DE3004348C2

DE3004348C2 -

Info

Publication number: DE3004348C2
Application number: DE3004348A
Authority: DE
Inventors: Albert Duncan Mechanicsville Va. Us Cale Jun.
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1979-02-06
Filing date: 1980-02-06
Publication date: 1990-10-25
Also published as: JPS55113769A; US4247705A; FR2448534B1; DE3004348A1; GB2043060B; FR2448534A1; GB2043060A; CH645357A5; JPS6410512B2; CA1140126A

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von 2-Iminoimida zolidinverbindungen.

Es sind eine ganze Reihe organischer Verbindungen be kannt, die sich vom 2-Iminoimidazolidin

ableiten, z. B. das 1-[p-(2-Aminoethyl)-phenylsulfonyl]-3- butyl-4-ethyl-2-iminoimidazolidin und 1-Cyclohexyl-2- imino-4-methyl-3-(p-tolylsulfonyl)imidazolidin.

Eine weitere bekannte Verbindung, die sich vom 2-Iminoimida zolidin ableitet, ist das Enduracididin, eine Aminosäure, die aus dem Enduracidin durch saure Hydrolyse hergestellt wird (J. Antibiot. (Tokyo), 21 665 (1968), und die die folgende Strukturformel aufweist:

Daneben sind weitere 2-Iminoimidazolidinverbindungen be kannt, die aufgrund evtl. pharmacodynamischer Eigenschaf ten von Interesse sind, z. B. das 2-Imino-1,3-diphenyl imidazolidin und das 1-(p-chlorphenyl)-3-dodecyl-2-imino imidazolidin.

Weiterhin ist das 2-Imino-1-methyl-3-phenylimidazolidin- hydrochlorid gemäß der folgenden Strukturformel

hinsichtlich hypotensiver und antiarrhythmischer und anderer pharmacodynamischer Wirksamkeiten untersucht worden. Diese bekannte 2-Iminoimidazolidinverbindung weist eine antiarrhythmische Wirksamkeit auf, ist aber inaktiv hin sichtlich hypoglycämischer und entzündungshemmender Eigen schaften. Außerdem weist die bekannte Verbindung eher eine hypertensive als eine hypotensive Wirksamkeit auf.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von 2-Iminoimidazolidinderivaten zur Verfügung zu stellen, die eine oder mehrere pharmakologische Eigen schaften aufweisen, die diese Derivate für die Verwendung in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung von kardiovasculärer Hypertension, Cardiac Arrhythmie und/oder Hyperglycämie und ähnliche Zustände geeignet machen.

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind in der folgenden Beschreibung und in den Beispielen enthalten.

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse pharmakologisch aktiver in 4-Stellung substituierter 2-Iminoimidazolidin derivate gemäß der folgenden allgemeinen Formel I:

worin die Reste R, R₁ und R₂ sowie n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

Diese Salze weisen eine bessere Löslichkeit auf als die freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z. B. die Salze der Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und der organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure und Wein säure. Die bevorzugten Säureadditionssalze sind die Hydro chloride. Die Säureadditionssalze werden üblicherweise durch Umsetzung der alkalischen Verbindungen mit der aus gewählten Säure hergestellt, wobei entweder eine der Ver bindungen oder beide Verbindungen in Form der Ätherlösun gen, alkoholischen Lösung oder Acetonlösungen vorliegen.

Die erfindungsgemäßen in 4-Stellung substituierten 2-Imino imidazolidinverbindungen, insbesondere die Säureadditions salze davon weisen eine signifikante pharmakologische Wirk samkeit auf, die sie geeignet machen für die Anwendung zur Bekämpfung verschiedener physiologischer Abnromalitäten beim Menschen. Die erfindungsgemäßen in 4-Stellung substi tuierten 2-Iminoimidazolidinverbindungen wirken im unter schiedlichen Ausmaß hypotensiv, nasal-decongestant, anti arrhythmisch, antisekretorisch, hypoglykämisch (Glukose toleranz), hypoglykämisch (Zuckerkatarakt) und/oder ent zündungshemmend (Pleuraleffusion).

Geeignete mono- und disubstituierte C₁-C₄-Alkylphenylreste sind z. B. Tolyl, Dimethylphenyl, Propylphenyl.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen in 4-Stellung substituierten 2-Iminoimidazolidinverbindungen sind:
4-(2-Chloroethyl)-1-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin; 4-(2-Chloroethyl)-3-(p-chlorophenyl)-1-ethyl-2-iminoimidazolidin; 4-(2-Chloroethyl)-1-ethyl-2-imino-3-(2,6-dimethylphenyl)imidazolidin-; 4-(2-Chloroethyl)-3-(3-chloro-4-methylphenyl-1-ethyl-2-iminoimidazol-idin; 4-Chloromethyl-2-imino-1-isopropyl-3-phenylimidazolidin; 4-(2-Chloroethyl)-1-methyl-2-(methylamino)-3-phenylimidazolidin; 4-(2-Chloroethyl)-1,3-dimethyl-2-(phenylamino)imidazolidin; 4-(2-Chloroethyl)-1-methyl-3-phenyl-2-(phenylimino)imidazolidin; 4-(2-Chloroethyl)-2-(2,6-dichlorophenylimino)-1,3-dimethylimidazolid-in; 4-(2-Chloroethyl)-2-imino-1-methyl-3-phenylimidazolidin; 4-(2-Chloroethyl)-1-methyl-2-(2,6-dimethylphenylimino)-3-phenylimida-zolidin; 4-(2-Chloroethyl)-2-isopropylimino)-1,3-dimethylimidazolidin; und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

