DE1957722A1 - Neue substituierte N-Aminoalkyl-arylaminoimidazoline-(2) und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue substituierte N-Aminoalkyl-arylaminoimidazoline-(2) und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1957722A1 DE19691957722 DE1957722A DE1957722A1 DE 1957722 A1 DE1957722 A1 DE 1957722A1 DE 19691957722 DE19691957722 DE 19691957722 DE 1957722 A DE1957722 A DE 1957722A DE 1957722 A1 DE1957722 A1 DE 1957722A1
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Description

Darf nidjKgeändcrt werden | 1957722
so 1/V Jür. Cr/Kg
Dr. F. Zumstein «en. - Dr. E. A*»mann Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys. R.Holzhauer
Dr. F. Zumstein jun.
Patentanwälte
8 München 2, Bräuhausitraße 4/111
CH. BOEHRIITGrBR SOHN, Ingelheim am Rhein
Neue substituierte N-Aminoalkyl-arylamino-imidazoline-
(2) und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue substituierte N-Aminoalkyl-arylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel
/2 109821 /2204
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der obigen Formel "bedeuten R-, , Rp und R-,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppn 'ind R. und Rp-, die voneinander verschieden sein müssen, ein V/asserstoffatom oder den Rest -(CHp) ~A, wobei A einen Dialkylaminorest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder einen Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperidinring darstellt und η für die Zahl 2 oder 3 steht. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden N-Aminoalkylarylamino-imidazoline-(2) der Formel
F-
=< I Nr-I
\ R
R,
Rr
Ia,
in der R-, , Rp und R, Halogenatome, bevorzugt Brom oder Chlor oder Methylgruppen bedeuten und R. und R1- die obige Bedeutung besitzen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel
Ib,
in der R. die obige Bedeutung besitzt, und R ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch
a) Alkylierung eines substituierten 2-Arylamino-iraidazolins— (2) der allgemeinen Formel
N-
H \.
TSC
II,
in der Rn, Rn und R- die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem Aminoalkyllialogenid der allgemeinen Formel
Hal-
III,
in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und A und η die obigen Bedeutungen haben;
b) Umsetzung einer' Verbindung der allgemeinen Formel
IV3
in der R-, , Rp > R-* sowie A und η die oben genannte Bedeutung besitzen und Y eine Amino-, Sulfhydryl-, Alkoxy- oder AlkyltMogruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellt oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
—N - C=N (CH2)n-A
in der
sowie A und η die obige Bedeutung besit-
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zen, rait Äthylendiamin bzw. dessen Säureadditionssalzen, wie beispielsweise dem p-Toluolsulfonat;
c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
-N=O VI,
in der R, , R„ und R- die oben angegebene Bedeutung besitzen und X und Z, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, eine Alkoxy- oder Alkyltliiogruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder eine Sulfhydryl- oder eine Aminogruppe bedeuten, mit einem Triamin der allgemeinen Formel
H2N-OH2-CH2-KH-COH2Jn-A VII,
in der η und A die oben angegebene Bedeutung besitzen;
d) Halogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2 und R, Wasserstoff bedeutet, mit Chlor oder Brom.
Die Ausgangsverbindungen Bind zum Teil bekannt, zum Teil können sie nach bekannten Herstellungsverfahren gewonnen werden. Im Falle der Alkylierung nach dem Verfahren a erhält man Verbindungen, in denen R,- Wasserstoff bedeutet. Der Nachweis kann mit Hilfe der NMR-Spektroskopie geführt werden: im Falle der Substitution des Brückenstickstoffatoms treten die 4 Methylenprotonen des Imidazolinringes als Singulett bei etwa 6,5 ppm C^-Skala) auf, wohingegen im Falle einer Substitution am Imidazolinringstickstoff.die 4 Methylen-Protonen zu einem komplexen Multiplett bei etwa 6 bis 7 ppm (J'-Skala) aufspalten. Im Falle der Verfahren b und c ist die Struktur
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der resultierenden Verbindungen der Formel I ohnehin durch die Synthese festgelegt. _ . .
