DE2043774C3 - In 3-Stellung substituierte 1- [p-<2-Acylaminoäthyl)- phenylsulfonyl] -2- iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen - Google Patents

In 3-Stellung substituierte 1- [p-<2-Acylaminoäthyl)- phenylsulfonyl] -2- iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen

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DE2043774C3 DE2043774A DE2043774A DE2043774C3 DE 2043774 C3 DE2043774 C3 DE 2043774C3 DE 2043774 A DE2043774 A DE 2043774A DE 2043774 A DE2043774 A DE 2043774A DE 2043774 C3 DE2043774 C3 DE 2043774C3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms

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Description

20
Ri einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2—6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl- oder 3-Cyclohexen-l-yl-rest,
R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe und
R3 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe, eine Allylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,
SO2-N N-R1
Y
NH
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. l-[p-(2-Äthoxycarbonylamino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin.
3. 1 -[p-(2-Äthoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
H2N-CH2-CH
SO2-N N-R1
(H)
NH
in welcher
R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Il
R3-O—C—X
40
(III)
in welcher ,45
R3 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und
X ein Halogenatom oder eine von einem Monoester der Kohlensäure abgeleitete Acyloxygruppe bedeutet,
umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in das Additionssalz einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft in 3-Stellung substituierte l-[p-(2-Acylaminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imidazolidine der allgemeinen Formel I
in welcher oder 3-Cyclohexen-l-yl-rest,
65 R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe
Ri einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit und
2—6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen R3 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl- 1—4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe,
eine Allylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, weiche aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen blutzuckerspiegelsenkende Wirksamkeit Sie wirken nicht nur an gesunden Ratten, sondern zeigen im Gegensatz zu Arylsulfonylharnstoffen wie Tolbutamid und Glibenclamid, aber gleich wie die aus der belgischen Patentschrift 7 03 946 bekanntgewordenen 3-substimierten l-Sulfanilyl-2-iminoimidazolidine auch an diabetischen Ratten (Streptozotocin-Diabetes) eine deutliche hypoglykämische Wirkung. Sie zeigen jedoch im Vergleich zu den Verbindungen dieser belgischen Patentschrift wie dem l-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazalidin und dem l-Sulfanilyl^-imino-S-cycIopentyl-imidazolidin, bei gleichen Dosen eine wesentlich stärkeire und teilweise bereits in wesentlichen niedrigeren Dosen eine gleich starke hypoglykämische Wirkung. Demgegenüber ist die Toxizität nur bei einzelnen besonders wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen und in nur geringem Maß erhöht, so daß sich für die erfiindungsgemäßen Verbindungen ein günstigerer therapeutischer Index ergibt
Versuchsbericht
Hypoglykämische Wirksamkeit an gesunden Ratten
Es wurden folgende Substanzen geprüft:
30
l-Sulfanilyl-2-imino-3-n-butyl-imidazolin (gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946),
1 -SuIfanilyl^-imino-S-cydopentyl-imidazolidin (gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946) und der Verbindungen gemäß vorliegender Anmeldung,
l-[p-(2-Äthoxycarbonylamino-äthyl)-phenyl-
sulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
l-[p-(2-n-Butoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonylJ^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin,
l-[p-(2-PhenoxycarbonyIamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
6. l-[p-(2-Methoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methylcyclohexyl)-imidazolidin,
l-[p-(2-Äthoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, l-[p-(2-Isobutoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazoIidin,
9. 1 -[p-(2-Phenoxycarbonylamino-äthyI)-phenylsulfonyI]-2-imino-3-n-butyI-imidazolidin.
Substanz Dosis
mg/kg
Maximale
Senkung des
Blutzuckerspiegels ir. %
des Aussangswertes
DL 50')
mg/kg
Ratte p.o.
