PL101310B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiokarbamidu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych .tiokarbamidu o ogólnym wzorze 1, w którym Rlf Rj i R$ moga byc iden¬ tyczne lub rózne i oznaczaja atom wodoru, prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony rod¬ nik alkilowy, hydroksyalkilowy, alkiloaminoalki- lowy lub dwuailkiloaminoalkiloiwy o 1—8 atomach wegla, rodnik alkilowy podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca, rodnik alkoksylowy, ewentualnie podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca, ponadto oznaczaja grupe hy¬ droksylowa, dwualkiloaminowa, acyloaminowa, ni¬ trowa lub sulfonowa albo atomy chlorowca, R4 oznacza atom wodoru, nasycony lub nienasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub cyklo- alkilowy o 1—8 atoniach wegla, ewentualnie pod¬ stawiony grupa hydroksylowa, R5 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik hydroksyalkilowy o 2—6 atomach wegla, prosty lub rozgaleziony nienasy¬ cony rodnik alkilowy o 3—6 atomach wegla, R6 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony, na¬ sycony lub nienasycony rodnik alkilowy o 1—7 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwu¬ alkiloaminowa albo co najmniej jednym atomem chlorowca, lub grupe cykloalkilowa o 3—6 ato¬ mach ,wegla, pod warunkiem, ze R6 ma znacze¬ nie inne niz atom wodoru gdy kazdy z Rb R2, Ra i R4 oznacza aitom wodoru a R5 oznacza grupe 2-hydroksyetylowa, 3-hydroksypropylowa, 4-hydro- ksybutyIowa lub l,l-dwumetylo-2-hyjdrokByeiylo- wa albo gdy kazdy z R* Rg i R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupe 2-hydroksyetylowa a Rj oznacza grupe 2-chloro-4-cMoro, 4-!bromo lub * 2-metylowa, albo gdy Rj oznacza grupe 4-bromo, kazdy z R^ Ra i R4 oznacza atom wodoru a Rs oznacza grupe 4-hydroksybutylowa, albo gdy Ri oznacza grupe 2-metylowa, R2 oznacza grupe 4- -metylowa lub 5-metylowa, kazdy z R, i R4 ozna- cza atom wodoru a R5 oznacza groipe 2-hydroksy¬ etylowa, albo gdy Rx oznacza grupe 2-metoklsylo- wa, R2 oznacza grupe 4-hydroksylowa, kazdy z R3 i R4 oznacza atom wodoru a R4 oznacza gru¬ pe E-hydroiksyeltyiowa albo gdy Ikalzdy z Rt, iRj i R* oznacza atom wodoru^ R5 oznacza grupe 2-hydro¬ ksyetylowa a R4 oznacza girulpe 24iydroksyeitylowa lub 2^mettylloprotpylolwa.

Zgodnie z powyzszym grupa o wzorze 5 moze np. oznaczac grupe benzylowa, 2-metylofoenzylowa, 3-metylobenzyiowa, 4-metylobenzylowa, 2,3-dwu- metylobenzylowa, 2,4-dwumetylobenzylowa, 2,5- -dwumetylobenzydowa, 2,6-dwumeiylobenzylowa, 2-trójfluorometylobetnzylowa, 3-trójfluorometylo- benzylowa, 4-trójfluorometylobenzylowa, 4-me- toksybenzylowa, 3,4^dwumetoksybenzylowa, 2-flu- orobenzylowa, 3-fluorobenzylowa, 4-fluorobenzylo- wa, 2Jchloro(benzylowa, 3Hchlorobenzyllowa, 4-chlo- robenzylowa, 3,4-dwuchlorobenzylowa, 1-fenylo- etylowa, l-(4-oktylofenylo)-etylowa, M4Hmeitoksy- 50 fenylo)-etylowa, l-(2-fluorofenylo)-etylowa, l-(3- 101 310101 310 3 -fluorofenylo)-etylowa, 1 -(4-fluorofenylo)-etyilowa, 1-fenylopropylowa, l-fenylo-2-meitylopropylowa, 1-fenylobutylowa, 1-fenylooktyllowa, fenylocyklo- propyloimetylowa, fenylocykloheksylometylowa i podobne grupy, a grupa o wzorze 6 moze Ozna¬ czac np. grupe ^-hydroksyefcyloaminowa, 2-hydro- ksypropyloaminowa, 3-hydirQksypropyloaminowa, 2-metylo-3-hydxoksypropyloam)inowa, 4-hydnoksy- butyloaminowa, alliloaiminowa, 2-metyiloalliloaimi- nowa, N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)^aminoiwa, N- ^tyto-N^2^hydirofesyetylo)-aminiowa, N-butyio-N- -(2-hydroksyetyIoaiminowa, N-cykloheksylo-N-(2- -hydroksyetylo)-aiminowa, NHmetylo-N^(3-hydro- ksypropylo)-aminowa lub podobne grupy.

Zgodnie z podana wyzej definicja zwiazków o wzorze 1, obejmuje en równiez mcziiwe stereo- izomery i ich mieszaniny.

