DE1912847B2 - Im Imidazolidinrest substituierte 1-(p-Acylamidoäthyl-benzolsulfonyl)-2imino-imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Im Imidazolidinrest substituierte 1-(p-Acylamidoäthyl-benzolsulfonyl)-2imino-imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
Description
C=N
in der R1 und R2 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise unter Ringschluß kondensiert oder
e) einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel X
H1R2
C-H
R3-CO-N-CH2-CH2
H
H
CsN
(X)
H1R2
N-R1
N-H
(D
to
15
20
25
30
in der R2 und R3 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel XI
R1-NH2 P(I)
in der Rj die unter Formel I angegebene Bedeutung
hat. in an sich bekannter Weise kondensiert und cyclisiert und gegebenenfalls eine nach a) bis e)
erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie
Träger- und Hilfsstoffen.
40
Die Erfindung betrifft im Imidazolidinrest substituierte
1 -(p-AcylamidoäthyIbenzolsulfonyl)-2-iminoimidazolidine und ihre Additionssalze mit anorganischen
oder organischen Säuren, Analogieverfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, welche
diese Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
55
60
Rj-CO-N-CH2-CH2
H
H
R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen
oder eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, wobei diejenige mit 6 Kohlenstoffatomen
durch Methyl substituiert sein kann.
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
höchstens 2 Kohlenstoffatomen, und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgnippe oder
Chloralkylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen,
eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wobei diejenige mit 6 Kohlenstoffatomen durch Methyl substituiert
sein kann, eine Cyclohexenylgruppe, die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann oder
eine Phenylgruppe, die durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy ein- bis dreifach substituiert
sein kann, bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen, insbesondere das
l-fp-[2-(m-Methoxy-benzamido)-äthyl]-
phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-
imidazolidin,
'-[p-p-iCvclohexan-carboxamidoJ-äthyl]-
phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-
imidazolidin,
l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenyIsuIfonyll-
2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
l-[p-(2-Vaieramido-äthyl)-phenylsuIfonyl]-
2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin und
l-[p-(2-Acrylamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-butyl-imidazolidin,
bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung
der Zuckerkrankheit charakterisieren.
Die hypoglykämische Wirkung wurde mittels Standardversuchen an Warmblütern, z. B. an Ratten,
nachgewiesen.
Die Anwendbarkeit der bekannten Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe ist insofern beschränkt,
als mit ihnen nur solche Patienten behandelt werden können, die noch zu einer Insulinausschüttung
im Stande sind. Demgegenüber ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen zusätzlich zu diesem
Patientenkreis auch die Behandlung von solchen Diabetikern, die durch Sulfonylharnstoffe nicht mehr
zu einer genügenden Insulinausschüttung angeregt werden können. Als weitere zusätzliche positive Wirkung
ist hervorzuheben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Aufnahme und die Oxidation von
Glukose in Fettzellen hemmen und damit zu einer Aushungerung des Fettgewebes führen. Die dadurch
erzielbare Gewichtsreduktion ist gerade bei der Behandlung der häufig adipösen Altersdiabetiker von
erheblicher Bedeutung (vgl. Medizinische Welt, Band 23 [1972], S. 679 ff.). Auch die Toxizizäz der
erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in einem Rahmen, der die praktische Anwendung zuläßt.
Von den antidiabetisch wirksamen bekannten Biguaniden ist bekannt, daß sie nur in frühen Stadien
von Diabetes einsetzbar sind, daß sie die Insulinsekretion der ^-Zellen nicht zu stimulieren vermögen,
sondern sogar auf indirektem Wege einen pathologisch erhöhten Insulinspiegel senken, und daß sie eine Reihe
von unerwünschten Nebenwirkungen, wie die nach hohen Dosen auftretenden gastrointestinalen Unverträglichkeitserscheinungen,
die sich in Appetitlosigkeit, Erbrechen und Durchfällen äußern können.
hervorrufen (siehe Ehrhardt/Ruschig »Arzneimittel«,
Band 3, Seite 296, Verlag Chemie, 1972).
Die hypoglykämische Wirkung und die orale Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen 6 bis
79 wird in der nachstehenden Tabelle 1 ebenso wie die unter gleichen Versuchsbedingiingen erhaltenen
Ergebnisse der aus der DE-OS 16 95 014 bekannten strukturell ähnlichen Verbindungen 1—5 aufgeführt.
Diese Ergebnisse wurden nach folgender Melhode erhalten:
Die Testsubstanzen wurden oral in einer Dosis von 100 mg/kg in Form einer Traganthsuspension mittels
einer Magensonde an männlichen Ratten, die seit
IO
6,5 Stunden kein Futter mehr erhalten hatten, appliziert.
Die Blutentnahme erfolgte aus dem retroorbitalen Venenplexus. Der Blutzuckergehalt wurde nach
der Methode von Hoffman, J. Biol. Chem. 120, 51 (1937) mittels eines Autoanalyzers bestimmt. In
einigen der Experimente wurde Blut von einer Schwanzvene entnommen und der Blutzuckergehalt
nach der Methode von Hagedorn und Jensen (Biochem. Z. 135, 46 [1923]) bestimmt.
Die Überlebensraten, d. h. die Verhältnisse der Anzahlen überlebender Tiere zu den Anzahlen behandelter
Tiere, wurden 71I2 Stunden nach Applikation der
Testsubstanzen bestimmt.
Substanz 100 mg/kg p. o.
Maximale Senkung Verhältnis
des Blutzuckerspiegels Anzahl überlebender Tiere
in % des Ausgangs- Anzahl behandelter Tiere
wertes
wertes
mg/kg p. o.
100 400
1 l-Sulfaniryl-2-imino-3-bulyl-imidazolidin -20 gemäß DE-OS 1695014
2 l-Sulfanilyl-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin —25 gemäß DE-OS 16 95014
3 l-Sulfanilyl-2-imino-3-tert.-butyl-imidazolidin —27 gemäß DE-OS 1695014
4 l-Sulfanilyl-2-imino-3-isopropyl-imidazo!idin —25 gemäß DE-OS 1695014
5 l-SuIfanilyl-2-imino-3-cycIopentyl-imidazolidin —25 gemäß DE-OS 1695014
6 l-[p-[2-(o-Chlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]- —45 2-imino-3-butyl-imidazolidin
7 l-[p-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]- -55 phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin
8 l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —47 3-butyl-imidazolidin
9 l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfony]]-2-imino- —45 3-tert.butyl-imidazolidin
10 l-[p-[2-(3-Methoxybenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]- —48
2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
11 l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —63
S-cyclohexyl-S-methyl-imidazolidin
12 l-[p-(2-Propionamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —53 3-cycIohexyl-imidazolidin-hemihydrat
13 l-[p-[2-(2-Methylbutyrarnido)-äthyl]-phenylsulfonyl]- -50
2-imino-3-butyl-imidazolidin
14 l-[p-(2-Isovaleramidoäthyl)-phenvlsulfonyl]-2-imino- —46 3-butyl-imidazolidin
15 l-[p-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —50 3-butyl-imidazolidin
16 l-[p-(2-Propionamidoäthyl)-pheny!sulfonyl]-2-imino- —50 3-isobutyl-imidazolidin
17 l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —45
3-isobutyl-imidazolidin
18 l-[p-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —59 3-isobutyl-imidazolidin
19 l-[p-(2-Hexanamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —50
3-isobutyl-imidazo)idin
20 l-[p-(2-lsovaleramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —52 3-isobutyl-imidazolidin
| 4/4 | 4/4 |
| 4/4 | 4/4 |
| 4/4 | *) |
| 4/4 | 4/4 |
| 5/5 | 4/5 |
| 5/5 | *) |
| 10/10 | 3/5 |
| 5/5 | 5/5 |
| 4/5 | DL50 s. Vers, bericht IV *) |
| 5/5 | 2/5 |
| 5/5 | *) |
| 5/5 | 4/4 |
| 5/5 | 4/5 |
| 5/5 | 4/5 |
| 5/5 | 3/5 |
| 5/5 | 4/5 |
| 5/5 | 4/4 |
| 5/5 | 4/5 |
Fortsetzung
Substanz HH) mg/kg p. o.
Maximale Senkung Verhältnis
des Blutzuckerspiegels Anzahl überlebender Tiere
21 l-[p-[2-(o-Toluamidoäthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino- -48
3-isobutyl-imidazolidin
22 l-[p-(2-CycIopropancarboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl]- -47 2-imino-3-isobutyl-imidazolidin
23 l-[p-[2-Cyclohexancarboxamidoäthyl-phenylsulfonyl]- —58
2-imino-3-isobutyl-imidazolidin
24 l-[p-[2-(2-Methoxy-5-chIorbenzamido)-äthy]]-phenyl- -46
sulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin
25 l-[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfonyI]-2-imino- -47 3-butyl-4-äthyl-imidazolidin
26 l-[p-(2-AcetamidoäthyI)-phenylsulfonyI]-2-imino- -49 3-butyl-4-methyl-imidazolidin
27 l-[p-(2-Isobutyramidoäthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino- —52 3-butyl-4-äthyi-imidazolidin
28 l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino- -45 3-propyl-imidazolidin-monohydrat
29 l-[p-(2-IsovaleramidoäthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino- —50 3-propyl-imidazolidin
30 l-[p-[2-(2-Chlorbutyramido)-äthyI]-phenylsulfonyl]- -45
2-imino-3-propyl-imidazolidin
31 l-[p-(2-Cyclohexancarboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl]- -50 2-imino-3-propyl-imidazolidin
32 l-[p-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- -55
3-butyl-4-äthyl-imidazolidin
33 l-[p-[2-Chlorbutyramido)-äthyl]-phenylsulfonyl]- -52
2-imino-3-butyl-4-äthyl-imidazolidin
34 !-[p-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- -55 3-butyl-4-methyl-imidazo!idin
35 i[p-(2-Isovaleramidoäthyl)-phenylsulfonyV]-2-imino- -54
3-buty!-4-methyl-imidazolidin
36 l-[p-(2-Cyclohexancarboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl]- -55 2-imino-3-butyI-4-methyl-imidazoIidin
37 l-[p-[2-(o-Chlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]- -45 2-imino-3-isopropyl-imidazolidin
38 l-[p-(2-Formamidoäthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino- —50 3-cyclohexyl-imidazolidin
39 l-[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —51
3-cyclohexyl-imidazolidin
40 l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —65 3-cyclohexyl-imidazoIidin-hemihydrat
41 l-[p-(2-Isovaleramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- -58 3-cyclohexyl-imidazolidin
42 l-[p-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —65
3-cyclohexyl-imidazolidin
43 l-[p-(2-Cyclopropancarboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl]- —57
2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
44 l-[p-[2-(2-Chlorbutyramido)-äthyl]-phenylsulfony!]- -57 2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
45 l-tp-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- -45 3-scc.butyl-imidazolidin
46 l-[p-(2-Benzamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —48 3-sec.buIyl-imidazolidin
47 l-[p-(2-Benzamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- —62 3-cyclohcxyl-imidazolidin
|
Anzah
mg/kg KK) |
I behandelter Tiere
p. o. 4(H) |
| 5/5 | 2/5 |
| 5/5 | 5/5 |
| 5/5 | 4/5 |
| 5/5 | 5/5 |
| 5/5 | 4/5 |
| 4/5 | 5/5 |
| 5/5 | 4/5 |
| 5/5 | *) |
| 5/5 | 5/5 |
| 5/5 | *) |
| 5/5 | 5/5 |
| 5/5 | 3/5 |
| 5/5 | 3/5 |
| 5/5 | 5/5 |
| 4/5 | 3/5 |
| 5/5 | 1/5 |
| 5/5 | 2/5 |
| 5/5 | 5/5 |
| 5/5 | 5/5 |
| 5/5 |
DL50
s. Vers.- bericht IV 4/5 |
| 5/5 | 4/5 |
| 5/5 | 2/5 |
| 5/5 | 3/5 |
| 5/5 | 5/5 |
| 5/5 | 5/5 |
| 4/5 | 2/5 |
Fortsetzung
Nr. Substanz KH) mg/kg ρ. ο.
Maximale Senkung Verhältnis
des Blutzuckerspiegels Anzahl überlebender Tiere
in % des Ausgangs- Anzahl behandelter Tiere wertes
mg/kg p. o.
KK) 4(K)
48 1 -[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfony l]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazoiidin
49 1 -[p-(2-Valeramidoäthyl)-pheny lsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
50 I -[p-(2-Hexanamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
51 l-[p-(2-CycIohexancarboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycIopentyI-imidazolidin
52 l-[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohepty!-imidazoIidin
53 l-[p-(2-Propionamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin
54 1 -[p-(2-VaIeramidoäthyl)-phenylsulfonyI]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin
55 1 -[p-[2-(o-Chlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
56 1 -[p-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin
57 1 -[p-(2-Methacrylamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-propy!-imidazolidin
58 1 -[p-^-CyclohexancarboxamidoäthyO-phenylsuIfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
59 I -[p-(2-MethacryIamidoäthyi)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
60 1 -[p-[2-(o-Chlorbenzamido)-äthyl]-phenylsuIfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
61 I -[p-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-5-methyl-imidazolidin-l
/4 H2O
62 I -[p-[2-(3-Methoxybenzamido)-äthyl]-phenyIsulfoyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
63 I -[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methylcyclohexyl)-imidazolidin
64 1 -[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl-2-imino-3-(2-methylcycIohexyl)-imidazolidin
65 l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methylcyclohexyl)-imidazolidin
66 I -[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methylcyclohexyI)-imidazolidin
67 1 -[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenyIsuIfony l]-2-imino-3-tert.octyl-imidazoIidin
68 1 -[p-(2-Acrylamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin
69 1 -[p-[2-( 1 -Methyl-S-cyclohexen-1 -carboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
70 1 -[p-[2-( 1 -MethylcyclohexancarboxamidoJ-älhyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyI-imidazolidin
71 I -[p-[2-(3,4-Dimethoxybenzamido)-äthyI]-phenylsulfonyI]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
72 1 -[p-[2-( I -Methyl-3-cyclohexen-1 -carboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazoIidin
73 l-[p-[2-(l-Methyl-cyclohexancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohcxyl-imidazoIidin
74 I -[p-[2-Acry liimidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohcxyl-imidazolidin
| 47 | 5/5 | 5/5 |
| 65 | 5/5 | 0/5 |
| 57 | 5/5 | 3/5 |
| 54 | 5/5 | 2/5 |
| 50 | 5/5 | 5/5 |
| 45 | 5/5 | 5/5 |
| 52 | 5/5 | 3/5 |
| 52 | 5/5 | 0/5 |
| 50 | 5/5 | 3/5 |
| 47 | 5/5 | 5/5 |
| 52 | 5/5 | 1/5 |
| 52 | 5/5 | 3/5 |
| 48 | 5/5 | 3/5 |
| 46 | 5/5 | 5/5 |
| 49 | 5/5 | 3/5 |
| 50 | 5/5 | 3/5 |
| 50 | 4/5 | 5/5 |
| 46 | 5/5 | 4/5 |
| 56 | 5/5 | 2/5 |
| 49 | 5/5 | 5/5 |
| 46 | 5/5 | |
| 45 | 5/5 | 5/5 |
| 53 | 4/5 | 3/5 |
| 47 | 5/5 | 4/5 |
| 56 | 5/5 | 3/5 |
| 51 | 5/5 | 4/5 |
| 54 | 5/5 | 5/5 |
Fortsetzung
Substanz KX) mg/kg p. o.
Maximale Senkung Verhällnis
des Blutzuckerspiegels Anzahl überlebender Tiere
in % des Ausgangs- Anzah| behande|ter Tierc
wertes
mg/kg p. o.
KX) 4(X)
75 l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino- —59 S-cyclopentyl-imidazolidin
76 l-[p-(2-ButyramidoäthyI)-phenylsuIfonyI]-2-imino- -52
S-cycIohexyM-methyl-imidazolidin
77 l-{p-[2-(2-Chlorbutyramido)-äthyl]-phenylsulfonyl}- -42
2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin
78 l-[p-{2-Methacrylamidoäthy!)-benzolsulfonyl]-2-imino- -47
3-propyl-imidazolidin
5/5
5/5
5/5
5/5
5/5
5/5
5/5
1/5
i/5
5/5
5/5
i/5
5/5
5/5
*) Nicht geprüft.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen 6—76 eine wesentlich
stärkere hypoglykämische Wirkung besitzen als die aus der DE-OS 16 95014 bekanntgewordenen Verbindungen
1 bis 5. Bei der überwiegenden Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen tritt bei oraler
Applikation von 400 mg/kg Wirksubstanz entweder gar keine Mortalität auf oder die akute, zu 50% letale
Dosis (DL50) liegt über 400 mg/kg.
Aus der nachstehenden Tabelle 2 geht die überlegene hypoglykämische Wirkung der erfindungsgemäßen
l-Sulfonyl-2-imino-imidazolidine Nr. 10 und Nr. 40
der Tabelle 1 gegenüber der aus der aus der DE-OS 16 95 014 bekannten Verbindung l-Sulfanilyl-2-amino-3-butylimidazolidin
und der aus der DE-PS 15 18 589 bekannten Verbindung N-[4-]2-(2-Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl] - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
(Glibenclamid) an der Streptozotocin-diabetischen männlichen Ratte hervor.
Die mit Streptozotocin (55—65 mg/kg i. v.) gemäß
A. J u η ο d et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 126,
201—205 (1967) behandelten Versuchstiere (cTSIV-50-Ratten)
besitzen eine fur das überleben noch ausreichende endogene Insulinproduktion, verfugen aber
nicht mehr über nennenswerte Insulinreserven im Pankreas, die bei Belastung freigesetzt werden könnten.
Beginnend 2 Wochen nach der Streptozotocin-Injektion, werden die nun diabetischen Ratten mehrmais,
jedoch höchstens einmal pro Woche zur Bestimmung der hypoglykämischen Wirkung der Prüfsubstanzen
verwendet. Die Verabreichung derselben erfolgt als Suspension. Die Blutentnahmen erfolgen
aus dem retroorbitalen Venenplexus unter leichter Narkose und werden wegen der wiederholten Verwendung
der diabetischen Versuchstiere auf 2 pro Tag limitiert: Die erste Blutentnahme erfolgt unmittelbar
vor der Verabreichung der Prüfsubstanz zur Bestimmung des Blutzucker-Ausgangswertes und
die zweite 3 Stunden nach Verabreichung zur Bestimmung des Versuchswertes. Zwischen den beiden
Blutentnahmen erhalten die Tiere kein Futter.
In der nachfolgenden Tabelle sind neben den Resultaten der Blutzuckerbestimmungen nach Verabreichung
der Prüfsubstanzen auch die Resultate von Kontrollbestimmungen an Streptozotocin-diabetischen
Ratten, die keine Prüfsubstanz erhielten, sowie die jeweilige Anzahl der Versuche angegeben.