Zur Herstellung der bevorzugten Gruppe von Verbindungen entsprechend der Formel Ia verwendet man im Falle der Umsetzung nach Verfahren a Verbindungen der allgemeinen Formel
N-
H \
"R,
U-H
Ha,
im Falle der Umsetzung nach Verfahren b Verbindungen der allgemeinen Formel
IVa
Va
und im Falle der Umsetzung nach Verfahren c Verbindungen der allgemeinen Formel
nz:o
VIa.
In den Formeln Ha, IVa, Va und VIa haben R1, R?, R5 sowie A und η und X, T und Z die oben angegebenen Bedeutungen
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-G-
Zur Herstellung der ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel Ib geht man im Falle der Alkylierung nach Verfahren a von dem 2-(2,6-Dichlorpheriyl-amino>-bzw. von 2-(2-Chlor-6-methylphenyl-amino)-iraidazolin-(2), im Falle der Umsetzung nach Verfahren b von Verbindungen der allgemeinen Formel
oder von Verbindungen der allgemeinen Formel
Gl
N- O=IT Vb, '
und im Falle der Umsetzung nach Verfahren c von Verbindungen der allgemeinen Formel
VIb
aus. In den Formeln IVb, Vb und VIb haben A, η sowie R, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen.
Die jeweiligen Umsetzungsbedingungen hängen im wesentlichen von der Reaktivität der eingesetzten Ausgangsverbindungen ab und können innerhalb weiter Grenzen schwanken. Am zweckmäßigsten setzt man die Ausgangsverbindungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels um. Der Temperaturbereich reicht von etwa O0C bis zur Siedetemperatur des Umsetzungsgemisches.
/7 109821/2204
Die erfindungsgemäßen N-Aminoalkyl-arylamino-imidazoline-C?)-der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, JodwasserstoffBäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin und dergl.
Die erfindungsgemäßen Yerbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze zeigen starke hypotensive Eigenschaften und können daher zur Behandlung der Hypertonie und des Glaukoms eingesetzt werden» Aufgrund einer bei zahlreichen Yerbindungen vorhandenen analgetischen sowie vasokonstriktorischen Wirkungskomponente können diese Substanzen außerdem als Mittel zur Behandlung der Migräne Verwendung finden. Vielfach ist die blutdrucksenkende Wirkung von einem sedativen, sekretionshemmenden sowie kräftigen diuretischen Effekt begleitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden* Sie Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 0,5 bis 100, vorzugsweise zwischen 3 und 30 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit anderen therapeutischen Wirkstoffen, ζ. B; Antihypertonika oder Spasmolytika, Saluretika, Diuretika, Analgetika und dergl. kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfe-, Träger-, Sprengoder Schmiermittel bzw. Substanzen zur Erzielung einez Depot-
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wirkung Anwendung finden. Die Herstellung solcher galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach bekannten fertigungsraethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zubeschränken.
Beispiel 1 (Verfahren a)
2-ϊ N- (2-Chlor-p-tolyl)~IJi-(ß--morpholinäthyl)-- amino 1-imidazolin-
10,4 g {0,05 Mol) 2-(2-0hlor-p-tolyl-amino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 10,2 (110 fo) ß-Morpholinoäthylchloridhydrochlorid und 5,3g Natriumcarbonat in 50 ml Glykolmonomethyläther 5 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt, Die Reaktionsmischung wird hierauf im Takuum zur Trockene eingedampft und der verbleibende Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Zu ihrer Reinigung wird die salzsaure lösung nach Behandeln mit Aktivkohle mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte verworfen. Die hierauf mit 5 η Natronlauge freigesetzte ölige Imidazolinbase wird mit Kochsalz ausgesalzen und in Äther aufgenommen. Die Ätherextrakte werden über Drierite getrocknet und der Äther im Vakuum abgezogen. Es hinterbleibt das oben genannte Imidazolin als rötlich-gelbes Öl, welches nach einiger Zeit durchkristallisiert. Ip. 62-640O. Ausbeute: 7,0 g, das entspricht 43,5 °ß> der Theorie.
