Blutglucose
während der 90 Min. nach der Verabreichung der Glucose bestimmt
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
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TABELLE II
| Dosis o BG tee (%dl) |
| Dosis Zunahme der |
| Glucose- |
| (mg/kg) Testverbindung Kontrolle toleranz** |
| olubuta- 20* 83 + 14 121 + 14 31.4 % |
| mid 20* 83 + 14 121 + 14 31.4 % |
| Verbin- 10 58 + 4 121 + 14 52.1 |
| dung A |
| Verbin- |
| dung B 10 4 + 12 12? + 8 96.9 |
| Verbin- |
| dung C 10 94 + 8 - 12? + 8 26.0 |
* 30 Min. vor der Glucoseverabreichung gegeben.
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Bei den Verbindungen A bis F in den Tabellen 2 bis 8 handelt es sich
um einige repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen; die Einzelheiten sind wie
folgt: Verbindung A = 1 -Methyl-2-b enzhydryliminoimidazolidin.
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Verbindung B = 2- (2, 2-Diphenyläthyl) -2-imidazolin Verbindung o
Methyl-2-(2,2-diphenylåthyl)-2-imzdasolin.
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Verbindung D = 1 -Methyl-2-benzhydrylimino-3-benzoylimidazolidin.
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Verbindung E = 1 -Methyl-2-benzhydrylimino-3-thienoylimidazolidin.
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Verbindung y = 1 -Methyl-2-benzhydrylimino-3-nicotinoylimidazolidin.
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3) Glucosetoleranztest bei Ratten mit einer durch Streptozotocin-induzierten,
milden Diabetes Eine wäßrige Lösung oder Suspension einer Testverbindung wurde oral
an männliche Wistar-Ratten verabreicht, die 24 Std. vor der oralen Verabreichung
nicht gefüttert worden waren und die ungefähr zwei Monate durch eine einzelne intravenöse
Injektion von Streptozotocin (20 mg/kg Körper-.
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gewicht) diabetisch gemacht worden waren. Die diabetischen Kontrollratten
erhielten Wasser. Die Glucoseblutspiegel der nicht gefütterten (gefasteten) und
gefütterten Ratten betrugen 89 t 1 ru 103 + 4 mg/dl bzw. 123 t 2 N 189 t 11 mg/dl.
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Eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung erhielt jede
Ratte eine intraperitoneale Injektion einer Glucoselösung (1 g Glucose/kg Körpergewicht).
Aus der Schwanzvene wurden unmittelbar vor und 15, 30, 60 und 90 Min. nach der Glucoseverabreichung
Blutproben entnommen und auf Blutglucose untersucht. Die Glucosetoleranz der Ratten
wurde durch die Zunahme der Blutglucose während der 90 Min. nach der Verabreichung
der Glucose bestimmt, d.h.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III dargestellt.
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TABElLE III
| Dosis (/dl) (mæfdl ) Verbesse- |
| Dosis 40 rung der |
| (mg/kg) Testver- Kontrolle Glucose- |
| bindung toleranz* |
| Tolubutamid (3) 20* 1?9 + 23 265 -+-21 32.6 % |
| Verbindung A (3) 10 151 + 43 265 + 21 43.0 |
| Verbindung B (7) 10 52 + 12 206 + 18 74.8 |
| Verbindung C (7) 10 170 + 16 206 + 18 1?.5 |
Die Zahlen in den Klammern genen die Anzahl der verwendeten Ratten an.
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* 30. Min. vor der Glucoseverabreichung gegeben.
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II. Insulin-freisetzende Wirkung Eine Kochsalzlösung, die eine Testverbindung
enthält, wird unter Pentobarbitalanästhesie in die Femoralvene einer normalen männlichen
Wistar-Ratte mit einem Gewicht von ungefähr 200 g injiziert (5 Ratten/Gruppe). Die
Kontrollratten erhielten eine Injektion mit Kochsalzlösung. Vor und 10, 20, 30 und
40 Min. nach der Injektion der Testverbindung wurden Blutproben aus der Schwanzvene
entnommen und auf immunoreaktives Insulin (IRI) nach der Methode von C.R.