Substanz Dosis in Anzahl Senkung des Blutzuckerspiegels
(Nr. aus Tabelle 1) mg/kg p. o. Versuche nach 3 Stunden in % des
Ausgangswertes
| Kontrolle | — | 10 | 11,3 | ± | 3,3 | (2 P | < 0,005) |
| Glibenclamid | 100 | 10 | 9,6 | ± | 3,5 | (2p | < 0,001) |
| (gemäß | |||||||
| DT 15 18 589) | |||||||
| Kontrolle | — | 27 | 4,5 | ± | 3,8 | (2 p | < 0,005) |
| Nr. 1 | 100 | 27 | 21,3 | ± | 3,6 | (2p | < 0,001) |
| (gemäß DE-OS | 300 | 28 | 26,6 | ± | 3,0 | ||
| 1695014) | (2 p | < 0,005) | |||||
| Kontrolle | — | 116 | 4,1 | ± | 2,1 | (2 p | < 0,001) |
| Nr. 10 | 100 | 24 | 17,8 | ± | 3,8 | ||
| 300 | 31 | 35,1 | ± | 2,8 | |||
| Nr. 40 | 10 | 32 | 6,9 | ± | 3,2 | ||
| 30 | 18 | 20,7 | ± | 2,5 | |||
| 100 | 52 | 29,2 | ± | 2,7 | |||
Glibenclamid bewirkt in einer Dosierung von 100 mg/kg p. o. im Vergleich zur Kontrolle keine
Senkung des Blutzuckerspiegels von Streptozotocindiabetischen Ratten. Die Verabreichung der 2-Iminoimidazolidine
Nr. 1,10 und 40 in gleicher, z. T. auch schon in geringerer Dosierung, führt dagegen zu einer
hochsignifikanten Senkung um ca. 20—30% des Ausgangswertes.
Bezüglich der Unwirksamkeit von Glibenclamid sei auch auf das gleiche Resultat der Farbwerke
Hoechst, Arzneimittelforschung 19, 1371 (Abb. 4) (1969), hingewiesen.
In den Tabellen 3 und 4 wird als weiterer prinzipieller Unterschied zwischen Sulfonylhamstoffen
einerseits und Sulfonyliminoimidazolidinen andererseits die Aufnahme bzw. Oxidation von Glucose in
isolierten Fettzellen in vitro angeführt.
Die isolierten Fettzellen wurden durch Collagenasebehandlung von Rattennebenhodenfett, modifiziert
nach R ο d b e 11, J. Biol. Chem. 239, 375 (1964)
gewonnen. Die Inkubation erfolgte in einer 1-ml-Fettzellsuspension
in Krebs-Ringer-Bicarbonatpuffer unTabelle 3
Wirkung auf Glucose-Aufnahme von Fettzellen
Wirkung auf Glucose-Aufnahme von Fettzellen
ter Zusatz von 2% Albumin, 10 mg% Glucose und 40 πίμο l-14C-D-Glucose bei pH 7,4 während 75 Minuten
bei 37° in 95% O2 und 5% CO2. Die Testsubstanz
mit oder ohne Insulin wurde in 0,05 m! Pufferlösung zugesetzt.
Zur Bestimmung der Glucoseoxidation wurde die
Inkubation durch Zugabe von 0,20 ml 2N-Schwefelsäure
abgestoppt, die gebildete Kohlensäure (12CO2
+ 14CO2) in 1 ml 10% Äthanolamin in Methylcellosolve
absorbiert und die Radioaktivität im Tricarb-Szintilationszähler nach Zugabe von 10 ml Bray-Lösung
ermittelt.
Die Bestimmung der Glucose-Aufnahme erfolgte indirekt durch Messung der Abnahme der 14C-GIucose
im Inkubationsmedium. Dazu wurden zuerst die Fettzellen durch Filtration mit einem Milliporefilter
HA, Porendurchmesser 0,45 μ, abgetrennt und anschließend aus dem Filtrat die Glucosemetaboliten
auf einer Säule mit Mischbettionenaustauscher (Amberlite MB-3) absorbiert und im Eluat die Radioaktivität
bestimmt.
Substanz
(Nr. aus Tabelle 1)
Zuges. Menge
mg %
mg %
Insulin % Änderung im Vergleich
Zusatz Mittelwert ± Standardabw.
Glibenclamid
(gemäß DE-PS 15 18 589)
(gemäß DE-OS 1695014)
Nr. 10
Nr. 40
Nr. 40
| 2 | — | keine Änderung |
| 2 | 100 μΕ/ml | keine Änderung |
| 5 | — | keine Änderung |
| 5 | 100 μΕ/ml | keine Änderung |
| 10 | — | nicht durchführbar, |
| da Substanz nicht genügend ln^liph |
||
| 2 | -16 ± 3,6 | |
| 2 - | 100 μΕ/ml | - 6 ± 1,4 |
| 5 | — | -23 ± 6,1 |
| 5 | 100 μΕ/ml | -17 ± 2,8 |
| 10 | — | -27 ± 7,8 |
| 10 | 100 μΕ/ml | -36 ± 5,2 |
| 1,455 (0,03 mM) | — | -55,3 ± 7,0 |
| 1,455 (0,03 mM) | 100 μΕ/ml | -54,0 ± 2,5 |
| 4,29 (0,1 mM) | — | -40,3 ± 4,6 |
| 4,29 (0,1 mM) | 100 μΕ/ml | -26,0 ± 1,9 |
Wirkung auf Glucose-Oxidation in Fettzellen
Substanz
(Nr. aus Tabelle 1)
Zuges. Menge
mg %
mg %
Insulin
% Änderung im Vergleich
Mittelwert ± Standurdubw.
Mittelwert ± Standurdubw.
| Glibenclamid | 2 | (0,04 mM) |
| (gemäß DE-PS 15 18 589) | ■2 | (0,04 mM) |
| 5 | (0,1 mM) | |
| 5 | (0,1 mM) | |
| 10 | ίθ.2 mM) |
100 μΕ/ml
100 μΕ/ml
100 μΕ/ml
keine Änderung
keine Änderung
keine Änderung
keine Änderung
nicht durchführbar,
keine Änderung
keine Änderung
keine Änderung
nicht durchführbar,
If)
Fortsetzun«
Substanz
INr. :iiis Tabelle Il
. Menge Insulin
% Änderung im Vergleich Mittelwert ± Slandardabw.
(gemüß DE-PS 1695014)
(gemäß DE-OS 1695014)
5 5 IO 10 3.08 9,24 1,19 3.95
11,85 0,146 0.485 1.455 4,85 1,31 4,35
13.05 1.23 4.09 12.27 0,13 0,43 1,29 4,29 0,48 1,22 4.07
(0,068 mM)
(0,068 mM)
(0,17 mM)
(0,17 mM)
(0,34 mM)
(0.34 mM) (0,1 mM) (0.3 mM) (0,03 mM) (0,1 mM) (0,3 mM)
(0,003 mM) (0,01 mM) (0,03 mM) (0,1 mM) (0,03 mM) (0.1 mM) (0.3 mM)
(0,03 mM) (0,1 mM) (0,3 mM) (0,003 mM) (0,01 mM) (0,03 mM) (0,1 mM) (0,01 mM) (0,03 mM)
(0.1 mM) ΙΟΟμΕ/ml
μΕ/mI
μΕ/ml
μΕ/mI
μΕ/ml
-24 ± 1,3 -22 ± 1,9 -35 ± 2,0 -43 ± 2,5 -49 ± 2,4 -64 ± 2,4 -53 ± 2,6
-66,3 ± 3,6 -17,0 ± 2,1 -50,0 ± 5,8 -79,0 ± 3,1 -15,7 ± 1,6 -32,8 ± 2,1
- ·<7,4 ± 3,8 -74,6 ± 3,1 -39
-52
-62
-62
-27,7 ± 4,5 -59,7 ± 0,7 -73,0 ± 3,8
- 8,7 ± 1,0 -19,2 ± 1,6 -34,3 ± 1,8 -53,6 ± 1,8 -18,3 ±4,7
-41,3 ± 3,3 -66,0 ± 4,0
Die Ergebnisse von Tabelle 3 bzw. 4 zeigen, daß die erfhidungsgemäß herstellbaren 2-Imino-imidazolidine,
wie auch die aus der DE-OS 16 95 014 bekanntgewordenen l-Sulfanilyl-2-imino-imidazolidine, im
Konzentrationsbereich zwischen 0,13 und 10mg% bei isolierten Fettzellen eine deutliche Hemmung sowohl
der basalen als auch der durch Insulin maximal stimulierten Glucose-Aufnahme und Glucose-Oxidation
bewirken. Der untersuchte Sulfonylharnstoff (Glibenclamid) zeigt dagegen keine derartige Wirkung.
Der Einfluß auf den Glucosestoffwechsel ist als eine erwünschte Nebenwirkung der Sulfonyl-iminoimidazolidine
anzusehen. Eine Hemmung der Glucoseaufnahme kann, wie erwähnt, zu einer »Aushungerung«
des Fettgewebes führen und damit zu einer Abnahme des bei der großen Mehrzahl der Diabetiker (80%),
insbesondere der Altersdiabetiker (vgl. P. K. S c h r e ib e r, Münchener Medizinische Wochenschrift, Jahrgang
1966, Seite 92) vorhandenen Übergewichts.
Aus der nachstehenden Tabelle 5 geht schließlich hervor, daß die akute Toxizität (DL50) von zwei erfindungsgemäßen
Verbindungen bei peroraler Applikation günstiger liegt als beim Sulfanilyl-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin
(Verbindung 1) gemäß dem geriurinteri
Stund der Tcchr·^
Akute orale Toxizität
Substanz
(Nr. aus
Tatwlle 1)
(Nr. aus
Tatwlle 1)
DL50, mg/kg p. o.
Ratte Maus
Ratte Maus
Kaninchen
| 1 | 490 | 280 | 331 |
| 10 | 900 | 3895 | 345 |
| 40 | 510 | 603 | 411 |
Neben den zum Stand der Technik gehörenden SuI-fonylharnstoffen
(z. B. dem oben vergleichend getesteten Glibenclamid) sind auch hypoglykämisch wirkende Sulfonylaminopyrimidine bekanntgeworden
(vgl. DE-PS 12 54 153).
Diese sind jedoch aus strukturellen Gründen und wegen ihrer biologischen Wirkungsweise nicht mit den
erfindungsgemäßen Sulfonylimidazolidinen vergleichbar. In den 2-Sulfonylamino-pyrimidinen sind nämlich
zwei der drei für Guanidine charakteristischen Stickstoffatome Glieder eines heterocyclischen Ringes,
der zudem aromatischen Charakter besitzt, und praktisch nicht basisch ist. Die Sulfonylgruppe ist in
809 537/36
den 2-Sulfonylaminopyrimidinen an das Stickstoffatom
einer exocyclischen primären Aminogruppe gebunden und besitzt deshalb noch ein acides Wasserstoffatom.
Die Sulfonylpyrimidine besitzen infolgedessen, wie die Sulfonylharnstoffe, sauren Charakter.
Demgegenüber ist in den anmeldungsgemäßen Verbindungen die Sulfonylgruppe direkt an ein Ringstick stoffatom
des 2-Iminoimidazolidins gebunden und enthält deshalb kein acides Amid-Wasserstoffatom.
Die freie exocyclische Iminogruppe besitzt außerdem deutlich basischen Charakter. Infolge dessen sind die
anmeldungsgemäßen Verbindungen Basen, die stabile Säure-Additionssalze zu bilden vermögen.
In der DE-PS 12 54 153 sind keine Angaben darüber zu finden, daß die Sulfonylpyrimidine auch am
Alloxan- oder Streptozotocin-diabetischen Tier wirksam sind.
Auch im Hinblick auf die Stellung des einzigen Handelspräparates aus der Gruppe der 2-Benzolsulfonylaminopyrimidine,
des Glycodiazin-Natriums, innerhalb der Arzneimittelgruppe der oralen Antidiabetica
erscheint die Annahme, diese Stoffklasse würde den anmeldungsgemäßen Verbindungen pharmakologisch
wesentlich näherstehen als die Sulfonylharnstoffe, nicht gerechtfertigt.
In B. H e 1 w i g, »Moderne Arzneimittel«, 4. Auflage, Stuttgart 1972 (vgl. Kopien der Seiten 1442 bis
1456) wird das Glycodiazin-Na zwar als eine Bereicherung der Behandlungsmöglichkeiten des Diabetes auf
Grund einer Reihe von Besonderheiten anerkannt, es wird jedoch festgestellt, daß es sich in seiner Wirkungsweise
nicht grundsätzlich von den Sulfonylharnstoffen unterscheide.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 beispielsweise folgende Bedeutungen haben:
Als Alkylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Isobutyl-,
Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 1-Methylbutyl-,
1-Äthyl-propyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, die
Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, oder tert.-Octylgruppe; als
Cycloalkylgruppe: die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2- und 4-Methylcyclohexyl, Cyclohexyl-
oder die Cycloheptylgruppe.
Der Substituent R2 kann als Alkylgruppe die Methyl-
oder Äthylgruppe bedeuten und der Substituent R3 als Alkylgruppe die unter R1 aufgezählten
Alkylgruppen mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen; als Chloralkylgruppe beispielsweise: die 1-Chloräthyl-,
1-Chlorpropyl-, 1-Chlorbutyl-, 1-Chlorpentyl-,
1-Chlorhexyl-, 2-Chlorhexyl- oder die 1-Chlorheptyl- so
gruppe; als Cycloalkylgruppe; Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-,
4-Methylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, oder die Cyclooctylgruppe;
als Cyclohexenylgruppe die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann: die 2-Cyclo- «
hexen- 1-yl-, S-Cyclohexen-l-yl-, l-Methyl-3-cyclohexen-1-yl-,
2-Methyl-2-cyclohexen-l-yl-, oder die 3-Methyl-2-cyclohexen-l-ylgruppe; eine gegebenenfalls
einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy substituierte Phenylgruppe fco
kann insbesondere Phenyl, 2-Chlor-, 2-Brom-, 5-Chlor-2-methoxy-,
3-Methoxy-, o-Methoxy-, 2-Methyl-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, 2,5-Dimethyl-,
2,4-Dichlor-, 3,4-Dimethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dichlor-,
3,5-Dimethyl- oder 2,5-Dichlorphenyl sein. b5
Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man auf an sich bekannte Weise her, indem man a) ein
reaktionsfähiges funktioncllcs Derivat einer Sulfon
säure der nllgemeinen Formel II
R3-CO-N-CH2-CH2-^ V-c
in der R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung
hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IJI
H1 R2
Η—Ν N-R1
(III)
Ν—Η
in der R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, umsetzt.
Als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel II eignet sich
z. B. ein Halogenid, insbesondere ein Chlorid, oder auch ein Anhydrid der allgemeinen Formel Ha
R3-CO-N-CH2-CH2
H
H
SO2
(Ha)
in der R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung
hat.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren oder nichtmischbarer
inerten organischen Lösungsmittels in An- oder Abwesenheit von Wasser. Geeignete inerte organische
Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten,
wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid
und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthyl· keton. Es ist vorteilhaft, der Reaktionslösung ein
säurebindendes Mittel zuzufügen. Als solche eigner sich z. B. anorganische Basen oder Salze, z. B. Alkali·
metallhydroxide. Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate, wk
die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen. Ferner lassen sich auch organische Basen, wu
z. B. Pyridin, Trimethyl- oder Triethylamin, Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin
oder Collidin, verwenden, die, inÜberschuß zugefügt, auch als Lösungsmittel eingesetz
werden können.
Eine Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeiner Formel II, Sulfonylchloride, deren Rest R3 eine nie
dere Alkylgruppe ist, kann z. B. hergestellt werden wenn man niedere aliphatische Carboxamide, welch«
am Stickstoff durch Hie Phenäthylgruppe substituier!
sind, mit Chlorsulfonsäure umsetzt.
Zur Herstellung einer zweiten Gruppe von Sulfonyl-Chloriden
der allgemeinen Formel II, deren Rest R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist
geht man beispielsweise von gegebenenfalls substituierten Benzoylchloriden aus, setzt diese mit p-Nitro
phenäthylamin oder mit p-Nitro-phenylpropylaminer zu entsprechenden N-(p-Nitro-phenäthyl)-benzamider
um. Diese Nitroverbindungen reduzier! man mi'
Eisenpulver in Salzsäure zu entsprechenden N-(p-Amino-phenäthyl)-benzamiden.
Schließlich diazotiert man die Reduktionsprodukte mit Natriumnitrit in Salzsäure
und fügt die Diazoniumsalzlösung zu einer mit Schwefeldioxid gesättigten Lösung von Cuprichlorid
in Wasser und Eisessig.
Nach einem zweiten Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hergestellt, indem man
eine Säure der allgemeinen Formel IV
R,—COOH
(IV)
in der R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung
hat, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Säure, oder, falls R3 ein Wasserstoffatom
bedeuten soll, auch Chloral, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
H1R2
H2N-CH2-CH2-
-SO2-N N-R1
N-H
(V)
(V)
in der R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Acylierung bzw. Benzoylierung der Verbindung V
wird z. B. durch Umsetzung mit entsprechenden Säurehalogeniden, -anhydriden oder gemischten -anhydriden,
vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden oder wasserbindenden Mittels, oder durch
Behandlung mit reaktiven Säureestern durchgeführt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Geeignete
inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol oder
Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoff,
wie Methylenchlorid, und niedere Ketone, wie z. B. Aceton oder Methyläthylketon. Es ist vorteilhaft, der
Reaktionslösung ein säurebindendes Mittel zuzufügen. Als solche eignen sich z. B. anorganische Basen
oder Salze, z. B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate,
Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate, wie die entsprechenden Natrium-
oder Kaliumverbindungen. Ferner lassen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl-
oder Tnäthylamin, Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin oder
Collidin, verwenden, die, im Überschuß zugefügt, auch als Lösungsmittel eingesetzt werden können.
In Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine Säure der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexyl-carbodiimid,
in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Niedere Alkylester wie z. B.
die Methylester oder Äthylester der Säuren der allgemeinen Formel IV, liefern beim Erhitzen mit Verbindungen
der allgemeinen Formel V die entsprechenden substituierten Amide der allgemeinen Formel I.
Als weitere Ausfuhrungsform dieses Verfahrens wird beispielsweise ein Halogenid oder Anhydrid, insbesondere
ein gemischtes Anhydrid mit einem Kohlensäurehalbester mit einer Verbindung der allgemeinen
Forme! V umgesetzt, vorzugsweise in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, z. B. einer starken tertiären organischen Base wie Triäthylamin, Pyridin oder
s-Collidia, die im Überschuß auch als Reaktionsmedium dienen kann.
Reaktionsfähige Ester von Säuren der allgemeinen Formel IV sind z. B. deren p-Nitro-phenylester und
Cyanmethylester, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel V in inerten organischen Lösungsmitteln
umgesetzt werden können.
Die als Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel V erwähnten Verbindungen werden durch Hydrolyse
z. B. der unter die allgemeine Formel I fallenden Imidazolidine der allgemeinen Formel I a
H1 R2
CH3-CO-N-CH2-CH2 V)^SO2-N
20
NH
N-R1
(Ia)
worin R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, erhalten.
Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel V, indem
man substituierte p-(Amino-alkyl)-benzolsulfonamide der allgemeinen Formel VI
H2N-
SO2-NH2
(VI)
mit substituierten N-(2-Bromalkyl)-cyanamiden in alkalischem Medium (Lit.: E. M i 11 e r et al., J. am.
ehem. Soc. 62, 2101 [1940]) umsetzt.
Die Formylierung mit Chloral erfolgt nach Blicke, J., Amer. Chem. Soc. 74, 3933 (1952) in
einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder einem chlorierten
Kohlenwasserstoff, wie z. B. Methylenchlorid.
