DE2610865A1 - Thioharnstoffderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Thioharnstoffderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Thioharnstoffderivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit diuretischer, saluretischer, blutdrucksenkender, schmerzlindernder beziehungsweise analgetischer und stimulierender Wirkung beziehungsweise Antidepressantwirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Aus dem Schrifttum sind einige Vertreter von, gegebenenfalls an ihrer Phenylgruppe substituierten, 1-(Phenylalkyl)-3-(hydroxyalkyl)-thioharnstoffderivaten, beispielsweise
1-Benzyl-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff (Bull. Soc. Chim. France 5 [1960], 960), ferner 1-(2´-Chlorbenzyl)-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff, 1-(4´-Chlorbenzyl)-3-2(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff, 1-(2´-Methylbenzyl)-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff, 1-(2´, 4´-Dimethylbenzyl)-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff und 1-(2´, 5´-Dimethylbenzyl)-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff (J. Indian Chem. Soc. 37 [1960], 705), weiterhin 1-(4´-Brombenzyl)-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff (Helv. Chim. Acta 48 [1965], 1069), außerdem 1-(2´-Methoxy-4´-hydroxybenzyl)-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff (japanische Patentanmeldung Nr. 7 017 254 vom 24. Dezember 1966), ferner 1-Benzyl-3-(3´´-hydroxy-n-prop-1´´-yl)-thioharnstoff (Acta Chem. Scand. 12 [1958], 1 746 bis 1 758), weiterhin 1-Benzyl-3-(4´´-hydroxy-n-but-1´´-yl)-thioharnstoff und 1-(4´-Brombenzyl)-3-(4´´-hydroxy-n-but-1´´-yl)-thioharnstoff (Helv. Chim. Acta 49 [1966], 807) sowie schließlich 1-Benzyl-3-(2´´-methyl-n-prop-1´´-yl)-3-(2´´´-hydroxyäth-1´´´-yl)-thioharnstoff, 1-Benzyl-3-bis-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff und 1-Benzyl-3-(1´´, 1´´-dimethyl-2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff (Helv. Chim. Acta 48 [1965], 1 069), bekannt. Über eine etwaige günstige physiologische Wirkung dieser bekannten Verbindungen sind jedoch im Schrifttum keine Angaben zu finden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Thioharnstoffderivate, solche enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben vorzusehen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte neue Thioharnstoffderivate bei niedriger Toxizität auch in niedrigen Dosen eine außerordentlich günstige diuretische und saluretische Wirkung beziehungsweise eine überlegene blutdrucksenkende, schmerzlindernde oder stimulierende Wirkung haben.
Gegenstand der Erfindung sind daher Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel
worin
R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander für Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylaminoalkyl- beziehungsweise Dialkylaminoalkylreste mit Alkylgruppen mit je 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch 1 oder mehrere Halogenatome substituierte Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste, vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beziehungsweise Halogenatome, Hydroxygruppen, Dialkylaminoreste, vorzugsweise mit Alkylgruppen mit je 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Acylaminoreste, vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro- beziehungsweise Sulfogruppen stehen,
R[tief]4 Wasserstoff, einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten, gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[tief]5 einen geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten ungesättigten Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und
R[tief]6 für Wasserstoff, einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest, vorzugsweise mit Alkylgruppen mit je 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder 1 oder mehrere Halogenatome substituierten, gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
mit der weiteren Maßgabe, daß, im Falle daß
R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 für je 1 Wasserstoffatom stehen und R[tief]5 einen
2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxy-n-propyl-, 4-Hydroxy-n-butyl- oder 1,1-Dimethyl-2-hydroxyäthylrest darstellt oder
R[tief]1 für ein 2-Chlor-, 4-Chlor- oder 4-Bromatom oder einen 2-Methylrest steht, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 je 1 Wasserstoffatom darstellen und R[tief]5 für einen 2-Hydroxyäthylrest steht oder
R[tief]1 für ein 4-Bromatom steht, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 je 1 Wasserstoffatom darstellen und R[tief]5 für einen 4-Hydroxy-n-butylrest steht oder
R[tief]1 für einen 2-Methylrest steht, R[tief]2 einen 4-Methyl- oder 5-Methylrest darstellt, R[tief]3 und R[tief]4 für je 1 Wasserstoffatom stehen und R[tief]5 einen 2-Hydroxyäthylrest darstellt oder
R[tief]1 für einen 2-Methoxyrest steht, R[tief]2 eine 4-Hydroxygruppe darstellt, R[tief]3 und R[tief]4 für je 1 Wasserstoffatom stehen und R[tief]5 einen 2-Hydroxyäthylrest darstellt oder
R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 für je 1 Wasserstoffatom stehen, R[tief]4 einen 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Methyl-n-propylrest darstellt und R[tief]5 für einen 2-Hydroxyäthylrest steht,
R[tief]6 nur einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest, vorzugsweise mit Alkylgruppen mit je 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder 1 oder mehrere Halogenatome substituierten, gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie ihre Salze, quaternären Ammoniumderivate und optisch aktiven Isomere. Dabei umfasst die Erfindung alle möglichen Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Gemische.