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Morgan et al (Diabetes, 12, S. 115, 1963) untersucht.
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Die Ergebnisse sind in Tabelle IV dargestellt.
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Tabelle IV
| Dosis freigesetztes Insulin |
| (mg/sg) [224 IRI (0-40)]* |
| t Sin2eiten/ml Serum |
| Kontrolle 50 - 8 42 + 19 |
| Tolubutamid 50 189 + 26 141 + 14 |
| Verbindung A 25 - 208 + 21 |
| Verbindung B 25 250 + 13 - |
| Verbindung C 25 214 + 17 - |
| Verbindung Q 25 198 + 15 - |
* Zunahme an Seru=-immunoreaktivem Insulin während 40 Min.
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nach der Injektion der Testverbindung.
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III. Inhibierungswirkung auf die Blutplättchenaggregation Man stellt
durch Zentrifugieren (icoo Upm, 5 Min.) von frisch zitriertem Rattenblut ein blutplättchenreiches
Plasma her. 50 pl einer Lösung, die eine Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen
enthält, wird zu 0,4 ml des blutplättchenreichen Plasmas zugegeben und die Mischung
1 Min. bei 1100 Upm und 300C geruhrt. Dann gibt man 50 pl einer Collagensuspension
zu, um die Blutplättchenaggregation zu initiieren, die nach G.V.R. Born (Nature,
194, 927, 1962) turbidometrisch gemessen wurde. Die ID50-Werte stellen die Konzentration
(mM) der Verbindung, die zu einer 50 %igen Inhibierung der Reaktionsgeschwindigkeit
der kontrollierten Blutplättchenaggregation führt, dar.
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Die Ergebnisse sind in Tabelle V dargestellt.
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TABELLE V Testverbindung Inhibierungswirkung 1D50 (mM) Verbindung
A 0,32 Verbindung B 0,05 Verbindung C 0,12 Verbindung D 0,27 Verbindung E C,13 Verbindung
y 0,48 IV. Einfluß auf den Serumlactatspiegel Eine wäßrige Lösung oder Suspension
einer Testverbindung wurde oral vier Tage lang an eine normale männliche Wistar-Ratte
mit einem Gewicht von ungefähr 200 g bei einer täglichen Dosis von 200 mg/kg Körpergewicht
verabreicht (5 Ratten/ Gruppe). Danach wurden Blutproben aus der Schwanzvene entnommen
und nach der Methode von Hans-Jürgens Hohorst (Methods of Enzymatic Analysis, herausgegeben
von Hans Ulrich Bergmayer; Academic Press Inc., New York, 1965) auf Serumlactat
untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VI dargestellt.
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TABELLE VI Prozent anfängliches Anfängliches Ser-Serumlactat lactat
(ol/ml) 24 Sti.* 76 Std.** 114.9 94,6 1.075 + 0.062 Verbindung A 139.6 113.3 0.993
0.051 Verbindung B 196.6 283.6 1.061 1.099 Phenformin 152.1 258.8 1.267 + 0,085
Verbindung Z*** (bekannte Verbindung) * Direkt vor der zweiten Dosierung.
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** 3 Std. nach der letzten Dosierung.
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*** Bei diesem Experiment starben 3 Ratten.
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V. Einfluß der Langzeitverabreichung von Verbindung A auf streptozotocin-induzierte
diabetische Ratten Bei männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 170 g wurde
durch eine einzelne intraperitoneale (60 mg/kg Eörpergewicht) oder intravenöse (35
mg/kg) Injektion von Streptozotocin Diabetes induziert. Die Ratten zeigten typische
Symptome von Diabetes: Polyphagie, Polydipsie, Polyurie und Hyperglykämie oberhalb
400 mg Glucose/dl.
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Diese Ratten wurden mit Verbindung A, Tolubutamid oder Phenformin
bei einer täglichen oralen Dosis von 25, 50 bzw. 10 mg/kg Körpergewicht behandelt.
Die diabetischen Kontrollratten erhielten keine Behandlung. Die Behandlung wurde
einen Monat nach der Streptozotocin-Injektion begonnen und 4 (olubutamid und Phenformin)
oder 5 Monate (Verbindung A) fortgesetzt.