Nach einem dritten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel VII
H, R2
R3-CO-N-CH2-CH2
H
H
55
HC CH
-N N-R1
H R5
(VII)
in der R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben und R5 Wasserstoff, eine Arylmethyl-,
Diarylmethyl- oder eine Triarylmethylgruppe, die Methyl- oder die Allylgruppe bedeutet, mit einem
reaktionsfähigen Cyansäurederivat unter Ringschluß und gegebenenfalls unter Abspaltung eines R5-halogenids
in an sich bekannter Weise kondensiert. R5 ist als Arylmethyl-, Diarylmethyl- oder Triarylmethyl-
b5 gruppe beispielsweise die Benzyl-, Benzhydry!- bzw.
die Tritylgruppe.
Als reaktionsfähige Cyansäurederivate eignen sich Halogencyane, wie Chlorcyan oder Bromcyan, oder
Cyansäureester, insbesondere Cyansäurephenylester. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart
eines mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren inerten organischen Lösungsmittels in An- oder Abwesenheit
von Wasser. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol oder Xylol, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten,
wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, niedere Ketone,
mc. Aceton oder Methylethylketon, Carbonsäureester,
wie Essigsäureäthylester, Carbonsäurenitrile, wie Acetonitril, oder Sulfone, wie Tetrahydrothiophen-l,l-dioxid.
Die Umsetzung kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels vorgenommen werden. Als säurebindende Mittel eignen
sich anorganische Basen oder Salze, z. B. Alkalimetallhydroxide..
Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate, wie
die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calciumcarbonate sowie
Calciumphospha.te und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden.
Eine bevorzugte Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII sind N-(2-Amino-äthyl)-benzolsulfonamide,
deren Benzolring durch den Alkylamidorest
R3-CO-NH-CH2-CH2-
in para-Stellung substituiert sind.
Nach einem vierten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man
eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R3-CO-N-CH2-CH2-H
(VIII)
in der R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung
hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel IX
H R2
H-C C-H
I I
HO N-Ri
C=N
(IX)
in der R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise unter Ringschluß kondensiert.
Geeignete reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IX sind beispielsweise
Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z. B. der o- oder
p-Toluolsulfonsä ureester oder der Methansulfonsäureester.
Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren Lösungsmittel
in An- oder Abwesenheit von Wasser. Als Lösungsmittel können Alkanole, z. B. Butanol, ätherartige
Flüssigkeiten, z. B. Dioxan, Diäthylenglykolmonomethylätheir, Carbonsäreamide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid,
oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, verwendet werden. Es ist vorteilhaft, die Kondensation
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzunehmen. Als solche können diejenigen Verbindun-
gen verwendet werden, die anschließend an das dritte Verfahren genannt sind, ferner auch tertiäre organische
Basen, wie z. B. Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin.
Als Ausgangsprodukte des vierten Verfahrens können z. B. die weiter vorne aufgezählten reaktionsfähigen
Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel IX verwendet werden, deren Symbole
R1 und R2 mit den Symbolen übereinstimmen, die
anschließend an Formel 1 aufgezählt sind. Eine Gruppe von Bromiden der allgemeinen Formel IX kann z. B.
erhalten werden, wenn man 1-Alkyl-aziridine (vgl.
A. Weissberger, Heterocyclic Compounds with Three and Four-Membered Rings, Part One, John
Wiley Sons Inc., London [1964]) mit Bromcyan in Dioxan umsetzt.
Nach einem fünften Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man
einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel X
H, R2
R3-CO-N-CH2-CH2^f
H
C=N
(X)
in der R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel XI
R1-NH2
(Xl)
in der R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung
hat, kondensiert und cyclisiert.
Geeignete reaktionsfähige Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel X sind z. B. Halogenide,
insbesondere Chloride oder Bromide, oder Sulfonsäureester, insbesondere ein Benzolsulfonsäureester,
der in para-Stellung durch den Amidoäthylrest
R3-CO-NH-CH2-CH2-
substituiert ist. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Als solche
eignen sich z. B. dieselben Lösungsmittel, die im vierten Verfahren verwendet werden.
Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzunehmen. Als säurebindende
Mittel eignen sich vorzugsweise überschüssige Basen der allgemeinen Formel XI.
Als Ausgangsstoffe dieses Verfahrens eignen sich z. B. die weiter vorne aufgezählten reaktionsfähigen
Ester der Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel X, deren Symbole R2 und R3 mit den Symbolen
übereinstimmen, die anschließend an Formel I aufgezählt sind.
Eine Gruppe von solchen Verbindungen wird beispielsweise wie folgt hergestellt:
Man geht von Aziridin aus und setzt dieses mit Bromcyan in Äther zum N-(2-Brom-äthyl)-cyanamid
um; dieses Cyanamid kondensiert man in Aceton mit einem Benzolsulfonylchlorid, welches in para-Stellung
durch den Rest
R3-CONH-CH2-CH2-
substituiert ist, in Gegenwart von verdünnter Natronlauge unter Abspaltung von Chlorwasserstoff zu einem
entsprechenden N-(2-Brom-äthyl)-N-cyanobenzolsulfonamid.
Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden
anschließend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt.
Die Herstellung dieser Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wäßrig-organischen oder organischen Lösungsmittel,
wie z. B. Methanol, Äthanol, Diäthyläther.
Chloroform oder Methylenchlorid.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I
deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z. B.
Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, /i-Hydroxyäthansulfonsäure.
Essigsäure, Milchsäure. Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.
Die eilindungsgemäßen Wirkstoffe werden vorzugsweise
peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 30 und 300 mg für erwachsene
Patienten mit normalem Gewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees. Tabletten enthalten vorzugsweise
30—300 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes,
und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen,
wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin,
ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter
Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder CaI-ciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten
oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche
z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid
enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gelösten Lack. Diesen überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung
verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene
Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff
vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln,
wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O5)
oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie
flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen
sind in Cclsiusgraden angegeben.
a) Man fügl 17,8 g l-Butyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
zu 8,5 g Natriumhydroxid in 85 ml Wasser. Die erhaltene, klare Lösung wird mit 26,2 g ii
ml Aceton gelöstem p-(2-Acetamido-äthyl)-ben zolsulfonylchlorid versetzt, wodurch sich das Reak
tionsgemisch erwärmt. Es wird während einer halbei Stunde auf 90" erhitzt und dann im Vakuum einge
dampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Essig säureäthylester um und erhält das reine l-[p-(2-Acet
amido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl imidazolidin, das bei 130—131° schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus:
16,3 g l-Propyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 24,8 g p-(Formamidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyI-imidazolidin,
Smp. 103—104° 16,3 g l-Propyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 29.0 g p-(2-Butyramidoäthyl)-benzolsulfonyl-chlorid das l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin,
H2 O, Smp. 114—116°;
16,3 g l-Isopropyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 24,8 g p-(Formamidoäthyl)-benzolsulfonyl-chlorid das l-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin,
Smp. 112—113°;
16,3 g l-Isopropyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 27,6 g p-(2-Propionamidoäthyl)-benzolsulfonyl-chlorid das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin.
Smp. 111—112°;
16,3 g l-Isopropyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 29,0 g p-(2-Butyramidoäthyl-benzolsulfonyl-chlorid
das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin,
Smp. 139—140°;
14,3 g l-Butyl-2-imino-imidazolidin und
24,8 g p-(Formamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das 1 -[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin,
Smp. 111—112°;
17.7 g l-Butyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 27,55 g p-(3-Acetamidopropyl)-benzol-sulfonylchlorid das l-[p-(3-Acetamido-propyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin,
Smp. 92—93r; 14,3 g l-Isobutyl-2-imino-imidazolidin unu
24.8 g p-(Formamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid
das 1 -[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin,
Smp. 107—108°;
17,8 g 1 -Butyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 27,6 g p-(2-Acetamidopropyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Acetamido-propyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin,
Smp. 120—122°; 17,8 g l-Butyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 27,6 g p-(2-Propionamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin,
Smp. 137—138°; 17,8 g l-Butyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 28,9 g p-(2-Butyramidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das
809
l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin,
Smp. 123—124"; 17,8 g l-Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid
und 27,6 g p-(2-.\-Methylbutyramidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid
das l-[p-(2-,x-Methylbutyramido-äthyl)-phenylsulfonyi]-2-imino-3-butyl-imidazolidin,
Smp. 114—116°;
17,8 g l-Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid
und 30,4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-
imidazolidin, Smp. 130°;
22,2 g l-Isobutyl-2-imino-imidazolidin-hydrobromid
und 26,15 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid
das l-[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl- imidazolidin, Smp. 149—15Γ;
22,2 g l-Isobutyl-2-imino-imidazolidin-hydrobromid
und 27,55 g p-(3-Acetamido-propyl)-benzolsulfonylchlorid das 1 -[p-(3-Acetamidopropyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-
imidazolidin, als öl;
22,2 g l-Isobutyl-2-imino-imidazoIidin-hydrochlorid
und 30,4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das 1 -[p-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-
imidazolidin, Smp. 137—140°; 22,2 g l-Isobutyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid
und 39,0 g p-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonylchlorid
das l-[p-[2-(2-Methoxy-5-Chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-
imidazolidin, Smp. 117,5—119°; 22,2 g l-Isobutyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid
und 33,0 g p-(2-Cyclohexan-carbamidoäthyl)-benzolsulfonyl-chlorid das l-[p-[2-(Cyclohexan-carboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-
imidazolidin, Smp. 175—177°; 17,75 g 1-Sec. Butyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 26,15 g p-(2-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das 1-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-
3-sec. butyl-imidazolidin, Smp. 106—108°; 17,8 g 1-Sec. Butyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 27,6 g p-(2-Propionamidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das 1 -[p-(2- Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-sec.
butyl-imidazolidin, Smp. 125—126°;
17,8 g 1 -Sec. Butyl-2-imino-imidazoIidinhydrochlorid
und 29,0 g p-(2-Butyramidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid
das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- 3-sec. butyl-imidazolidin, Smp. 123—124°;
22,2 g l-tert.Butyl-2-imino-imidazolidinhydrobromid
und 26,15 g p-(2-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das
I -[p-(2-Acetamido-äthyI)-phenylsu!fonyl]- bn
2-imino-3-tert. butyl-imidazolidin, Smp. 129—130°;
22,2 g l-tert.Bulyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 29,0 g p-(2-lsovaleramido-
äthyl)-benzolsulfonylchlorid das f>5
l-[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert. butyl-imidazolidin,
Smo. 152—154";
15,5 g 1-Cyclopentyl-imino-imidazolidin und
24.8 g p-(Formamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid
das l-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentylimidazolidin,
Smp. 108—110°; 18,97 g l-Cyclopentyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 26,15 g p-(2-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin,
Smp. 151—152°;
18.9 g l-Cyclopentyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 29,0 g p-(2-Butyramidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin,
Smp. 138—139°;
20,5 g l-Cyclohexyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 24,8 g p-(2-Formamidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
Smp. 135—136°;
20,37 g l-Cyclohexyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 26,15 g p-(2-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
Smp. 181—183°;
21,8 g l-Cyclohexyl^methyl^-iminoimidazolidin-hydrochlorid
und
29.0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-
5-methyl-imidazolidin, Smp. 109—111°;
20,5 g l-Cyclohexyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 30,4 g p-(2-Valeramidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
1/4 H2O, Smp. 154—155°;
20,5 g l-Cyclohexyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 30,4 g p-(2-Isovaleramidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
Smp. 180—181°;
20,5 g l-Cyclohexyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 33,0 g p-(2-Cyclohexancarboxamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Cyclohexancarboxamido-äthyl)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-
imidazolidin, Smp. 208—209°; 20,37 g l-Cyclohexyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 35,4 g p-[2-(m-Methoxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfonylchlorid das l-[p-[2-(m-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-
imidazolidin, Smp. 167—168°;
18.1 g l-Cycloheptyl^-imino-imidazolidin unc
24,8 g p-(Formamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyO^-imino-S-cycloheptyl-imidazc
lidin, Smp. 130—133°;
21,77 g l-Cycloheptyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 26,15 g p-(2-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid
das l-[p-(2-Acctamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-
Z-imino-S-cycloheptyl-imidazolidin,
Smp. 166—167°;
21,8 g l-Cycloheptyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 29,0 g p-(2-Butyramidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin,
Smp. 144,5—145°;
23,6 g l-Butyl-S-methyl^-imino-imidazolidinhydrobromid
und 26,15 g p-(2-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid
das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-methyl-imidazolidin,
Smp. 132—133°;
25,0 g l-Butyl-5-äthyI-2-imino-imidazoIidinhydrobromid
und 26,15 g p-(2-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid
das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-äthyl-imidazolidin,
Smp. 111—114°;
19.2 g l-Butyl^methyW-imino-imidazolidinhydrochlorid
und 26,2 g p-(2-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid
das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyI-5-methyl-imidazolidin,
Smp. 98—99°;
23,6 g l-Butyl-5-äthyl-2-imino-imidazolidinhydrobromid und 30,4 g p-(2-Valeramidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid
das l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-äthyl-imidazoIidin,
Smp. 92—94°;
18.3 g l-(2-Methyl-cyclohexyl)-2-iminoimidazolidin
und 24,8 g p-(Formamidoäthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin,
Smp. 127—129°;
18.3 g l-(4-Methylcyclohexyl)-2-iminoimidazolidin
und 24,8 g p-(Formamidoäthyl)-benzolsuifonylchlorid das l-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin,
Smp. 126—128°;
26.4 g l-(4-Methyl-cyclohexyl)-2-iminoimidazolidin-hydrochlorid
und 26,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyI)-imidazolidin,
Smp. 166—167°;
Das als Ausgangsprodukt verwendete p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid
wird wie folgt hergestellt :
b) 16,3 g N-Phenäthyl-acetamid werden portionenweise
unter Rühren zu 35,Og Chlorsulfonsäure gegeben. Anschließend wird das Gemisch 3 Stunden bei
60° gerührt, worauf es auf Eis gegossen wird. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid
wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.
In analoger Weise erhält man die als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfonylchloride, welche als Rohprodukte
weiterverarbeitet werden:
aus 14,9 g N-Phenäthyl-formamid und 35,Og
Chlorsulfonsäure das p-(2-Formamido-äthyl)benzolsulfonylchlorid;
aus 17,7 g N-Phenäthyl-propionamid und 35,Og
Chlorsulfonsäure das p-(2-Propionamido-äthyl)-benzolsulfony lchlorid;
aus 19,1g N-Phenäthyl-butyramid und 50,0 g
Chlorsulfonsäure das p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid;
aus 20,5 g N-Phenyläthyl-valeramid und 35,0 g
Chlorsulfonsäure das p-(2-Valeramido-äthyl)-
benzolsulfonylchlorid;
ίο aus 20,5 g N-Phenyläthyl-isovaleramid und 35,0 g
ίο aus 20,5 g N-Phenyläthyl-isovaleramid und 35,0 g
Chlorsulfonsäure das p-(2-Isovaleramido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid;
aus 23,1 g N-Phenyläthyl-cyclohexan-carbamid
und 35,0 g Chlorsulfonsäure das p-(2-Cyclohexancarbamido-äthylj-benzolsulfonylchlorid.
a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 17,8 gl-Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid
in Natronlauge und 35,8 g p-[2-(o-Chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonylchlorid
das 1 - {p - [2 - (o - Chlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl}-2-imino-3-butyl-imidazoIidin
vom Smp. 155—157° (aus Isopropanol).
Das als Ausgangsprodukt verwendete Sulfonylchlorid wird wie folgt hergestellt:
Das als Ausgangsprodukt verwendete Sulfonylchlorid wird wie folgt hergestellt:
b) 17,6 g o-Chlor-benzoylchlorid werden zu 20,3 g
ρ - Nitro - phenäthylamin - hydrochlorid in 30 ml 5 η-Natronlauge und 50,0 g Eis gegeben. Das N-(p-Nitro-phenäthy^-o-chlorbenzamid
kristallisiert aus. Es wird abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen, getrocknet
und als Rohprodukt eingesetzt.
c) 30,5 g der nach b) erhaltenen Nitroverbindung werden in 85 ml Äthanol suspendiert, mit 1 ml konz.
Salzsäure versetzt und mit 16,0 g Eisenpulver 12 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch und wäscht mit Äthanol nach. Das
Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Man erhält
das N-(p-Amino-phenäthyl)-o-chlor-benzamidhydrochlorid, das als Rohprodukt verwendet wird.
d) 31,0 g des nach c) erhaltenen Hydrochlorids werden in 100 ml Eisessig und 34 ml konz. Salzsäure
gegeben. Man diazotiert die Lösung bei 5° mit 7,6 g Natriumnitrit, das in 30 ml Wasser gelöst ist. Die
erhaltene Diazoniumsalzlösung wird zu einer mit Schwefeldioxid gesättigten Lösung von 4,0 g Cuprichlorid,
7 ml Wasser und 80 ml Eisessig gegossen. Eine leicht exotherme Reaktion, bei der bei 35° Stickstoff
abgespalten wird, setzt ein. Man läßt das ^eaktionsgemisch 2 Stunden stehen. Das p-[2-(o-Chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonylchlorid
kristallisiert aus. Die Kristalle werden abgenutscht und mit Wasser gewaschen und als Rohprodukt eingesetzt.
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 17,8 g 1-tert. Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid in Natronlauge
und 35,8 g p-[2-(o-Chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonylchlorid das l-{p-[2-(o-Chlor-benzamido)
- äthyl] - phenylsulfonyl} - 2 - imino - 3 - tert.butylimidazolidin
vom Smp. 152—154° (aus Äthanol).
a) Analog Beispiel 1 a)erhältmanaus 17,8 gl-Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid
in Natronlauge und 35,4 g p-[2-(o-Methoxy-benzamido)-äthyl]-ben-
zolsulfonylchloricl das l-{p-[2-(o-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyllsuIfonyl}-2-imino-3-butyl-imidazolidin
vom Smp. 145—146° (aus Methanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete Sulfonylchlorid wird wie folgt heilgestellt:
b) Analog Beiispiel 2 b—d) erhält man ausgehend
von 17,1 g o-Methoxy-benzoylchlorid mit 20,3 g p-Nitro
- phenäthylamin das N - (p - Nitro - phenäthyl)-o-methoxy-benzaimid
vom Smp. 149—150° (aus Essigsäureäthylester)
; 30,0 g dieser Nitroverbindung werden mit 16,0 g Eisenpulver zu dem N-(p-Amino-phenäthyl)-o-methoxy-benzamid-hydrochlorid
vom Smp. 211 bis 214° (aus Methanol) reduziert, von welchem 30,5 g
in konz. Salzsäure mit 7,6 g Natriumnitril diazotiert werden; die Diazoniumsalzlösung liefert mit einer
Lösung von Cuprichlorid in Wasser und Eisessig, welche mit Schwefeldioxid gesättigt ist, das p-[2-(o
- Methoxy - benzamido) - äthyl] - benzolsulfonylchlorid, welches bei 140—143° schmilzt (Rohprodukt).
a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 16,4 g 1 - Propyl - 2 - im ino - imidazolidin - hydrochlorid in
Natronlauge und 35,4 g p-[2-(m-Methoxy-benzamido) - äthyl] - benzolsulfonylchlorid das 1 - {p - [2 - (m-Methoxy
- ben2:amido) - äthyl] - phenylsulfonyl}-2-imino-3-propyl"imidazolidin
vom Smp. 144—147° (aus Essigsäureäthylester).