Vorzugsweise sind die Alkylreste, Hydroxyalkylreste und Alkoxyreste, für die R[tief]1, R[tief]2 und/oder R[tief]3 stehen kann beziehungsweise können, und/oder die Alkylgruppen, welche die Alkylaminoalkylreste, Dialkylaminoalkylreste und Dialkylaminoreste, für die R[tief)1, R[tief]2 und/oder R[tief]3 stehen kann beziehungsweise können, aufweisen, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen.
Ferner ist es bevorzugt, daß die Acylaminoreste, für die R[tief]1, R[tief]2 und/oder R[tief]3 stehen kann beziehungsweise können, solche mit 1 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen sind.
Es ist auch bevorzugt, daß die Halogenatome, für die R[tief]1, R[tief]2 und/oder R[tief]3 stehen kann beziehungsweise können und/oder durch welche, insbesondere in einer Zahl von 1 bis 3, die Alkyl- und/oder Alkoxyreste, für die R[tief]1, R[tief]2 und/oder R[tief]3 stehen kann beziehungsweise können, und/oder die Alkylreste oder Cycloalkylreste, für die R[tief)6 stehen kann, substituiert sein können, Fluor oder Chlor sind.
Vorzugsweise sind die Alkylreste, für die R[tief]4 und/oder R[tief]6 stehen kann beziehungsweise können, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Cycloalkylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein solcher mit 3 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Kohlenstoffatomen ist.
Vorzugsweise ist der Cycloalkylrest, für den R[tief]6 stehen kann, ein solcher mit 3 oder 6 Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Hydroxyalkylrest, für den R[tief]5 stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R[tief]5 stehen kann, ein solcher mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkylgruppen, welche die Alkylaminoreste und Dialkylaminoreste, durch die der Alkyl- oder Cycloalkylrest, für den R[tief]6 steht, substituiert sein kann, aufweisen, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen sind.
So kann die Gruppe der Formel
Die Gruppe der Formel
der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise eine 2-Hydroxyäthylamino-, 2-Hydroxypropylamino-, 3-Hydroxypropylamino-, 2-Methyl-3-hydroxypropylamino-, 4-Hydroxybutylamino-, Allylamino-, 2-Methylallylamino-, N-Methyl-N-2(2-hydroxyäthyl)-amino-, N-Äthyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amino-, N-Butyl-N-(2-hydroxyäthylamino)-, N-(Cyclohexyl)-N-(2-hydroxyäthyl)-amino- oder N-Methyl-N-(3-hydroxypropyl)-aminogruppe sein.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere diuretische, soluretische, blutdrucksenkende, schmerzlindernde und stimulierende, Eigenschaften.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I haben in erster Linie 1-(4´-Chlorbenzyl)-3-(3´´-hydroxy-n-prop-1´´-yl)-thioharnstoff, 1-(4´-Fluorbenzyl)-3-methyl-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff, 1-(4´-Chlorbenzyl)-3-methyl-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff und 1-(4´-Trifluormethylbenzyl)-3-methyl-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff eine hervorragende blutdrucksenkende Wirkung. Bei ihrer intravenösen oder intraduodenalen Verabreichung in sehr niedrigen Dosen von 0,1 bis 1,0 mg/kg kann eine dauernde (länger als 90 Minuten lange) Senkung des Blutdruckes um 20 bis 40% erreicht werden.