Beispiel 2 (Verfahren a)
2-rN-(2«6-Dichlorphenvl)-N-(ß-pyrrolidinoäthyl)-amino1-imidazolin-(2)
9,2 g (0,04 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin-(2) werden mit 7,1 g (105 f<>) N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin-hydro.-chlorid und 6,3 g Natriumcarbonat in 50 ml absolutem Äthanol 6 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die
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iienktionsmischung wird hierauf im Vakuum vom Lösungsmittel "befreit und der verbleibende Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Zur Abtrennung von nicht umgesetztem Ausgangsimidazolin wird bei verschiedenen pH-Werten (fraktionierte Alkylisierung mit 2 η NaOH) unter Mitverwendung von Kochsalz fraktioniert mit Äther extrahiert. Diejenigen Ätherextrakte, welche die neue bubstanz in reiner Form enthalten (Nachweis im Dünnschi chtchromatogramm, System: Benzol: Dioxan: Äthanol: konz. NH^ = 50 : 40 : 5 : 5, Nachweis: Schüttler's Reagenz) werden vereinigt, über Drierite getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das hinterbleibende neue Imidazolinderivat kristallisiert nach einiger Zeit durch. Pp 100-1020G. Ausbeute: 4>1 g (entsprechend 31,3 % der Theorie).
Beispiel 3 (Verfahren a)
2-Γ N-(4-Brom-2,6-di chlorphenyl)-N-(ß-morpholinoäthyl)-amino T-imidazolin-(2)
8,1 g (0,026 Mol) 2-(4-Brom-2,6-diohlorphenylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 5>15 g (105 %) N-("2-Chloräthyl)-morpholin-hydrochlorid und 5,6 g Natriumcarbonat in 50 ml absolutem Äthanol 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen im Vakuum bis zur Trockene wird der feste Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, vom Ungelösten abgesaugt und das Filtrat mit Aktivkohle gereinigt. Durch fraktionierte Ätherextraktion bei verschiedenen pH-Werten (Pufferung mittels NaOH) erhält man die Verbindung in reiner Form. Nach Entfernung des Äthers verbleiben als Rückstand 4,6 g 2-[N-(4-Brom-2,6-di chlorphenyl)-N-(ß-morpholinoäthyl)-ami no]-imidazolin-(2), entsprechend 41,4 % der Theorie vom Fp 132-1330C.
Analog den Beispielen 1 bis 3 wurden die inder Tabelle aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in
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Wasserstoff bedeutet.
R.
•N
Rl R2 "4
R3 		K Fp0C Ausbeute
(56 d. Th.)
Beispiel
Nr.		 2-Cl 6-Cl R3 75-80
4 2-CH3 4-Cl H 2 -iQ) 105-107 37,2
5 4-C N H H ρ ™TT f) 123-124 73,5
6 2-Cl 6-CH H 2 -nQd 91-94 73,4
7 2-Cl 4-CH 3 H 2 —N O Öl 29,7
8 2-Cl 6-Cl 3 H 2 -<H> 105-107 32,4
9 2-Cl 6-Cl H 2-1® 91-93 67,6
10 2-CH3 4-Cl H ^ . \ Jf 78-80 19,5
11 2-Cl 6-Cl H 2 -ιζη) 59-61 15,8
12 2-CF3 H H 3 -N(CH3)2 146 14,6 .