Die erfindungsgemäßen 2-Iminoimidazolidinverbindungen können leicht hergestellt werden durch Umwandlung der geeigneten 2-Imidazolidinonzwischenverbindungen, z. B. gemäß der folgenden Gleichung:

worin R, R¹, R² und n die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Herstellung eines 2-Imidazolidonausgangsmaterials wird gezeigt anhand der folgenden Gleichung am Beispiel der Herstellung des 4-(Chlorethyl)-1-methyl-2-oxo-3- phenylimidazolidins (II):

Die Herstellung der 2-Imidazolidonderivate gemäß der obigen Gleichung ist in der US-PS 33 37 580 beschrieben.

Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung betrifft diese eine pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung kardio vasculärer Hypertensionen, wobei das Mittel ein pharma zeutisch verträgliches Trägermaterial und eine die Hypertension inhibierende Menge einer 2-Iminoimidazolidin verbindung gemäß der folgenden Formel I:

enthält, worin R eine C_1-4-Alkylgruppe ist, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Phenyl, Phenyl mit ein oder zwei C_1-4-Alkylresten und Chlorphenyl, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-4-Alkyl, Phenyl, C_1-4-Phenyl mit ein oder zwei C₁-C₄-Alkylresten und Chlorphenyl, und n 1 oder 2 ist.

Geeignete erfindungsgemäße 2-Iminoimidazolidinverbindungen, die als Hypertension inhibierende Mittel in pharmazeutischen Zubereitungen geeignet sind, sind z. B. die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze von 4-Chlormethyl-2-imino-1-isopropyl-3-phenylimidazolidin und 4-(2-Chlorethyl)-1-methyl-2-methylimino- 3-phenylimidazolidin.

Gemäß einer weiteren Ausgestaltung betrifft die Erfin dung pharmazeutische Zubereitungen für die Behandlung von Hyperglykämie, wobei die Zubereitung ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial und eine die Hyperglykämie inhibierende Menge einer 2-Iminoimidazolidinverbindung der folgenden allgemeinen Formel I:

enthält, wobei R eine C_1-4-Alkylgruppe ist, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Phenyl, Phenyl mit ein oder zwei C_1-4-Alkylresten und Chlorphenyl, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-4-Alkyl, Phenyl, Phenyl mit ein oder zwei C₁-C₄-Alkylresten und Chlor phenyl, und n 1 oder 2 ist.

Geeignete erfindungsgemäße 2-Iminoimidazolidinverbindungen, die als Hyperglykämie inhibierende Mittel in pharamzeuti schen Zubereitungen geeignet sind, sind z. B. die pharma zeutisch verträglichen Säureadditionssalze von 4-(2-Chlor ethyl)-1-ethyl-2-imino-3-(2,6-dimethylphenyl)imidazolidin, 4-(2-Chlorethyl)-1-methyl-2-methylimino-3-phenylimida zolidin und 4-(2-Chlorethyl)-1-methyl-2-phenylimino- 3-phenylimidazolidin.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung von Arrhythmie (kard.), wobei die Zubereitung ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial und eine die Arrhythmie inhibie rende Menge einer erfindungsgemäßen 2-Iminoimidazolidin verbindung gemäß der folgenden Formel I:

enthält, worin R eine C_1-4-Alkylgruppe ist, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Phenyl, Phenyl mit ein oder zwei C_1-4-Alkylresten und Chlorphenyl, R² ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, Phenyl, Phenyl mit ein oder zwei C_1-4-Alkylresten und Chlorphenyl, und n 1 oder 2 ist.