Das als Ausgaingsstoff verwendete Sulfonylchlorid wird wie folgt hergestellt:
b) Analog Beispiel 2 b—d) erhält man ausgehend
von 17,1g m-Methoxy-benzoylchlorid mit 20,3 g
p-Nitro-phenäthylamin das N-(p-Nitro-phenäthyl)-m-methoxy-benzamid
vom Smp. 151—152° (aus Essigsäureäthylester);
30,0 g dieser Nitroverbindung werden mit 16,0 g Eisenpulver zu dem N-(p-Amino-phenäthyl)-m-methoxy-benzamid-hydrochlorid
vom Smp. 205 bis 209° reduziert, vein welchem 30,5 g in konz. Salzsäure
mit 7,6 g Natriumnitrat diazotiert werden; die Diazoniumsalzlösung
liefert mit einer Lösung von Cuprichlorid in Wasser und Eisessig, welche mit Schwefeldioxid
gesättigt ist, das p-[2-(m-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsullbnylchlorid (Rohprodukt).
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 17,8 g 1-Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid
in Natronlauge und 35,4 g ρ -[2- (m- Methoxy -benzamido) -äthylbenzolsulfonylchlorid
das 1 - {p - [2 - (m - Methoxybenzamido)-äthyf| -phenylsulfonyl} - 2-imino-3 - butylimidazolidin
vom Smp. 137—141° (aus Methanol).
Analog Beispiel la) erhält man aus 17,8g 1-tert.
Butyl-2-imino-iniidazolidin-hydrochlorid in Natronlauge
und 35,4 g p-[2-(m-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonylchlorid
das l-{p-[2-(m-Methoxy - benzamido) - äthyl] - phenylsulfonyl 1 - 2 - imino-3-tert.butyl-imidazolidin
vom Smp. 134—136° (aus Essigsäureäthylester). '
a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 17,8 |>
1-tert. Butyl-2-imino-itnidazolidin-hydrochlorid in Natronlauge
und 33,8 ji p-[2-(o-Toluamido)-äthyl]-benzolsulfonylchlorid das l-{p-[2-(o-Toluamido)~äthyl]-phenylsulfonyl}
- 2 - imino - 3 - tert.butyl - imidazolidin vom Smp. 160—16 Γ.
Das als Ausgangsstoff verwendete Sulfonylchlorid wird wie folgt hergestellt:
b) Analog Beispiel 2 b—d) erhält man ausgehend
von 15,5 g o-Toluoylchlorid mit 20,3 g p-Nitro-phenäthylamin
das N-(p-Nitro-phenäthyl)-p-toluamid (Rohprodukt); 28,4 g dieser Nitroverbindung werden
mit 16,0 g Eisenpulver zu dem N-(p-Amino-phenäthyl)-o-toluamid-hydrochlorid
(Rohprodukt) reduziert,von welchem 28,4 g in konz. Salzsäure mit 7,6 g Natriumnitrit diazotiert werden; die Diazoniumsalzlösung
liefert mit einer Lösung von Cuprichlorid in Wasser und Eisessig, welche mit Schwefeldioxid gesättigt
ist, das p-[2-(o-Toluamido)-äthyl]-benzolsulfonylchlorid (Rohprodukt).
a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 13,6 g
1 - Methyl - 2 - imino - imidazolidin - hydrochlorid in Natronlauge und 39,0 g ρ - [2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido)
- äthyl] - benzolsulfonylchlorid das 1 -{p-[2-(2- Methoxy- 5-chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl}
- 2 - imino - 3 - methyl - imidazolidin vom Smp. 140—141° (aus Essigester).
Das als Ausgangsstoff verwendete Sulfonylchlorid wird wie folgt hergestellt:
b) Analog Beispiel 2 b—d) erhält man ausgehend
von 20,6 g 2-Methoxy-5-chlor-benzoylchlorid mit
20,3 g p-Nitrophenäthylamin das N-(p-Nitro-phenäthyl)2-methoxy-5-chlorbenzamid
vom Smp. 158— 160°; 30,0 g dieser Nitroverbindung werden mit 16,0 g
Eisenpulver zu dem N-(p-Amino-phenäthyl)-2-methoxy - 5 - chlor - benzamid - hydrochlorid (Rohprodukt)
reduziert, von welchem 34,0 g in konz. Salzsäure mit 7,6 g Natriumnilrit diazotiert werden; die Diazoniumsalzlösung
liefert mit einer Lösung von Cuprichlorid in Wasser und Eisessig, welche mit Schwefeldioxid
gesättigt ist, das p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonylchlorid
(Rohprodukt).
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 17,8 g 1-Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid
in Natronlauge und 39,0 g ρ - [2 - (2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)-äthyl]-benzolsulfonylchlorid
das l-{p-[2-(2-Methoxy - 5 - chlor - benzamido) - äthyl] - phenylsulfonyl}-2 - imino - 3 - butyl - imidazolidin vom Smp. 94—97°
(aus Essigsäureäthylester).
so Analog Beispiel la) erhält man aus 17,8 g 1-tert,-Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid
in Natronlauge und 39,Og p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonylchlorid
das l-{p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl}-
2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin vom Smp. 120—
122°.
Das Endprodukt wird durch Elutionschromatographie an Kieselgel mit Chloroform-Äthanol (9:1)
als Elutionsmittel gereinigt. Aus den ersten Fraktionen gewinnt man unverändertes Ausgangsprodukt zurück,
aus den letzten Fraktionen das Endprodukt.
Analog Beispiel I a) erhält man aus 20,4 g 1-Cyclohexyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid
in Natronlauge und 39,Og ρ-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-üthyl]-benzolsulfonylchlorid
das l-{p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl|-
2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin vom Smp. 167—170" (aus Methanol).
Be ispi t i 13
Analog Beispiel la) erhält man aus 17,8g 1-tert.-Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid
in Natronlauge und 41,4 g p-[2-(3,4,5-Trimethoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonylchlorid
das l-{p-[2-(3,4,5-Trimethoxy-benzamidc)-äthyl]-phenylsulfonyl}-2-imino-
3-tert.butyl-imidazolidin vom Smp. 130—132° (aus
Essigsäureäthylester-Äther).
Das als Ausgangsprodukt verwendete Sulfonylchlorid wird analog Beispiel 9 b) hergestellt.
15
Analog Beispiel la) erhält man aus 17,8g 1-tert.-Butyl-2-imino-imidazolidin
hydrochlorid in Natronlauge und 28,9 g p-(2-Butyrylamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid
das 1 - [p - (2 - Butyrylamido - äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - tert.butylimidazolidin
vom Smp. 148—149° (aus Essigsäureäthylester).
25
a) 38,1g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2 - imino - 3 - η - propyl - imidazolidin - dihydrochlorid
werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit 300 ml 2 η-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 50,5 g Triethylamin
versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 9,3 g Propionsäurechlorid in
100 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt wurde, wäscht man sie mit 100 ml 2n-Natronlauge
und zweimal 100 ml Wasser. Die wäßrigen Phasen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid.
Die vereinigten Methylenchloridphasen ergeben nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, dem Filtrieren und
Eindampfen 1 -[p-2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - η - propyl - imidazolidin, das
aus Essigester umkristallisiert bei 127—129° schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus 38,1 g l-[p-(2-Amino - äthyl)- phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - η - propylimidazolidindihydrochlorid
und:
50
55
9,3 g Propionyl-chlorid das l-[p-(2-Propion-
amido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-
propyl-imidazolidin · V6 H2O = 130—134°,
10,7 g n-Butyrylchlorid das l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-propyl-
imidazolidin · H2O, Smp. 114—116°;
12,1 g n-Valeroylchlorid das l-[p-(2-Valer-
amido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-
propyl-imidazolidin, Smp. 130—132°;
12,1 g Isovaleriansäurechlorid das l-[p-(2-Iso-
valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-
3-n-propyl-imidazlidin, Smp. 135—136°;
10,5 g Cyclopropancarbonsäurechlorid das
l-ip-^-Cyclopropancarboxamido-äthyl)-
phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-propyl-imid-
azolidin, Smp. 142—143°;
14,7 g Cyclohexylcarbonsäurechlorid das l-[p-(2-Cyclohexylcarboxamido-äthyl)-phenyl-
sulfonyl]-2-imino-3-n-propylimidazolidin,
Smp. 144—146°;
15,5 g o-Toluoylchlorid das l-[p-[2-(2-Tolu-
Methylamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-
3-n-propyl-imidazolidin, Smp. 114—116°;
17,5 g o-Chlorbenzoylchl&rid das l-[p-[2-(2-
Chlorbenzamido)-ätnyl]-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-n-propyl-imidazolidin, Smp. 145—
146°;
21,9 g o-Brombenzoylchlorid das l-[p-[2-(2-
Brombenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-n-propyl-imidazolidin, Smp. 137—
138°;
16,9 g 2,5-Dimethylbenzoylchlorid das
l-[p-[2-(2,5-Dimethylbenzamido)-äthyl]-
phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-propyl-imid-
azolidin, Smp. 117—118°;
14,1 g /»-Chlorbuttersäurechlorid das
l-[p-(2-a-Chlorbutyramidoäthyl)-phenyl-
sulfonyl]-2-imino-3-n-propyl-imidazolidin,
Smp. 123—124;
17,0 g m-Methoxy-benzoy lchlorid das
l-[p-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl-
sulfonyl]-2-imino-3-propy]-imidazolidin,
Smp. 144—147°;
10,5 g 1-Meth-acry'oylchlorid das l-[p-[2-(l-
Meth-acryrylamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-propyl-imidazolidin, Smp. 139—140°;
21,0g 2,4-Dichlorbenzoylchlorid das
l-[p-[2-(2,4-Dichlorbenzamido)-äthyl]-phenyl-
sulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin,
Smp. 122—124°.
b) Das Ausgangsmaterial 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenyl - sulfonyl] - 2 - imino - 3 - propyl - imidazolidindihydrochlorid
wird nach zwei Verfahren erhalten:
1. 35,2g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenyl-sulfonyl]
- 2 - imino - 3 - propyl - imidazolidin werden in ml 2 η-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden
am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und das erhaltene
öl in Alkohol gelöst. In der Kälte kristallisiert das - [p - (2 - Amino - äthyl) - benzol - sulfonyl] - 2 - imino-3-propyl)
- imidazolidin - dihydrochlorid vom Smp. 255—256°.
2. Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd, 11,2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd, 23,65 g p-(2-Amino
- äthyl) - phenyl - sulfonamidhydrochlorid (Lit.: E. M i 11 e r et al., J. am. ehem. Soc. 62, 2101 [1940])
und 16 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-propyl-cyanamid wird unter Rühren 1 Stunde im ölbad von 110°
erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz. Natronlauge
alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen
Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene
öl (freie Base) wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Durch
Abkühlen und eventuell Verdünnen mit Äther fällt das 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl-2-imino-
- propyl - imidazolidin - dihydrochlorid vom Smp. 255—256° aus.
38,1 g 1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl]- - imino - 3 - isopropyl - imidazolidin - dihydrochlorid
werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit
809 537/36
300 ml 2 η-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit
Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 50,5 g
Triäthylamin versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur die Lösung vca 7,9 g Acetylchlorid in
100 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt wurde, wäscht man sie mit 100 ml 2 n-Natronlauge und zweimal 100 ml Wasser. Die wäßrigen
Phasen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid, ι ο Die vereinigten Methylenchloridphasen ergeben nach
dem Trocknen mit Natriumsulfat, dem Filtrieren und Eindampfen 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - isopropyl - imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert bei 133—135° schmilzt.
10,5 g Cyclopropancarbonsäurechlorid das
l-ip-iZ-Cyclopropancarboxamido-äthyl)-
phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imid-
azolidin, Smp. 114—116°;
15,5 g o-Toluoylchlorid das l-[p-[2-(2-Tolu-
amido-äthy]]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-iso-
propyl-imidazolidin, Smp. 132—134°;
17,5 g o-Chlorbenzoylchlorid das l-[p-[2-(2-
Chlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-isopropyl-imidazolidin, Smp.
132—134J;
10,5 g l-Methacryloylchlorid das l-[p-[2-(l-
Methacryl-amido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-isopropyl-imidazolidin · 1 H2O,
Smp. 106—107°.
38,1 g 1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl]-2
- imino - 3 - isopropyl - imidazolidin - dihydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit
300 ml 2 η-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat
getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 50,5 g Triäthylamin versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur
die Lösung von 9,3 g Propionsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten
hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wäscht man sie mit 100 ml
2 η-Natronlauge und zweimal 100 ml Wasser. Die wäßrigen Phasen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid.
Die vereinigten Methylenchloridphasen ergeben nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, dem
Filtrieren und Eindampfen l-[p-(2-Propionamidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isopropyl - imidazolidin,
das aus Essigester umkristallisiert bei 111 — 112° schmilzt.
a) 38,1g 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2
- imino - 3 - isopropyl - imidazolidin - dihydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit
300 ml 2 η-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat
getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 50,5 g Triäthylamin versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur
die Lösung von 10,7 g Buttersäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten
hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wäscht man sie mit 100 ml
2 η-Natronlauge und zweimal 100 ml Wasser. Die wäßrigen Phasen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid.
Die vereinigten Methylenchloridphasen ergeben nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, dem
Filtrieren und Eindampfen 1 -[p-(2- Butyramidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isopropyl - imidazolidin,
das aus Essigester umkristallisiert bei 139— 140° schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus 38,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-
imidazolidin-dihydrochlorid und
12,1 g n-Valeriansäurechlorid das l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-
3-isopropyl-imidazolidin, Smp. 123—124";
3-isopropyl-imidazolidin, Smp. 123—124";
b) Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - isopropyl - imidazolidindihydrochlorid wird nach zwei Verfahren erhalten:
1. 35,2 g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-isopropyl-imidazolidin werden in 370 ml
2 η-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum
zur Trockne eingedampft und das erhaltene öl in Alkohol gelöst. In der Kälte kristallisiert das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-
imidazolidin - dihydrochlorid vom Smp. 249—250°
aus.
2. Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd,
11,2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd, 23,65 g p-(2-Amino
- äthyl) - phenylsulfonamidhydrochlorid (Lit.: E. M i 11 e r et al., J. am. ehem. Soc. 62, 2101 [1940])
und 16 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-isopropyl-cyanamid wird unter Rühren 1 Stunde im Ölbad von 110°
erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz. Natronlauge
alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen
Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene
öl (freie Base) wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Durch
Abkühlen und eventuell Verdünnen mit Äther fällt das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 249—250° aus.
50
a) 39,7g 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyi-imidazolidin-dihydrochlorid
werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit 300 ml 2n-NatronIauge freigesetzt. Sie wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 50,5 g Triäthylamin
versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur
bo die Lösung von 7,9 g Acetylchlorid in 100 ml Methylenchlorid
innerhalb 20 Minuten hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt
wurde, wäscht man sie mit 100 ml 2n-Natronlauge und zweimal 100 ml Wasser. Die wäßrigen
b5 Phasen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid.
Die vereinigten Methylenchloridphasen ergeben nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, dem Filtrieren und
Eindampfen 1 - [p - (2 - Acetamido - äthyl) - phenyl-
;ulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin, das aus
issigester umkristallisiert bei 130—13Γ schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus 39,7 g l-[p-(2- ^mino - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butylmidazolidin-dihydrochlorid
und:
10,7 g Butyrylchlorid das l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-3-butyl-
imidazolidin, Smp. 123—124°; 13,0 g 2-Methyl-butyrylchlorid das l-[p-[2-(«-
Methyl-butyramido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin,
Smp. 114—116°; 13,0 g Valeriansäurechlorid das l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-
3-butyl-imidazolidin, Smp. 130°;
13.0 g Isovaleriansäurechlorid das l-[p-(2· Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin,
Smp. 130—130,5°; 14,5 g Caproylchlorid das l-[p-(2-Capronamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butylimidazolidin,
Smp. 129—130°; 17,5 g Caprylsäurechlorid das 1-[p-(2-Octanamido-äthyl)phenylsulfonyl]-2-imino-3-butylimidazolidin,
Smp. 130—131°; 18,9 g o-Chlor-benzoylchlorid das l-[p-[2-(2-Chlorbenzamido)-äthyl]phenylsulfonyl]-
2-imino-3-n-butyl-imidazolidin, Smp. 1 SS-IS?0;
17.1 g o-Methoxybenzoylchlorid das l-[p-[2-(2-Methoxybenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-butyl-imidazolidin, Smp. 145—146°; 12,5 g 1-Athyl-propionylchlorid das l-[p-[2-(l-Äthylpropionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-butyl-imidazolidin, Smp. 125—126°; 9,2 g Acryloylchlorid das l-[p-(2-Acrylamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-
imidazolidin, Smp. 153—154°; 22,1 g 2-Methoxy-5-Chlor-benzoylchlorid das
l-[p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-bsnzamido)-
äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butylimidazolidin, Smp. 94—97°;
18,0 g 3-Methoxy-benzoylchlorid das
l-[p-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-
phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin, Smp. 139—141°;
16,5 g l-Methyl-S-cyclohexen-carbonsäurechlorid
das l-[p-[2-(l-Methyl-3-cyclohexen-
carboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin,
Smp. 149—150°; das 1 -[p-[2-(3,4-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsuIfonyl]-2-imino-3-butyl-
imidazolidin, Smp. 169—170°.
b) Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - imidazolidindihydrochlorid
wird nach zwei Verfahren erhalten:
1. 36,65g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin
werden in 370 ml η-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum
zur Trockne eingedampft und das erhaltene öl in Alkohol gelöst. In der Kälte kristallisiert das l-[p-(2-Amino
- äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butylimidazoüdindihydrochlorid
vom Smp. 231—233° aus.
2. Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd, 11,2g pulverisiertes Kaliumhydroxyd, 23,65 g p-(2-
Amino - äthyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid [Lit.:
E. M i 1 1 e r et al.. J. am. ehem. Soc. 62, 2101 [1940])
und 16 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-butyl-cyanamid wird unter Rühren 1 Stunde im ölbad von 110° erhitzt.
Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz. Natronlauge
alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen
Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene öl
(freie Base) wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter
ίο alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Durch Abkühlen
und eventuell Verdünnen mit Äther fällt das - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-
- butyl - imidazolidin - dihydrochloride vom Smp. 231—233° aus.
a) 41,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-
- imino - 3 - isobutyl - imidazolidin - dihydrochloridmonohydrat werden in 200 ml Wasser gelöst und die
Base mit 300 ml 2 η-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat
getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 50,5 g Triäthylamin versetzt. Hierauf tropft man bei
Raumtemperatur die Lösung von 10 g Propionsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten
hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wäscht man sie
mit 100 ml 2 u-Natronlauge und zweimal 100 ml Wasser. Die wäßrigen Phasen extrahiert man zweimal
mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen ergeben nach dem Trocknen mit Natriumsulfat,
dem Filtrieren und Eindampfen l-[p-(2-Propionamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isobutyl-imidazolidin,
das aus Essigester umkristallisiert bei 140—142° schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus 41,5 g l-[p-(2-Amino
- äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isobutylimidazolidin-dihydrochloridmonohydrat
und:
11,7 g Buttersäurechlorid das 1-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin,
Smp. 138—139°;
13,0 g Valeriansäurechlorid das l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-
3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 137—140°;
13,0 g Isovaleriansäurechlorid das l-[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- 3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 150—152°;
13,0 g Pivaloylchlorid das l-[p-(2-Pivalamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-
imidazolidin, Smp. 165—167°;
13,0 g Valeriansäurechlorid das l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-
3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 137—140°;
13,0 g Isovaleriansäurechlorid das l-[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- 3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 150—152°;
13,0 g Pivaloylchlorid das l-[p-(2-Pivalamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-
imidazolidin, Smp. 165—167°;
14.4 g Hexanoylchlorid das l-[p-(2-Hexanamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-iso-
butyl-imidazolidin, Smp. 139—140°;
butyl-imidazolidin, Smp. 139—140°;
10.5 g Cyclopropan-carbonsäurechlorid das
!-[p-^-Cyclopropan-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 163—164°;
!-[p-^-Cyclopropan-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 163—164°;
15.6 g Cyclohexan-carbonsäurechlorid das
l-[p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imid-
azolidin, Smp. 175—177°;
l-[p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imid-
azolidin, Smp. 175—177°;
16.7 g o-Toluoylchlorid das l-[p-(2-Toluamidoäthyl)
- phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isobutylimidazolidin,
Smp. 138—140°;
18,4 g o-Methoxy-benzoylchlorid das l-[p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-isobutyl-irnidazolidin,Smp. 110—111°;
22,3 g 2-Methoxy-5-chlor-benzoylchlorid das l-[p-[2-(Methoxy-5-Chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin,
Smp. 117—119°;
18.3 g 3,4-Dimethyl-benzoylchlorid das l-[p-[2-(3,4
- Dimethyl - benzamido) - äthyl] - phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - isobutyl - imidazolidin, Smp. 158,5—160°;
23,7 g o-Brom-benzoylchlorid das 1-[ρ-Γ2-(2-Brombenzamido)-äthyl]
- phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-isobutyl-imidazolidin,
Smp. 158—160°;
22.4 g 2,4-Dichlor-benzoylchlorid das l-[p-[2-(2,4-Dichlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyO-2-imino-3-isobutyl-imidazo!idin,
Smp. 102,5 bis 104°;
10,2 g Acetanhydrid das 1 -[p-(2-Acetamidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isobutylimidazolidin,
Smp. 149—151°.
b) Das Ausgangsmaterial 1-[ρ-(2· Amino-äthyl)-phenyJsulfonyl]-.2-imino-3-isobutyl-imidazolidin-dihydrochlorid-monohydrat
wird nach zwei Verfahren erhalten:
1.36,65 g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin
werden in 370 ml 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am Rückfluß
gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und das erhaltene öl in Alkohol
gelöst. In der Kälte kristallisiert das l-[p-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazoli-
din-dihydrochlorid-monohydrat vom Smp. 151—152°
aus.
2. Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd, 11,2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd, 23,65 g p-(2-Amino-äthyl)-benzol-sulfonamid-hydrochlorid
(Lit.: E. M i 11 e r et al., J. am. ehem. Soc. 62, 2101 [1940])
und 20,5 g N-(2-Bromäthyl)-N-isobutyl-cyanamid wird unter Rühren 1 Stunde im ölbad von 110° erhitzt.
Nach dum Abkühlen gießt man auf Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz. Natronlauge
alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreirnal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen
Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, nitriert und eingedampft. Das erhaltene öl (freie
Base) wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Durch Abkühlen
und eventuell Verdünnen mit Äther fällt das l-[p-(2-Amino - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isobutylimidazolidin
- dihydrochlorid - monohydrat vom Smp. 151—152° aus.
a) 39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2 - imino - 3 - sec. butyl - imidazolidin - dihydrochlorid
werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit 300 ml 2n-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit
Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylencliloridlösung wird mit 50,5 g
Triäthylamin versetzt. Hierauf tropft man bei Raum-Temperatur die Lösung von 12,9 g Valeriansäurechlorid
in 100 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt wurde, wäscht man sie mit 100 ml 2n-Natronlauge und zweimal 100 ml Wasser. Die
wäßrigen Phasen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen
ergeben nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, dem Filtrieren und Eindampfen l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - sec.butyl - imidazolidinhemihydrat,
das aus Essigester umkristallisiert bei 111—Il3° schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus 39,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-sec.buty!-
imidazolidin-dihydrochlorid, und:
7,9 g Acetylchlorid das l-[p-(2-Acetamidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - sec.butylimidazolidin,
Smp. 106—108°;
9,2 g Propionylchlorid das 5-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-sec.bu-
tyl-imidazolidin, Smp. 125—126°;
11 g Butyrylchlorid das l-[p-(2-Butyramidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - sec.butyl1
imidazolidin, Smp. 123—124°;
16,9 g 2,4 - Dimethylbenzoylchlorid das 1 - [p-[2-(2,4-Dimethyl-benzamido)-äthyl]-phenylsul- fonyl] - 2 - imino - 3 - sec.butyl - imidazolidin, Smp.
16,9 g 2,4 - Dimethylbenzoylchlorid das 1 - [p-[2-(2,4-Dimethyl-benzamido)-äthyl]-phenylsul- fonyl] - 2 - imino - 3 - sec.butyl - imidazolidin, Smp.
120—122°;
14,8 g Benzoylchlorid das l-[p-(2-Benzamidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - sec.butylimidazolidin,
Smp. 133—135°.
b) Das Ausgangsmaterial 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - sec.butyl - imidazolidindihydroclilorid wird nach zwei Verfahren erhalten:
1. 36,6 g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-sec.butyl-imidazolidin
werden in 370 ml 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum
zur Trockne eingedampft und das erhaltene öl in Alkohol gelöst. In der Kälte kristallisiert das l-[p-(2-Amino
- äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - sec.buty 1-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 250° (Zers.) aus.
2. Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd, 11,2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd, 23,65 g
p-(2-Amino-äthyl)-benzol-sulfonarnid-hydrochlorid (Lit.: E. M i 11 e r et al., J. am. ehem. Soc. 62, 2101
[1940]) und 20,5 g N-(2-Brom-äthyl)-N-sec.butyl-cyanamid
wird unter Rühren 1 Stunde im ölbad von 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser.
Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt
und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen werden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene öl (freie Base) wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter
alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Durch Abkühlen und eventuell Verdünnen mit Äther fällt
das 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-sec.butyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp.
' 250° (Zers.) aus.
B e i s ρ i e 1 22
41,5 g 1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl]-2- imino- 3 - tert.butyl - imidazolidin - monohydrat werden
in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit 300 ml 2n-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 50,5 g Triäthylamin
versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 7,9 g Acetylchlorid in 100 ml Methylenchlorid
innerhalb 20 Minuten hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt
wurde, wäscht man sie mit 100 ml 2n-Natronlauge und zweimal 100 ml Wasser. Die wäßrigen Phasen
extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen ergeben nach dem
Trocknen mit Natriumsulfat, dem Filtrieren und Eindampfen 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin,
das aus Essigester umkristallisiert bei 127—129C schmilzt.
a) 41,5 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]- - imino - 3 - tert.butyl - imidazolidin - dihydrochloridmonohydrat
werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit 300 ml 2n-Natronlauge freigesetzt. Sie wird
mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit
50,5 g Triäthylamin versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 13 g Isovaleriansäurechlorid
in 100 ml Methylenchlorid innerhalb Minuten hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wäscht man sie
mit 100 ml 2n-Natronlauge und zweimal 100 ml Wasser. Die wäßrigen Phasen extrahiert man zweimal
mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen ergeben nach dem Trocknen mit Natriumsulfat,
dem Filtrieren und Eindampfen l-[p-(2-Isovaleramido-äthyl-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin,
das aus Essieester umkristallisiert bei 152—154° schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus 41,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-
imidazolidin-dihydrochlorid-monohydrat und:
13.0 g Pivaloylchlorid das l-[p-(2-Pivalamidoäthyl)
- phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - tert.butylimidazolidin,
Smp. 140—142°:
13.7 g 2-Chlorpropionylchlorid das l-[p-[2-(2-Chlorpropion-amido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin,
Smp. 151 bis 153";
15,2 g 2-Chlorbutyrylchlorid das l-[p-[2-(2-Chlorbutyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imi-
no-3-tert.butyl-imidazolidin, Smp. 142—144°;
15.8 g Cyclohexan - carbonsäurechlorid das
l-[p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - tert.butyl - imidazolidin,
Smp. 176—178°;
16,6 g o-Toluoylchlorid das 1-[p-[2-(2-Toluamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin,
Smp. 160—16Γ;
18,9 g o- Chlorbenzoylchlorid das 1 - [p - [2-(2
- Chlorbenzamido) - äthyl] - phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin,
Smp. 152 bis 154";
22.1 g 2-Methoxy-5-chlor-benzoylchlorid das l-[p-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazoH-din,
Smp. 124—126°;
22,6 g 3,4-Dichlorbenzoylchlorid das l-[p-[2-(3,4-Dichlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin, Smp. 168 bis 170";
24,5 g 3,4,5 - Trimethoxybenzoylchlorid das 1 - [p - [2 - (3,4,5 - Trimethoxybenzamido) - äthyl]-phenylsulfonyl]-2-JmInO-S-ICrLbUIyI-imidazolidin,
Smp. 130-132";
18.2 g 2,5-Dimethylbcnzoylchlorid das l-[p-Γ2
- (2,5 - Dimcthylbenzamido) - äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - tert.butyl - imidazolidin,
Smp. 152—154°;
11,6 g Butyrylchlorid das l-[p-(2-Butyramidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - amino - 3 - tert.butylimidazolidin,
Smp. 148—149°;
18,0 g 2-Methoxy-benzoylchlorid das l-[p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]- 2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin, Smp. 131 bis 131,5°;
18,0 g 2-Methoxy-benzoylchlorid das l-[p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]- 2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin, Smp. 131 bis 131,5°;
14,0 g 2-Chlorbuttersäurechlorid das l-p-2-(2
- Chlorbutyramido) - äthyl - phenylsulfonyl-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin
vom Smp. 142—144°.
b) Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - tert.butyl - imidazolidindihydrochlorid-monohydrat
wird nach zwei Verfahren erhalten:
1.36,65 g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin
werden in 370 ml 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum
zur Trockne eingedampft und das erhaltene öl in Alkohol gelöst. In der Kälte kristallisiert das
1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - benzolsulfonyl] - 2 - imino-3 - tert.butyl - imidazolidin - dihydrochlorid - monohydrat
vom Smp. 232—234° aus.
2. Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd, 11,2 g pulverisierte Kaliumhydroxyd, 23,65 g
ρ - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonamid - hydrochlorid (Lit.: E. Miller et al., J. am. ehem. Soc. 62, 2101
[1940]) und 16 g N-ß-Chlor-äthyO-N-tert.butyl-cyanamid
wird unter Rühren 1 Stunde im ölbad von 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf
Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid
gesättigt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen werden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene öl (freie Base) wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter
alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Durch Abkühlen und eventuell Verdünnen mit Äther fällt
das 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 - tert.butyl - imidazolidin - dihydrochlorid - monohydrat
vom Smp. 232—234° aus.
a) 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- cyciopentyl - imidazolidin - dihydrochlorid
werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit 300 ml 2n-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit
Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 50,5 g
Triäthylamin versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 13,0 g n-Valeryl-chlorid
in 100 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt wurde, wäscht man sie mit 100 ml 2n-Natronlauge und zweimal 100 ml Wasser. Die
wäßrigen Phasen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen
ergeben nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, dem Filtrieren und Eindampfen l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phcnylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin,
b5 das aus Aceton umkristallisicrt bei 132—134° schmilzt.
I η analoger Weise erhält man aus40,9 g 1 -[p-(Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]
^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid
und:
11 g Butyrylchlorid das l-[p-(2-Butyramidoäthyl)
- phenylsulfonyl] -2-imino-3- cyclopentylimidazolidin, Smp. 138—139°;
14,5 g n-Hexanoyl-chlorid das l-[p-(2-Hexanamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 118—119°;
15,8 g Cyclohexan-carbonsäure-Chlorid das l-[p-(2-Cyclohexancarboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopentyl - imidazolidin, Smp. 178—179°;
14,5 g n-Hexanoyl-chlorid das l-[p-(2-Hexanamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 118—119°;
15,8 g Cyclohexan-carbonsäure-Chlorid das l-[p-(2-Cyclohexancarboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopentyl - imidazolidin, Smp. 178—179°;
8,1 g Acetylchlorid das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phehylsulfonyl]
- 2 - imine - 3 - cyclopentyl - imidazolidin, Smp. 151—152°;
18,5g2-Chlorbenzoylchloriddas l-[p-[2-(2-Chlorbenzamido) - äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 187—190,5°;
22,5 g 2,4-Dichlorbenzoylchlorid das 1 -[p-[2-(2,4-Dichlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]- ^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 151,5— 153°;
18,5g2-Chlorbenzoylchloriddas l-[p-[2-(2-Chlorbenzamido) - äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 187—190,5°;
22,5 g 2,4-Dichlorbenzoylchlorid das 1 -[p-[2-(2,4-Dichlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]- ^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 151,5— 153°;
16,5 g l-Methyl-3-cyclohexen-carbonsäure das
1 - [p - [2 -(1 - Methy 1 - 3 - cyclohexencarboxamido)-äthyl]
- phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopentylimidazolidin, Smp. 129—131°;
das 1 - [p - [2 - (1 - Methyl - cyclohexancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclo- pentyl-imidazolidin, Smp. 130—131°;
das 1 - [p - [2 - (3 - Methoxy - benzamido) - äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclophentyl - imidazolidin, Smp. 146,5—148°;
das 1 - [p - [2 - (3,4 - Dimethoxy - benzamido)-ä thy 1] - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopentylimidazolidin, Smp. 180—182°.
das 1 - [p - [2 - (1 - Methyl - cyclohexancarboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclo- pentyl-imidazolidin, Smp. 130—131°;
das 1 - [p - [2 - (3 - Methoxy - benzamido) - äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclophentyl - imidazolidin, Smp. 146,5—148°;
das 1 - [p - [2 - (3,4 - Dimethoxy - benzamido)-ä thy 1] - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopentylimidazolidin, Smp. 180—182°.
b) Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidindihydrochlorid
wird nach zwei Verfahren erhalten:
1. 37,8 g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
werden in 370 ml 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am
Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und das erhaltene öl in
Alkohol gelöst. In der Kälte kristallisiert das - [p - (2 - Amino - äthyl) - benzol - sulfonyl] - 2 - imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 270° aus.
2. Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd, 11,2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd, 23,05 g
p-(2-Amino-äthyl)- phenylsulfonamid - hydrochlorid (Lit.: E. Miller et al., J. am. ehem. Soc. 62, 2101
[1940]) und 17,2 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-cyclopentylcyanamid wird unter Rühren 1 Stunde im ölbad
von 110" erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf
Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid
gesättigt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen werden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene öl (freie Base) wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter
alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Durch Abkühlen und eventuell Verdünnen mit Äther fällt
das 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 270" (Zersetzung) aus.
a) 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]- - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin - dihydrochlorid
werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit mi 2n-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit
Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 50,5 g
Triäthylamin versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 9,3 g Propionsäurechlorid
in 100 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt wurde, wäscht man sie mit 100 ml
ίο 2n-Natronlauge und zweimal 100 ml Wasser. Die
wäßrigen Phasen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen
ergeben nach dem Trocknen mit Natiumsulfat, dem Filtrieren und Eindampfen l-[p-(2-Propionamidoäthyl)
- phenylsulfonyl] -2-imino-3- cyclohexyl - imidazolidin-semihydrat
das aus Essigester umkristallisiert bei 110—112° schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus 42,3 g - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid
und:
8,0 g Acetylchlorid das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin, Smp. 181—183°;
10,7 g Butyrylchlorid das l-[p-(2-Butyramidoäthyl)
- phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexylimidazolidin-hemihydrat, Smp. 143—144°;
12,1 g Valerylchlorid das l-[p-(2-Valeramidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexylimidazolidin, Smp. 154—155°;
12,1 g Valerylchlorid das l-[p-(2-Valeramidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexylimidazolidin, Smp. 154—155°;
12.1 g Isovalerylchlorid das l-[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]
^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin,
Smp. 180—181°;
10,5 g Cyclopropan-carbonsäurechlorid das 1 - [p - (2 - Cyclopropan - carboxamidoäthyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin, Smp. 172—173°;
15,0 g Λ-Chlorbutyrylchlorid das l-[p-(2-a-Chlorbutyramidoäthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-cycIohexyl-imidazolidin, Smp. 158—159°;
15,0 g Λ-Chlorbutyrylchlorid das l-[p-(2-a-Chlorbutyramidoäthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-cycIohexyl-imidazolidin, Smp. 158—159°;
16.4 g o-Toluylchlorid das l-[p-[2-(2-Toluamidoäthyl]
- phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexylimidazolidin, Smp. 198—199°;
18,5go-ChlorbenzoyIchIoriddas 1 -[p-[2-(2-Chlorbenzamido)
- äthyl] - phenylsulfonyl - 2 - imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
Smp. 191—192°;
18,0 g o-Methoxybenzoylchlorid das l-[p-[2-(2 - Methoxybenzamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin, Smp.
18,0 g o-Methoxybenzoylchlorid das l-[p-[2-(2 - Methoxybenzamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin, Smp.
so 175—176°;
18,0 g m-Methoxy-benzoylchlorid das l-[p-[2-(3
- Methoxy-benzamido -äthyl)- phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
167—168°;
17,8 g 2,5-Dimethylbenzoylchlorid das l-[p-[2-(2,5-Dimethylbenzamido)-äthyi]-phenylsulfonyl]- ^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 186— 187°;
17,8 g 2,5-Dimethylbenzoylchlorid das l-[p-[2-(2,5-Dimethylbenzamido)-äthyi]-phenylsulfonyl]- ^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 186— 187°;
23,0go-Brombenzoylchloriddasl-[p-[2-(2-Brombenzamido)
- äthvl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino-
bo 3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 179—181°;
15,0g 2-Äthyl-butyrylchlorid das l-[p-[2-(2-Äthylbutyramido)
- äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
Smp. 169—170°;
18.2 g ρ - Methoxy - benzoylchlorid das f)5 1 -[p-[2-(4-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl-
sulfonyl] - 2 - imino - 3 -cyclohexyl - imidazolidin, Smp. 153—154°;
21.5 g 3,4 - Dichlor - benzoylchlorid das
1 -[p-[2-(3,4-Dichlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin,
Smp. 227—228°;
21,0 g 2-Methoxy-5-Chlor-benzoylchlorid das 1 - [p - [2 - (2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)-äthyl]
- phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexylimidazolidin, Smp. 167—170°;
16,5 g l-Methyl-3-cyclohexen-carbonsäurechlorid
das l-[p-[2-(l- Methyl - 3 - cyclohexen - carboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclo-
hexyl-imidazolidin, Smp. 158—160°;
16,5 g 4-Methyl-3-cyclohexen-carbonsäurechlorid
das 1 - [p - [2 - (4 - Methyl - 3 - cyclohexen - carboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclo-
hexyl-imidazolidin, Smp. 200—201°;
15,0 g Cyclohexancarbonsäurechlorid das l-[p-(2-Cyclohexancarboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin, Smp. 208—209°;
16,3 g 1-Methyl-cyclohexan-carbonsäurechlorid
das 1 - [p - [2 - (1 - Methyl - cyclohexan - carboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclo-
hexyl-imidazolidin, Smp. 162—163°;
das 1 - [p - [2 - (3,4 - Dimethoxy - benzamido)-äthyl]
- phenylsulfonyl] -2-imino-3- cyclohexylimidazolidin, Smp. 203—205°.
b) Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Amino-äthyl)-pheny
lsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazol idindihydrochlorid
wird nach zwei Verfahren erhalten:
a) 39,2 g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
werden in 370 ml 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum
zur Trockne eingedampft und das erhaltene öl in Alkohol gelöst. In der Kälte kristallisiert das
1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 247—250° aus.
b) Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd, 11,2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd, 23,65 g
ρ - (2 - Amino - äthyl) - benzolsulfonamid - hydrochloric! (Lit.: E. Miller et al., J. am. ehem. Soc. 62, 2101
[1940]) und 23,1 g N-(2-Brom-äthyl)-N-cyclohexylcyanamid wird unter Rühren 1 Stunde im ölbad
von 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz.