13 2-Cl 6-Cl H 2 -N^JD 100-102 31,3
14 4-F H H 2 -n(h) 94-96 26,2
15 4-Br H H 2-0 84-86 60,8
16 2-Cl 6-Cl H 2 -N O 71-73 25,7
17 4-CH3 H H 2 -N(CH3)2 Öl 33,9
18 H 2-O
1Q9Ö21/22Q4
Beispiel
Nr. ·		 ' Rl R2 6-Cl R3 η -<h) I1P 0C Ausbeute
(# d. Th.)		 22,9
19 2-Cl 5-Cl 4-Br H 2 -F(C3H7-D2 110-112 58,0
20 H H 4-Br H 2 -Ii-(O3H7-D Öl 7,6
21 2-Cl 4-Cl 4-Br H 2 82 5,7
22 2-Cl 6-CH3 4-Br H 2 -O 88-89 14,1
23 2-Cl 3 3-Cl H 2 -h(hJ 204-206
(Pikrat)		 45,5
24 2-01 4-Cl H 2 -S(O3H7-D2 2 48-50 12,0
25 2-Br 5-01 H 2 -O 102-103 41,4
26 2-Cl 4-CH3 6-Cl 2 -O 132-133 34,8
27 2-Cl H 6-Cl 2 -O 117-119 69,8
28 2-Cl 4-Cl 6-Cl 2 -N(C3H7-I)2 77-78 26,2
29 2-Cl 4-CH3 H 2 -O Öl 41,5
30 2-CH3 6-Cl 6-Br 2 -<H) 131-132 40,0
31 2-Cl H 2 -<h) 66-67 19,3
32 2-01 H 2 -K(C2H5)2 öl 25,0
33 4-Cl H 2 77-79 12,2
34 2-CH3 H 2 öl 198-200
(Pikrat)		 17,1
35 2-Cl H 2 Öl 204-206
(Pikrat)		 59,2
36 2-Cl H 2 56 /12
109821/220/»
Beispiel
Nr.		 Rl R2 R3 η -H(C2V2 Fp 0C Ausbeute
(°/o d. Th.)
37 2-01 6-GH3 H 2 -N(C2H5)2 43 · 37,0
38 2-Cl 4-CH3 H 2 -K(C2V2 Öl 207-208
(Pikrat)		 18,4
39 2-CH3 4-Cl H 2 -N(CH3)2 Öl 194-196
(Pikrat)		 24,3
40 2-Cl 6-Cl H 3 -N(CH3)2 127-128 37,3 .
41 2-Cl 6-GH3 H 2 -N(CH3)2 Öl 228-230
(Pikrat)		 7,6
42 2-CH3 4-Cl H 2 -O 78-82 5,8
43 2-CH3 6-GH3 H 2 -O Öl 212-214
(Pikrat)		 11,5
44 2-C2H, ^-C2H5 H 2 -O 206-209
(Pikrat)		 61,5
45 2-OCH, ,5-01 H 2 221-223
(Pikrat)		 38,8
Beispiel 46 (Verfahren b)
2-rN-(4-Bromphenyl)-N-(ß-morpholinoäthyl)-amino]-imidazolin-
1. N-i(p-Bromphenyl)-N-(2-morpholinoäthyl)kinin 51,5 g (0,3 Mol) p-Bromanilin werden zusammen mit 55,8 g (0,3 Mol) N-(2-Chloräthyl)-morpholin-hydrochlorid und 48 g Natriumcarbonat in 200 ml n-Butanol 5 Stunden läng am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsmischung im Vakuum, zur Trockene eingeengt und der feste Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt. Nach dem Absaugen wird aus dem Filterrückstand mit verdünnter Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen. Die Lösung wird über MgSO^ ge-
1098 21/22 OA
trocknet, mit Kohle "behandelt und das Dihydrochlorid mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Uach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(p-Bromphenyl)-N-( 2-morpholinoäthyl)-amin-dihydrοchlorid in einer Ausbeute von 35,5 g vom i?p 183-1850C.