Die diuretische und saluretische Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist in der folgenden Tabelle I zusammengestellt. Als Untersuchungsverfahrensweise
wurde die von Lipschitz (J. Pharmacol. Exp. Ther. 79 [1943], 97 bis 110), modifiziert nach Kagawa, C. M. und Kalm, J. (Arch. Int. Pharmacodyn. 137 [1962], 241 bis 249), angewandt.
Tabelle I
Diuretische und saluretische Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen an Ratten
| Fortsetzung der Tabelle I |
| Fortsetzung der Tabelle I |
Zeichenerklärung:
T = Ausgeschiedene Harnmenge bei der untersuchten Substanz
C = Ausgeschiedene Harnmenge beim Blindversuch
T - C = Unterschied (in cm[hoch]3) zwischen der bei Verabreichung der untersuchten Substanz ausgeschiedenen und der beim Blindversuch ausgeschiedenen Harnmenge
Die schmerzlindernde Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle II zusammengestellt. Die angewandten Untersuchungsverfahrensweisen waren: Die Schmerzkrümmungsprobe (Writhing-Probe) an Mäusen (nach Witkin, L. B. und Mitarbeitern: J. Pharm. exp. Ther. 133 [1961], 400 bis 408), die Heizplattenprobe (hot plate test) an Mäusen (nach Pórszász und Mitarbeitern: Acta physiol. Acad. Sci. Hung. 4 [1953], 107 bis 113) und die Randall-Sellito-Probe an Ratten (nach Randall, L. O. und Sellito, J.: Arch. Int. Pharmacodyn. 111 [1957], 409 bis 419).
Tabelle II
Schmerzlindernde Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen an Mäusen und Ratten
| Fortsetzung der Tabelle II |
Die stimulierende Wirkung beziehungsweise Antidepressantwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle III zusammengestellt. Als Untersuchungsverfahrensweise wurde die nach Berly M. Askew (Life Sci. 10 [1963], 725) angewandt.
Tabelle III
Stimulierende Wirkung beziehungsweise Antidepressantwirkung vor erfindungsgemäßen Verbindungen an Mäusen
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Thiazolin-, Thiazolidin-, Thiazin-, Thiazepin- beziehungsweise Thiazocinderivaten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel
worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]6 wie oben festgelegt sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
worin R[tief]4 und R[tief]5 wie oben festgelegt sind, in der Schmelze oder in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel umgesetzt wird oder
b[tief]1) ein Dithiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel
worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]6 wie oben festgelegt sind und Q für eine Gruppe der Formel - SR[tief]7, in welchletzterer R[tief]7 einen niederen Alkyl- oder Aralkylrest oder einen Arylrest bedeutet, steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel
worin R[tief]4 und R[tief]5 wie oben festgelegt sind, in der Schmelze oder in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel umgesetzt wird oder
b[tief]2) ein Thiocarbaminsäurehalogenid der allgemeinen Formel
b[tief]3) eine Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel
worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]6 wie oben festgelegt sind und Q´´ für eine Gruppe der Formel - SH steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel
worin R[tief]4 und R[tief]5 wie oben festgelegt sind, umgesetzt und dann das erhaltene Salz, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, geschmolzen wird, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltene freie Base der Formel I in ein Salz oder quaternäres Ammoniumderivat überführt wird beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz der Verbindung der Formel I in die freie Base der Formel I oder in ein anderes Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat derselben überführt wird und/oder die als Racemat vorliegende Verbindung der Formel I beziehungsweise das als Racemat vorliegende Salz oder quaternäre Ammoniumderivat derselben in deren beziehungsweise dessen optische Antipoden getrennt wird.
Als inerte Lösungsmittel werden vorzugsweise Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan und Benzol verwendet.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Isothiocyanate der Formel II sind teils aus dem Schrifttum bekannt und teils können sie mittels bekannter Verfahren hergestellt worden sein (Org. Synth. Coll. Band 1, 2. Auflage, Seite 447, John Wiley and Sons Inc., New York, 1948 und Chem. Ber. 101 [1968], 1 746).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten primären oder sekundären Amine der Formel III sind größtenteils aus dem Schrifttum bekannt und zum anderen Teil können sie durch bekannte Verfahren hergestellt worden sein (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, Band 24, Seite 267 und 1 005).
