DE2043801C3 - In 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Thioamidoäthyl)- phenylsulfonyl] -2-iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen - Google Patents

In 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Thioamidoäthyl)- phenylsulfonyl] -2-iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen

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DE2043801C3
DE2043801C3 DE2043801A DE2043801A DE2043801C3 DE 2043801 C3 DE2043801 C3 DE 2043801C3 DE 2043801 A DE2043801 A DE 2043801A DE 2043801 A DE2043801 A DE 2043801A DE 2043801 C3 DE2043801 C3 DE 2043801C3
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids

Description

15
in welcher
Ri eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine gegebenenfalls methylsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern und insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatomen, eine 3-Cyclohexen-l-yl-gruppe oder eine Benzylgruppe,
R2 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und R3 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. 1 -[p-(2-Thioacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin.
3. 1 -[p-(2-Thiobutyramido-äthyl)-phenylsulf onyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin.
4. 1 -[p-(2-Thiocyclohexancarboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin.
5. 1 -[p-(2-Thioisobutyramido-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Dithiocarbonsäureester der allgemeinen Formel II
/-ι η D
3 V- O K-4
in welcher R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R4 einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H2N-CH2-CH2
in welcher Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
(III)
NH
7. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft in 3-Stellung substituierte l-[p-(2-Thioamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-irnidazolidine der allgemeinen Formel I
R3-C-N-CH2-CH2
NH
in welcher
Ri eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine gegebenenfalls methylsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 5—7 Ringgliedern und insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatomen, eine 3-Cyclohexen-
1-yl-gruppe oder eine Benzylgruppe,
R2 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und
R3 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit
höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine CycloalJcylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen blutzuckerspiegelsenkende Wirksamkeit Sie wirJcen nicht nur an gesunden Ratten, sondern zeigen im Gegensatz zu Arylsulfonylharnstoffen wie Tolbutamid und Glibenclamid, aber gleich wie die aus der belgischen Patentschrift 7 03 946 bekanntgewordenen 3-substituierten l-Sulfanilyl-2-imino-imidazolidine auch an diabetischen Ratten (Streptozotocin-Diabetes) eine deutliche hypoglykämische Wirkung. Sie zeigen jedoch im Vergleich zu den Verbindungen dieser belgischen Patentschrift, wie dem l-Sulfanilyl-2-imino-3-butylimidazolidin und dem l-Sulfanilyl-2-imino-3-cydopentyl-imidazolidin, bei gleichen Dosen eine wesentlich stärkere, und vielfach bereits in wesentlich niedrigeren Dosen eine gleich starke, hypoglykämische Wirkung. Demgegenüber ist die Toxizität nur bei einzelnen besonders wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen und in nur geringem Maß erhöht, so daß sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen ein günstigerer therapeutischer Index ergibt.
Versuchsbericht I
Hypoglykämische Wirksamkeit an gesunden Ratten Es wurden folgende Substanzen geprüft:
1. l-Sulfanilyl-2-imino-n-3-butyl-imidazolidin (gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946),
2. 1 -SuIf anilyl-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin (gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946) und nachstehende Verbindungen gemäß vorliegender Anmeldung:
3. 1 -[p-(2-Thioacetamido-äthyl)-phenylsuIf onyl)-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin,
4. l-[p-(2-Thiobutyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin,
5. 1 -[p-(2-Thiobutyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin,
6. 1 -[p-(2- Thioisobutyramido-äthyl)-phenylsulf onyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin,
7. 1 -[p-(2-ThiovaIeramido-äthyl)-phenyIsuIfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin,
8. 1 -[p-(2-Thiovaleramido-äthyl)-phenyIsulf onyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin,
9. 1 -[p-(2-Thiovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
10. 1 -[p-(2-Thäobutyrarnido-äthy!)-phep.y!su!fony!]-2-imino-3-(2-methylcyclohexyl)-imidazolidin,
11. l-[p-(2-Thiobenzamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-äthyl-imidazolidin,
12. 1 -[p-^-Thiocyclohexancarboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyI-imidazolidin.
Methode
Die Testsubstanzen wurden mit Hilfe von Traganth in Leitungswasser suspendiert und mittels einer Magensonde an Ratten verabreicht, die 6V2 Stunden ki;in Futter erhalten hatten. Die Blutentnahme erfolgte aus dem retroorbitalen Venenplexus unmittelbar vor Verabreichung der Substanz und 2, 4'/2 und 7'/2 Stunden nach derselben. Der Blutzucker wurde im Autoanalyzer bestimmt
Die Versuchsergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefaßt:
Tabelle I
30
35
40
45
50
55
60
65
Substanz Dosis Maximale DL501)
mg/kg Senkung des mg/kg
Blutzucker Ratte p. 0.