Beispiele für erfindungsgemäße 2-Iminoimidazolidinverbin dungen, die als Arrhythmie inhibierende Mittel in pharmazeutischen Zubereitungen geeignet sind, sind z. B. die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze von 4-(2-Chlorethyl)-1-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin, 4-(2-Chlorethyl)-3-(4-chlorphenyl)-1-ethyl-2-iminoimidazolidin, 4-(2-Chlorethyl)-1-ethyl-2-imino-3-(2,6-dimethylphenyl)-imidazolidin-, 4-(2-Chlorethyl)-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-1-ethyl-2-iminoimidazoli-din und 4-(2-Chlor ethyl)-1,3-dimethyl-2-phenyliminoimidazolidin.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zu bereitung für die Behandlung von Zuckerkatarakten, wobei das Mittel ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial und eine die Zuckerkataraktbildung inhibierende Menge einer 2-Iminoimidazolidinverbindung gemäß der folgenden Formel I:

enthält, worin R eine C_1-4-Alkylgruppe ist, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Phenyl, Phenyl mit ein oder zwei C_1-4-Alkylresten und Chlorphenyl, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-4-Alkyl, Phenyl, Phenyl mit ein oder zwei C_1-4-Alkylresten und Chlor phenyl, und n 1 oder 2 ist.

Beispiele für die erfindungsgemäßen 2-Iminoimidazolidin verbindungen, die als Mittel in pharmazeutischen Zube reitungen verwendet werden können, die eine inhibierende Wirkung gegen die Bildung von hyperglyämischen Zucker katarakten besitzen sind z. B. die pharmazeutisch ver träglichen Säureadditionssalze von 4-(2-Chlorethyl)-1- ethyl-2-imino-3-(2,6-dimethylphenyl)-imidazolidin, 4-(2-Chlorethyl)-1-methyl-2-methylimino-3-phenylimida zolidin, 4-(2-Chlorethyl-1,3-dimethyl-2-phenylimino imidazolidin, 4-(2-Chlorethyl)-1-methyl-3-phenyl-2- phenyliminoimidazolidin, 4-(2-Chlorethyl)-2-(2,6-di chlorphenyl)imino-1,3-dimethylimidazolidin und 4-(2- Chlorethyl)-2-imino-1-methyl-3-phenylimidazolidin.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden in einer Form zubereitet, die für die Verabrei chung an Lebewesen geeignet ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen für die orale Verabreichung sind vorzugs weise Feststoffe und liegen üblicherweise in Form von Kapseln, Tabletten oder beschichteten Tabletten vor, die Trägermaterialien enthalten, die üblicherweise für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Geeigne te Hilfsstoffe für die Herstellung der Tabletten sind z. B. Lactose, Kartoffel- und Maisstärken, Talkum, Gelatine, Stearinsäure, Kieselsäure, Magnesiumstearat und Poly vinylpyrrolidon.

Geeignete Trägermaterialien bzw. Hilfsstoffe für die parenterale Verabreichung sind sterile parenteral ver trägliche Flüssigkeiten, z. B. Wasser oder parenteral verträgliche Öle, z. B. Arachis-Öl, abgefüllt in Ampullen.

In den Mitteln für die rektale Verabreichung kann das Trägermaterial ein Zäpfchenmaterial enthalten, z. B. Kakaobutter oder ein Glyzerid.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden vorzugsweise in Einheitsdosen formuliert, wobei jede Einheit so aufge baut ist, daß sie eine bestimmte Dosis der Wirkstoffe enthält. Bevorzugte Formen solcher Einheitsdosen sind Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Ampullen und Zäpfchen. Jede Dosis, die für die orale Verabreichung geeignet ist, enthält üblicherweise 10 bis 40 mg des Wirk stoffs, jede Dosis, die für die intracardiale oder intra venöse Verabreichung geeinet ist, enthält üblicherweise 1 bis 2 mg des Wirkstoffs pro ml und jede Dosis, die für die intramuskuläre Verabreichung vorgesehen ist, enthält üblicherweise 5 bis 10 mg des Wirkstoffs pro ml.

Bespiele für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind wie folgt zusammengestellt:

Kapseln
Bestandteile
pro Kapsel
1. Wirkstoff\|10,0 mg
2. Lactose	146,0 mg
3. Magnesiumstearat	4,0 mg

Die Kapseln werden hergestellt, indem man die Bestand teile 1, 2 und 3 miteinander mischt, die Mischung ver mahlt und das Gemisch erneut vermischt und anschließend wird das gemahlene Gemisch in harte Gelatinekapseln Nr. 1 gefüllt.

Tabletten
Bestandteile
mg/Tablette
1. Wirkstoff\|10,0 mg
2. Getreidestärke	20,0 mg
3. Kelacid	20,0 mg
4. Keltose	20,0 mg
5. Magnesiumstearat	1,3 mg

Die Bestandteile 1, 2, 3 und 4 werden miteinander vermischt, dann wird portionsweise Wasser hinzugefügt und das Gemisch vorsichtig verrührt bis die Masse eine Konsistenz erreicht hat, die die Bildung eines feuchten Granulats ermöglicht. Dann wird aus der feuchten Masse ein Granulat gebildet, indem man die Masse durch ein Schwingsieb mit einer Ma schenweite von 2,35 mm preßt. Das feuchte Granulat wird dann in einem Ofen bei 60°C getrocknet und dann durch ein Schwingsieb mit einer Maschenweite von 1,65 mm gegeben.