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Dithiocarbaminsäureester der Formel IVa sind teils aus dem Schrifttum bekannt und teils können sie durch bekannte Verfahren hergestellt worden sein (kanadische Patentschrift 317 244, USA-Patentschriften 2 997 382 und 3 211 711 sowie tschechoslowakische Patentschrift 133 718).
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Thiocarbaminsäurehalogenide der Formel IVb sind teils aus dem Schrifttum bekannt und teils können sie durch bekannte Verfahren hergestellt worden sein (Chem. Rev. 55 [1955], 193).
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Dithiocarbaminsäuren der Formel IVc können leicht aus dem entsprechenden Amin und Schwefelkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel (Chem. Rev. 55 [1955], 189) hergestellt worden sein und ihre Salze mit anorganischen beziehungsweise organischen Basen sind gut identifizierbar.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
1-(4´-Fluorbenzyl)-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff
Verfahrensweise a)
Es wurde eine Lösung von 12,6 g (0,0766 Mol) 4-Fluorbenzylisothiocyanat in 100 cm[hoch]3 Chloroform unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Kühlen mit Eis einer Lösung von 4,88 g (0,08 Mol) Äthanolamin in 50 cm[hoch]3 Chloroform zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft wurde. So wurden 17,45 g (100% der Theorie) gelbes honigartiges 1-(4´-Fluorbenzyl)-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff, der beim Stehen kristallisierte, erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis von 1:1 hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 58 bis 60°C.
Verfahrensweise b)
Es wurde ein Gemisch von 21,5 g (0,1 Mol) N-(4-Fluorbenzyl)-dithiocarbaminsäuremethylester und 12,2 g (0,2 Mol) Äthanolamin 3 Stunden lang bei 80° C geschmolzen. Im Laufe der Reaktion wurde aus dem Gemisch Methylmercaptan freigesetzt. Das im Überschuß verwendete Äthanolamin wurde vom Reaktionsgemisch unter Vakuum entfernt und das als Rückstand verbliebene honigartige Produkt (22,8 g, 100% der Theorie) wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis von 1:1 umkristallisiert. Schmelzpunkt: 58 bis 60° C. Das Produkt war mit dem nach der Verfahrensweise a) erhaltenen Produkt identisch.
Verfahrensweise c)
Es wurde eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) N-(4-Fluorbenzyl)-dithiocarbaminsäuremethylester und 7,32 g (0,12 Mol) Äthanolamin in 40 cm[hoch]3 Isopropanol 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Während dieser Zeit wurde aus dem Gemisch Methylmercaptan freigesetzt. Dann wurde aus dem Reaktionsgemisch das Isopropanol zusammen mit dem im Überschuß verwendeten Äthanolamin unter Vakuum entfernt, worauf das als Rückstand verbliebene honigartige Produkt (22,8 g, 100% der Theorie) aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis von 1:1 umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt: 58 bis 60° C. Das Produkt war mit dem nach der obigen Verfahrensweise a) erhaltenen Produkt identisch.
Verfahrensweise d)
Es wurde nach der obigen Verfahrensweise c) vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß das Gemisch statt in Isopropanol in Chloroform zum Sieden erhitzt wurde. Beim Umkristallisieren des erhaltenen honigartigen Produktes (22,8 g, 100% der Theorie) aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis von 1:1 wurde die mit dem nach der obigen Verfahrensweise a) hergestellten Produkt identische Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 60° C erhalten.
Verfahrensweise e)
Es wurde nach der obigen Verfahrensweise c) vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß das Gemisch statt in Isopropanol in Dioxan zum Sieden erhitzt wurde. Das erhaltene honigartige Produkt (22,8 g, 100% der Theorie) hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis von 1:1 einen Schmelzpunkt von 58 bis 60° C. Diese Verbindung war mit dem nach der obigen Verfahrens-
weise a) erhaltenen Produkt identisch.