1 100 17
2 100 27
3 20 26
100 56
4 100 40
5 20 21
100 41
6 100 34
7 20 19
100 52
8 100 46
9 100 41
490
>400
>400
>400
>400
>400
ca. 4002)
>400
>400
·) DL50 der Verbindung 1 wurde in üblicher Weise durch Verabreichung von verschiedenen Dosen an Gruppen von je 5 oder mehr Ratten (männlich und weiblich) von 120 bis 150 g Gewicht und Ermittlung der D.I. 50 aufgrund der Anzahl der innerhalb 8 Tagen gestorbenen Tiere durch Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Schüll Nr. 298V2 bestimmt Die weiteren Toxizitätsangaben sind aus den Beobachtungen bei den Versuchen über die Blutzuckersenkung abgeleitet Die Angabe >400 bedeuten im vorliegenden Bericht daß bei der betreffenden Dosis keine der 5 Ratten gestorben ist
2) Nach Verabreichung von 400 mg/kg sind 2 von 5 Ratten gestorben. Die Schätzung »ca. 400« kann als streng bezeichnet werden, da die Nüchternheit und die Blutentnahmen während des Versuchs eine erhebliche zusätzliche Belastung bedeuten, so daß erfahrensgemäß bereits Dosen letal wirken können, die niedriger sind als die Dosen, bei welchen in besonderen Toxizitätsversuchen die letale Wirkung beginnt
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann Ri als Alkylgruppe z. B. die Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, ten. Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl, 1-Methyl-butyl-, 1-Äthylpropyl- oder 1,2-Dimethyl-propylgruppe, oder einen geradkettigen oder verzweigten Hexylrest, beispielsweise die n-Hexyl-, Methyl-pentyl-, Dimethylbutyl- oder Äthyl-butylgruppe; und der Substituent R3 als Alkylgruppe die Methylgruppe oder eine der als Beispiele für Ri genannten Alkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Methode
Die Testsubstanzen wurden mit Hilfe von Traganth in Leitungswasser suspendiert und mittels einer Magensonde an Ratten verabreicht, die 6V2 Stunden ke:in Futter erhalten hatten. Die Blutentnahme erfolgte aus dem retroorbitalen Venenplexus unmittelbar vor Verabreichung der Substanz und 2, 4'/2 und 7lh Stunden nach derselben. Der Blutzucker wurde im Auto-anallyzer bestimmt.
Die Versuchssrgebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefaßt:
60 H2N-CH2-CH2-
SO2-N N-R1
NH
65 in welcher
Ri und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III iionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen
Formel IV O
R3-O-C-X
(III)
in welcher
R3 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und
X eic Halogenatom oder eine von einem Monoester der Kohlensäure abgeleitete Acyloxygruppe bedeutet,
umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalis in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt
Als Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere Chlor- bzw. Bromameisensäureester in Betracht, in denen R3 die unte. der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat Geeignete Acyloxyverbindungen der allgemeinen Formel III sind Pyrokohlensäureester der allgemeinen Formel IHa
O O
Il Il
R3-Q-C-O-C-OR3
(IHa)
R-CO -N-CH2-CH2
SO3H
15
20 in welcher
R einen einfachen Alkyl- bzw. Arylrest, beispielsweise eine Methyl-, bzw. eine Phenylgruppe darstellt, mit 2-Amino-2-imidazolin-derivaten der allgemeinen Formel V,
(V)
N N-R1
in welcher R3 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat Diese Substanzen können beispielsweise durch Umsetzung von Chlorameisensäureestern mit Alkalisalzen von Monoestern der Kohlensäure erhalten werden. Es können jedoch auch gemischte Pyrokohlensäureester verwendet werden. In diesem Fall stellt einer der Reste R3 eine Methyl- oder eine Äthylgruppe dar. W. Thoma, H. Rinke (Liebigs Ann. Chem. 624, 30 [1959]).