Natronlauge alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert;
die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene
öl (freie Base) wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Durch
Abkühlen und eventuell Verdünnen mit Äther fällt das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 247—250° aus.
60
a) Analog Beispiel 25 a) erhält man aus 43,7 g I - [p- (Amino -äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cycloheptyl-imidazolidin-dihydrochlorid
und 7,9 g Acetylchlorid das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyI-imidazolidin,
Smp. 166—167".
Aus der gleichen Aminoverbindung erhält man aus:
11,0g Butyrylchlorid das l-[p-(2-Butyramidoäthyl)
- phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cycloheptylimidazolidin, Smp. 144,5—145°;
12,3 g Valerylchlorid das l-[p-(2-Valeramidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cycloheptylimidazolidin, Smp. 145—147°;
18,2 g 3-Methoxybenzoylchlorid das l-[p-[2-(3 - Methoxy benzamido) - äthyl] - phenylsulfony I]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin, Smp. 164,5°; 17,8 g 2,4 - Dimethylbenzoylchlorid das 1 - [p - [2 - (2,4 - Dimethylbenzamido) - äthyl]-phenylsulfonyl - 2 - imino - 3 - cycloheptyl - imidazolidin, Smp. 187—189°;
das 1 -[p-[2-(3,4-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cycloheptyl - imidazolidin, Smp. 208—210°.
12,3 g Valerylchlorid das l-[p-(2-Valeramidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cycloheptylimidazolidin, Smp. 145—147°;
18,2 g 3-Methoxybenzoylchlorid das l-[p-[2-(3 - Methoxy benzamido) - äthyl] - phenylsulfony I]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin, Smp. 164,5°; 17,8 g 2,4 - Dimethylbenzoylchlorid das 1 - [p - [2 - (2,4 - Dimethylbenzamido) - äthyl]-phenylsulfonyl - 2 - imino - 3 - cycloheptyl - imidazolidin, Smp. 187—189°;
das 1 -[p-[2-(3,4-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cycloheptyl - imidazolidin, Smp. 208—210°.
b) Das Ausgangsmaterial l-[p-(Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazoIidin-
dihydrochlorid wird analog Beispiel 25 b) aus 40,6 g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-
- cycloheptyl - imidazolidin - dihydrochlorid hergestellt; Smp. 280° (Zersetzung).
a) 41,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]- - imino - 3 - butyl - 4 - methyl - imidazolidin - dihydrochlorid
werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit 300 ml 2n-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit
Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 50,5 g
Triäthylamin versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 12,7 g Valeryl-chlorid in
ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten hinzu. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt wurde, wäscht man sie mit 100 ml 2n-Natronlauge
und zweimal 100 ml Wasser. Die wäßrigen Phasen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid.
Die vereinigten Methylenchloridphasen ergeben nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, dem Filtrieren und
Eindampfen 1 -[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - butyl - 4 - methyl - imidazolidin, das aus Essigester umkristallisiert bei 108—110° schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus 41,1g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-methylimidazolidin-dihydrochlorid
und:
12,7g Isovalerylchlorid das 1 -[p-(2-Iso/aleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyI-
4-methyl-imidazolidin, Smp. 102—103°;
15,4 g Cyclohexan - carbonsäurechlorid das l-[p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - 4 - methyl - imidazolidin, Smp. 137—139°;
16,3 g o-Toluoylchlorid das l-[p-[2-(2-Toluamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl- 4-methyI-imidazolidin-hemihydrat, Smp. 103— 105°;
15,4 g Cyclohexan - carbonsäurechlorid das l-[p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - 4 - methyl - imidazolidin, Smp. 137—139°;
16,3 g o-Toluoylchlorid das l-[p-[2-(2-Toluamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl- 4-methyI-imidazolidin-hemihydrat, Smp. 103— 105°;
23,7 g o-Brom-benzoylchlorid das I-[p-[2-(2
- Brombenzamido) - äthyl] - phenylsulfonyl]-2 - imino - 3 - butyl -4-methyl - imidazolidin, Smp.
100—102°;
18,0 g 3,5 - Dimethyl - benzoylchlorid das
1 - [p - [2 - (3,5 - Dimethylbenzamido) - äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - 4 - methylimidazolidin,
Smp. 138—140°;
7,9 g Acetylchlorid das l-[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - 4 - methylimidazolidin,
Smp. 132—133°;
18,2 g 2,4 - Dimethyl - benzoylchlorid das 1 - [ρ - [2 - (2,4 - Dimethylbenzamido) - äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - 4 - methylimidazolidin ■ V4 H2O, Smp. 108—110°.
18,2 g 2,4 - Dimethyl - benzoylchlorid das 1 - [ρ - [2 - (2,4 - Dimethylbenzamido) - äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - 4 - methylimidazolidin ■ V4 H2O, Smp. 108—110°.
b) Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino-3- butyl - 4 - methyl - imidazolidin-dihydrochlorid
wird nach folgendem Verfahren erhalten:
38,0 g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-methyl-imidazolidin
werden in ml 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden
am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und das erhaltene
öl in Alkohol gelöst. In der Kälte kristallisiert das - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-S-butyl^methyl-imidazolidin-dihydrochlorid
vom Smp. 240° (Zers.) aus.
a) In analoger Weise zu Beispiel30a) erhält man aus 41,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-irnino-3-butyl-5-methyl-imidazolidin
und:
7,9 g Acetchlorid das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - 5 - methylimidazolidin,
Smp. 98—99°;
12,5 g Valerylchlorid das l-[p-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - 5 - methylimidazolidin, Smp. 95—97°;
12,5 g Isovalerylchlorid das l-[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-5-methyl-imidazolidin, Smp. 131—133°;
14,1 g2-Äthyl-butyrylchloriddas l-[p-[2-(2-Äthylbutyramido) - äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-butyl-5-methyl-imidazolidin, Smp. 89—90°;
16,5 g 2-Toluoylchlorid das l-[p-[2-(2-Tolu-.amido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl- 5-methyl-imidazolidin, Smp. 122—124°;
22,0 g 2-Brombenzoylchlorid das l-[p-(2-Brombenzamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-butyl-5-methyl-imidazolidin, Smp. 105—107°; 15,5 g Cyclohexancarbonsäurechlorid das 1 - (p - [2 - (Cyclohexan - carboxamido) - äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - 5 - methylimidzolidin, Smp. 127—129°.
12,5 g Valerylchlorid das l-[p-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - 5 - methylimidazolidin, Smp. 95—97°;
12,5 g Isovalerylchlorid das l-[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-5-methyl-imidazolidin, Smp. 131—133°;
14,1 g2-Äthyl-butyrylchloriddas l-[p-[2-(2-Äthylbutyramido) - äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-butyl-5-methyl-imidazolidin, Smp. 89—90°;
16,5 g 2-Toluoylchlorid das l-[p-[2-(2-Tolu-.amido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl- 5-methyl-imidazolidin, Smp. 122—124°;
22,0 g 2-Brombenzoylchlorid das l-[p-(2-Brombenzamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-butyl-5-methyl-imidazolidin, Smp. 105—107°; 15,5 g Cyclohexancarbonsäurechlorid das 1 - (p - [2 - (Cyclohexan - carboxamido) - äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - 5 - methylimidzolidin, Smp. 127—129°.
b) Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - 5 - methyl - imidazolidin-dihydrochlorid
wird aus 38,0 g l-[p-(2-Acetamino - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl-5-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid
wie folgt hergestellt:
1. 38,0 g l-[p-(3-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-5-methyl-imidazolidin
werden in ml 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im
Vakuum zur Trockne eingedampft und so das - [p - (3 - Amino - äthyl) - benzol - sulfonyl] - 2 - imino-S-tert.-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid,
Smp. 255— 257°, erhallen.
2. Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd, 11,2 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd, 25,0 g
p-(3-Amino-äthyl)-bcnzol-sulfonamid-hydroclilorid (Lit.: E. Müller, Angew. Chem. 61, 179 [1949])
und 16 g N-(2-Chlor-propyl)-N-butyl-cyanamid wird unter Rühren 1 Stunde im ölbad von 110° erhitzt.
Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz. Natronlauge
alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen
Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die erhaltene freie Base
ίο wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter alkoholischer
Salzsäure sauer gestellt. Nach Eindampfen erhält man das l-[p-(3-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-
2 - imino - 3 - butyl - 5 - methyl - imidazolidin - dihydrochlorid
vom Smp. 255—257°.
a) In analoger Weise zu Beispiel 27a) erhält man aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-
3 - cyclohexyl - 5 - methyl - imidazolidin -dihydrochlorid und 10,7 g Butyrylchlorid das l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]
- 2- imino - 3 - cyclohexyl - 5 - methyl-imidazolidin,
Smp. 109—111°.
b) Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - 5 - methylimidazolidin-dihydrochlorid
wird analog 28 b) aus 40,6 g l-[p-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2 - imino - 3 - cyclohexyl - 5 - methyl - imidazolidin - dihydrochlorid
hergestellt, öl.
B e i s ρ i e 1 30
42,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino - 3 - butyl - 4 - äthyl - imidazolidin - dihydrochlorid
werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit 300 mi 2n-Natronlauge freigesetzt. Sie wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird mit 50,5 g
Triäthylamin versetzt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 13 g Valerylchlorid in
100 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten hinzu.
Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wäscht man sie mit 100 ml 2n-Natronlauge
zweimal 100 ml Wasser. Die wäßrigen Phasen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid. Die
vereinigten Methylenchloridphasen ergeben nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, dem Filtrieren und
Eindampfen 1 -[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-äthyl-imidazolidin,
das aus Äther/Essigester umkristallisert bei 92—94° schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus 42,5 g
so 1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-butyl-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid
und:
11,5g Isobutyrylchlorid das l-[p-(2-Isobutyramido-äthyl)-phenylsulfonyi]-2-imino-3-butyl-
4-äthyl-imidazolidin als öl;
13,0 g Pivaloylchlorid das l-[p-(2-Pivalamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-äthylimidazolidin,
Smp. 140—142°;
15,2g2-Chlor-butyrylchloriddasl-[p-[2-(2-Chlorbutyramido) - äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-butyl-4-äthyl-imidazolidin als Öl;
22,6 g 2,5 - Dichlor - benzoylchlorid das 1 - Cp - [ - (2,5 - Dichlorbenzamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-bulyl-4-üthyl-imidazolidin
15,2g2-Chlor-butyrylchloriddasl-[p-[2-(2-Chlorbutyramido) - äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-butyl-4-äthyl-imidazolidin als Öl;
22,6 g 2,5 - Dichlor - benzoylchlorid das 1 - Cp - [ - (2,5 - Dichlorbenzamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-bulyl-4-üthyl-imidazolidin
b5 als öl.
b) Das Ausgangsmalcrial l-[p-(2-Amino-iithyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - butyl - 4 - äthyl - imid-
azolidin-dihydrochlorid wird nach folgendem Verfahren
erhalten:
39,4 g l-[n-(2-Acetamino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-äihyl-imida/olidin
werden in 370 ml 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung 6 Stunden am
Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und das erhaltene öl
in Aüohol gelöst. In der Kälte kristallisiert das
1 - vp- ,2-Amino -äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl
-4-äthyl - imidzolidin-dihydrcchlorid vom Smp. 222-224''aus.
28 ml 4n-Natronlauge und 4,3 g Äthylenimin werden auf — 10' gekühlt. Hierauf wird eine Suspension
von 26,2 g p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfochIorid in 100 ml Aceton unter Rühren und Kühlen zugegeben,
so daß die Temperatur nicht über 0° steigt. Nach beendetem Zutropfen wird 30 Minuten bei 0° weitergerührt.
Dann wird das Kühlbad entfernt und die Lösung des erhaltenen 1-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonylj-aziridins
mit 100 ml n-Propylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 40—50°. Das
Reaktionsgemisch wird 1 Stunde weitergerülirt und anschließend am Rotationsverdampfer das überschüssige
Amin abdestilliert. Der Kristallbrei, der neben Kochsalz das gewünschte N,-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-N,-n-propyl-äthylendiamin
enthält, wird in 56 ml 2n-Natronlauge gelöst und unter Rühren portionenweise mit 10,6 g Bromcyan versetzt,
wobei man die Temperatur nicht über 40°steigen läßt. Nach einer Stunde wird die erhaltene Substanz mit
Methylenchlorid extrahiert, mit 20 ml 2 n-Natronlauge und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach
dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridlösung wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert
und ergibt das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-propyl-imidazolidin
vom Smp. 138-14Q".
40
28 ml 4η-Natronlauge und 4,3 g Äthylenimin werden
auf —10 gekühlt. Hierauf wird eine Suspension von 27,6 g p-(2-Propion-amidoäthyl)-phenylsulfochlorid
in 100 ml Aceton unter Rühren und Kühlen zugegeben, so daß die Temperatur nicht über 0°
steigt. Nach beendetem Zutropfen wird 30 Minuten bei 0° weitergerührt. Dann wird das Kühlbad entfernt
und die Lösung des erhaltenen l-[p-(2-Propionamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-aziridins
mit 100 ml n-Propylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 40—50°.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde weitergerührt und anschließend wird am Rotationsverdampfer das
überschüssige Amin abdestilliert. Der Kristallbrei, der neben Kochsalz das gewünschte N!-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-N2-n-propy!-äthylendiamin
enthält, wird in 56 ml 2η-Natronlauge gelöst und unter Rühren portionenweise mit 10,6 g Bromcyan
versetzt, wobei man die Temperatur nicht über 40° steigen läßt. Nach einer Stunde wird die erhaltene
Substanz mit Methylenchlorid extrahiert, mit 20 ml 2 η-Natronlauge und zweimal mit 100 ml Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridlösung wird der Rückstand aus Essigester
umkristallisiert und ergibt das l-[p-(2-Propion- t>5
amido -äthyl) - pheny !sulfonyl] - 2- imino - 3 - η - propylimidazolidin
vom Smp. 127—128°.
In analoger Weise erhält man aus 100 ml Propylamin und 29 g p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfochlorid
das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin,
Smp. 114—116°.
ml 4η-Natronlauge und 4,2 g Äthylenimin werden
auf —10" gekühlt. Hierauf wird eine Suspension von 35,5 g p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfochlorid
in 100 ml Aceton unter Rühren und Kühlen zugegeben, so daß die Temperatur nicht über
steigt. Nach beendetem Zutropfen wird 30 Minuten bei 0° weitergerührt. Dann wird das Kühlbad entfernt
und die Lösung des erhaltenen [2-(2-(Methoxy-benzamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-aziridins
mit 100 ml n-Propylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 40—50". Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde weitergerührt
und anschließend wird am Rotationsverdampfer das überschüssige Amin abdestilliert. Der
Kristallbrei, der neben Kochsalz das gewünschte Η - [p - [2 - (2 - Methoxy - benzamido - äthyl] - phenylsulfonyl]-N2-n-propyl-äthylendiamin
enthält, wird in ml 2n-Natronlauge gelöst und unter Rühren portionenweise mit 10,'g Bromcyan versetzt, wobei
man die Temperatur nicht über 40° steigen läßt. Nach einer Stunde wird die erhaltene Substanz mit
Methylenchlorid extrahiert, mit 20 ml 2n-Natronlauge und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach
dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridlösung wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert
und ergibt das l-[p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - η - propyl - imidazolidin
vom Smp. 144—147°.
In analoger Weise erhält man aus 4,3 g Äthylenimin und:
100 ml Isopropylamin und 26,2 g p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfochlorid
das l-[p-(2-Acetamidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isopropylimidazolidin,
Smp. 133—135°;
100 ml Isopropylamin und 27,6 g p-(Propionamido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Propionamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-isopropyl-imidazolidin, Smp. 111—112°;
100 ml Isopropylamin und 29 g p-(2-Butyramidoäthylj-phenylsulfochlorid das 1 -[p-(2-Butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isopropyl-imidazolidin, Smp. 139—140°;
100 ml Butylamin und 26,2 g p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Acetamidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - imidazolidin, Smp. 130—131°;
100 ml Butylamin und 30,6 g (2-(a-Methyl-butyramido) - äthyl) - phenylsulfochlorid das 1 - [p - [2 - (λ - Methylbutyramido) - äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - η - butyl - imidazolidin, Smp. 114—116°;
100 ml Isopropylamin und 27,6 g p-(Propionamido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Propionamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-isopropyl-imidazolidin, Smp. 111—112°;
100 ml Isopropylamin und 29 g p-(2-Butyramidoäthylj-phenylsulfochlorid das 1 -[p-(2-Butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isopropyl-imidazolidin, Smp. 139—140°;
100 ml Butylamin und 26,2 g p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Acetamidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - imidazolidin, Smp. 130—131°;
100 ml Butylamin und 30,6 g (2-(a-Methyl-butyramido) - äthyl) - phenylsulfochlorid das 1 - [p - [2 - (λ - Methylbutyramido) - äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - η - butyl - imidazolidin, Smp. 114—116°;
100 ml Butylamin und 30,6 g p-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfochlorid
das 1 -[p-(2-Valeramidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - imidazolidin,
Smp. 130°;
100 ml Isobutylamin und 30,6 g p-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfochlorid
das 1 -[p-(2-Valeramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl -imidazolidin, Smp. 137—140°;
100 ml Isobutylamin und 38,9 gp-'[2-(2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl] - phenylsulfochlorid das 1 -[p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-
100 ml Isobutylamin und 38,9 gp-'[2-(2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl] - phenylsulfochlorid das 1 -[p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-
809 S37/36
äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isobutylimidazoldin,
Smp. 117—119°;
100 ml Isobutylamin und 33,0 g p-(2-Cyclohexancarboxamido - äthyl) - phenylsulfochlorid das 1 -[p-^-Cyclohexan-carboxamido-äthylJ-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isobutyl - imidazolidin, Smp. 175—177°;
100 ml Isobutylamin und 33,0 g p-(2-Cyclohexancarboxamido - äthyl) - phenylsulfochlorid das 1 -[p-^-Cyclohexan-carboxamido-äthylJ-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isobutyl - imidazolidin, Smp. 175—177°;
100 ml sec.Butylamin und 26,2 g p-(2-Acetamidoäthyl)
- phenylsulfochlorid das 1 - [p - (2 - Acetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - sec- ίο
butyl-imidazolidin, Smp. 106—108°;
100 ml sec.Butylamin und 27,6 g p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Propionamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-sec.butyl-imidazolidin, Smp. 125—126°; 100 ml secButylamin und 29,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-sec.butyl-imidazolidin, Smp. 123—124°;
100 ml tert.Butylamin und 26,2 g p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfochlorid das 1 -[p-(2-Acetamidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - tert.butylimidazolidin, Smp. 127—128°;
100 ml tert.Butylamin und 27,6 g p-(2-Propionamido-äthyl)-pbenylsulfochlorid das l-[p-(2-Propionamido - äthyl) - phenylsulfochlorid das
100 ml sec.Butylamin und 27,6 g p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Propionamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-sec.butyl-imidazolidin, Smp. 125—126°; 100 ml secButylamin und 29,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-sec.butyl-imidazolidin, Smp. 123—124°;
100 ml tert.Butylamin und 26,2 g p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfochlorid das 1 -[p-(2-Acetamidoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - tert.butylimidazolidin, Smp. 127—128°;
100 ml tert.Butylamin und 27,6 g p-(2-Propionamido-äthyl)-pbenylsulfochlorid das l-[p-(2-Propionamido - äthyl) - phenylsulfochlorid das
1 - [p - (2 - Propionamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-
2 - imino - 3 - tert.butyl - imidazolidin, Smp. 150—152°.