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Zu Beginn der Behandlung betrugen die verfütterten (fed) Blutglucosespiegel
der Ratten 485 t 18 mg/dl und 415 + 27
(Hontrollgruppe) 423 + 17
(Gruppe der Verbindung A), 447 + 15 (Tolubutamidgruppe) und 425 + 29 mg/dl (Phenformingrappe)
am Ende des Experiments.
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An Ende des Experiments wurden die Ratten zur histologischen Untersuchung
der Nieren und der Leber und zur Bestimmung der Serumlipide getötet. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in Tabelle VII dargestellt.
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TABELLE VII Tolubutamid Phenformin Verbindung ~~~~~~~~~~ dung A Anzahl
Ratten 8 7 7 tägliche Dosis (mg/kg) 50 10 25 Behandlungsmonat 4 4 5 Kontrolle (%)
serumfreie Fettsäure 133,0 157,0* 86,1 Serumtriglycerid 186,8 225,7* 53,0* Serumcholesterin
150,0* 180,0* 78,7 * signifikant, p<0,05 (gg-diabetische Kontrolle) VI. Akute
Toxizität Es wurden akute Toxizitätstests bei Ratten durch orale Verabreichung durchgeführt.
Jede- LD50 wurde nach der Methode von Litchfield and Wilcoxon aus der prozentualen
Mortalität am 7.Tag berechnet. Zehn männliche Ratten des Donryustamms wurden bei
jeder Dosishöhe verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VIII dargestellt.
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TABELLE VIII Verbindung LD50 (mg/kg) Verbindung A 660 Verbindung
B 562 Verbindung D /1 000 Verbindung E >1 000 Wie sich aus der Untersuchung der
obigen Ergebnisse ergibt, weisen die erfindungsgemäßen, in 2-Stellung substituierten
i,3-Diazacycloverbindungen eine deutliche, starke antidiabetische Aktivität und
eine inhibierende Wirkung auf die Blutplättchenaggregation auf und besitzen bei
Menschen und Tieren keine unerwünschten Nebeneffekte.
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Im Gegensatz zur erhöhten Tendenz zur Hyperlipidämie bei Tolubutamid
und Phenformin senkten die erfindungsgemäßen Verbindungen signifikant insbesondere
die erhöhte Tendenz zu Serumtriglycjerid. Darüber hinaus beeinträchtigen die vorliegenden
Verbindungen nicht den Serumlactatspiegel, was eine Ursache von Milchsäureacidose
sein könnte. Eine schwere Acidose kann zu hämodynamischen Störungen, einschließlich
disseminierter intravaskulärer Koagulation, Bradykardie und einer Verminderung des
Blutdrucks, der ventrikulären Kontraktionskraft und der Herzleistung, führen.
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Bei der histologischen Untersuchung der Nieren zeigten die erfindungsgemäßen
Verbindungen darüber hinaus nicht die diffuse Glomerulosklerose und die tubulären
Veränderungen bei diabetischen Ratten, die denen ähnlich sind, welche bei menschlichen
Diabeteskranken gefunden werden. Diese Läsionen wurden bis zu einem gewissen Ausmaß
durch eine Behandlung mit Tolbutamid verschlimmert.
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Eine geeignete, beispielsweise oral zu verabreichende Dosismenge
kann
im Bereich von ungefähr 2 bis 15 mg/kg pro ungefähr 60 kg Körpergewicht bei einzelnen
oder mehrfachen Dosen, gewünschtenfalls mit einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen
Träger und Verdünnungsmittel in Form einer Tablette, einer Kapsel oder eines Pulvers,
liegen, Zu geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Trägern gehören Lactose, Sucrose,
Sorbit, Stärke, Gelatine und dergleichen und zu geeigneten pharmazeutisch verträglichen
Verdünnungsmitteln gehören Magnesiumstearat, Polyäthylenglylcol, und dergleichen.