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei Temperaturen zwischen —20° und +20° in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als solche kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchic rid und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Ein Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel III wird erfindungsgemäß vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt. Als solche können anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natriumhydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen verwendet werden. Es können ferner auch Calciumoxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, Diisopropylamin, oder Kollidin. Diese können, im Überschuß zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Anstelle von Aminen der allgemeinen Formel II können bei der erfindungsgemäßen Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester auch N-Alkalimetallderivate dieser Verbindungen, wie z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate eingesetzt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen und können z. B. in der Weise hergestellt werden, daß man ein reak-NH2
in welcher
Ri und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und anschließend die Acylschutzgruppe (R-CO-) hydrolytisch abspaltet Die intermediär erhaltenen, von der Formel II abgeleiteten N-Acylverbindungen sind ebenfalls bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.
Als reaktionsfähige Derivate einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel V kommen Halogenide, insbesondere Chloride und Anhydride der allgemeinen Formel IVa,
RCO-N-CH2-CH2-H
(IVa)
in welcher R die unter Formel IV angegebene Bedeutung hat, in Betracht Die Anhydride der allgemeinen Formel IVa können in einfacher Weise durch Umsetzung von entsprechenden substituierten Sulfonsäurehalogeniden mit Salzen von entsprechend substituierten Sulfonsäuren erhalten werden.
Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, indem man das p-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid (hergestellt analog E. Miller,]. Amer. Chem. Soc. 62, 2101 [1940]) mit entsprechend der Definition für Ri N-substituierten N-(2-Bromalkyl)-cyanamiden in alkalischem Medium umsetzt.
Die Darstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt nach den allgemein bekannten Darstellungsmethoden für Chlorameisensäureester.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben können peroral oder parenteral appliziert werden. Zur Salzbildung können physiologisch unbedenkliche anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Maleinsäure verwendet werden, aber auch blutzucker-
senkende Sulfonylharnstoffe, wie B. p-Toluolsulfonylbutyl-harnstoff, p-ChlorbenzoI-sulfonyl-propyl-harnstoff und p-[2-(2-Methoxy-5-chIor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl-cyclohexyl-harnstoff. Die täglichen Dosen liegen zwischen 0,1 und 100 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees oder Tabletten, enthalten vorzugsweise 10—200 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, wobei der Wirkstoffgehalt 20—80 Gewichtsprozent beträgt. Zur Herstellung von Tabletten und Dragees kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten. Die Tabletten und Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NazSjOs) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:
a) 1000 g l-[p-(2-Butoxycarbonylamino-äthyI)-phenylsuifonyl]-2-imino-3-äthyl-imidazolidin werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wäßrigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk. 10.0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 1000 g l-[p-(2-Butoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
345,0 g Lactose und der wäßrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,0 g krist Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Aus einer Lösung von 37,0 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-äthyl-imidazolidin-dihydro- chlorid vom Smp. 242—244° in 50 ml Wasser wird die Base durch Zugabe von 120 ml 2 η-Natronlauge freigesetzt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Der mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird mit 11,0 g Triäthylamin vermischt und in einen Tropftrichter überführt, der sich an einem kühlbaren, mit Rührer versehenen Reaktionsgefäß befindet. Das Reaktionsgefäß wird außerdem noch mit einem zweiten Tröpitnciier verseilen, in uem siCn eine L.osung von 13,7 g Chlorameisensäurebutylester in 100 ml Methylenchlorid befindet. Nun werden die beiden Lösungen unter Rühren in der Weise in das Reaktionsgefäß getropft, daß pro Zeiteinheit etwa äquimolare Mengen der Reaktanden zufließen, wobei die Temperatur durch Kühlen ständig zwischen 0 und +10° gehalten wird. Nach beendigter Zugabe wird die Reaktionslösung eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Das zurückbleibende, rohe 1 -[p-(2-Butoxycarbonylamino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-äthyl-imidazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 123—124°.