30
ml 4n-Natronlaugeund 4,3 gÄthylenimin werden
auf — 10° gekühlt. Hierauf wird eine Suspension von 29,0 g p-(2-Butyrylamidoäthyl)-phenylsulfochlorid in
ml Aceton unter Rühren und Kühlen zugegeben, so daß die Temperatur nicht über 0° steigt. Nach
beendetem Zutropfen wird 30 Minuten bei 0° weitergerührt. Dann wird das Kühlbad entfernt und die
Lösung des erhaltenen l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-aziridins mit 100 ml t-Butylamin versetzt.
Die Temperatur steigt auf 40—50°. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde weitergerührt, und anschließend wird am Rotationsverdampfer das überschüssige
Amin abdestilliert. Der Kristallbrei, der neben Kochsalz das gewünschte N1 -[p-(2-Butyramidoäthyl)
- phenylsulfonyl] - N2 -1 - butyl - äthylendiamin
enthält, wird in 56 ml 2n-Natronlauge gelöst und unter Rühren portionenweise mit 10,6 g Bromcyan
versetzt, wobei man die Temperatur nicht über 40° steigen läßt. Nach einer Stunde wird die erhaltene
Substanz mit Methylenchlorid extrahiert, mit 20 ml 2n-Natronlauge und zweimal mit 100 ml Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridlösung wird der Rückstand aus
Essigester umkristallisiert und ergibt das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]
-2-imino-3-tert. -butylimidazolidin vom Schmelzpunkt 148—149°.
In analoger Weise erhält man aus 4,3 gÄthylenimin und 100 ml tert.Butylamin und 30,6 g p-(2-,*-Methylbutyramido-äthyl)-phenylsulfochlorid
das l-[p-(2-*- ω Methylbutyramido-äthyl)- phenylsulfonyl] -2- imino-3-tert.butyl-imidazolidin,
Smp. 156—157";
100 ml tert.Butylamin und 30,6 g p-(2-lsovaleramido-äthyl)-phenylsulfochlorid
das l-[p-(2-Isovaleramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-tert.butyl-imidazolidin,
Smp. 152—154°;
100 ml tert.Butylamin und 35.5 g p-[2-(2-Methoxyben7amido)-äthyl] -phenylsulfochlorid das l-[p-[2-(2-Methoxybenzamido)-äthyl]- phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - tert.butyl - imidazolidin, Smp. 134—136°;
100 ml tert.Butylamin und 35.5 g p-[2-(2-Methoxyben7amido)-äthyl] -phenylsulfochlorid das l-[p-[2-(2-Methoxybenzamido)-äthyl]- phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - tert.butyl - imidazolidin, Smp. 134—136°;
100 ml tert.Butylamin und 39,0 g p-[2-(2-Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl] - phenylsulfochlorid
das l-[p-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamid)-äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - tert.-butyl-imidazolidin,
Smp. 124—126°;
100 ml Cyclopentylamin und 30,6 g p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Valeramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 132—134°;
100 ml Cyclopentylamin und 29,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl) - 2 - imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 138—139°;
100 ml Cyclopentylamin und 33,Og p-(2-Cyclohexan - carboxamido - äthyl) - phenylsulfochlorid das 1 -[p-(2-Cyclohexan - carboxamido -äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopentyl - imidazolidin, Smp. 178—179°;
100 ml Cyclohexylamin und 24,8 g p-(2-Formamido - äthyl) - phenylsulfochlorid das
100 ml Cyclopentylamin und 30,6 g p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Valeramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 132—134°;
100 ml Cyclopentylamin und 29,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl) - 2 - imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 138—139°;
100 ml Cyclopentylamin und 33,Og p-(2-Cyclohexan - carboxamido - äthyl) - phenylsulfochlorid das 1 -[p-(2-Cyclohexan - carboxamido -äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopentyl - imidazolidin, Smp. 178—179°;
100 ml Cyclohexylamin und 24,8 g p-(2-Formamido - äthyl) - phenylsulfochlorid das
1 - [p - (2 - Formamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-
2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin, Smp. 135—136°;
100ml Cyclohexylamin und 26,2g p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfochlorid
das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl] ^-lmino-S-cyclohexyl-imidazolidin,
Smp. 181—183°;
100 ml Cyclohexylamin und 27,6 g p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Propionamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclohexyl-imidazolidin · V2 H2O, Smp. 110— 112°;
100 ml Cyclohexylamin und 27,6 g p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Propionamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclohexyl-imidazolidin · V2 H2O, Smp. 110— 112°;
100 ml Cyclohexylamin und 29,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfochlorid
das l-[p-(2-Butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
· '/2 H2O, Smp. 143— 144°;
100 ml Cyclohexylamin und 30,4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfochlorid
das l-[p-(2-Valeramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
· '/4 H2O, Smp. 154— 155°;
100 ml Cyclohexylamin und 30,4 g p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfochlorid
das l-[p-(2-Isovaleramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3-cyclohexyl-imidazolidin,
Smp. 180—181°;
100 ml Cyclohexylamin und 35,4 g p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfochlorid das l-[p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin, Smp. 105—107°;
100 ml Cyclohexylamin und 35,4 g p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfochlorid das l-[p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin, Smp. 105—107°;
100 ml Cyclohexylamin und 33,0 g p-(2-Cyclohexyl-carboxamido-äthyl)-phenylsulfochlorid
das l-[p-(2-Cyclohexyl-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin,
Smp. 167—168°;
100 ml Cycloheptylamin und 26,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfochlorid
das 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin,
Smp. 166—167°;
100 ml Cycloheptylamin und 29,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cycloheptyl-imidazolidin, Smp. 144,5—145".
100 ml Cycloheptylamin und 29,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cycloheptyl-imidazolidin, Smp. 144,5—145".
28 ml 4 η-Natronlauge und 5,7 g Propylenimin
werden auf —10° gekühlt. Hierauf wird eine Suspension von 29,0 g p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfochlorid
in 100 ml Aceton unter Rühren und Kühlen zugegeben, so daß die Temperatur nicht über 0°
steigt. Nach beendetem Zutropfen wird 30 Minuten bei 0° weitergerührt. Dann wird das Kühlbad entfernt
und die Lösung des erhaltenen l-[p-(2-Butyramido- ι ο äthyl)-phenyls;ulfonyl]-2-methyl-aziridins mit 100 ml
Cyclohexylarnin versetzt. Die Temperatur steigt auf 40—50°. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde weitergerührt
und anschließend wird am Rotationsverdampfer das überschüssige Amin abdestilliert. Der Kristallbrei,
der neben Kochsalz das gewünschte 2-[p-(2-Butyramido-äthylJ-phenylsulfonyO-l-cyclohexylaminopropan
enthält, wird in 56 ml 2n-Natronlauge gelöst und unter Rühren portionenweise mit 10,6 g Bromcyan
versetzt, wobei man die Temperatur nicht über 40° steigen läßt. Nach einer Stunde wird die erhaltene
Substanz mit Methylenchlorid extrahiert, mit 20 ml 2n-Natronlauge und zweimal mit 100 ml Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchlondlösung wird der Rückstand aus
Essigester umkristallisiert und ergibt das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-
5-methyl-imidazolidin vom Smp. 109—111°.
30
28 ml 4n-Natronlauge und 5,7 g Propylenimin
werden auf —10° gekühlt. Hierauf wird eine Suspension von 26,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfochlorid
in 100 ml Aceton unter Rühren und Kühlen zugegeben, so daß die Temperatur nicht über 0° steigt.
Nach beendetem Zutropfen wird 30 Minuten bei 0° weitergerührt. Dann wird das Kühlbad entfernt und
die Lösung des erhaltenen l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-methyl-aziridins
mit 100 ml n-Butylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 40—50°.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde weitergerührt und anschließend wird am Rotationsverdampfer das
überschüssige Amin abdestilliert. Der Kristallbrei, der neben Kochsalz das gewünschte 2-[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-1
-n-Butylamino-propan enthält, wird in 56 ml 2n-Natronlauge gelöst und unter
Rühren portionenweise mit 10,6 g Bromcyan versetzt, wobei man die Temperatur nicht über 40° steigen läßt.
Nach einer Stunde wird die erhaltene Substanz mit Methylenchlorid extrahiert, mit 20 ml 2n-Natronlauge
und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchlondlösung
wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert und ergibt das 1 -[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-5-rnethylimidazolidin
vom Smp. 98—99°.
In einem Gemisch von 4 g Natriumhydroxyd, 15 ml Wasser und 300 ml Dimethylsulfoxyd löst man
28,4 g p-(2-Isovaleramido-äthyl)-benzolsulfonamid und 16 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-butyl-cyanamid. Die
erhaltene Lösung kocht man 1 Stunde am Rückfluß (Badtemperatur: 110°). Das Dimethylsulfoxyd wird es
dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, ein braunes öl, in Methylenchlorid aufgenommen.
Man wäscht dreimal mit Wasser, trocknet und filtriert die organische Phase, die nach Eindampfen braune
Kristalle ergibt. Nach Kristallisation aus Essigester erhält man das l-[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin
vom Smp. 130—130,5°.
In analoger Weise erhält man aus:
In analoger Weise erhält man aus:
14,7 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-propyl-cyanamid und 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid
das 1 -[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin, Smp. 114—116°;
14,7 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-propyl-cyanamid und 33,4 g p-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid
das l-[p-[2-(3-Methoxy-benzamido) - äthyl] - phenylsulfonyl] -2-imino-3- propyl-irnidazolidin,
Smp. 144—147°;
14,7 g N-^-Chlor-äthyO-N-isopropyl-cyanamid und 25,6 g p-(2-Propionarnido-äthyI)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isopropyl - imidazolidin, Smp. 111—112°;
14,7 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-isopropyl-cyanamid und 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin, Smp. 139—140°;
14,7 g N-^-Chlor-äthyO-N-isopropyl-cyanamid und 25,6 g p-(2-Propionarnido-äthyI)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - isopropyl - imidazolidin, Smp. 111—112°;
14,7 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-isopropyl-cyanamid und 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin, Smp. 139—140°;
16,0 g N-(2-Chloräthy])-N-butyl-cyanamid und 24,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid
das 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin, Smp. 130—131°;
16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-butyl-cyanamid und 28,4 g p-(2-Methyl-butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid
das l-[p-[2-(2-Methyl-butyramido)-äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - imidazolidin,
Smp. 114—116°;
16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-butyl-cyanamid und 28,4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfonamid das 1 -[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin, Smp. 130°;
16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-butyl-cyanamid und 33,9 g p-[2-(2-Chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid das l-[p-[2-(2-Chlorbenzamido)-äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - imidazolidin, Smp. 155—157°;
16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-isobutyI-cyanamid und 28,4 g p-(2-Valeramido-äthyI)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazol'idin, Smp. 130°; 16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-isobutyl-cyanamid und 36,9 g p-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid das l-[p-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonylJ-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin,Smp. 117—119°; 16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-isobutyl-cyanamid und 30,9 g p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Cyclohexancarboxamido) -äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 175—177°;
16,0 g N-(2-Chloräthyl-N)-sec.butyl-cyanamid und 24,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid das 1-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - sec.butyl - imidazolidin, Smp. 106—108°;
16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-butyl-cyanamid und 28,4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfonamid das 1 -[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin, Smp. 130°;
16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-butyl-cyanamid und 33,9 g p-[2-(2-Chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid das l-[p-[2-(2-Chlorbenzamido)-äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - imidazolidin, Smp. 155—157°;
16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-isobutyI-cyanamid und 28,4 g p-(2-Valeramido-äthyI)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazol'idin, Smp. 130°; 16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-isobutyl-cyanamid und 36,9 g p-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid das l-[p-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonylJ-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin,Smp. 117—119°; 16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-isobutyl-cyanamid und 30,9 g p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Cyclohexancarboxamido) -äthyl] - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 175—177°;
16,0 g N-(2-Chloräthyl-N)-sec.butyl-cyanamid und 24,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid das 1-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - sec.butyl - imidazolidin, Smp. 106—108°;
16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-sec.butyl-cyanamid und 25,6 g p-(2-Propion?.:,iiuu-äthyl)-benzolsulfonamid
das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - sec.butyl - imidazolidin,
Smp. 125—126°;
16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-sec.butyl-cyanamid und 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyI)-benzolsulfonamid
das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - sec.butyl - imidazolidin,
Smp. 123—124°; 16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-tert.butyl-cyanamid
und 24,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin,
Smp. 127—128°; w
16.0 g N-(2-Chloräthyl)-N-tert.butyl-cyanamid
und 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imin ο - 3 - tert.butyl - imidazolidin, Smp. 148—149°; 18,8 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid
und 33,9 g p-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid das 1 [p-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]
^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin,
Smp. 167—16?°;
16.1 g N-(2-Chloräthy!)-N-tert.buty1-cyanamid
und 30,5 g p-[2-(2-Chlor-butyramido)-äthyl]-benzolsulfonamid das I-[p-[2-(2-Chlor-butyramido)
-ä thy 1] - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - tert .-butyl-imidazolidin, Smp. 142—144°;
14,6 g N-(2-Chloräthyl)-N-propyl-cyanamid und 26,8 g p-(2-Methacrylamido-äthyl)-benzolsulfonamid
das l-[p-(2-Methacrylamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin,
Smp. 139—140°. JO
In einem Gemisch von 4 g Natriumhydroxyd, 15 ml js
Wasser und 300 ml Dimethylsulfoxyd löst man 28,4 g p-(2-lsovaleramido-äthyl)-benzolsulfonamid und 16g
N-(2-Chlor-äthyl)-N-tert.butyl-cyanamid. Die erhaltene Lösung kocht man 1 Stunde am Rückfluß
(Badtemperatur: 110°). Das Dimethylsulfoxyd wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, ein
braunes öl, in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht dreimal mit Wasser, trocknet und filtriert die
organische Phase, die nach Eindampfen braune Kristalle ergibt. Nach Kristallisaion aus Essigester erhält
mandasl-[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-benzolsulfonyl]-2-imino-3-tert.buty!-imidazo!idin
vom Smp. 152— 154°.
In analoger Weise erhält man aus:
50
16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-tert.butyl-cyanamid und 31,8 g p-[2-(2-Toluylamido)-äthyl]-benzolsulfonamid
das l-[p-[2-(2-Toluylamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-ImJnO-S-tert.butyl-imidazolidin,
Smp. 160—161°; 16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-tert.butyl-cyanamid und 33,8 g p-[2-(2-Chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid
das l-[p-[2-(2-Chlorbenzamido)-äthyl] -phenylsulfonyl] -2-imino- 3- tert. butyl-imidazolidin,
Smp. 152—154°; 16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-tert.butyl-cyanamid
und 39,6 g p-[2-(3,4,5-Trimethoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid das l-[p-[2-(3,4,5-Trimethoxy
- benzamido) - äthyl] - phenylsulfonyl]-2 - imino - 3 - tert.butyl - imidazolidin, Smp.
130—132°;
16,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-tert.butyl-cyanamid und 33,8 g p-[l-(2-Chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid
das l-[p-[!-(2-Chlorbcnzamido)-äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - tert.butylimidazolidin,
Smp. 166—168°;
17,4 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclopentyl-cyanamid und 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopenlyl - imidazolidin, Smp. 138—139°;
17,4 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclopentyl-cyanamid und 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopenlyl - imidazolidin, Smp. 138—139°;
17,4 g N-(2-Chloräthyl)-N-cvclopentyl-cyanamid
und 28,4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Vaii:ramido-äthyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - cyclopentyl - imidazolidin, Smp. 132—134°:
17,4 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclopentyl-cyanamid
und 30,9 g p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-CycIohexan-carboxamido
- äthy 1) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopenlyl-imidazolidin, Smp. 178—179";
18,8 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid und 22,8 g p-(2-Formamido-äthyl)-benzolsulfonamid das ]-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 135—136°;
18,8 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid und 22,8 g p-(2-Formamido-äthyl)-benzolsulfonamid das ]-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 135—136°;
18,8 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid
und 24,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
Smp. 181—183°;
18,8 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid und 25,6 g p-(2-propionamido-äthyl)-benzolsulfonamid
das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin
· V2 H2O, Smp. 110—112°;
18,8 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid und 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin · '/2 H2O, Smp. 143—144°;
18,8 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid und 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin · '/2 H2O, Smp. 143—144°;
18,8 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid und 28,4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfonamid
das l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin · '/4
H2O, Smp. 154—155°;
18,8 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid
und 28,4 g p-(2-Isovaleramido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin, Smp. 180—181°;
18,8 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid und 33,9 g p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid das l-[p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclo- hexyl-imidazolidin, Smp. 178—179°;
18,8 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid und 30,9 g p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Cyclohexan-carboxamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 167—168°;
20,2 g N-(2-Chloräthyl)-N-cycloheptyl-cyanamid und 24,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin, Smp. 166— 167°;
18,8 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid und 33,9 g p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid das l-[p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclo- hexyl-imidazolidin, Smp. 178—179°;
18,8 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid und 30,9 g p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-(2-Cyclohexan-carboxamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 167—168°;
20,2 g N-(2-Chloräthyl)-N-cycloheptyl-cyanamid und 24,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid das l-[p-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin, Smp. 166— 167°;
20,2 g N-(2-Chloräthyl)-N-cycloheptyl-cyanamid und 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid
das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin,
Smp. 144,5—145°.
a) 38,8 g N-[p-(2-Propionamidoä'thyl)-phenylsulfonyl]-N-2-brom-äthyl-cyanamid
werden in 200 ml Alkohol mil 12 gn-Propylamin I Stundcam Rückfluß
erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird
mit F^sigester verdünnt und 2mal mil 80 ml 2n-Salzsäi
re ;xtrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit 100 ml
Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Mcthylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Essigestcr und ergibt das reine l-[p-(2-Propionamidoäthyl)
- phcnylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - η - propyl - imidazolidin vom Smp. 130 131 .
In analoger Weise erhall man aus:
40.2 » N-[p-(2-Buiyramidoathyl)-phen\ Isulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid
und 12.0 g Propylamin das l-[p-(2-Butvramido-äihyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin
· 1 HiO. Smp. 114-116 :
46.6 g N[p-(2-(3-Melhoxy-benzamido)-äthyl]-phcnylsulfonyl]-N-2-bromäihyl-cyanamid
und 12.0 g Propylamin das l'-[p-'[2-(3-Methoxybenzamido) - iiihyl] - phcnylsulfonyl] - 2 - imino-3-propyl-imidazolidin.