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Nachstehend sind zur Erläuterung mehrere spezifische Beispiele zur
Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
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Synthesebeispiel 1 Eine Mischung von 7,3 g Benzhydrylamin, 4,88 g
2-Methylmercapto-2-imidazolin.Hydrojodid und 10 ml Methanol wird 3 Std. am Rückfluß
gehalten. Nach dem Kühlen wird das Methanol abdestilliert und zum erhaltenen Rückstand
wird 10 % Natriumhydroxid zugesetzt. Man extrahiert die Lösung mit 200 ml Chloroform.
Die Chloroformlösung wird dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren
des Chloroforms und von unumgesetzten Benzhydrylamin im Vakuum wird zum erhaltenen
Rückstand eine kleine Menge Aceton zugesetzt, wobei man 3,2 g Kristalle von 2-Benzhydrylimino-imidazolidin
mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 19100 erhält.
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Analyse Cl6Hl7N3 C H N ber.: 76,6 6,82 16,72 % gef.: 76,69 6,88 16,96
%
Synthesebeispiel 2 Eine Mischung von 22 g Benzhydrylamin und
5,2 g 2-Nitroamino-2-imidazolin wird 30 Min. auf 1800C bis 2000G erhitzt. Dann wird
die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie beim Synthesebeispiel 1 behandelt,
wobei man 0s8 g Kristalle des 2-Benzhydryliminoimidazolidins erhält.
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Synthesebeispiel 3 Eine Mischung von 2,26 g Benzhydrylamin und 30
ml einer Äthylätherlösung, die 2,5 g 2-Chlor-2-imidazolin enthält, wird 2 Tage lang
bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann behandelt man die Reaktionsmischung auf
dieselbe Weise wie beim Synthesebeispiel 1, wobei man Kristalle des 2-Benzhydryliminoimidazolidins
erhält. Die Kristalle werden in Methanol gelöst, und eine äquivalente Menge an konz.
Chlorwasserstoffsäurelösung wird zugesetzt. Die Lösung wird im Vakuum abdestilliert,
wobei man 3,2 g 2-Benzhydryliminoimidazolidin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 207
bis 2090C erhält.
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Analyse C16H18N3C1: C H N ber.: 66,77 6,30 14,60 % gef.: 66,81 6,31
14,63 % Synthesebeispiel 4 Man läßt eine Mischung von 1,8 g Benzhydrylamin und 3,4
g 1 -Methyl-2-methylmercapto-2-imidazolin.hydrojodid bei Raumtemperatur 2 Tage lang
stehen. Dann wird das Chloroform abdestilliert, wobei man 1,2 g 1-Methyl-2-benzhydryliminoimidazolidin.hydrojodid
mit Schmelzpunkt zu254 bis 2560C erhält.
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Analyse C17H20N3a: C H N ber.: 67,65 6,68 13,92 % gef.: 67,91 6,84
13,94 %
Synthesebeispiel 5 Eine Mischung von 3,37 g a-(p-Chlorphenyl)-benzylamin
und 4,54 g 2-Methylmercapto-2-imidazolin.hydrojodid wird 20 Min. auf 150 bis 1600C
erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung in Methanol gelöst und die Lösung
wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht, wobei man das 2-(a-(p-Chlorphenyl)-benzyl)-iminoimidazolidin
mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 1890C erhält.
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Synthesebeispiele 6 bis 9 Unter Wiederholung im wesentlichen derselben
Arbeitsweise wie in Beispiel 5, mit der Ausnahme, daß man die Ausgangsmaterialien
variiert, werden die in der Tabelle IX dargestellten Derivate hergestellt.
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TABELLE IX
| R12 |
| Rl½kC 1N R4 |
| ,e HNN (CH2)n |
| R6 |
| R3 R4 |
| .R, |
| Nr. R1 zu R6 R2 R3 \(CH2)n Schmelz- |
| , punkt (OC) |
| 6 CH30s g Zu -H -H f 2 172-174 |
| H2 |
| 7 -H CH2 |
| -CfI2 |
| 8 t 9 -H -H lc0ff2 203-205 |
| .CM2 |
| 9 9 g -H -H I 2 199-201 |
Synthesebeispiel 10 Man löst 3,6 g Natriumhydrid in 20 ml Wasser
und kühlt die Lösung in einem Eisbad. Zur Lösung gibt man 6,0 g 2-Chlorimidazolidin.sMlfat.