Die in diesem und den folgenden Beispielen als Ausgangsmaterialien verwendeten Dihydrochloride von in 3-StelIung verschieden substituierten l-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imidazolidinen der allgemeinen Formel II können beispielsweise durch Umsetzung entsprechend substituierter 2-Arnino-imidazoüne mit p-(2-Acylamido-äthyl)-benzolsuIfochloriden und nachfolgende hydrolytische Abspaltung des Acylrestes mit wäßriger Salzsäure erhalten werden, wie es im folgenden für das p-[2-(Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid beschrieben wird:
a) In eine Lösung von 8,5 g Natriumhydroxid in 85 ml Wasser werden 17,8 g l-Butyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid eingetragen. Die erhaltene klare Lösung wird dann mit einer Lösung von 26,6 g p-(2-Acetamidoäthyl)-benzolsulfochlorid in 100 ml Aceton versetzt, wobei Erwärmung auftritt Die Mischung wird '/2 Stunde auf 9C° erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 1-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino-3-butyI-imidazolidin wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt dann bei 130-131°.
Das p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfochlorid kann wie folgt erhalten werden:
16,3 g N-Phenäthyl-acetamid werden unter Rühren in 35,0 g Chlorsulfonsäure eingetragen. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden bei 60° gerührt und dann auf Eis gegossen, wobei sich das rohe p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfochlorid in kristalliner Form abscheidet Es wird abfiltriert, im Vakuum getrocknet und als Rohprodukt weiterverarbeitet
b) Eine Lösung von 36,7 g l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin in 370 ml 2 η-Salzsäure wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend im Vakuum eingedampft Das zurückbleibende Öl wird mit warmem Äthanol aufgenommen. Beim Abkühlen kristallisiert das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfony]]-2-imino-3-butyI-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 231 —233° aus.
Beispiel 2 Beispiel 3
ίο
Analog Beispiel 1 werden aus jeweils 39,8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imid- azolidin-dihydrochlorid vom Smp. 231—233° erhalten:
a) mit 10,9 g Chlorameisensäureäthylester das l-[p-(2-
ÄthoxycarbonyIamino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin vom Smp. 119—120° (aus Essigester),
b) mit 12,1 g Chlorameisensäureallylester das l-[p-(2-
Allyloxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfOnyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin vom Smp. 108—109° (aus Essigester),
c) mit 13,7 g Chlorameisensäurebutylester das l-[p-(2-
Butoxycarbony!amino-äthyl)-pheny!su!fony!]-2-imino-3-butyl-imidazoIidin vom Smp. 114—115° (aus Essigester),
d) mit 13,7 g Chlorameisensäure-isobutylester das
l-[p-(2-Isobutoxycarbonylamino-äthyl)-phenyI-sulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin vom Smp. 137-138°,
e) mit 12,3 g Chlorameisensäure-isopropylester das l-[p-(2-Isopropoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin vom Smp. 115-116°,
f) mit 15,7 g Chlorameisensäure-phenylester das
l-[p-(2-Phenoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino-3i-butyl-imidazolidin vom Smp. 145-146°,
g) mit 17,1 g Chlorameisensäure-benzylester das
l-[p-(2-Benzyloxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin vom Smp. 106-108°.
20
25
30
35
Analog Beispiel 1 werden aus jeweils 41,0 g l-[p-(2-AminoäthylJ-phenylsulfonylJ^-imino-S-cyclopentylimidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 270° (Zers.) erhalten:
a) mit 10,9 g Chlorameisensäureäthylester das l-[p-
(2-Äthoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfony!]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 111 bis 112°,
b) mit 12,3 g Chlorameisensäure-isopropylester das
l-[p-(2-Isopropoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 167 bis 168°,
c) mit 13,7 g Chlorameisensäure-butylester das l-[p-
(2-Butoxycarbonylamino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 114 bis 115°,
d) mit 13,7 g Chlorameisensäure-isobutylester das
l-[p-(2-lsobutoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 144 bis 145°,
e) mit 12,1 g Chlorameisensäure-allylester das l-[p-
(2-Allyloxycarbonylamino-äthyI)-phenylsulfonyI]-2-imino-3-cyclopenty]-imidazolidin vom Smp. 113 bis 115°.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 werden aus jeweils 42,4 g l-[p-(2-Aminoäthyty-phenylsulfonyrj^-irnino-S-cyclohexyl- imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247—250° erhalten:
50
55
60
a) mit 10,8 g Chlorameisensäure-äthylester das l-[p-(2-Äthoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyI]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 118 bis 119°,
b) mit 13,7 g Chlorameisensäure-butylester das l-[p-(2-Butoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2- imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 123 bis 124°,
e) mit 15,7 g Chlorameisensäure-phenylester das l-[p-(2-Phenoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyI]- 2-imino-3-cyc!ohexyl-imidazolidin vom Smp. 151 bis 152°.
