DE2043756C3

DE2043756C3 - In 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Acetoacetamidoäthyl)-phenylsulfonyl] -2-iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen

Info

Publication number: DE2043756C3
Application number: DE2043756A
Authority: DE
Inventors: Henri Dr. Arlesheim Dietrich; Claude Dr. Basel Lehmann
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-09-04
Filing date: 1970-09-03
Publication date: 1979-10-25
Also published as: IE34501L; FI52462C; YU220170A; SU376941A3; CA920136A; NL7012723A; PL73405B1; BE755681A; CH518943A; YU34037B; US3794737A; GB1305836A; NL164555B; FR2070667A1; FI52462B; SE367409B; IL35221A; NO129742B; DK123356B; DE2043756A1

Description

in welcher

Ri einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1—6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, 3-Cyclohexen-l-yl oder Cycloheptylrest oder einen Benzyl- oder /?-Phenyläthylrest und

R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe bedeutet,

H-N-CH₂-CH,-

in welcher

Ri und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Diketen umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in das Salz einer anorganischen oder SO₂-N N—R,

NH

und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 1 -[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(U)

-SO₂-N₁ ,N-R₁

NH

organischen Säure überführt.

4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft in 3-Stellung substituierte imidazolidine der allgemeinen Formel I

l-[p-(2-Acetoacetamidoälhyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-

O H

CH₃-C-CH₂-C- N-CH₁-CH₂

in welcher

Ri einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1—6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, 3-Cyclohexen-l-yl oder Cycloheptylrest oder einen Benzyl- oder j3-Phenyläthylrest und

R₂ Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe bedeutet,

und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen blutzuckerspiegelsenkende Wirksamkeit. Sie wirken nicht nur an gesunden Ratten, sondern zeigen im Gegensatz zu Arylsulfonylharnstoffen wie Tolbutamid und Glibenclamid, aber gleich wie die aus der belgischen Patentschrift 7 03 946 bekanntgewordenen 3-substituierten l-Sulfanilyl-2-imino-imidazolidine auch an diabetischen Ratten (Streptozotocin-Diabetes) eine deutliche hypoglykämische Wirkung. Sie zeigen jedoch SO₂-N N-R₁

NH

50

55

60 im Vergleich zu den Verbindungen dieser belgischen Patentschrift, wie dem l-Sulfanilyl-2-imino-3-butylimidazolidin und dem l-Sulfanilyl^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin, bei gleichen Dosen eine wesentlich stärkere, und teilweise bereits im wesentlichen niedrigeren Dosen eine gleich starke oder ebenfalls stärkere hypoglykämische Wirkung. Demgegenüber ist die Toxizität nur bei einzelnen, besonders wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen und in nur geringem Maß erhöht, so daß sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen ein günstigerer therapeutischer Index ergibt.

Versuchsbericht I

Hypoglykämische Wirksamkeit an gesunden Ratten
Es wurden folgende Substanzen geprüft:

1. l-Sulfanilyl-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946),

2. 1 -SuIf anilyl-2-imino-3-cyclopenty!-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946) und der Verbindungen gemäß vorliegender Anmeldung:

3. 1 -[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyI-4-methyl-imidazolidin,

4. 1 -[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazo]idin,

5. 1 -[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin,

6. 1 -[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-Imino-3-cyclohexyl-imidazoiidin,

7. 1 -[p-(2-Acetoacetamido-äthy l)-ph enylsulf onyl]-2-imino-3-(3-cyclohexen-l-yl)-imidazolidin.

Methode

10

15

Die Testsubstanzen wurden mit Hilfe von Traganth in Leitungswasser suspendiert und mittels einer Magensonde an Ratten verabreicht, die 6'/2 Stunden kein Futter erhalten hatten. Die Blutentnahme erfolgte aus dem retroorbitaien Venenplexus unmittelbar vor Verübreichung der Substanz und 2,4'/2 und 71/2 Stunden nach derselben. Der Blutzucker wurde im Auto-analyzer bestimmt.

Die Versuchsergebnisse sind in folgender Tabelle Zusammengefaßt:

Substanz

Dosis
mg/kg

100
100

20
100

20

10

Maximale	DL 50')
Senkung des	mg/kg
Blutzucker	Ratte p. 0
spiegels in %
des Ausgangs
wertes
17	490
27	>400
35	ca. 4002)
54
25	>400
54
33	ca. 4003)
60
46	>100 <
68
43	>400
55

30

35

40

45

') Die Toxizität der Verbindung 1 wurde in üblicher Weise durch Verabreichung von verschiedenen Dosen an Gruppen von je 5 Ratten (männlich und weiblich) von 120 bis 150 g Gewicht und Ermittelung der D. 1.50 aufgrund der Anzahl der innerhalb 8 Tagen gestorbenen Tiere durch Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Schüll Nr. 298'/2 bestimmt. Die weiteren Toxizitätsangaben sind aus den Beobachtungen bei den Versuchen über die Blutzuckersenkung abgeleitet. Die Angabe >400 bedeutet, daß bei der betreffenden Dosis höchstens eine von 5 Ratten gestorben ist.