spiegels in %
des Ausgangs
wertes
1 100 17 490
2 100 27 >400
3 20 35 >100 <4002)
100 60
4 20 26 >400
100 52
5 10 25 344
20 41
100 60
6 10 32 ca. 4003)
20 44
100 46
7 20 42 >400
100 61
8 20 24 >400
100 45
9 20 23 >400
100 50
10 20 20 >400
100 39
11 20 24 >400
100 AA
TT
12 20 38 ca. 4003)
100 48
') Die Toxizitäten der Verbindung 1 und 5 wurden in üblicher Weise durch Verabreichung von verschiedenen Dosen an Gruppen von 5 Ratten (männlich und weiblich) von 120 bis 150 g Gewicht und Ermittlung der D. 1.50 aufgrund der Anzahl der innerhalb 8 Tagen gestorbenen Tiere durch Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Schüll Nr.298'/2 bestimmt Die weiteren Toxizitätsangaben sind aus den Beobachtungen bei den Versuchen über die Blutzuckersenkung abgeleitet Die Angabe >400 bedeutet, daß bei der betreffenden Dosis höchstens eine von 5 Ratten gestorben ist.
2) Nach 100 mg/kg ist eine von 5, nach 400 mg/kg sind alle 5 Ratten gestorben.
3) Nach 100 mg sind keine, nach 400 mg/kg 2 von 5 Ratten gestorben. Die Schätzung »ca. 400« kann als streng bezeichnet werden, da die Nüchternheit und die Blutentnahmen während des Versuchs eine erhebliche zusätzliche Belastung bedeuten, so daß erfahrungsgemäß bereits Dosen letal wirken können, die niedriger sind als die Dosen, bei welchen in besonderen Toxizitätsversuchen die letale Wirkung beginnt
Versuchsbericht II
Hypoglykämische Wirksamkeit an Streptozotocindiabetischen Ratten
Es wurden folgende Substanzen geprüft:
1. 1 -SuIfanilyl^-imino-S-butyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946),
2. 1 -Sulfanilyl^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946),
3. 1 -[p-(2-Thiobutyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin
(gemäß vorliegender Anmeldung, Verbindung Nr. 5 von Versuchsbericht I),
4. l-(p-Tolylsulfonyl)-3-butyl-harnstoff (Tolbulamid),
5. Glibenclamid. , ,.,
Methodik
Streptozotocin wird männlichen SIV-50-Ratten von ca. 200 g Körpergewicht in einer Dosis von 55 bis 65 mg/kg i. v. injiziert (vgl. A. J u η ο d et aL, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 126, 201 -205 [1967]).
Die Injektion von Streptozotocin führt zu einer Diabetes-ähnlichen Stoffwechsellage, die charakterisiert ist durch:
a) hohe Blutzuckerwerte (350—500 mg % gegenüber normal 100—115),
b) hohe Glucoseausscheidung im Urin (ca. 100 mg/ml) bei stark erhöhtem Urin volumen (um 100 ml/ 24 Stunden),
c) Fehlen von Ketonkörpern im Urin (Ketostix),
d) nahezu normale Plasmainsulinwerte,
e) drastisch herabgesetzter Pankreasinsulingehalt (ca. 2% des Gehaltes von Kontrolltieren).
Die mit Streptozotocin behandelten Versuchstiere
20
25 reichende endogene Insulinproduktion, verfugen aber nicht mehr über nennenswerte Insolinreserven im Pankreas, die bei Belastung freigesetzt werden könnten. Beginnend 2 Wochen nach der Sireptozotocin-Injektion wcden die nun diabetischen Ratten mehrmals, jedoch höchstens einmal pro Tag und fünfmal pro Woche zur Bestimmung der hypoglykämischen Wirkung von Prüfsubstanzen verwendet Die Verabreichung derselben erfolgt als Suspensionen. Die Blutentnahmen erfolgen aus dem retroorbitalen Venenplexus unter leichter Narkose und werden wegen der wiederholten Verwendung der diabetischen Versuchstiere auf 2 pro Tag limitiert: Die erste Blutentnahme erfolgt unmittelbar vor der Verabreichung der Prüfsubstanz zur Bestimmung des Blutzucker-Ausgangswertes und die zweite 3 Stunden nach Verabreichung zur Bestimmung des Versuchswertes. Zwischen den beiden Blutentnahmen erhalten die Tiere kein Futter. Der Blutzucker wird im Auto-analyzer nach der Ferricyanid-Methode bestimmt, zuvor wird das Blut mit 39 Volumen 3%iger Trichloressigsäure deproteinisiert
In der nachfolgenden Tabelle II sind neben den Resultaten der Blutzuckerbestimmungen nach Verabreichung der Prüfsubstanzen auch die Resultate der entsprechenden Kontrollbestimmungen an Streptozotocindiabetischen Ratten, die keine Prüfsubstanz erhielten, sowie die jeweilige Anzahl der Versuchstiere ange-
besitzen demnach eine Dosis in für das Überleb' Substanz geben. Substanz Differenz =
j Tabelle II mg/kg substanzbe
5 Substanz p. o. en noch aus dingter Effekt
i 10 -22,0 -16,0
ι Anzahl Versuch 10 -25,5 -16,1
100 25 -23 - 9
I 100 Kontrolle 30 Änderung des Blutzuckerspiegels nach 3 Stunden in % -28 -16
I 1 30 56 des Ausgangswertes - 9,4 - 5,3
j! 2 100 10 Kontrolle - 9,6 + 1.7
ί 3 200 10 10 -13,3 - 4,1
100 10
4 200 25 - 6,0
I 5 30 - 9,4
116 -14
10 -12
10 - 4,1
-11,3
- 9,2