Die Lösung wird dreimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wird
getrocknet.
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Zur Chloroformlösung gibt man dann 3,0 g Methylbenzhydrylamin und
läßt die Lösung 2 Tage stehen. Dann wird die Lösung eingedampft. Den Rückstand löst
man in 50 ml Wasser und wäscht mit Äthyläther. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumhydroxid
basisch gemacht. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 4,0 g 2-(N-Methyl, N-Benzhydryl)-amino-2-imidazolin
mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 1620C erhält.
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Analyse C17H19N3 C H ber.: 76,94 7,22 15,92 % gef.: 76,96 7,23 15,89
% Synthesebeispiel 11 Durch Wiederholen im wesentlichen derselben Arbeitsweise wie
in Beispiel 10, mit der Ausnahme, daß die Ausgangsmaterialien variiert werden, erhält
man das 2-(N-Äthyl, N-Benzhydryl )-amino-2-imidazolin mit einem Schmelzpunkt von
141 bis 1420C.
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Synthesebeispiel 12 Eine Mischung von 5,46 g N-Benzhydryl-S-methylisothiuroniumjodid,
8,53 g Äthylendiamin und 40 ml Methanol wird 15 Std. am Rückfluß gehalten. Nach
dem Kühlen wird das Methanol und unumgesetztes Äthylendiamin im Vakuum abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Äthanol gelöst, mit Natriumhydroxid basisch
gemacht und mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformlösung wäscht
man mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man einen kristallinen Rückstand
erhält, der aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird, wobei man 2,7 g reines 2-Benzhydryliminoimidazolidin
mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 1900C erhält.
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Synthesebeispiel 13 Eine Mischung von 3,84 g N-Benzhydryl-S-methylisothiuroniumjodid
und 7,5 g 1,3-Propandiamin und 25 ml Methanol wird 16 Std. am Rückfluß gehalten.
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Dann wird die Reaktionsmischung im wesentlichen derselben Behandlung
wie in Beispiel 6 unterworfen, wobei man rohes 2-Benzhydrylimino-1 , 3-diazacyclohexan
erhält.
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Die rohe Verbindung wird zu Methanol, das Chlorwasserstoffsäure enthält,
zugegeben, wobei man 3,3 g 2-Benzhydrylimino-1,3-diazacyclohexan mit Schmelzpunkt
238 bis 2420C erhält.
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Analyse C17H20N3C1: C H N ber.: 67,65 6,68 13,92 % gef.: 66,77 6,67
13,70 % Synthesebeispiele 14 bis 25 Unter Wiederholung im wesentlichen derselben
Arbeitsweise wie in Beispiel 13, mit der Ausnahme, daß man die Ausgangsmaterialien
variiert, werden verschiedene andere 1,3-Diazacycloalkanderivate hergestellt.
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Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
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TABELLE
| R |
| Bei- R R R3 y4 Schme |
| R 6 2 R3 , (CH2)n Schmelzyunkt |
| Nr. 1. |
| 13 g g -H -H -Cti2 2(H3C812S4a2lOzC) |
| 14 ei in lt lt -CH2-CH2 227-229.5°C |
| (HCI-Salz) |
| CHZ-CHZ |
| 15 tl 11 -CH3 llz 254-256"C |
| 3 CKC1-Salz) |
| CH2 |
| 16 lt lt lt -CH(CH " 200-2020C |
| * 3 2 (HCl-Salz3 |
| 17 11 lt n-C4H -n-C, H lt II 240-242°C |
| 9 (HCi-Salz) |
Fortsetzung TABELLE X:
| Beispiel. /4 Schmelzpunkt |
| Nr. R6 zu R2 2 R3 (CH2)n (OC) |
| 18 (01 -H -CH. |
| 18 Q -H 237-239 (HCI-Sa1z) |
| H2 |
| 19 lt tt -CH3 CH3 219-221 |
| H2 |
| 20 tl ri tt -H -CH-CH3 225-227 |
| 1 (HCl-Salz) |
| A:H2 |
| 21 tt lt lt lt -CH-(0) 155-157 |
| (HCl-Salz) |
| - CH2 |
| 22 lt lt -CH2CH20H ¼2 132-135 |
| H2 |
| C1 |
| 23 ½ II -n tt 205-207 |
| (HCl-Salz) |
Synthesebeispiel 26 Eine Mischung von 2,07 g 2,2-Diphenylpropionitril
und 2,78 g Äthylendiamin.Tosylat wird 3 Std. auf 2000C erhitzt. Nach dem Kühlen
wird die Lösung mit Alkalihydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen
des Chloroforms wird der erhaltene Rückstand aus einer Mischung aus Benzol und Hexan
umkristallisiert, wobei man 1,4 g 2-(2,2-Diphenyläthyl)-2-imidazolin mit Schmelzpunkt
98 bis 1010C erhält. Dessen Hydrochlorid weist einen Schmelzpunkt von 173 bis 1750C
auf.