2) Nach 100 mg/kg sind 0 von 5, nach 400 mg/kg 3 von 5 Ratten gestorben.

3) Nach 100 mg/kg sind 0 von 5, nach 400 mg/kg 3 von

5 Ratten gestorben. Die Schätzung »ca. 400« kann trotz- _b0 dem als streng bezeichnet werden, da die Nüchternheit und die Blutentnahmen während des Versuchs eine erhebliche zusätzliche Belastung bedeuten, so daß erfahrensgemäß bereits Dosen letal wirken können, die niedriger sind als die Dosen, bei welchen in besondern Toxizitiltsversuchen die letale Wirkung beginnt.

■<) Nach 100 mg/kg sind 0 von 5, nach 400 mg/kg 5 von ^b3 5 Ratten gestorben. Die außerhalb der Versuchsreihe, d.h. wie bei Verbindung 1 bestimmte DL50 beträgt 3080 mg/kg.

Versuchsbereicht II

Hypoglykämische Wirksamkeit an Streptozotocindiabetischen Ratten

Es wurden folgende Substanzen geprüft:

1. 1 -SuIf anilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin (gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946),

2. 1 -SuIf anilyl-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin (gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946),

3. 1 -[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin (gemäß vorliegender Anmeldung, Verbindung Nr. 6 von Versuchsbericht I),

4. l-(p-Tolylsulfonyl)-3-butyl-harnstoff (Tolbutamid),

5. Glibenclamid.

Methodik

Streptozotocin wird männlichen SIV-50-Ratten von ca. 200 g Körpergewicht in einer Dosis von 55—65mg/kg i.v. injiziert (vgl. A. Ju nod et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 126, 201-205 [1967]).

Die Injektion von Streptozotocin führt zu einer Diabetes-ähnlichen Stoffwechsellage, die charakterisiert ist durch:

a) hohe Blutzuckerwerte (350—500 mg % gegenüber normal 100—115),

b) hohe Glucoseausscheidung im Urin (ca. 100 mg/ml) bei stark erhöhtem Urinvolumen (um 100 ml/ 24 Stunden),

c) Fehlen von Ketonkörpern im Urin (Ketostix),

d) nahezu normale Plasmainsulinwerte,

e) drastisch herabgesetzter Pankreasinsulingehalt (ca. 2% des Gehaltes von Kontrolltieren).

Die mit Streptozotocin behandelten Versuchstiere besitzen demnach eine für das Überleben noch ausreichende endogene Insulinproduktion, verfugen aber nicht mehr über nennenswerte Insulinreserven im Pankreas, die bei Belastung freigesetzt werden könnten. Beginnend 2 Wochen nach der Streptozotocin-Injektion werden die nun diabetischen Ratten mehrmals, jedoch höchstens einmal pro Tag und fünfmal pro Woche zur Bestimmung der hypoglykämischen Wirkung von Prüfsubstanzen verwendet. Die Verabreichung derselben erfolgt als Suspensionen. Die Blutentnahmen erfolgen aus dem retroorbitaien Venenplexus unter leichter Narkose und werden wegen der wiederholten Verwendung der diabetischen Versuchstiere auf 2 pro Tag limitiert: Die erste Blutentnahme erfolgt unmittelbar vor der Verabreichung der Früfsubstanz zur Bestimmung des Blulzucker-Ausgangswertes und die zweite 3 Stunden nach Verabreichung zur Bestimmung des Versuchswertes. Zwischen den beiden Blutentnahmen erhalten die Tiere kein Futter. Der Blutzucker wird im Autoanalyzer nach der Ferricyanid-Methode bestimmt, zuvor wird das Blut mit 39 Volumen 3%iger Trichloressigsäure deproteinisiert.

In der nachfolgenden Tabelle II sind neben den Resultaten der Blutzuckerbestimmungen nach Verabreichung der Prüfsubstanzen auch die Resultate der entsprechenden Kontrollbestimmungen an Streptozotocindiabetischen Ratten, die keine Prüfsubstanz erhielten, sowie die jeweilige Anzahl Versuchstiere angegeben.

Tabelle II

Substanz

Dosis in

mg/kg

p.o.