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann Ri beispielsweise als Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Penyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 1-Methyl-butyl-, 1-Äthyl-propyl-, 1,2-Dimethyl-propyl- oder die Hexylgruppe und als Cycloalkylgruppe die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2- und 4-MethylcyclohexyJ- oder Cycloheptylgruppe bedeuten. Der Substituent R3 kann als Alkylgruppe z. B. eine der oben als Beispiele für Ri genannten Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und als Cycloalkylgruppe die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man einen Dithiocarbonsäureester, insbesondere einen Benzylester, der allgemeinen Formel II
hat, und R4 einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H2N-CH2-CH2
R3- C S - R4
(Π)
in welcher R3 die unter Formel 1 angegebene Bedeutung in welcher Ri und R2 die unter Formel i angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Die Umsetzung der Dithioester der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III erfolgt beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasser-
stoffe, wie Methylenchlorid, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran und niedere Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon. Die Reaktion kann jedoch auch in Abwesenheit eines jeglichen Lösungsmittels ausgeführt werden. Die nötigen Reaktionsternperaturen liegen zwischen 0° und 150°, vorzugsweise jedoch bei ca 80°.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Dithiocarbonsäureester sind zum Teil in der Literatur (Marvel
et al.: Journ. Am. Chem. Soc. 77 [1955], 5997-5999) beschrieben, andere werden analog hergestellt, indem die entsprechenden Cyanide mit den entsprechenden Mercaptanen in Gegenwart von Chlorwasserstoff zum Iminothiocarbonsäureester umgesetzt werden. Die erhaltenen Iminithiocarbonsäureester reagieren mit Schwefelwasserstoff zu den entsprechenden Dithiocarbonsäureester. Schematisch können die geschilderten Reaktionen wie folgt wiedergegeben werden:
NH · HCI
R., —CN + R4-SH + HCI — - R3-C-SR4 NH S
2R3-C-SR4 + 3H2S
Die in den Formeln erwähnten Substituenten R3 und R4 haben die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen.
Zu den bisher unbekannten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III gelangt man, indem man z. B. das p-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid (hergestellt nach E. M i 11 e r et al, Journ. Am. Chem. Soc. 62, 2101 [1940]) mit entsprechend der Definition für Ri N-substituierten N-(2-Halogenalkyl)-cyanamiden in alkalischem Medium umsetzt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden anschließend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel ϊ mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wäßrigorgar'schen oder organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, j3-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure sowie Saize mit blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffe^ wie z. B. p-Toluolsulfonyl-butyl-
> 2R3-C-SR4 + (NH4I2S
zentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glyzerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:
a) 1000 g l-[p-(2-Thioacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt die Mischung mit einer wäßrigen Lösung vom 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen
ε·- 50 Sein KCriiicii.
(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-phenyIsulfonylcyclohexylharnstoff.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,1 und 100 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten enthalten vorzugsweise 30—300 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zur Herstellung von Tabletten und Dragees kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit kon-
b) Aus 1000 g l-[p-(2-Thioacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(cyclopenty])-imidazolidin, 345,0 g Lactose und der wäßrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,0 g krist Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
a) 41,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutylimidazoIidin-dihydrochlorid-mono- hydrat werden in 200 ml Wasser gelöst und mit 300 ml 2 η-Natronlauge versetzt. Die freigesetzte Base wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird zur Trockene eingedampft, und die als Rückstand verbliebene ölige Base wird mit 18,2 g Dithio-essigsäure-benzylester bei 30°-40° unter Stickstoffatmosphäre versetzt. Das durch Schütteln gut vermischte Reaktionsgemisch wird '/2 Stunde auf dem Wasserbad (Temperatur ca. 80°) erwärmt, wobei die Färbung des Dithioesters allmählich verschwindet und das erhaltene Produkt kristallisiert. Das dabei entstehende Benzyimercaptan wird durch Waschen der Kristalle mit vier Portionen von je 100 ml Petroläther entfernt. Das l-[p-(2-Thioacetamidoäthyi)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 180° -182°.