Das trockene Granulat wird mit 0,5% Magnesiumstearat ver mischt und dann in einer geeigneten Tablettenpresse zu Tabletten verpreßt.

Intravenöse Injektionslösung
Bestandteile
pro ml
1. Wirkstoff\|1,0 mg
2. pH 4,0 Pufferlösung, ad l.	1,0 mg

Der Wirkstoff wird in der Pufferlösung gelöst und die Lösung aseptisch gefiltert. Die sterile Lösung wird dann aseptisch in sterile Ampullen gefüllt und die Ampullen werden unter aseptischen Bedingungen verschlossen.

Intramuskuläre Injektionslösung
Bestandteile
pro ml
1. Wirkstoff\|5,0 mg
2. isotonische Pufferlösung pH 4,0, ad l.	1,0 mg

Der Wirkstoff wird in der Pufferlösung gelöst und aseptisch filtriert. Die sterile Lösung wird unter aseptischen Be dingungen in sterile Ampullen abgefüllt und die Ampullen werden dann unter aseptischen Bedingungen verschlossen.

Zäpfchen
Bestandteile
pro Zäpfchen
1. Wirkstoff\|10,0 mg
2. Polyethylenglycol 1000	1350,0 mg
3. Polyethylenglycol 4000	450,0 mg

Die Bestandteile 2 und 3 werden miteinander verschmolzen und so lange verrührt, bis sich eine gleichförmige Schmelze gebildet hat. Dann wird der Bestandteil 1 in der geschmolze nen Masse gelöst und verrührt, bis sich eine gleichförmige Masse gebildet hat. Dann wird die geschmolzene Masse in Zäpfchenformen gegossen und abgekühlt. Die abgekühlten Zäpfchen werden aus den Formen herausgenommen und ver packt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er läutert.

Herstellung A

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von 3-Anilino- 1-methylpyrrolidin als Ausgangsmaterial:

Eine Suspension aus 1 Liter trockenem Toluol und 2 Mol Natriumamid wurden in einen 3 Liter 3-Halskolben, der mit einem Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, gegeben. Während die Dis persion auf eine Temperatur von 15 bis 40°C gehalten wird, werden tropfenweise 2 Mol 2-Methyl-3-pyrrolidinol hin zugegeben. Während die Zugabe des Pyrrolidinols beendet wurde, wurde die Reaktionsmischung für 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf 10°C herabgesetzt wurde. Dann wurde eine Lösung aus 1 Liter trockenem Toluol und 2 Mol p-Toluolsulfonylchlorid tropfenweise hinzugefügt, während die Temperatur unterhalb von 20°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei 20 bis 30°C gerührt und dann mit 2×500 ml kaltem Wasser gewaschen. Der Toluolextrakt wurde über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trockenmittels wird das Toluol im Vakuum abgezogen und das konzentrierte Tosylat mit 4,4 Mol Anilin (10% Überschuß) umgesetzt. Das [(1-Methyl-3-pyrrolidyl)-p-toluolsulfoant] wurde bei 150°C für 2 Stunden mit dem Anilin umgesetzt und dann wurde die Temperatur auf Rückflußtemperatur erhöht, und das Gemisch für weitere 3 Stunden erwärmt. Das überschüssige Anilin wurde im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) abgezogen und der verbleibende Rückstand mit einer ausreichenden Menge gekühlter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure umgesetzt, um den Rückstand zu lösen. Die saure Lösung wurde mehrmals mit Ethyläther extrahiert, gekühlt und mit 50%iger wäßri ger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die freie Base wurde durch Extraktion mit Äther entfernt. Die rest lichen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt und der Äther im Vakuum abgezogen. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum destil liert (Siedepunkt 124-126°C/5.3 hPa).
Ausbeute: 52%. Das entsprechende Fumaratsalz wurde aus der trockenen Isopropanollösung erhalten (Schmelzpunkt 143-144°C).
Analyse: C₁₅H₂₀N₂O₄
berechnet: C 61,63%, H 6,90%, N 9,58%
gefunden: C 61,58%, H 7,07%, N 9,47%.

Herstellung B

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)- 1-methyl-2-oxo-3-phenylimidazolidin als Ausgangsmaterial:

Eine Lösung aus 0,88 Mol Phosgen in 500 ml Chloroform wurde in einen 2 Liter 3-Halskolben, der mit einem Rührer, einem Rückflußkühler, einem Tropftrichter und einem Thermo meter ausgerüstet war, gegeben und auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wurde gerührt und bei einer Temperatur von 10 bis 15°C gehalten, und dabei wurden tropfenweise 0,44 Mol 3-Anilino-1-methylpyrrolidin hinzugefügt. Während der vollständigen Zugabe des Pyrrolidins wurde die Lösung für 2 Stunden gerührt, während die Temperatur auf 25 bis 30°C anstieg. Dann wurde die Temperatur der Reaktions mischung für 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhöht. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 0,5°C abgekühlt und mit 200 ml 6 N Salzsäure gewaschen. Die Chloroform schicht wurde abgetrennt und dann mehrere Male mit Wasser gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann wurde das Chloroform in einem Rotationsverdampfer unter ver ringertem Druck abgezogen. Der so gewonnene Rückstand wurde durch Vakuumdestillation gereinigt. Das 2-Imidazoli donderivat siedete im Bereich von 186 bis 190°C bei 0,13 hPa (Umkristallisation aus Isopropyläther, Schmelzpunkt 51-52°C).
Ausbeute: 86% bezogen auf das Pyrrolidin-Ausgangsmaterial.
Analyse: C₁₂H₁₅ClN₂O
berechnet: C 60,37%, H 6,33%, N 11,74%, Cl 14,85%
gefunden: C 60,40%, H 6,44%, N 11,71%, Cl 14,76%.

Herstellung C

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 3-(2,6-Dimethyl anilino-1-ethyl-pyrrolidin als Ausgangsmaterial:

125 ml 2,6-Dimethylanilin wurden zu 60 g (0,34 Mol) 3- Brom-1-ethylpyrrolidin gegeben und dann wurde die erhaltene Lösung für 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde dann in eine Chloroformlösung und eine ver dünnte Natriumhydroxidlösung getrennt. Die Chloroform schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert.
Ausbeute: 22 g (29%) des gewünschten Produkts mit einem Siedepunkt von 120-130°C bei 0.3 hPa.

Herstellung D

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)- 1-ethyl-3-(2,6-dimethylphenyl)-2-oxo-imidazolidin als Ausgangsmaterial.

Eine Lösung aus 10,9 g (0,11 Mol) Phosgen in 100 ml Chloroform wurde in einem Eisbad gekühlt und dann wurden 21 g (0,096 Mol) 3-(2,6-Dimethylanilino)-1-ethylpyrrolidin tropfenweise hinzugefügt, während die Lösung gerührt wurde. Die erhaltene Lösung wurde dann für 2,5 h unter Rückfluß erhalten, dann abgekühlt und in ein Eisbad ge geben. Zu der Lösung wurden dann 10 g (0,1 Mol) Triethyl amin gegeben und dann wurde die Mischung für 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert.
Ausbeute: 19,2 g (72%) des gewünschten Produkts mit einem Siedepunkt von 175 bis 180°C bei 0.13 hPa.

Beispiel 1 Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-1-ethyl-2-imino-3- phenylimidazolidin-hydrochlorid

95,6 g (0,378 Mol) 4-(2-Chlorethyl-1-ethyl-2-oxo-3- phenyl-imidazolidin wurden zu 250 ml Phosphoroxychlorid gegeben und die Mischung wurde für 3,5 h be 70-100°C gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt, bis ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde zu etwa 500 ml flüssi gem Ammoniak gegeben und das Gemisch wurde gerührt, während man das Ammoniak verdampfen ließ. Der Rückstand wurde in eine Chloroformphase und in eine verdünnte Natronlauge schicht getrennt. Die Chloroformschicht wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Isopropyläther gelöst. Der Iso propyläther wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Dann wurde der Äther mit einer Salzsäure-Ätherlösung angesäuert und der erhaltene Niederschlag wurde durch Ab dekantieren des Äthers gesammelt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol und Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 611 g (56%, Schmelzpunkt 175-177°C). Eine analytische Probe wurde aus Isopropylalkohol und Iso propyläther umkristallisiert (Schmelzpunkt 176-177,5°C).
Analyse: C₁₃H₁₉N₃Cl₂
berechnet: C 54,17%, H 6,64%, N 14,57%
gefunden: C 54,34%, H 6,72%, N 14,52%.

Beispiel 2 Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-3-(p-chlorphenyl)-1- ethyl-2-iminoimidazolidin-hydrochlorid

Eine Lösung von 15,0 g (0,09 Mol) 4-(2-Chlorethyl)-3- (p-chlorphenyl)-1-ethyl-2-oxo-imidazolidin in 50 ml Phos phoroxychlorid wurde für 3,5 h am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde tropfenweise zu 100 ml flüssigem Ammoniak gegeben, während das Ammoniak gerührt wurde. Dann ließ man das Ammoniak über Nacht ab dampfen. Der Rückstand wurde in 150 ml Ethylacetat und 150 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung aufgenommen und getrennt. Die Acetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wurde eine Salzsäure- Ätherlösung zu der Lösung hinzugegeben, bis das Salz aus fiel und die Acidität mit Lackmuspapier überprüft. Das Salz wurde aus Ethylacetat mit wenigen Tropfen Isopropanol um kristallisiert. Es wurde der gewünschte Feststoff in einer Ausbeute von 11,5 g (40%) beim Schmelzpunkt von 169-170°C erhalten.
Analyse: C₁₃H₁₈Cl₃N₃
berechnet: C 48,39%, H 5,62%, N 13,02%
gefunden: C 48,19%, H 5,72%, N 12,83%.