Anzahl Versuche
Kontrolle Substanz

Änderung des Blutzuckerspiegels nach 3 Stunden') in
des Ausgangswertes

Kontrolle

Substanz

Differenz = substanzbedingter Effekt

100
100

100
300

200

100
200

10
10

116

10
10

56

10
10

- 6,0

- 9,4

- 8
-14

- 3
-11

- 4,1

-11,3

- 9,2

3h
6h
3h
6h

-22,0
-25,5

-22
-24
-29
-29

- 9,4

- 9,6
-13,3

-16,0
-16,1

-14
-10
-26
-18

- 5,3

+ 17

- 4,1

') Betrifft Verbindungen 1, 2, 4 und 5. Bei Verbindung 3 sind auch entsprechende Werte und zugehörige Kontrollwerte nach 6 Stunden angegeben.

Ii den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann Γ.1 als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tertButyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Äthyl-propyl- oder 1,2-Dimethyl-propylgruppe, oder ein geradkettiger oder verzweigter Hexylrest, beispielsweise eine n-Hexyl-, Methyl-pentyl-, Dimethyl-butyl- oder Äthyl-butylgruppe sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

H-N-CH₂-CH₂-

eine Methyl-, bzw. eine Phenylgruppe darstellt, mit 2-Amino-2-imidazolidin-derivaten der allgemeinen Formel IV

R — CO — N-CH₂-CH₂

SO₃H

-SO₂-N N-R₁

NH

(II)

in welcher

Ri und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Diketen umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei Temperaturen von -20° C bis +30⁰C vorzugsweise bei -10° bis 0° in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als solche kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und niedere Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel 11 sind ihrerseits neue Verbindungen und können beispielsweise in der Weise hergestellt werden, daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel III

(IV)

in welcher

Ri und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben umsetzt und anschließend die Acylschutzgruppe (R-CO-) hydrolytisch abspaltet. Die intermediär erhaltenen, von der Formel II abgeleiteten N-Acylverbindungen sind ebenfalls bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.

Als reaktionsfähige Derivate einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel III kommen Halogenide, insbesondere Chloride und Anhydride der allgemeinen Formel IHa

RCO-N-CH₂-CH

(III)

in welcher

R einen einfachen Alkyl- bzw. Arylrest, beispielsweise

in Betracht. Die Anhydride der allgemeinen Formel IHa können in einfacher Weise durch Umsetzung von entsprechenden substituierten Sulfonsäurehalogeniden mit Salzen von entsprechend substituierten Sulfonsäuren erhalten werden.

Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, indem man das p-(2-Aminoäthyl)-benzolsultonamid (hergestellt analog E. Miller, J. Amer. Chem. Soc. 62, 2101 [1940]) mit entsprechend der Definition für Ri substituierten N-(2-Bromalkyl)-cyanamiden in alkalischem Medium umsetzt.

Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben können peroral, rektal oder parenteral appliziert werden. Zur Salzbildung können physiologisch unbedenkliche an-

organische oder organische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Maleinsäure verwendet werden, aber auch blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe, wie z. B. p-Toluolsulfonyl-butylharnstoff, p-C'morbenzoisuironyi-propyl-harnstoff und p-[2-(2-

Methoxy-5-chIor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonylcyclohexyl-harnstoff. Die täglichen Dosen liegen zwischen 0,1 und 100 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees oder Tabletten enthalten vorzugsweise 10—200 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, wobei der Wirkstoffgehalt 20-80 Gewichtsprozent beträgt Zur Herstellung von Tabletten und Dragees kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calziumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten. Die Tabletten und Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat z. B. in Mischung mit Füllstoffen, w^:e Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten jnd Dragees näher erläutern:

a) 1000 g l-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohex-3-enyl-imidazolidin werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt die Mischung mit einer wäßrigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magncsiurnstcara: und 20,Gg kolloidales Siliciumdioxid zu und preß* die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 100 g l-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyrj-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, 345,0 g Lactose und der wäßrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,0 g krist Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel

35,8 g l-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst, mit 500 ml 2 η-Natronlauge versetzt, die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet. In die so erhaltene auf —10° abgekühlte Lösung des l-[p-(2-Amino-

äthyl)-pheny!sulfonyl]-2-imino-3-methylimidazolidin wird unter Rühren eine Lösung von 8,5 g Diketen in ml Methylenchlorid eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei —10° bis 0° nachgerührt und anschließend im Rotationsverdampfer bei einer Wasserbadtemperatur von ca. 40° im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Das reine l-[p-(2-Acetoacetamidoäthyl)-phenylsulfonyI]-2-imino-3-methyI-imidazo- lidin schmilzt bei 120-121°.