In analoger Weise wird erhalten aus: 43,8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-
cyclohexylj-imidazolidin-dihydrochlorid und 18,2 g Dithio-essigsäurebenzylester das l-[p-(2-Thioacetamido-
äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 175° —177°.
Die verwendeten Ausgangsprodukte werden wie folgt hergestellt:
b) In ein Gemisch von 4,1 g Acetonitril und 13,3 g Benzyimercaptan leitet man bei —10° 3,8 g Chlorwasserstoffgas und läßt die Lösung mehrere Tage im Kühlschrank bei —5° bis —10° bis zur Kristallisation stehen. Das entstandene Acetimino-lhiobenzylesterhydrochlorid wird mit Petroläther verrieben, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die ungereinigte Substanz schmilzt unter Zersetzung bei 160° -164°.
c) 20,1 g Acetimino-lhiobenzylester-hydrochlorid werden in 60 ml abs. Pyridin suspendiert und die Suspension unter Rühren und Kühlung (Trockeneis und Aceton) mit Schwefelwasserstoff während 2 Stunden gesättigt Dann läßt man die Temperatur auf 0° ansteigen und läßt das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei dieser Temperatur unter Rühren stehen. Unter Eiskühlung tropft man dann 120 ml Wasser innerhalb 10 Minuten zu. Die entstehende Emulsion wird auf ein Gemisch aus 270 ml konzentrierter Salzsäure und 430 ml Wasser gegossen und das ausgefallene rotgelbe Öl mit Äther dreimal extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der als Rückstand erhaltene Dithio-essigsäure-benzylester wird im Hochvakuum destilliert, Kp.= 111°-113°/0,02 Torr.
d) Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd, 11,2 g pulverisiertesKaliumhydroxyd,23,65gp-(2-Aminoäthyl)-benzol-sulfonamid-hydrochlorid (Lit: E. Miller et al, J. am. ehem. Soc. 62, 2101, [1940]) und 20,5 g N-(2-Bromäthyl)-N-isobutyl-cyanamid wird unter Rühren
1 Stunde im Ölbad von 110" erhitzt Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft Das erhaltene Öl (freie Base) wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter alkoholischer Salzsäure sauer gestellt Durch Abkühlen und eventuell
50
60
65 Verdünner* mit Äther fällt das l-[p-(2-Amino-äthyl)-
pheny!sulfonyl]-2-imino-3-isobutylimidazolidin-dihydrochlorid-monohydrat vom Smp. 151° —152° aus.
In analoger Weise werden erhalten aus 23,65 g p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonamid-hydrochlorid und:
11,8g N-^-Chlor-äthyO-N-methylcyanamid das
l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid, Smp. 230°-235°;
13,0 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-äthylcyanamid das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-äthyl- imidazolidin-dihydrochlorid, Smp. 242° -244°;
14.4 g N-^-Chlor-äthyO-N-allylcyanamid das l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allylimidazolidin-dihydrochlorid, Smp. 232° -233°; 16,0 g N-p-ChloräihyO-N-büiyi-cyanarnid das 1-[ρ-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butylimidazolidin-dihydrochlorid, Smp. 23Γ -233°;
20.5 g N-(2-Bromäthyl)-N-sec-butyl-cyanamid das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-
3-sec.butyl-imidazolidin-dihydrochlorid, Smp. 250° (Zersetzung);
16.0 g N-(2-Chloräthyl)-N-tertbutyl-cyanamid das l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-
S-tertbutylimidazolidin-dihydrochlorid-monohydrat,Smp. 232°-234°;
17,2 g N-(2-Chloräthyl)-N-cyclopentyl-cyanamid das 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid, Smp. 270° (Zersetzung);
23.1 g N-^-BromäthylJ-N-cyclohexyl-cyanamid das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-
cyclohexylimidazolidin-dihydrochlorid, Smp. 247° -250°;
20,1 g N-(2-ChIoräthyl)-N-(4-methyl-cyclohexyl)-cyanamid das 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfo-
nyl]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid, Smp. 260° (Zersetzung); 20,1 g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-methylcyclohexyl)-cyanamid das i-[p-(2-Amino-äthyi)-phenyisulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin, als Öl;
22,9 g N-i-ChloräthylJ-N-ßAS-trimethyl-cyclohexyl)-cyanamid das l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyl-
suIfonyl-2-imino-3-(3,3,5-trimethylcycIohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid als Schaum.