Beispiel 3 Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-1-ethyl-3-(2,6-dimethyl phenyl)-2-imidazolidin-hydrochlorid

Eine Lösung aus 28 g (0,1 Mol) 4-(2-Chlorethyl)-1-ethyl- 3-(2,6-dimethylphenyl)-2-imidazolidinon in 150 ml Phosphor oxychlorid wurde für 18 h am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum auf dem Wasserbad eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurden tropfenweise 200 ml siedendes Ammoniak hinzugegeben. Man ließ das Ammoniak abdampfen und der Rückstand wurde in eine Chloro formschicht und eine wäßrige Kaliumcarbonatschicht ge trennt. Die Chloroformlösung wurde eingeengt und der Rück stand in Isobutylmethylketon gelöst. Die Lösung wurde mit einer Äther-Salzsäurelösung angesäuert und das erhaltene Öl wurde gerührt, bis es kristallisierte. Die Kristalle wurden umkristallisiert, indem man sie zweimal in einer Lösung aus 90% Isobutylmethylketon und 10% Isopropyl alkohol löste und das Gemisch erwärmte, bis die Lösung flockig wurde. Ggf. kann weiteres Isobutylmethylketon zugegeben werden. Dann ließ man die Lösung abkühlen.
Ausbeute: 7,5 g (27%) Schmelzpunkt 210-212°C.
Analyse: C₁₄H₂₃N₃Cl₅
berechnet: C 56,96%, H 7,33%, N 13,29%
gefunden: C 57,28%, H 7,50%, N 13,25%.

Beispiel 4 Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-3-(3-chlor-4-methylphenyl)- 1-ethyl-2-iminoimidazolidin-hydrochlorid

Eine Lösung aus 30,0 g (0,10 Mol) 4-(2-Chlorethyl)-3- (3-chlor--methylphenyl)-1-ethyl-2-oxoimidazolidin in 175 ml Phosphoroxychlorid wurde 56 h erwärmt am Rückfluß. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingeent und der Rück stand wurde dann tropfenweise unter Rühren zu flüssigem Ammoniak gegeben. Dann ließ man das Ammoniak abdampfen. Der Rückstand wurde in 150 ml 10%iger Salzsäurelösung und in 150 ml Chloroform aufgenommen und getrennt. Die saure Lösung wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung gegen Lackmuspapier alkalisch gemacht und dann mit einer gleichen Menge Chloroform extrahiert. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und dann wurde ein Hydrochloridsalz hergestellt durch die Zugabe einer CHl-Ätherlösung, bis die Mischung gegenüber Lackmuspapier sauer reagierte. Das Salz wurde aus Ethyl acetat umkristallisiert. Es wurde ein schmutzig weißer Feststoff in einer Menge von 7,0 g (21%) mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226°C erhalten.
Analyse: C₁₄H₂₀Cl₃N₃
berechnet: C 49,94%, H 5,99%, N 12,48%
gefunden: C 49,77%, H 5,90%, N 12,31%.

Beispiel 5 Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-1-methyl-2-(methyl imino)-3-phenylimidazolidin-fumarat

50 ml POCl₃ wurden zu 15 g (0,062 Mol) 4-(2-Chlorethyl)- 1-methyl-2-oxo-3-phenylimidazolidin gegeben und dann wurde die Lösung für 18 h am Rückfluß erwärmt und an schließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst und dann wurden tropfenweise unter Rühren und unter Trockeneiskühlung (etwa -20°C) 50 ml Methylamin hinzuge geben. Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 2 h gerührt, während das überschüssige Methylamin abdampfte. Der Rück stand wurde mit gesättigter Natriumhydrogenecarbonatlösung extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde über Natrium sulfat getrocknet und dann eingeengt. Das erhaltene Konzen trat wurde bei etwa 180°C/1330 Pa destilliert. Das Destillat wurde mit Fumarsäure in Isopropanol behandelt, wobei das gewünschte Salz mit einem Schmelzpunkt von 133-135°C anfiel.
Analyse: C₁₇H₂₂ClN₃O₄
berechnet: C 55,51%, H 6,03%, N 11,42%
gefunden: C 55,91%, H 6,13%, N 11,42%.