2. N-(p-Bromphenyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-thioharnstoff 10 g (0,04 Mol) des oben erhaltenen Amin-dihydroChlorids werden in einer Mischung aus 6 ml konzentrierte Salzsäure und 30 ml H2O zusammen mit 5,95 g Ammoniumrhodanid unter Rührung 6 Stunden lang bei 95 bis 98°C (Wasserbad) gehalten. Nach dem Abkühlen erhält man den H-(p-Bromphenyl)-N~(2-morpholinoäthyl )-thioharnstoff als zähe Masse in einer Ausbeute von 8,8 g. Der noch schwach verunreinigte Thioharnstoff wird in rohem Zustand weiterverarbeitet.
3. N-(p-Bromphenyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-S-methyl-isothiuronium-hydro .iodid
8,8 g N-(p-Bromphenyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-thioharnstoff (0,025 Mol) werden mit 3,6 ml Methyljodid in 25 ml absolutem Methanol 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird überschüssiges Methyljodid sowie das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Isothiuroniumhydrojodid erhält man in einer Ausbeute von 12,5 g (quantitativ).
4. 2-iN-(4-Bromphenyl)-Iür-(ß-morpholinoäthyl)-aminol-imidazo-
10,1 g (0,04 Mol) des oben erhaltenen Isothiuroniumhydrojodids werden mit 3,9 ml Äthylendiamin in 30 ml n-Butanol 2 Stunden unter Rührung am Rückfluß gekocht. Nach dem Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der ölige Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Zur Abtrennung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial sowie von Nebenprodukten wird bei verschiedenen pH-Werten (Pufferung mittels verdünnter Natronlauge) mit Äther und Chloroform fraktioniert extrahiert. Von den insgesamt 22 erhaltenen Äther
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fraktionen enthalten die beiden letzten das 2-[N-(p-Bromphenyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-amino]-2-imidazolin in einer Ausbeute von 1,0 g;Pp 84 - 860C.
Beispiel' 47 (Verfahren c)
1-Γ2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl1-2-(4-chlor-o-toluidino)- . imidazolin-(2)
17,1 g (0,05 Mol) N-(4-Chlor-o-tolyl)-S-methyl-isothiuroniumhydrojodid werden mit 13,1 g 1,1-Dimethyldiäthylentriamin unter Rührung im Ölbad ca. 0,5 Stunden auf 1550C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemiäch in 2 η Salzsäure gelöst, die lösung über Aktivkohle gereinigt und die Lösung mit 2 η NaOH auf verschiedene pH-Werte eingestellt, wobei jeweils mit Äther extrahiert wird. Auf diese Weise können nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien sowie Nebenprodukte abgetrennt werden. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Ätherextrakte werden vereinigt und über MgSO. getrocknet. Nach dem Abziehen des Äthers verbleiben als Rückstand 5,2 g l-(2-(N, N-Dimethylamino )-äthyl )-2- (4-chlor-o-toluidino )-imidazolin-(2), entsprechend 37,1 # der Theorie. Fp 83-850C.
Analog dem Beispiel 47 wurden -die folgenden Verbindungen
synthetisiert: Rl h N
R4		 2 ι
R5		 NCH3 (H4 = H) I ,0
2-Cl ο Ι
R3 		/ -N
N0H3
2204 		Pp 0C
Beispiel
Nr.		 R2 R3 2
1/ 		—N 68-70 ,7
/15
48 2-01 6-Cl H Ausbeute
(# d. Th.)
Öl 32
49 6-CH3 H
10 9 8 2
27
Beispiel A: Tabletten
2-[N-<2,6-Dichlorphenyl)-N-(!3-u:orpholino- U) tv*
äthyl)-amino]-imidazolin-(2)-hydrochlorid
Milchzucker 65 mg
Maisstärke 125 mg
sek. CaIciumphosphat 40 mg
lösliche Stärke 3 mg
Magnesiumstearat 3 mg
kolloidale Kieselsäure 4 mg
insgesamt 250 mg
Herstellung:
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicherweise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und, zu Drageekernen von 250 mg Gewicht verpreßt, die dann in üblicherweise mit Hilfe von Zucker, Talkum und Gummi arabicum dragiert werden.