Beispiel 2
a) 42,3 g l-[p-(2-Amino-äihyl)-phenyIsulfonyl]-2-iminG-S-cyclGhexyi-irnidazolidin-dihydroehlorid werden in ml Wasser gelöst und mit 300 ml 2 n-Natronlauge versetzt Die freigesetzte Base wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird zur Trockene eingedampft und die als Rückstand verbliebene ölige Base mit 21,0 g Dithio-buttersäure-benzylester bei 30° —40° unter Stickstoffatmosphäre versetzt Das durch Schütteln gut vermischte Reaktionsgemisch wird '/2 Stunde auf dem Wasserbad (Temperatur ca. 80°) erwärmt, wobei die Färbung des Dithioester verschwindet und das erhaltene Produkt kristallisiert Das dabei entstehende Benzyimercaptan wird durch Waschen der Kristalle mit je vier Portionen von 100 ml Petroläther entfernt Das l-[p-(2-Thiobutyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt bei 134° —135°.
In analoger Weise erhält man aus: 39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl·]-
2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 21,0g Dithio-buttersäure-benzylester das 1-j'p-Thiobutyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin, Smp. 161° -162°; 41,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-iraiino-S-tert.butyl-imidazolidin-dihydrochlorid-moniD-hydrat und 21,0 g Dithio-buttersäure-benzylesier das 1 -[p-(2-Thiobutyramido-äthyl)-phenylsuIfony I]-2-imino-3-tert.-butyl-imidazolidin, Smp. 165°-166°;
40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 21,0 g Dithiobuttersäure-benzylester das
!-[p-(2-Th!obutyraniido-äthy!)-pheny!su!fop.y!]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 150°-151°;
43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyI-cyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 21,0 g Dithio-buttersäure-benzylester das 1 -[p-(2-Thiobutyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 152°-153°;
43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-(4-methyi-cyclohexyl)-imidazo!idin-dihydrochlorid und 21,0 g Dithio-buttersäure-benzylester das l-[p-(2-Thiobutyramidoäthyl)-phenyl-
sulfonyl]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 152,5-154,5°;
b) Der als Ausgangsprodukt verwendete Dithiobuttersäurebenzylester wird folgendermaßen hergestellt:
In ein Gemisch γοη 6.9 g Butyro-nitril und 13,3 g Benzylmercaptan leitet man bei —10° 3,8 g Chlorwasserstoff und läßt die Lösung mehrere Tage im Kühlschrank bei —5" bis —10° bis zur Kristallisation. Das entstandene Butyr-imino-thiobenzylester-hydrochlorid wird mit Petroläther verrieben, gewaschen und im Vakuum getrocknet Das erhaltene Rohprodukt schmilzt bei 165°-168°.
c) 23 g Butyrimino-thiobenzylester-hydrochlorid werden in 60 ml abs. Pyridin suspendiert und die Suspension unter Rühren und Kühlung (Trockeneis und Aceton) mit Schwefelwasserstoff während 2 Stunden gesättigt Dann läßt man die Temperatur auf 0° ansteigen und läßt das Reaktionsgemisch unter Rühren stehen. Unter Eiskühlung tropft man dann 120 ml Wasser innerhalb 10 Minuten zu. Die entstehende Emulsion wird auf ein Gemisch von 270 ml konzentrierter Salzsäure und 430 ml Wasser gegossen und das ausgefallene rotgelbe öl mit Äther dreimal extrahiert Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der als Rückstand erhaltene Dithio-buttersäure-benzylester wird im Hochvakuum destilliert, Kp.= 112°-114°/0,05 Torr.
Beispiel 3
a) 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsuÜOnyl]-2-imino-(4-methyl-cyclohexyl)-iniidazolidin-dihydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst und mit 300 ml 2 η-Natronlauge versetzt Die hierbei freigesetzte Base wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird zur Trockene eingedampft und die als Rückstand verbliebene ölige Base mit 21,0 g Dithioisobuttersäurebenzylester bei 30°—40° unter Stickstoffatmosphäre
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Schütteln gut vermischt und eine Stunde auf dem Wasserbad (Temperatur ca. 80°) erwärmt, wobei die Färbung des Dithioesters verschwindet und das Produkt kristallisiert Das entstehende Benzylmercaptan wird durch Waschen der Kristalle mit vier Portionen von je 100 ml Petroläther entfernt J3as l-[p-(2-Thioisobutyramido-
äthyl)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin wird aus Aceton umkrisiallisiert und schmilzt bei 175°-177°.