Analog werden durch Umsetzung mit jeweils 8,5 g Diketen erhalten:

a) aus 38,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin-dihydrochIorid vom Smp. 232-233° das l-[p-(2-Acetoamido-äthyl)-phenylsulionyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin vom Smp. 91-91,5°,

b) aus 39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazoIidin-dihydrochlorid vom Srnp. 259—260" das i-[p-(2-Acetoacetamidoäthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-butyI-imidazolidin vom Smp. 138-139°,

c) aus 42,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-( 1,2-dimethylbutyl)-imidazolidin-dihydrochlorid (glasartig erstarrt) das 1-[p-(2-Acetoacetamido-äthyO-phenylsulfonylj^-imino-S-il^-dimethylbutyl)-imidazolidin als öl,

d) aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Zers.-Pkt 270° das l-[p-(2-Acetoacetami-

do-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentylimidazolidin vom Smp. 118—119°,

e) aus 42,1 g l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenyIsulfonyl]-

2-imino-3-(3-cyciohexen-1 -yl)-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 245—247° das 1-[p-(2-Aceto-

acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(3-cyclohexen 1 yl) ärnidazolädir. vom Srnp. 102 -103°,

f) aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247—250° das l-[p-(2-Acetoacetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 107—108°,

g) aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid vom Zers.-Pkt 260° das l-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-me- thyl-cyclohexyl)-imidazolidin vom Smp. 119—120°,

h) aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-cyclohepty]-imidazolidin-dihydrochlorid vom Zers.-Pkt 280° das l-[p-(2-Acetoacetami-

do-äthyty-phenylsulfonylj^-imino-S-cycloheptylimidazolidin vom Smp. 102°,

i) aus 44,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-phenyI-äthyl)-imidazolidin-dihydro-

chlorid das !-[p-^-Acetoacetamido-äthylJ-phenyl-

sulfonyl]-2-imino-3-(2-phenyläthyl)-imidazoiidin vom Smp. 113-117°,

j) aus 43,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyI]-2-imino-3-benzyl-imidazolidin-dihydrochlorid das

l-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsuIfonyl-2-imino-3-benzyl-imidazolidin vom Smp. 136,5 bis 138°,

k) aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-4-methyl-imidazolidin-dihy-ι ο drochlorid das l-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-4-methyl-imid- azolidin vom Smp. 130-133°,
1) aus 42,5 g l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyi-4-äthyl-imidazoiidin-dihydrochlo- rid das l-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-äthyl-imidazolidin vom Smp. 93-94°,
m) aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyI]-

2-imino-3-cyclopentyl-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid das l-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phe-

nylsulfonylj^-imino-S-cyclopentyl^-äthyl-imidazolidin vom Smp. 80—82°,
n) aus 41,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-

2-imino-3-butyI-4-methyl-imidazoiidin-dihydrochlorid das !-[p-^-Acetoacetamido-äthylJ-phenyl-

sulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-methyl-irnidazolidin
vom Smp. 104,5-105,5°.

Die als Ausgangsmalerialien verwendeten Dihydro- jo chloride von in 3-Stellung verschieden substituierten l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-iinino-imidazolidinen können z. B. in einfacher Weise durch Umsetzung von p-Acyiamido-äthyi-benzolsulfochlorid mit entsprechend substituierten 2-Amino-imidazolinen der Formel IV und anschließende hydrolytische Abspaltung des Acylrestes der p-Acylamido-äthylgruppe mit wäßriger Salzsäure erhalten werden, wie es im folgenden für das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid beschrieben wird:

oc) In eine Lösung von 17 g Natriumhydroxid in 170 ml Wasser werden 40,8 g l-CyclohexyI-2-amino-imidazolin-hydrochlorid eingetragen. Die erhaltene klare Lösung wird mit einer Lösung von 52,4 g p-(2-Acetamidoäthyl)-benzol-sulfochlorid in 200 ml Aceton vermischt, wobei Erwärmung auftritt. Die Mischung wird eine halbe Stunde auf 90° erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene, rohe 1-[p-

(2-Acetamido-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-cycIohexyl-imidazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 181 — 183°.

Das verwendete Sulfochlorid kann wie folgt dargestellt werden: In 35,0 g Chlorsulfonsäure werden unter Rühren 16,3 g N-Phenäthylacetamid portionsweise eingetragen. Die erhaltene Mischung wird 3 Stunden bei 60° gerührt und auf Eis gegossen, wobei sich das p-(2-Acetamido-äthyl)-benzoIsulfochIorid in kristalliner Form abscheidet. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und als Rohprodukt weiterverarbeitet.

ß) Eine Lösung von 39,2 g des nach der obigen Vorschrift dargestellten l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidins in 370 ml 2 η-Salzsäure wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das rohe, ölige l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycIohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid wird mit warmem Äthanol aufgenommen. Es kristallisiert in der Kälte aus der äthanolischen Lösung aus und schmilzt bei 247—250°.

Claims

Patentansprüche:

1. In 3-Ste]Iung substituierte !-[p-P-Acetoacetamidoiithyil-phenylsulfony^-I-imino-imidazolidine der allgemeinen Formel I

R, O OH f

Ii Il I

CH₃-C-CH₂-C-N-CH₂-CH