Beispiel 6 Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-1,3-dimethyl-2-phenyl iminoimidazolidin-fumarat

Es wurden 50 ml Phosphoroxychlorid zu 8,0 g (0,045 Mol) 4-(2-Chlorethyl)-1,3-dimethyl-2-oxo-imidazolidin gegeben und dann wurde die Lösung für 18 h am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 25 ml Ethylenchlorid gelöst und dann wurden tropfenweise 4,2 g (0,045 Mol) Anilin unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für etwa 2 h gerührt und dann wurde die Lösung mit Chloroform ver dünnt und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Isopropylalkohol gelöst und mit 5,2 g (0,045 Mol) Fumarsäure behandelt. Das erhaltene Fumarat wurde aus Isopropylalkohol um kristallisiert, wobei 9,0 g (Ausbeute: 50%) des gewünsch ten Salzes mit einem Schmelzpunkt von 109-112°C erhalten wurden.
Analyse: C₁₇H₂₂ClN₃O₄
berechnet: C 55,51%, H 6,03%, N 11,42%
gefunden: C 55,42%, H 6,01%, N 11,36%.

Beispiel 7 Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)--methyl-3-phenyl-2- phenyliminoimidazolidin-fumarat

150 ml Phosphoroxychlorid wurden zu 23,0 g (0,1 Mol) 4- (2-Chlorethyl)-1-methyl-2-oxo-3-phenylimidazolidin gegeben und dann wurde die Lösung für 18 h am Rückfluß erwärmt und danach im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung aus 9,0 g (0,10 Mol) Anilin in Methylen chlorid hinzugefügt. Die Lösung wurde für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer verdünnten 10%igen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Methylen chloridschicht wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit 11,6 g Fumarsäure behandelt. Das erhaltene Salz wurde zweimal aus Ethanol umkristallisiert, wobei 12,0 g (Ausbeute: 28%) des gewünschten Salzes mit einem Schmelzpunkt von 136-137°C erhalten wurden.
Analyse: C₂₂H₂₄N₃O₄
berechnet: C 61,47%, H 5,63%, N 9,77%
gefunden: C 61,17%, H 5,62%, N 9,66%.

Beispiel 8 Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-2-(2,6-dichlorphenyl imino)-1,3-dimethylimidazolidin-sesquifumarat

125 ml Phosphoroxychlorid wurden zu 26,0 (0,148 Mol) 4-(2-Chlorethyl)-1,3-dimethyl-2-oxoimidazolidin gegeben und dann wurde die Lösung über Nacht am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und dann wurden 15,0 g Tri ethylamin hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu 24,0 g (0,148 Mol) 2,5-Dichloranilin unter Rühren bei Raumtemperatur zugefügt. Danach wurde die Reaktionslösung für 2 weitere Stunden gerührt und dann mit verdünnter Kaliumhydrogencarbonatlösung ge waschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, fil triert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50% Isopropyläther -50% Isopropylalkohol gelöst und dann wurde Salzsäure hinzugefügt, um das Hydrochlorid des überschüssigen Dichloranilins zu bilden. Das Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in eine verdünnte Salzsäure lösungsschicht und in eine Ethylacetatschicht aufgetrennt. Die saure Schicht wurde mit verdünnter Natriumhydrogen carbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extra hiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Florisilsäule gegeben, wobei eine 20-30%ige Methanol lösung in Benzol als Eluat verwendet wurde. Die vereinigten Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Isopropanol gelöst und mit Fumarsäure (1,5 g) behandelt. Das erhaltene Salz wurde umkristallisiert. Es wurde das gewünschte Salz in einer Ausbeute von 2,0 g (3%) mit einem Schmelzpunkt von 162-164°C erhalten.
Analyse: C₁₉H₂₂Cl₃N₃O₆
berechnet: C 46,13%, H 4,48%, N 8,49%
gefunden: C 46,05%, H 4,55%, N 8,32%.

Beispiel 9 Herstellung von 4-(2-Chlorethyl)-2-imino-1-methyl-3-phenyl imidazolidin-hydrochlorid

125 ml Phosphoroxychlorid wurden zu 23,8 g (0,10 Mol) 4-(2-Chlorethyl)-1-methyl-2-oxo-3-phenylimidazolidin ge geben und dann wurde die Lösung über Nacht am Rückfluß er wärmt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und dann wurden tropfenweise 150 ml flüssiges Ammoniak unter Rühren hinzugefügt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde aufgetrennt in eine eisgekühlte Kalium hydrogencarbonatlösung und eine Chloroformschicht. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat ge löst und mit einer Salzsäurelösung in Äther behandelt. Das erhaltene Salz wurde aus Ethylacetat-Ethanol (3 : 1) umkristallisiert, wobei das gewünschte Salz in einer Menge von 9,34 g (Ausbeute: 34%) mit einem Schmelzpunkt von 220-222°C erhalten wurde.
Analyse: C₁₂H₁₇Cl₂N₃
berechnet: C 52,57%, H 6,25%, N 15,33%
gefunden: C 52,34%, H 6,29%, N 15,23%.