Beispiel B: Ampullen
2-[N-(2,6-Di chlorphenyl)-N-(ß-morpholinoäthyl)-amino]-iraidazolin-(2)~hydro;jodid 2,0 mg
Natriumchlorid 18,0 mg
destilliertes Wasser ad 2,0 ml
/16 BAD
109821/2204
Herstellung:
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und
unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
Beispiel C: Tropfen
2-[N-(2,6-Mchlor~4-broraphenyl )-N- (ß-dimethylaminoäthyl^aminoj-lmidazolin-^-hydrochlorid 0,02 g
p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoesäure-propylester · 0,03 g
demineralisiertes Wasser ad 100 ml
- Patentansprüche -
109821/2204 /l7

Claims (15)

  1. Patentansprüche
    Substituierte F-Arainoalkyl-arylamino-imidazoline-^) der allgemeinen Formel
    I,
    in der R-,, Rp und R~, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe und R. und Rf-, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder den Rest -()
    )A
    bedeuten, wobei A einen Dialkylaminorest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder einen Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperidinring darstellt und η für die Zahl 2 oder 3 steht, sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    Ia,
    in der R1, Rg und R, Halogenatome, bevorzugt Brom- oder Chlor oder Methylgruppen bedeuten und R. und R,- die obige Bedeutung besitzen*sowie deren Säureadditionssalze.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2 der allgemeinen Formel
    109821/2204
    N-
    -N-
    I \
    1N-ι
    Ib,
    in der R. die obige Bedeutung besitzt und R ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet» sowie deren Säureadditions salze.
    4· Verfahren zur Herstellung von substituierten N-Aminoalkylarylamino-imidazolinen-(2) der allgemeinen Formel
    Rr
    in der R-, , R? und R,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatora oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe
    die voneinander verschieden sein müssen,
    und R. und
    t-,
    ein Wasserstoffatom oder den Rest -(CHp)-A bedeuten, wobei A einenDialkylaminorest mit bis zu
  4. 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder einen Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperidinring darstellt und η für die Zahl 2 oder steht, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein substituiertes 2-Arylamino-imidazolin-(2) der allgemeinen Formel
    II,
    /19
    109821 /220A
    in der R1, R2 und R~ die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem Aminoalkylnalogenid der allgemeinen Formel
    Hal-(CH2)n-A III,
    in der Hai ein Chlor, Brom oder Jodatom bedeutet und A und η die obigen Bedeutungen haben, alkyliert; oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der R-, , Rp und R~ sowie A und η die oben genannte Bedeutung besitzen und Y eine Amino-, Sulfhydryl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest dar^4^eIIt, oder eine Verbindung .der allgemeinen Formel
    ν,
    in der R-,, R„, R~ sowie A und η die obige Bedeutung besitzen, mit Äthylendiamin bzw. dessen Säureadditionssalzen, umsetzt; oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VI,
    /20
    109821/2204
    in der R-. , iU und R- die oben angegebene Bedeutung besitzen und X und Z, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, eine Alkoxy- oder Alkyl tlii ο gruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Sulfhydryl- oder eine Aminogruppe bedeuten, mit einem Triamin der allgemeinen Formel
    H2UT-CH2-CH2-MH-(CH2Jn-A VII,
    in der η und A die oben angegebene Bedeutung besitzen, ^ umsetzt; oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen !Formel I, in der mindestens einer der Reste R-, , Rp und R, Wasserstoff bedeutet, mit Chlor oder Brom halogeniert
    und daß man ggf. das nach einem der Verfahren a bis d erhaltene Bndprodukt in ein Säureadditionssalz überführt,
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung nach Verfahren a eine Verbindung der allgemeinen Formel
    für die Umsetzung nach Verfahren b eine Verbindung der all gemeinen Formel
    IVa
    1 0 9 8 2 1 / 2 2 0 4 Bm
    oaer
    Va;
    oder für die Umsetzung nach Verfahren c eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VIa
    verwendet, wobei K-. , Rp, R^. sowie A und η sowie X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 und/oder 5» dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung nach Verfahren a das 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-imidazolin-(2) oder das 2-(2-Ghlor-6-methylphenyl-araino)-imidazolin-(2); für die Umsetzung nach Verfahren b eine Verbindung der allgemeinen Formel
    IVb
    oder
    Vb;
    und für die Umsetzung nach Verfahren c eine Verbindung der
    109821/2204
    allgemeinen Formel
    YIb
    verwendet, wobei A, η sowie R, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  7. 7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 4 bis 6, dadurch, gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.