Verfahrensweise f)
Es wurden einer Lösung von 3,13 g (0,025 Mol) 4-Fluorbenzylamin in 25 cm[hoch]3 absolutem Äthanol unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Kühlen mit einer Eis/Salz-Mischung bei 0° C 3,02 cm[hoch]3 (0,05 Mol) Schwefelkohlenstoff zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde ½ Stunde lang unter 0° C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann wurden bei dieser Temperatur 2,39 cm[hoch]3 (0,025 Mol) Äthanolamin zugetropft und das Gemisch wurde bei 0° C noch ½ Stunde gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das als Lösungsmittel verwendete Äthanol wurde zusammen mit dem im Überschuß verwendeten Schwefelkohlenstoff von der erhaltenen Lösung abdestilliert, worauf das als Rückstand verbliebene honigartige Salz in einem Ölbad von 140° C 1 Stunde lang erhitzt wurde. Dabei wurde aus dem Reaktionsgemisch Schwefelwasserstoff freigesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das gebildete honigartige Produkt in 50 cm[hoch]3 Benzol gelöst, mit 3 x 50 cm[hoch]3 Wasser geschüttelt, getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft, wodurch 4,85 g (85,0% der Theorie) honigartiges 1-(4´-Fluorbenzyl)-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff erhalten wurden. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis von 1:1 hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 57 bis 60° C. Es war mit der nach der obigen Verfahrensweise a) erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 2
(+/-)-1-(1´-Phenyl-n-but-1´-yl)-3-methyl-3-
-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff
Verfahrensweise a)
Es wurde eine Lösung von 23,3 g (0,15 Mol) 1-Phenyl-
-n-but-1-ylisothiocyanat in 100 cm[hoch]3 Dichloräthan unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Kühlen mit Eis einer Lösung von 12,0 g (0,16 Mol) 2-Methylaminoäthanol in 50 cm[hoch]3 Dichloräthan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft wurde. So wurden 39,9 g (100% der Theorie) honigartiges (+/-)-1-(1´-Phenyl-n-but-1´-yl)-3-methyl-3-(2´´-hydroxyäth-1´´-yl)-thioharnstoff, der beim Stehen kristallisierte, erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 74 bis 75° C.
Verfahrensweise b)
Es wurde eine Lösung von 14,9 g (0,1 Mol) 1-Phenyl-n-but-1-ylamin und 17,2 g (0,15 Mol) Thiophosgen in 100 cm[hoch]3 wasserfreiem 1,2-Dichloräthan bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, worauf das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. Das erhaltene N-(1-Phenyl-n-but-1-yl)-thiocarbaminsäurechlorid wurde in 50 cm[hoch]3 wasserfreiem Benzol gelöst und das Filtrat wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln langsam einer Lösung von 16,5 g (0,22 Mol) 2-Methylaminoäthanol in 100 cm[hoch]3 Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 100 cm[hoch]3 Wasser zugesetzt und die Phasen wurden voneinander getrennt. Die Benzollösung wurde noch mit 2 x 100 cm[hoch]3 Wasser geschüttelt, getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Das honigartige Rohprodukt (25,5 g, 95,7 % der Theorie) kristallisierte beim Stehenlassen.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 74 bis 75° C und war mit der nach der obigen Verfahrensweise a) erhaltenen Verbindung völlig identisch.
Durch analoge Anwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahrensweisen können die in der folgenden Tabelle IV zusammengestellten weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
Tabelle IV
| Fortsetzung der Tabelle IV |
| Fortsetzung der Tabelle IV |
| Fortsetzung der Tabelle IV |
| Fortsetzung der Tabelle IV |
| Fortsetzung der Tabelle IV |
| Fortsetzung der Tabelle IV |
| Fortsetzung der Tabelle IV |
| Fortsetzung der Tabelle IV |
* Die R[tief]f-Werte wurden in einem Gemisch von Benzol und Pyridin ermittelt. Die Bestimmung wurde nach dem dünnschichtchromatographischen Verfahren unter Verwendung eines Kieselgeles [Kieselgel-G (Merck)] durchgeführt.