-
Analyse C17H18N2'HCl: C H N ber.: 71,20 6,68 9,77 % gef.: 70,84 6,72
9,98 % Synthesebeispiele 27 bis 29 Unter Wiederholung im wesentlichen derselben
Arbeitsweise wie in Beispiel 26 mit der Ausnahme, daß man die Ausgangsmaterialien
variiert, erhält man die nachfolgenden Verbindungen: Synthesebeispiel 27 1-Methyl-2-(2,2-diphenyläthyl)-2-imidazolin.sulfat,
Schmelzpunkt 108 bis 1100C.
-
Analyse C18H20N2 H2SO4: C H N ber.: 59>65 6,12 7,73 % gef.: 59,58
6,08 7,64 %
Synthesebeispiel 28 2-(2,2-Diphenyl)-äthyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin.Hydrochlorid;
Schmelzpunkt 173 bis 1750C.
-
Synthesebeispiel 29 2-(2,2-Diphenyläthyl)-1,5,6,7-tetrahydro-1,5-diazepin
.Hydrochlorid; Schmelzpunkt 190 bis 1920C.
-
Synthesebeispiel 30 Eine Mischung aus 6,9 g 2-Phenyl-2-cyclohexylpropionitril
und 8,0 g Äthylendiamin.Tosylat wird 3 Std. auf ungefähr 200 bis 2100C erhitzt.
Dann behandelt man die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie in Beispiel 26,
wobei man 5,7 g 2-(2-Phenyl-2-cyclohexyläthyl)-2-imidazolidin mit Schmelzpunkt 75
bis 770C erhält.
-
Synthesebeispiel 31 Eine Mischung von 2,6 g Äthyl-2-phenyl-2-(4-pyridyl)-propionat
und 10 g Äthylendiamin wird 10 Std. am Rückfluß gehalten. Nachdem man unumgesetztes
Äthylendiamin durch Destillieren entfernt hat, erhitzt man den erhaltenen Rückstand
3 Std. auf 210 bis 2500C, Dann wird die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie
in Beispiel 26 behandelt, wobei man das 2-[2-henyl-2-(4-pyridyl ) -äthyl3-2-imidazolin
mit Schmelzpunkt 105 bis 1070C erhält.
-
Synthesebeispiel 32 Eine Mischung von 5,06 g Xthyl-2,2-diphenylpropioiminoäther
und 1,8 g 1,2-Propandiamin wird 1 Std. auf 140 bis 1500C erhitzt. Nach dem Kühlen
wird die Reaktionsmischung einer Säulenchromatographie auf Bluminiumoxid unterworfen,
und man
eluiert mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat.
Das Lösungsmittel wird durch Destillation vom Eluat entSertf wobei man 4,2 g 2-(2,2-Diphenyläthyl)-4-methyl-2-imdaz
mit Schmelzpunkt 55 bis 57°C erhält.