  8. 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 4 bis 7,
    dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa O0C bis zi
    setzungsgemisches durchführt.
    Temperatur von etwa O0C bis zur Siedetemperatur des Um-
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, da'3 sie als Wirkstoffe eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der R-, , IU und R,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Broraatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe und R. und R^, die voneinander verschieden sein müssen, ein Waaserstoffatom oder den Rest -(CHp) -A bedeuten, wobei A einen Dialkylaminorest mit bis zu 4 Kohlen-
    109821 /22CU
    stoffatomen in den Alkylgruppen oder einen Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperidinring darstellt und η die Zahl 2 oder 3 bedeutet oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
  10. 10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel
    Ia,
    in der R-, , R2 und R, Halogenatome, bevorzugt Chlor oder Brom, oder Methylgruppen bedeuten und R, und R,- die obige Bedeutung besitzen,oder deren physiologisch verträgliche oäureadditionssalze enthalten.
  11. 11, Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 und/oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Eormel
    Cl
    Ib,
    in der R. die obige Bedeutung besitzt und R ein Chloratom oder eine Ilethylgruppe bedeutet» oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 9,
    109821 /22Oi
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel
    R-,
    I,
    in der R-, , Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe und R. und Rt-, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder den Rest -(GHp)-A bedeuten, wobei A einen Dialkylaminorest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder einen Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperidinring darstellt und η für die Zahl 2 oder 3 steht, oder deren Säureadditionssalzen mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln bzw. Substanzen zur Erzielung eines Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulvern compoundiert.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel
    Ia,
    in der R1, R2 und R~ Halogenatome, bevorzugt Chlor oder Brom, oder Methylgruppen bedeuten und R. und R1- die obige Bedeutung besitzen, oder deren Säureadditionssalze verwendet.
    1 09821 /22(H
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 1? und/oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der all gemeinen Formel
    in der R4 die obige Bedeutung besitzt und R ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder deren Säureadditionssalze verwendet.
  15. 15. Methode zur Bekämpfung der Hypertonie mittels Verbindungen der allgemeinen Formel
    I»
    in der ii, , K2 und iU»· die gleich oder versehieäen sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Irifluormethyl- oder Cyanogruppe und R. und R1-, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder den Rest -(CHg)n-A bedeuten, wobei A einen Dialkylaminorest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder einen Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperldinring darstellt und η für die Zahl 2 oder 3 steht, oder deren physiologisch verträglichen öäureadditionssalzen.
    16, Methode nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß
    10 9 8 21/2204
    BAD
    _ 26 -
    man die Verbindungen in einer Dosierung für die orale Anwendung von 0,5 bis 100, vorzugsweise zwischen 3 und 30 rag anwendet.
    109821/2204
    BAD OR,*siNAt
DE1957722A 1969-11-17 1969-11-17 Substituierte 2- [N-Aminoalkyl-N-(2,6dichlorphenyl)-amino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung Expired DE1957722C3 (de)

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