Claims (12)
1.) Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel
worin
R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander für Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylaminoalkyl- beziehungsweise Dialkylaminoalkylreste mit Alkylgruppen mit je 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch 1 oder mehrere Halogenatome substituierte Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste, vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beziehungsweise Halogenatome, Hydroxygruppen, Dialkylaminoreste, vorzugsweise mit Alkylgruppen mit je 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Acylaminoreste,
vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro- beziehungsweise Sulfogruppen stehen,
R[tief]4 Wasserstoff, einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten, gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[tief]5 einen geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten ungesättigten Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und
R[tief]6 für Wasserstoff, einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest, vorzugsweise mit Alkylgruppen mit je 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder 1 oder mehrere Halogenatome substituierten, gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
mit der weiteren Maßgabe, daß, im Falle daß
R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 für je 1 Wasserstoffatom stehen und R[tief]5 einen 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxy-n-propyl-, 4-Hydroxy-n-butyl- oder 1,1-Dimethyl-2-hydroxyäthylrest darstellt oder
R[tief]1 für ein 2-Chlor-, 4-Chlor- oder 4-Bromatom oder einen 2-Methylrest steht, R[tief]2, R[tief)3 und R[tief]4 je 1 Wasserstoffatom darstellen und R[tief]5 für einen 2-Hydroxyäthylrest steht oder
R[tief]1 für ein 4-Bromatom steht, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 je 1 Wasserstoffatom darstellen und R[tief]5 für einen 4-Hydroxy-n-butylrest steht oder
R[tief]1 für einen 2-Methylrest steht, R[tief]2 einen 4-Methyl- oder 5-Methylrest darstellt, R[tief]3 und R[tief]4 für je 1 Wasserstoffatom stehen und R[tief]5 einen 2-Hydroxyäthylrest darstellt oder
R[tief]1 für einen 2-Methoxyrest steht, R[tief]2 eine 4-Hydroxygruppe darstellt, R[tief]3 und R[tief]4 für je 1 Wasserstoffatom stehen und R[tief]5 einen 2-Hydroxyäthylrest darstellt oder
R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 für je 1 Wasserstoffatom stehen, R[tief]4 einen 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Methyl-n-propylrest darstellt und R[tief]5 für einen 2-Hydroxyäthylrest steht,
R[tief]6 nur einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder einen
Alkylamino- oder Dialkylaminrest, vorzugsweise mit Alkylgruppen mit je 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder 1 oder mehrere Halogenatome substituierten, gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie ihre Salze, quaternären Ammoniumderivate und optisch aktiven Isomere.
2.) Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, Hydroxyalkylreste und Alkoxyreste, für die R[tief]1, R[tief]2 und/oder R[tief]3 stehen kann beziehungsweise können, und/oder die Alkylgruppen, welche die Alkylaminoalkylreste, Dialkylaminoalkylreste und Dialkylaminoreste, für die R[tief]1, R[tief]2 und/oder R[tief]3 stehen kann beziehungsweise können, aufweisen, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen sind.
3.) Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylaminoreste, für die R[tief]1, R[tief]2 und/oder R[tief]3 stehen kann beziehungsweise können, solche mit 1 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen sind.
4.) Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenatome, für die R[tief]1, R[tief]2 und/oder R[tief]3 stehen kann beziehungsweise können und/oder durch welche, insbesondere in einer Zahl von 1 bis 3, die Alkyl- und/oder Alkoxyreste, für die R[tief]1, R[tief]2 und/oder R[tief]3 stehen kann beziehungsweise können, und/oder die Alkylreste oder Cycloalkylreste, für die R[tief]6 stehen kann, substituiert sein können, Fluor oder Chlor sind.
5.) Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, für die R[tief]4 und/oder R[tief]6 stehen kann beziehungsweise können, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen sind.
6.) Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest, für den R[tief]4
stehen kann, ein solcher mit 3 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Kohlenstoffatomen ist.
7.) Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest, für den R[tief]6 stehen kann, ein solcher mit 3 oder 6 Kohlenstoffatomen ist.
8.) Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydroxyalkylrest, für den R[tief]5 stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist.
9.) Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R[tief]5 stehen kann, ein solcher mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist.
10.) Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen, welche die Alkylaminoreste und Dialkylaminoreste, durch die der Alkyl- oder Cycloalkylrest, für den R[tief]6 steht, substituiert sein kann, aufweisen, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen sind.
11.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
12.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel
b[tief]1) einen Dithiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel
b[tief]2) ein Thiocarbaminsäurehalogenid der allgemeinen Formel
b[tief]3) eine Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel
worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltene freie Base der Formel I in ein Salz oder quaternäres Ammoniumderivat überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz der Verbindung der Formel I in die freie Base der Formel I oder in ein anderes Säureadditionssalz oder ein quaternäres
Ammoniumderivat derselben überführt und/oder die als Racemat vorliegende Verbindung der Formel I beziehungsweise das als Racemat vorliegende Salz oder quaternäre Ammoniumderivat derselben in deren beziehungsweise dessen optische Antipoden trennt.
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