-
Synthesebeispiel 33 Eine Mischung aus 1,25 g 2-Benzhydryliminoimidazoli«in,
0,16 g Natriumhydrid und 7 ml getrocknetem Dimethylformamid wird 20 Min. bei Raumtemperatur
geruhrt. Dann gibt man 1,0 g Methyljodid zu dieser Lösung zu und rührt die Lösung
weitere 2 Std. Nach der Reaktion wird das Dimethylformamid im Vakuum eingedampft,
und eine kleine Menge Wasser wird zugesetzt, und das System wird dann mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach
dem Verdampfen des Chloroforms löst man den erhaltenen Rückstand in einer kleinen
Menge Methanol und gibt zu dieser Lösung Chlorwasserstoffsäure zu. Das Methanol
wird aus der Lösung verdampft, wobei man 0,95 g 1 -Methyl-2-benzhydryliminoimidazolidin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 2560C erhält.
-
Synthesebeispiele 34 bis 38 Unter Wiederholung im wesentlichen derselben
Arbeitsweise wie in Beispiel 33, mit der Ausnahme, daß man die Ausgangsmaterialien
variiert, werden verschiedene andere 1,3-Diazacycloalkanderivate hergestellt.
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Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle XI zusammengestellt.
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TABELLE XI
| Bei zu Rq Schmelz- |
| spiel M 4 punkt |
| Nr. R1 zu R6 R2 R3 (CEl2)n punkt |
| 34 g < -H 2H5 ÄH2 274-276 |
| (IICI-Salz) |
| 35 g -S2H5 H C2Hg 2 247149 |
| tt 247-249 |
| I/ (HC:'Sa1z) |
| Cloyo~ | |
| 36I' |
| 1 " (H2SOq-Salz) |
| CH2 |
| 37 < g " -CH3 -ICti2 127-129 |
| H2 |
| 38 g (½ CH3 -lcH2 221-223 |
| (HCI-Salz) |
Synthesebeispiel 39 Zu einer Mischung von 2,51 g 2-Benzhydryliminoimidazolidin
und 50 ml Dimethylformamid gibt man 0,6 g Natriumhydrid.
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Nach 10-minütigem Rühren werden 2,55 g Acetanhydrid zur Lösung zugesetzt.
Dann wird die Lösung weitere 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel
wird anschließend eingedampft. Zum Rückstand gibt man 100 ml Wasser und extrahiert
das System mi t Chloroform. Die erhaltene Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen
und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Chloroforms wird der erhaltene
Rückstand in Methanol gelöst. Dann gibt man Chlorwasserstoffsaure zur Lösung zu,
wobei man das 1-Acetyl-2-benzhydryliminoimidazolidin.Hydrochlorid mit Schmelzpunkt
234 bis 2360C erhält.
-
Analyse C17H19N30.HCl: C H N ber.: 65,55 6,11 12,74 % gef.: 65,55
6,31 12,64 % Synthesebeispiel 40 Eine Mischung von 0,50 g 2-Benzhydrylimino-1,3-diazacycloheptan
und 0,237 g Acetanhydrid wird im wesentlichen nach derselben Arbeitsweise wie in
Beispiel 40 umgesetzt, wobei man das 1-Acetyl-2-benzhydrylimino-1,3-diazacycloheptan
mit Schmelzpunkt 250 bis 2520C erhält.
-
Analyse C20H23N3 0: C H N ber.: 74,73 7,21 13,07 % gef.: 74,59 7,02
13,25 %
Synthesebeispiel 41 Zu einer Mischung von 1,0 g 1-Methyl-2-benzhydryliminoimidazolidin,
10 ml Chloroform und 0,42 g Triäthylamin gibt man eine Mischung von 0,33 g Acetylchlorid
und 5 ml Chloroform unter Kühlen zu. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während
ungefähr 2 Std. weiter reagieren gelassen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat
getrocknet. Das Chloroform wird aus der Lösung verdampft, wobei man das 1 -Acetyl-2-benzhydryl-3-methylimidazolidin
mit Schmelzpunkt 164 bis 1650C erhält.
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Analyse C19H21N30: C H N ber.: 74,24 6,89 13,67 % gef.: 74,54 6,93
13,58 % Synthesebeispiele 42 bis 51 Unter Wiederholung im wesentlichen derselben
Arbeitsweise wie in Beispiel 41, mit der Ausnahme, daß die Ausgangsmaterialien variiert
werden, werden verschiedene andere 1,3-Diazacycloverbindungen hergestellt. Die Ergebnisse
sind in der nachfolgenden Tabelle XII zusammengestellt.