Beispiel 10 Herstellung von 4-Chlormethyl-2-imino-1-isopropyl-3- phenylimidazolidin-fumarat

A. 100,0 g (0,35 Mol) 1-Isopropyl-3-azetidinylmethansulfonat oxalat wurden langsam unter Rühren zu 92,4 g (1,10 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 250 ml Wasser gegeben. Die Re aktionsmischung wurde mit 250 ml Anilin vermischt und dann wurde die Lösung für 3 h am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert und die Acetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde bei 100-110°C/0,13 hPa destilliert, wobei 38,8 g (Aus beute: 58%) erhalten wurden. 5 g des erhaltenen Destillats wurden in Isopropylalkohol gelöst und mit einer Salzsäure lösung in Äther behandelt. Das erhaltene Salz wurde aus Ethanol umkristallisiert. Es wurden 6 g 3-Anilino-1-iso propyl-azetidin-hydrochlorid-hemihydrat erhalten.

B. Zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 17,2 g (0,176 Mol) Phosgen in 250 ml Chloroform wurden tropfenweise 30,0 g (0,16 Mol) 3-Anilino-1-isopropylazetidin hinzugegeben. Die Lösung wurde für 2 h am Rückfluß erwärmt und dann wurden 19,4 g (0,19 Mol) Triethylamin bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Lösung wurde für eine weitere Stunde ge rührt und dann wurde die Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure und dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rück stand wurde bei 172-175°C/0,13 hPa destilliert, wo bei das gewünschte Produkt in 39,0 g (Ausbeute: 97%) er halten wurde. Beim Stehenlassen bildeten sich Kristalle, die aus Isopropyläther umkristallisiert wurden. Es wurden 1,5 g (Ausbeute: 53%) 4-Chlormethyl-1-isopropyl-2-on-3- phenylimidazolidin mit einem Schmelzpunkt von 61-63°C erhalten.

C. Es wurde eine Lösung aus 16,0 g (0,063 Mol) 4-Chlormethyl- 1-isopropyl-2-oxo-3-phenylimidazolidin in 200 ml Phosphor oxychlorid für 3 h am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde dann tropfenweise unter Rühren zu flüssigem Ammoniak gegeben. Dann ließ man das über schüssige Ammoniak abdampfen. Der Rückstand wurde aufge trennt in eine verdünnte Salzsäureschicht und eine Iso propylätherschicht. Die saure Schicht wurde mit verdünnter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum einge engt. Der Rückstand von 7,0 g wurde mit einer äquivalenten Menge Fumarsäure in Isopropylalkohol behandelt. Das er haltene Salz wurde aus Ethanol umkristallisiert. Es wurden 8,0 g (Ausbeute: 31%) 4-Chlormethyl-2-imino-1-isopropyl- 3-phenylimidazolidin-fumarat mit einem Schmelzpunkt von 170-171°C erhalten.
Analyse: C₁₇H₂₂ClN₃O₄
berechnet: C 55,51%, H 6,03%, N 11,42%
gefunden: C 55,50%, H 6,07%, N 11,41%.

Claims

1. 2-Iminoimidazolidinverbindungen der allgemeinen Formel worin R eine C_1-4-Alkylgruppe ist, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl und Phenyl, substituiert durch ein oder zwei C_1-4-Alkylreste, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-4-Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl und Phenyl, substituiert durch ein oder zwei C_1-4-Alkylreste und n 1 oder 2 ist und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureaddi tionssalze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine C_1-4-Alkylgruppe ist, R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Phenyl, Dichlorphenyl und Phenyl, sub stituiert durch ein oder zwei C₁-C₄-Alkylreste, R² ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, Phenyl, Chlorphenyl und Phenyl, substituiert durch ein oder zwei C₁-C₄-Alkylreste und n 1 oder 2 ist und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureaddtionssalze.

3. 4-(2-Chlorethyl)-1-ethyl-2-imino-3-phenylimidazolidin-hydrochlorid.

4. 4-(2-Chlorethyl)-3-(p-chlorphenyl)-1-ethyl-2-iminoimidazolidin- hydrochlorid.

5. 4-(2-Chlorethyl)-1-ethyl-3-(2,6-dimethylphenyl)-2-imidazolidin- hydrochlorid.

6. 4-(2-Chlorethyl)-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-1-ethyl-2-iminoimida zolidin-hydrochlorid.

7. 4-(2-Chlorethyl)-1,3-dimethyl-2-phenyl-iminoimidazolidin-fumarat.

8. Pharmazeutische Zubereitungen für die Behandlung von kardiovas kulärer Hypertension, Hyperglycämie, Arrhythmie (Kard.) und Zucker katarakte, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein pharamzeutisch verträgliches Trägermaterial und eine 2-Iminoimidazolidinverbindung nach Anspruch 1 enthält, wobei R₁ und R₂ statt Halogenphenyl hier Chlorphenyl bedeutet.

9. Pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung von Arrhythmie (Kard.), dadurch gekennzeichnet, daß sie ein pharmazeutisch verträg liches Trägermaterial und die 2-Iminoimidazolidinverbindung gemäß An spruch 6 enthält.