In analoger Weise erhält man aus:
35.8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazoIidin-dihydrochlorid und 21,0 g Dithioisobuttersäure-benzylester das 1 -[p-(2-
Thioisobutyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-methyl-irr.idazoHdin, Smp. 159° - 16!°; 39,7 g 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-sek.butyI-imidazoIidin-dihydrochlorid und 21,0 g Dithioisobuttersäure-benzylester das l-[p-(2-Thioisobutyramido-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-sek.butyl-imidazolidin, Smp. 154° -155°;
40.9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cycIopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 21,0 g Dithioisobuttersäure-benzylester das 1 -[p-(2-Thioisobutyramido-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-irnino- 3-cycIopentyl-imidazolidin, Smp. 182° - 183°; 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cycIoheptyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 21,0 g Dithioisobuttersäure-benzylesterdas l-[p-(2-ThioisobutyroarnidoäthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin, Smp. 169° - 170°.
b) Der als Ausgangsprodukt verwendete Dithioisobuttersäure-benzylester wird folgendermaßen hergestellt:
In ein Gemisch von 6,9 g Isobutyronitril und 13,3 g Benzylmercaptan leitet man bei —10° 3,8 g Chlorwasserstoff und läßt die Lösung mehrere Tage im Kühlschrank bei -5° bis -10° bis zur Kristallisation stehen. Das entstandene Hydrochlorid des lsobutyrimino-thiobenzylesters wird mit Petroläther verrieben, gewaschen und im Vakuum getrocknet Das erhaltene Rohprodukt schmilzt bei 165-168°.
c) 22,6 g Isobutyrimino-benzylester-hydrochlorid werden in 60 ml abs. Pyridin suspendiert und die Suspension unter Rühren und Kühlung (Trockeneis und Aceton) mit Schwefelwasserstoff während 2 Stunden gesättigt Dann läßt man die Temperatur auf 0° ansteigen und läßt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei dieser Temperatur unter Rühren stehen. Unter Eiskühlung tropft man dann 120 ml Wasser innerhalb 10 Minuten zu. Die entstehende Emulsion wird auf ein Gemisch von 270 ml konz. Salzsäure und 430 ml Wasser gegossen und das ausgefallene rotgelbe öl mii Äther dreimal extrahiert Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der als Rückstand erhaltene Dithioisobuttersäure-benzylester wird im Hochvakuum destilliert.
Smp. 103° -107*70,02 Torr.
Beispiel 4
a) 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cycIohexyl-imidazoIidin-dihydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst und die Base mit 300 ml 2n-Natronlauge versetzt Die freigesetzte Base wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird zur Trockene eingedampft und die als Rückstand verbliebene ölige
Base mit 22,4 g Dithiovaleriansäure-benzylester bei 30° —40° unter Stickstoffatmosphäre versetzt Das durch Schütteln gut vermischte Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde auf dem Wasserbad (Temperatur ca. 80°) erwärmt, wobei die Färbung des Dithioesters verschwindet und das Produkt kristallisiert. Das dabei entstehende Benzylmercaptan wird durch Waschen der Kristalle mit vier Portionen von je 100 ml Petroläther entfernt. Das l-[p-(ThiovaIeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexylimidazolidin wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 15Γ -152°.
In analoger Weise erhält man aus:
41,5 g 1 -[p-(2- Amino-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-isobutyl-imidazoIidin-dihydrochlorid-monohydrat und 22,4 g Dithiovaleriansäure-benzylester das 1 -[p-(2-Thiovaleramido-äthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 166° — 168°; 40,9 g 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
22.4 g Dithiovaleriansäure-benzylester das l-[p-(2-Thiovalerarnido-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-cyclopentylimidazolidin,
Smp. 152° -154°;
46.5 g 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-p.S.S-trimethylcyclohexyty-imidazolidindihydrochlorid, 22,4 g Dithiovaleriansäure-benzylester das 1 -[p-(2-ThiovaIeramido-äthyl)-phenylsul-
imidazolidin, Smp. 113° -115°.
b) Der als Ausgangsprodukt verwendete Dithiovaleriansäurebenzylester wird folgendermaßen hergestellt:
In ein Gemisch von 8,3 g Valeronitril und 13,3 g Benzylmercaptan leitet man bei -10° 3,8 g Chlorwasserstoff und läßt die Lösung mehrere Tage im Kühlschrank bei —5° bis —10° bis zur Kristallisation stehen. Das entstandene Hydrochlorid des Valeriminothiobenzylesters wird mit Petroläther verrieben, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt schmilzt bei 132° -139° unter Zersetzung.
c) 24,4 g Valeriminothiobenzylester-hydrochlorid werden in 60 ml abs. Pyridin suspendiert und die Suspension unter Rühren und Kühlung (Trockeneis und Aceton) mit Schwefelwasserstoff während 2 Stunden gesättigt. Dann läßt man die Temperatur auf 0° ansteigen und läßt das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei dieser Temperatur unter Rühren stehen. Unter Eiskühlung tropft man dann 120 ml Wasser innerhalb 10 Minuten zu. Die entstehende Emulsion wird auf ein Gemisch von 270 ml konz. Salzsäure und 430 ml Wasser gegossen und das ausgefallene rotgelbe Öl mit Äther dreimal extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der als Rückstand erhaltene Dithiovaleriansäure-benzylester wird im Hochvakuum destilliert. Sdp. 120°-125°/0,02 Torr.