Smp. 144- 147 :
38,8 g N-[p-(2-Propionamido-äihyl)-phcnylsulfonyl]-N-2-brom-äthyl-cyanamid und 12,0 g isopropylamin das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phcnylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin. Smp. Ill 112 :
38,8 g N-[p-(2-Propionamido-äihyl)-phcnylsulfonyl]-N-2-brom-äthyl-cyanamid und 12,0 g isopropylamin das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phcnylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin. Smp. Ill 112 :
40.2 g N-[p-(2-Butyramido-ä'thyl)-phcnylsulfonyl]-N-2-bromüthyl-cyanamid
und 12.0 g Isopropylamin das l-[p-l2-Butyramido-a'thyl)-pheny !sulfonyl] - 2 - imino - 3 - isopiopyl - imidazolidin.
Smp. 139 140 :
37.4 ü N-[p-l2-Acetamido-üthyl)-phenylsulfonyl]-N-2-hromiilhyl-cyanamid
und 14.6 g Butylamin das i-[p-i2-Acctamid()-;ithyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imida7olidin.
Smp. 130 131 ;
38.8 g N-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phcnylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-eyanamid und 14.6 g Buiylamin das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - imidazolidin. Smp."l37 138 :
38.8 g N-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phcnylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-eyanamid und 14.6 g Buiylamin das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - butyl - imidazolidin. Smp."l37 138 :
41.6 g N-[p-[2-(2-Methyl-bulyramido)-älhyl]-phenylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid
und 14.6 g Butylamin das l-[ p-[2-(2-Meihyl-bulyrani
idoi-älhy I] -phenylsulfonyl] -2- imino- 3- but y I-imida/olidin,
Smp. 114 116 :
41.6 ü N-[p-(2-Yaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl'j-N-2-bromäthyl-cyanamid und 14.6g Butylamin das l-[p-(2-Valeramido-äihyl)-phcnylsulfonyl ] -2-imino- 3 - butyl - imida/olidin, Smp. 130 ; '
41.6 ü N-[p-(2-Yaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl'j-N-2-bromäthyl-cyanamid und 14.6g Butylamin das l-[p-(2-Valeramido-äihyl)-phcnylsulfonyl ] -2-imino- 3 - butyl - imida/olidin, Smp. 130 ; '
41.6 g N-[ p-(2-Valcramido-iithyl)-phcnylsulfonyl]-N-2-bromiilhyl-cyanamid
und 14,6 g Isobutylamin das 1 -[p-(2-Valeramido-ülhyl)-phenylsulfonyl
j-2-imino-3-isohuiyl-imida/oli(lin.Smp.
13(1 ;
50.0 μ N-[p-[2-l2-Mcllioxy-5-chloi-ben/amido)-atliyl
J - phcnylsulfonyl | - N - 2- hmmaihyl -cyanamidund
I4,6glsohulyiamindas 1-| p-f 2-(2-MeIhoxy-Vchlor-hen/amidoi-äthyll-pheny
!sulfonyl |- 2-imino-3-is()huiyl-imiila/(ilidin.Smp. 11 7 \\{) ;
42.x L1 N-[ p-(2-( 'yelohexan-carhoxamido-iil
phenylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid und 14.6 g Isobutylamin das l-[p-(2-Cyclohcxancarboxamido
- älhyl] - phcnylsulfonyl] - 2 - imino-3-isobutyl-imidazolidin,
Smp. 175 177";
> 37,4 g N-[p-(2-Acctamido-äthyl)-phcnylsulfonyl]-
> 37,4 g N-[p-(2-Acctamido-äthyl)-phcnylsulfonyl]-
N-2-bromäthyi-cyanamid und 14,6g sec.Butylamin das l-[p-(2-Acctamido-äthyl)-phcnylsulfonyl]
-2-imino-3- sec. butyl - imidazolidin, Smp.
106-108":
ι» 38,8 g N-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsul-
fonyl]-N-2-brom-älhyl-cyanamid und 14,6 g sec.Butylamin das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phcnylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - scc.butyl - imidazolidin, Smp. 125-126°;
40,2 g N-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phcnylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid
und 14,6 g sec-Buiylamin das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfony
1] - 2 - imino - 3 - scc.butyl - imidazolidin, Smp. 123—124°;
40,2 g N-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phcnylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid
und 14,6 g tert.-Bulylamin das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tcrl.-butyl-imidazolidin.
Smp. 148-149";
41,6 g N-[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsuI-fonyl]-N-2-biOmäthyl-cyanamid
und 14,6 g tert.Buiylamin das l-[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phcnylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - tert. - butyl - imidazolidin, Smp. 152-154°;
so 41.6 g N-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfo-
ny!]-N-2-brom-äthyl-cyanamid und 17 g Cyclopentylamin
das l-[p-(2-Valcramido-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 -cyclopcntyl - imidazolidin.
Smp. 132-134";
)-) 40,2 g N-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfo-
nyl]-N-2-biomäthyl-cyanamid und 17g Cyclopcntylamin
das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
Smp. 138-139"';
4(i 44.2 g N-[p-(2-Cyclohexan-carboxamido-älhyl)-phcnylsulfonyl]-N
-2-bromäthyl-cyanamid und 17 g Cyclopentylamin das l-[p-(2-Cyclohexancarboxamido
- älhyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclopentyl-imidazolidin,
Smp. 178- 179.
b) Das Ausgangsmatcrial wird wie folgl erhallen:
Zu 10.6 g Bromcyan in 40 ml Äther werden be -10 4,3 g Älhylenimin in 20 ml Äther zugetropft
Das entstandene, in Äther unlösliche 2-Bromäthyl cyanamid wird nun mit einer Suspension von 27,6 ;
p-(2-Propionamido-älhyl)-phcnylsulfochloridinl00m
Aceton versetzt. Hierauf tropft man 52 ml 2n-Natron lauge hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur
Nun werden Älhcr und Aceton im Rotationsvcrdamp fer entfernt. Die Substanz wird mit Mclhylcnchloric
extrahiert. Die Lösung wird 2mal mit 20 ml Wassc gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück
stand, das N-[p-(2-Propionamido-älhyl)-phcnylsulfo nyl]-N-2-bromiithyl-cyanamid, ist ein schwachgclbc
öl.
Die übrigen verwendeten, nicht isolierten Ausgangs produkte werden in analoger Weise erhalten. So ent
steht aus 10.6 g Bromcyan. 4.3 g Äthylcnimin und
26,2 g p-(2-Acetamido-älhyl)-phenylsulfochlori( das N-f p-(2-Acelamido-äthyl)-phenylsulfonyl]
N -2- bromä I hy Icy a n a mid:
29,Og p-(2-Butyramido-äthyl)-phcnylsulfochlorid das N-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-N-2-bromäthylcyanamid;
30,4g p-[2-(2-Methyl-butyramido)-äthyl]-phenylsulfochlorid
das N-[p-[2-(2-Mcthylbutyr- r> amido)-äthyl] - phenylsulfonyl] - N - 2-bromüthylcyanamid;
30.4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-phcnylsulfochlorid das N-[p-(2-Valcramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-N-2-bromäthylcyanamid;
30,4g p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfochlorid das N-[p-(2-Isovalcramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid;
35.5 g p-[2-(3-Methoxy-benzamido)-älhyl]-phcnylsulfochlorid
das N-[p-[2-(3-Methoxy-bcnz- r> amido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-N-2-bromäthylcyanamid;
39,0 g p-[2-(2-Mcthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-phcnylsulfochlorid
das N-[p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-bcnzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-
N-2-bromäthylcyanamid.
a) 38,8 g N-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phcnyl- 2> sulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid werden in 200 ml
Alkohol mit 19,8 g Cyclohexylamin 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgcmisch
am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Essigester verdünnt und 2mal mit jo
ml 2n-Sal?säurc extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt und 2mal
mit 100 ml Mcthylenchlorid ausgeschüttelt. Die Me-Ihylenchloridlösung
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristalli- 3">
siert aus Essigester und ergibt das reine l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl]
-2- imino- 3-cyclohexyl-imidazolidin-hemihydrat
vom Smp. 110—112"; In analoger Weise erhält man aus:
36,0 g N-Lp-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl-N-2-bromülhyl-cyanamid
und 19,8 g Cyclohexylamin das l-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyelohexyl-imidazolidin,
Smp. 135- 136";
37,4 g N-[p-(2-Acctamido-älhyl)-phcnylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid
und 19,8 g Cyclohexylamin das l-[p-(2-Acetamido-älhyl)-phcnylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin, Smp. 181-183";
40,2 g N-[p-(2-Bulyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid
und 19,8 g Cyclohexylamin das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phcnylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin · I H2O, Smp. 143 144 ;
41,6 g N-[p-(2-Valcramido-älliyl)-phcnylsulfonyl|-N-2-bromäthyl-cyanamid und Cyclohexylamin das l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsul-Fonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imiduzolidin · '/4 H2O, Smp. 154 155";
41,6 g N-[p-(2-Valcramido-älliyl)-phcnylsulfonyl|-N-2-bromäthyl-cyanamid und Cyclohexylamin das l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsul-Fonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imiduzolidin · '/4 H2O, Smp. 154 155";
41,6g N-[p-(2-lsovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl|-N-2-brornälhyl-eyanamid
und Cyclohexylamin das l-|p-(2-lsovalenimido-älhyl)-phcnylsulfonyl
| - 2- imino- 3-cyclohexyl - imidazolidin, Smp. IKO 181 ;
46,6 g N-|.p-[2-(3-Mellioxy-ben/urnidoHithyl]-phenylsulfonyl]-N-2-bromiilhylcyanamid
und Cyclohexylamin das l-| p-|2-(3-Methoxy-benzamido)-älhyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohcxyl-imidazolidin,
Smp. 167—168°;
42,8 g N-[p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenylsuIfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid und Cyclohexylamin das l-[p-[2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl] -2- imino- 3 -cyclohcxyl-imidazolidin, Smp. 167—168";
37,4 g N-[p-(2-Acctamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid und Cycloheplylamir das l-[p-(2-Acetamido-äthyI)-phcnylsulfonyl]-2 - imino - 3 - cyclohcptyl - imidazolidin, Smp 166-167 :
42,8 g N-[p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenylsuIfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid und Cyclohexylamin das l-[p-[2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl] -2- imino- 3 -cyclohcxyl-imidazolidin, Smp. 167—168";
37,4 g N-[p-(2-Acctamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid und Cycloheplylamir das l-[p-(2-Acetamido-äthyI)-phcnylsulfonyl]-2 - imino - 3 - cyclohcptyl - imidazolidin, Smp 166-167 :
40,2 g N-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phcnylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid
und Cycloheplylamin das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - cycloheptyl - imidazolidin Smp. 144,5—145";
37,4g N-[p-(2-Acctamido-äthyl)-pheny!sulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid
und 20,2 g Hexylamin das !-[p-(2-Acetamido-äthyl)-pheny !sulfonyl]
- 2 - imino - 3 - hcxyl - imidazolidin, Smp 136-137 ■-;
37,4 g N-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-N-2-bromäthyl-cyanamid
und 22,8 g tert.Octylamin das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfo
nyl]-2-ImInO-S-ICrL-OcIyI-imidazolidin, Smp
131-135";
b) Die verwendeten, nicht isolierten Ausgangsprodukte werden analog Beispiel 39b) erhalten. So entsteht
aus 10,6 g Bromcyan, 4,3 g Äthylcnimin und
24,8 g p-(2-Formamido-äthyl)-phcnylsulfochlorid das N-[p-(2-Formamido-äthyl)-phcnylsulfonyl]-
3") N-2-bromäthyl-cyanamid;
32,6g p-[2-Cyclohexan-carboxamido-äthy])-phcnylsulfochlorid
das N-[p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-N-2-bromäthylcyanamid.
42,4g 1 -[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid
werden mil
Vi 110 ml 2n-Natronlauge versetzt und die freigesetzte
Base mit Mcthylenchlorid extrahiert. Zur getrockneten Lösung werden 14,7 g Chloral hinzugegeben. Nacli
Min. wird das Lösungsmittel abdestilliert. Dci Rückstand wird unter Wasserstrahlvakuum IO Min
ίο auf ca. 65" erhitzt und hierauf in heißem Essigestei
gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das -[p-(2-Formamido-äthy I)- phenylsulfonyl]- 2- imino-S-cyclohexyl-imidazolidin.
Es schmilzt bei 135— 136"
η analoger Weise erhält man aus 14,7 g Chloral und
31,0 g I-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsu!fonyl]
2-imino-3-propyl-imidazolidin das l-[p-(2-Form amido-älhyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl
imidazolidin, Smp. 103-104";
bo 31,0 g I-[p-(2-Aminoäthyl)-phcnylsulfonyl]-
2 - imino - 3 - isopropyl - imidazolidin da;
1 - [p - (2 - Formamido - äthyl) - phenylsulfonyl]·
2 - imino - 3 - isopropyl - imidazolidin, Smp 112 113";
br> 32,4 g I-[p-(2-Aminoülhyl)-phcnylsulfonyl]·
2-imirio-3-butyl-imidazolidin das l-[p-(2-Foim· amido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl·
imidazolidin, Smp. Ill 112";
32,4 g 1 -[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2 - imino - 3 - isobutyl - imidazolidin das
1 -[p-(2·· Formamido-äthyl)-phenyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin,
Smp. 107—108' ;
36,4 g 1 -[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-
2 - imino - 3 - cycloheptyl - imidazolidin das
1 - [ρ - (2 - Formamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-
2 - imino - 3 - cycloheptyl - imidazolidin, Smp. 130-133";
36,4 g 1-[p-(2-Aminoiithyl)-phenylsulfonyl]-2 - imino - 3 - (2 - methylcyclohcxyl) - imidazolidin
das l-[p-(2-Formamido-äthyl)-plienylsulfonyl]-2-imino-3
-(2-methyl -cyclohexyl)- imidazolidin, Smp. 127- -129";
36,4 g I-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]- r> 2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin
das I -[p-(2-Formamido-;ithyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-met
hy !-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 126—128";
33,6 g I-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2
- imino - 3 - cyclopentyl - imidazolidin das
1 - [ρ - (2 - Formamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-
2 - imino - 3 - cyclopentyl - imidazolidin, Smp. 108- HO1.
25
a) In analoger Weise wie in den Beispielen 15a—30a
erhält man durch Acylierung: m
I - [p - [2 - (2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]
-2- imino- 3- methyl -imidazolidin, Smp. 140—141';
1 -[p-[l -(2-Chlorbenzamido)-äthyl] -phenyl- jr>
sulfonyl] - 2 - imino - 3 - tcrt.butyl - imidazolidin,
Smp. 166-168°;
I - [p - (2 - Acetamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-hexyl-imidazolidin,
Smp. 136—137°; i - [p - (2 - Butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-hexyl-imidazolidin,
Smp. 124—126"; I - [p - (2 - Acetamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin,
Smp. 134—136";
1 -[p-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl)-phenyl- ·τ> sulfonyl] - 2 - imino - 3 - (2 - methyl - cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 175—176°;
1 -[p-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl)-phenyl- ·τ> sulfonyl] - 2 - imino - 3 - (2 - methyl - cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 175—176°;
1 - [p- [2-(3,4- Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]
- 2 - imino - 3 - (2 - methyl - cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 184—186°;
1 - [p - (2 - Acetamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl-5-
methyl -imidazolidin, Smp.
121 — 122°;
1 -[p-(2- Propionamido-athyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl-5-metliyl-imidazolidin,
Smp.
149—151";
1 - [p - (2 - Butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-propy
I-5-methyl-imidazolidin, Smp.
132—133";
I - [p - (2 - Acrylamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-propyl-5-mcthyl-imidazolidin,
Smp.
128—129";
1 - [p - (2 - Butyramido - äthyl) - phcnylsulfonyl]-2-imino-3-(4-mcthyl-cyclohexyl)-imidazolidin,
Smp. 135—136°;
l-[p-[2-(l-Methyl-3-cyclohexen-carboxamido)-äthyl]
- phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - (4 - methylcyclohexyl)-imidazolidin,
Smp. 137—138,5";
l-[p-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - (4 - methyl - cyclohcxyl)-imidazolidin,
Smp. 155—158°;
1 - [p - [2 - (3,4 - Dimethoxy - benzamido) - äthyl]-pheny
1 - sulfonyl] - 2 - imino - 3 - (4- methyl - cyclohexyl)-imidazolidin,
Smp. 193—195".
b) Die für die Umsetzung benötigten Aminoverbindungen als Ausgangsprodukte sind den Beispielen
15b—30b vorher beschrieben worden oder werden analog den Beispielen 15b—30b erhalten, z.B.
das 1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin,
Smp. 260°;
das 1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phcnylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin,
glasartige Schmelze;
das 1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-hcxyl-imidazolidin,
Smp. 2I9--222"; das 1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phcnylsulfonyl]-2-imino-3-üthyl-imidazolidin,
Smp. 232—234".
Claims (7)
1. Im Imidazolidinrest substituierte l-(p-Acylamidoäthyl-benzolsulfonyP-2-imino-imidazolidine
der allgemeinen Formel I
H, R2
N-R,
N-H
(D
R3-CO-N-CH2-CH2
H
H
worin
R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen
oder eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, wobei diejenige mit
6 Kohlenstoffatomen durch Methyl substituiert sein kann,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
höchstens 2 Kohlenstoffatomen und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder
Chloralkylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit höchstens
5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wobei diejenige
mit 6 Kohlenstoffatomen durch Methyl substituiert sein kann, eine Cyclohexenylgruppe,
die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann oder eine Phenylgruppe, die durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl- oder Methoxy
ein- bis dreifach substituiert sein kann, bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. 1 - [p - [2 - (m - Methoxybenzamido) - äthyl]-phenylsulfonyl]
^-imino-S-cycIohexyl-imidazolidin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
3. 1 - [p - [2 - Cyclohexancarboxamidoäthyl]-phenylsulfonyi]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
4. i -[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2 - imino - 3 -cyclohexyl - imidazolidin -(hemihydrat)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
5. 1 - [p - E2 - (2 - Valeramido) - äthyl] - phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycIohexyl-imidazolidin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
6. I -[p-(2-Aerylamidoäthyl)-phenyisulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß
man entweder
a) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel Il
R., -CO-N - CH2-CH2 -^J^-SOjH
H (II)
in der P.-, die unter Forme! I angegebene Redeu-
tung hat. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H, R2
Η—Ν N-R1
(III)
N-H
in der R1 und R2 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, oder
b) eine Säure der allgemeinen Formel IV
b) eine Säure der allgemeinen Formel IV
R3-COOH
(IV)
in der R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung
hat, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Säure, oder, falls R3 ein
Wasserstoffatom bedeuten soll, auch Chloral, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
H, R2
H2N-CH2-CH2
in der R1 und R2 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIl
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIl
H1R2
H-C-R3-CO-N-CH2-CH2V1T-SO2-N
-C-H N-R1
R5
(VII)
in der R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben und R5 Wasserstoff, eine Arylmethyl-,
Diarylmethyl- oder eine Triarylmethylgruppe, die Methyl- oder die Allylgruppe bedeutet,
mit einem reaktionsfähigen Cyansäurederivat unter Ringschluß gegebenenfalls unter Abspaltung
eines R5-haIogenids in an sich bekannter Weise kondensiert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI11
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI11
R1-CO-N-CH2-CH2
SO2-NH2
(VIII)
in der R3 die unter Formel I angegebene Bedeu
tuni> hat. mit einem reaktionsfähiuen Ester einei
Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel IX H5R2
H-C-
C-H
(IX)
HO N-R1
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (1)
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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