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 werden aus jeweils 43,7 g l-[p-(2-AminoäthylJpnenylsulfonyl^-irnino-S-^-rnethylcyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid vom Zersetzungspunkt 260° erhalten:
a) mit 9,5 g Chlorameisensäure-methylester das
l[p-(2-Methoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methyIcyclohexyl)-imidazolidin vom Smp. 118-120°,
b) mit 10,9 g Chlorameisensäure-äthylester das l-[p-
(2-Äthoxycarbonylamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methylcyclohexyl)-imidazoIidin vom
Beispiel 6
Analog Beispiel 1 werden erhalten:
a) aus 42,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylEulfonyI]-
2-imino-3-(l,2-dimelhy!-buty!)-imidazo!idir.-dihydrochlorid und 10,9 g Chlorameisensäure-äthylester das l-[p-(2-Äthcxycarbonylamino-äthyl)-phe-
nylsulfonyl]-2-imino-3-( 1,2-dimethyl-butyl)-imidazolidin, Smp. 75—78°;
b) aus 38,1 g l-[p-(2-Amino-äthyi)-phenylsuIfonyl]-2-imino-3-allylimidazolidin-dihydrochlorid >md 10,9 g Chlorameisensäure-äthylester das l-[p-
(2-ÄthoxycarbonyIamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-aIlyl-imidazolidin, Smp. 123—125°;
c) 42,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyI]-2-imino-S^S-cyclohexen-l-ylJ-imidazoIidin-dihydrochlorid und 16,3 g Chlorameisensäure-cyclohexylester das 1 -[p-(2-CycIohexyloxycarbonylamino-äthyI)-
phenylsulfonyl]-2-imino-3-(3-cycIohexen-l-yl)-imidazolidin, Smp. 146—148°;
d) aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-
2-imino-3-cyclohexyl-4-methyIimidazolidin-dihydrochlorid und 10,9 g Chlorameisensäure-äthylester das l-[p-(2-ÄthoxycarbonyIamino-äthyl)-
phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-4-methylimidazolidin, Smp. 136—138°;
e) aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsuIfonyI]-
2-imino-3-cyclopentyl-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 10,9 g Chlorameisensäure-äthylester das l-[p-(2-ÄthoxycarbonyIamino-äthyl)-phenylsulfonyl^-imino-S-cyclopentyl^-äthylimidazolidin, Smp. 75—77°;
g) aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentylimidazolidin-dihydrochlorid und 13,7 g Chlorameisensäure-isobutylester das
l-[p-(2-Isobutoxycarbonylamino-äthyl)-phenyI-sulfonylJ^-imino-S-cyclopentyl-imidazoIidin, Smp. 144-145°.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. In 3-Stellung substituierte !-[p-ß-AcylaminoäthylVphenylsulfonylJ-l-imino-imidazolidiiie der allgemeinen Formel I
R3-O-C-N-CH2-CH,-H
in welcher
15
DE2043774A 1969-09-04 1970-09-03 In 3-Stellung substituierte 1- [p-<2-Acylaminoäthyl)- phenylsulfonyl] -2- iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen Expired DE2043774C3 (de)

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