TABELLE
XII
| R1 R2 |
| N\ 4 |
| < ( Nr (, 2)n |
| 6 |
| Bei- R R3 gR Schmelz- |
| spiel 1 zu R6 R2 R3 /(Ctl2) |
| ~ . . |
| 42 g g HJ OCH -CTTz 100-101 |
| H2 |
| 43 lt lt " -COOC2ti5 lt 94-95 |
| 44 tt lt (( -CO tl erz 154-155 |
| ½ |
| 45 lt II lt -CO- II 139-140 |
| 46 lt lt " es lt 168-170 |
| 47 lt II " e " lt 157-158 |
| 48 tt lt e 176-177 |
| 49 " " " -CO tg C1 " Ig7-198 |
| COCH3 |
| so lt " " -Ct 4 141-143 |
| COCH |
| 51 " " " - " 124-125 |
Synthesebeispiel 52 Eine Mischung aus 2,5 g 2-(2,2-Diphenyläthyl)-2-imidazolin
und 50 ml Äthylformiat wird 5 Std. am Rückfluß gehalten.
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Nach der Reaktion wird unumgesetztes Äthylformiat durch Destillieren
entfernt. Den erhaltenen Rückstand unterwirft man einer Säulenchromatographie mit
Silikagel und eluiert mit Methylenchlorid. Das Lösungsmittel wird durch Destillation
aus dem Eluat entfernt, wobei man 1,2 g 1-Bormyl-2-(2,2-diphenyläthyl)-2-imidazolin
mit Schmelzpunkt 105 bis 1070C erhält.
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Synthesebeispiel 53 Zu einer Mischung von 5,0 g 2-(2,2-Diphenyläthyl)-2-imidazolin
und 50 ml Pyridin gibt man tropfenweise 1,1 g Acetylchlorid und rührt die Lösung
ungefähr 2 Std. lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion wird das Pyridin durch
Destillation entfernt. Zum erhaltenen Rückstand gibt man 100 ml Benzol und dieselbe
Menge Nasser zu und schüttelt die Lösung gut durch. Die Benzolschicht wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Benzols
aus der Lösung wird der erhaltene Rückstand aus Äther umkristallisiert, wobei man
das 1-Acetyl-2-(2,2-diphenyläthyl)-2-imidazolin mit Schmelzpunkt 104 bis 1060C erhält.
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Synthesebeispiel 54 Anstelle von Acetylchlorid in Beispiel 53 wird
Äthylchlorcarbonat mit 2-(2,2-Diphenyläthyl)-2-imidazolin umgesetzt, wobei man das
1-Äthoxyearbonyl-2-(2,2-diphenyläthyl)-2-imidazolin mit Schmelzpunkt 78 bis 800C
erhält.
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Synthesebeispiel 55 Eine Mischung von 0,75 g 2-(2,2-Diphenyläthyl)-2-imidazolin,
0,3 g Paraformaldehyd und 5 ml Benzol wird ungefähr 2 Std.
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am Rückfluß gehalten, wobei man des 1 1-nydroxymethyl-2-(2,2-diphenyläthyl)-2-imidazolin
mit Schmelzpunkt 161 bis 167°C erhält.
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Synthesebeispiel 56 Zu einer Mischung von 1,0 g 2-(N-Methyl, N-Benzhydryl)-amino-2-imidazolin,
10 ml Chloroform und 0,42 g Triäthylamin gibt man 0,33 g Acetylchlorid unter Kühlern
zu und rührt die Lösung 1 Std. bei Raumtemperatur. Dann wird die Lösung mit Wasser
gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform abdestilliert
wird, wobei man 0,8 g 1-Acetyl-2-(N-methyl, N-benzhydryl)-amino-2-imidazolin mit
Schmelzpunkt 99 bis 1010C erhält.
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Obgleich die Erfindung ausführlich unter Bezugnahme auf spezifische
Ausführungsformen beschrieben wurde, liegt es für den Fachmann auf der Hand, daß
zahlreiche Änderungen und Modifikationen torgenommen werden können, ohne den Rahmen
der Erfindung zu verlassen.