Beispiel 5
a) 42,3 g 1 -[p-(2-Amino-äthyI)-phenyIsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazoIidin-dihydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst und mit 300 ml 2 n-Natronlauge versetzt Die hierbei freigesetzte Base wird in Methylenchlorid aufgenommen, und die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird zur Trockene eingedampft Die als Rückstand verbliebene ölige Base wird mit 24,4 g Dithiobenzoesäure-benzylester bei 30° —40° unter Stickstoffatmosphäre versetzt Das Reaktionsgemisch wird durch Schütteln gut vermischt und eine halbe Stunde auf dem Wasserbad (Temperatur ca. 80°) erwärmt, wobei die Färbung des Dithioesters verschwindet und das Produkt kristallisiert. Das entstehende Benzylmercaptan wird durch Waschen der Kristalle mit vier Portionen von je 100 ml Petroläther entfernt. Das l-[p-(2-Thiobenzamido-äthyl)-pheny]sulfonyi]-2-imino-3-cycIohexyl-imidazolidin wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 194° —195° ( + 1/2CH3COCH3).
In analoger Weise erhält man aus: ίο 37,2 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-äthylimidazolidin und 24,4 g Dithiobenzoesäure-benzylester das l-[p-(2-Thiobenzamido-
äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-äthyI-imidazolidin, Smp. 216°-217°;
39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-sek.butyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 24,4 g Dithio-benzoesäurebenzylester das
l-[p-(2-Thiobenzamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-sek.butyl-imidazolidin, Smp. 188° -189°; 43,7 g 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 24,4 g Dithiobenzoesäure-benzylester das l-[p-(2-Thiobenzamido-äthyl)-phenylsulfonyl^-imino-S-p-rnethyl-cycIohexylJ-irnidazolidin, Smp. 213°-215°.
b) Der als Ausgangsprodukt verwendete Dithiobenzoesäurebenzylester wird folgendermaßen hergestellt:
In ein Gemisch von 10,3 g Benzonitril und 13,3 g Benzylmercaptan leitet man bei —10° 3,8 g Chlorwasserstoff und läßt die Lösung mehrere Tage im Kühlschrank bei —5° bis —10° bis zur Kristallisation stehen. Das entstandene Hydrochlorid des Benzimino-thiobenzylester-hydrochlorid wird mit Petroläther verrieben, gewaschen und im Vakuum getrocknet Das erhaltene Rohprodukt schmilzt bei 174° -178° (Zersetzung).
c) 26,4 g Benzimino-thiobenzylester-hydrochlorid werden in 60 ml abs. Pyridin suspendiert und die Suspension unter Rühren und Kühlung (Trockeneis und Aceton) mit Schwefelwasserstoff während 2 Stunden gesättigt Dann läßt man die Temperatur auf 0° ansteigen und läßt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei dieser Temperatur unter Rühren stehen.
Unter Eiskühlung tropft man dann 120 ml Wasser innerhalb 10 Minuten zu. Die entstehende Emulsion wird auf ein Gemisch von 270 ml konz. Salzsäure und 430 ml Wasser gegossen und das ausgefallene rotgelbe öl mit Äther dreimal extrahiert Die vereinigten ätherisehen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der als Rückstand erhaltene Dithiobenzoesäure-benzylester wird im Hochvakuum destilliert Sdp. i 74°/0,05 Torr.
Beispiel G
a) 41 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst und mit 300 ml 2 n-Natronlauge versetzt Die hierbei freigesetzte Base wird in Methylenchlorid aufgenommen, und die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird zur Trockene eingedampft Die als Rückstand verbliebene ölige Base wird mit 25,0 g Dithio-cyclohexancarbonsäure-benzylesterbei 30° -40° unter Stickstoffatmosphäre versetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Schütteln gut vermischt und lh Stunde auf dem Wasserbad (Temperatur ca. 80°) erwärmt wobei die Färbung durch den Dithioester allmählich verschwindet und das Produkt
kristallisiert Das entstehende Benzylmercaptan wird durch Waschen der Krisele mit vier Portionen von je 100 ml Petroläther entfernt. Das l-[p-(2-Thiocyclo-
hexancarboxamido-äthyty-phenyisulfonyl^-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin wird in Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 193° -194°.
In analoger Weise erhält man aus:
35,8 g l-[p-(2-Amiiio-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
25,0 g Dithio-cyclohexan-carbonsäure-benzylester das 1 -[p-(2-Thiocyclohexancarboxamido-äthy])-
phenylsulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazolidin,
Smp. 195°-198°;
37,2 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 25,0 g Dithio-cyclohexan-carbonsäure-benzylester das l-[p-(2-Thiocyclohexancarboxamido-äthyl)-phenylsulfonvl]-2-imino-3-äthyJ-imidazolidin,
Smp. Ϊ9Γ-1930;
38,2 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-irnino-3-allyl-imidazolidin-diihydrochlorid und 25,0 g Dithio-cyclohexancarbonsäure-benzylester das l-[p-(2-Thiocyclohexancarboxamidoäthyl)-phenylsulfony!]-2-imino-3-allyl-imidazoIidin,
Smp. 162.5°-164,5°.
b) Der als Ausgangsprodukt verwendete Dithiocyclohexancarbonsäure-benzylester wird folgendermaßen hergestellt:
In ein Gemisch von 10,9 g Cyclohexan-carbonsäurenitril und 13,3 g Benzylmercaptan leitet man bei -10° 3,8 g Chlorwasserstoff und läßt die Lösung mehrere Tage im Kühlschrank bei —5° bis —10° bis zur Kristallisaiion stehen. Das entstandene Cyclohexancarboximino-thiobenzylester-hydrochlorid wird mit Petroläther verrieben, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt schmilzt bei 163°-167°.
c) 27,0 g Cyclohexan-carboximino-thiobenzylesterhydrochlorid werden in 60 ml abs. Pyridin suspendiert und die Suspension unter Rühren und Kühlung (Trockeneis und Aceton) mit Schwefelwasserstoff während 2 Stunden gesättigt. Dann läßt man die Temperatur auf 0° ansteigen und läßt das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei dieser Temperatur unter Rühren stehen. Unter Eiskühlung tropft man dann 120 ml Wasser innerhalb 10 Minuten zu. Die entstehende Emulsion wird auf ein Gemisch von 270 ml konzentrierter Salzsäure und 430 ml Wasser gegossen und das ausgefallene rotgelbe Öl mit Äther dreimal extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Dithio-cyclohexan-carbonsäure-benzylester wird im Hochvakuum destilliert, Kp.= 156°/0,01 Torr.
Beispiel 7
Analog Beispiel 6 werden erhalten:
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-cycIopentyl-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 21,0 g Dithioisobuttersäure-benzylester das l-[p-(2-Thioisobutyramido-äthyl)-phe-
ο nylsuIfonyl^-imino-S-cyclopentyl-^äthyl-imid-
azolidin, Smp. 105°-107°;
aus 45,1 g l-[p-(2-Amino-äthyI)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-4-methyl-imidazoIidin-dihy- drochlorid und 25,0 g Dithio-cyclohexyl-carbon-
is säure-benzylester das l-[p-(2-Thiocyclohexancarboxamido-äthylJ-phenylsulfonylj^-imino-S-cyclohexyl-4-methyl-imidazolidin, Smp. 173—174°; aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazoIidin-dihydrochlorid und 18,3 g Dithioessigsäure-benzylester das l-[p-(2-Thioacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclcpentyl-imidazolidin, Smp. 176° — 177°; aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsuIfonyl]- 2- irnino-3-cycIc .lexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 18,3 g Dithioessigsäure-benzylester das l-[p-(2-Thioacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 174° — 176°; aus 43,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-pheny!suIfonyl]-2-imino-3-benzyl-imidazolidin-dihydrochlorid und
jo 18,3 g Dithioessigsäure-benzylester das l-[p-(2-
Thioacetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzyl-imidazolidin, Smp. 182° -183°; aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycIohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid
jr> und 20,8 g Dithiocyclopropan-carbonsäure-benzylester das 1 -[p-^-Thiocyclopropancarboxamidoäthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino-3-cyclohexyI-imidazolidin, Smp. 197°-199°;
aus 42,3 g l-[p-(Amino-äthyl)-pheny!sulfonyl]-2-imino-3-cyclohexy!-irnidazolidin-dihydroch!orid und 23,6 g Dithiocyclopentan-carbonsäure-benzylester das !-[p-^-ThiocyclopentancarboxamidoäthylJ-phenylsulfonylJ^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 207°-209°;
4*-, aus 42,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-
2-imino-3-(l-cyclohexen-3-yl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 18,2 g Dithioessigsäure-benzylester das 1 -[p-(2-Thioacetamido-äthyl)-phenybulfonyl]-2-imino-3-(1-cyclchexen-3-yl)-imidazo!idin, Smp. 172°-173°;
Die Ausgangsmaterialien können analog den in Beispielen 1-6 beschriebenen Methoden erhalten werden.
909 643/65

Claims (1)

1. In 3-Stellung substituierte
gemeinen Formel I
Patentansprüche:
l-[p-(2-Thioamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imidazolidine der all
R3-C-N-CHy-CH2 H
DE2043801A 1969-09-04 1970-09-03 In 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Thioamidoäthyl)- phenylsulfonyl] -2-iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen Expired DE2043801C3 (de)

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