Tylko kilka zwiazków o ogólnym wzoirze 1 jest znanych z literatury, np. l-benzylo-3-(2-hyd>roksy- etylóHiofcarbamid (Buli. Soc. Chim. France 5, 960 (1960); l-(2-lchlarobenzylo)-3-(2-hydroksyetylio)- -tiokarbamid, 1-(4-chlorobenzyio)-3-(2-hydroksy- etylo)-tiokarfoamid, l-(2-metylobeinzylo)-3-(2-hydro- ksyefcyloHiokarfoamioV 1^:2(,4HdwumetyióiDenzylo)-' -3-(2-hydroksyetylo)-tiokair!bamid, l-(2,5Hdwuimety- lobenzylo)-3-(2-hydroksyetylo)-tiokarbaimid, (J. In- diau .Cheni,, Soc. 37, 705 (1960); l-(4-bromobenzy- lo)-3-(2-hydroksyetylo)-tiokarbamid (Helv. Chdm.

Acta 48 10*69) IClfijBR);. M2-metok$3^ benzylo)-3-(2-hydrÓkByeftyló)tio^^ ~ (Japon- - skie zgloszenie patentowe nr 7 017 524, grudzien 24. 1966); l^benzylo-.3-(hydroksypropylo)-tiokar- .baimild (Acta Cfeem. Scand, 12, Il7i4j6-5I8 (W); Irben- ,zylo^r(4^hyidr<)ksybutylo)-tiokarbamid, l-(4-bro- mQbenzylo)-3-(4-hydiroksybutylo)-tiokarbamid (Helv. Chim. Acta 49, 807 (1966); l-benzylo-3- -(2-metylojprQpylo)-3-(2-^ mid, l-benzylo-3-biiB-(2-hydroksyetylo)-tiokair'ba- mid i lTbenzylo-3-(l,l-dwumetylo-2-hydiroksyeity- lo)-tiokarbamid (Helv. Chim. Acta 48, 1069 (1965). <0 Jednakze w literaturze nie podano zadnych da¬ nych odnoszacych sie do- cennego dzialania fizjo¬ logicznego tych zwiazków.

.'".,'.' Tablica I Dzialanie moczopedne i saluretyczne niektórych izwiazków o wzorze 1 na szczurach Obecnie stwierdzono, ze pewne zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 wykazuja bardzo cenne dzialanie moczopedne i saluretyczne nawet przy podawaniu w niewielkich dawkach, natomiast inne zwiazki wykazuja dzialanie obnizajace cisnienie krwi, znieczulajace lub przeciwdepresyjine, przy niskiej toksycznosci.

Wsród zwiazków o ogólnym wzorze 1, glównie wymienione nizej izwiazki wykazuja dlugotrwale dzialanie obnizania cisnienia przy 20—40% trwa¬ nia dla wiecej niz 90 minut przy podawaniu za¬ równo dozylnym jak i wewnatnzidwunasitniiczym w bardzo malych dawkach 0,1—1 mg/kg. Sa to: l-(4-chlorobenizyilo)-3-(3-hydrok;sypropylo)^tiokairba- mid, l-(4"fluoro.benzylo)-3-mety)lo-3-(2-hydroksy- etylo)-tiokarbaimid, l-(4-chloir,obenzylo)-3-matylo- -3-(2-hydroiksyetylo)-tdoklacrbaimid i l-(4-trójfIuoiro- me»tylobenzylo)-3-imetyio-3-(2-hyd:roksyetylo)-tio- karbamid.

Dzialanie moczopedne i saLLuretyiczne zwiazków o wzorze 1 zestawiono w tablicy I. Zastosowano metode Lipsichniiitza (J. Phaffimacol. Their 79, 97— 110 (1943) zmodyfikowana przez Kagawa, C. M. i Kata, J. (Arch. Int. Pha:rmacodyn. 137, 241— 249 (1962).

Dzialanie znieczulajace przedstawiono w tabli¬ cy II. Zastosowano nastepujace metody badan: Test Wriithinga (Witkin, L.B. et al.: J. Pharm. exp. Ther. 133, 400^08 (1961), na myszach.

Test goracego talerza (Fdrszasz, J. et al.: Acta physiol. Acad. iSci. Hung. 4, 107—113 ^195.3), na myszach.

Test Randall-Sellito (Randail, L.O. and Sel- liito, J.: Arch. Int. Pharmacodyn. 111, '409—4119 (1957), na szczurach.

Dzialanie przecliwdepresyjne zwiazków o wzo¬ rze 1 przedstawiono w tablicy IIJ. Zastosowano metode Berly M. Alskew (Life iSci. 10, 7215 (1963).

Oprócz wymienionego wyzej zastosowania zwiaz¬ ków o wzorze 1, moga one byc równiez uzywaine do wytwarzania 'innych terapeutycznie cennych tiazoliny, tiazolidyny, tiazyny, tiazepiaiy lub tiazo- cyny. 1 Zwiazek J -1- ¦ r± l-(l-fenylóetylo)- -3-(2^hy -tiokanbaimid ± 1-(1rfenyJopróipylo)- 1 -3-(Vn^rioksyetyao)- Mtiol^bamdd 1A2riluouo.beinjzy!lo)- -3-(2-hydirokisyietyilo)- -tiokarjbamid Dawkia doustna mgj/k(g 2 6 54 6 54 6 54 1 Ilosc uryny Imil/kgj/ godz 3 23,80 ,40 24,00 37,00 ,00 37,00 TrC 4 1(5,55 17,70 ao,70 j29J9 31,39 Elektrolityczna zawartosc iuryiny milimole/ikig/5 godz ^N&+ i3>52 8,98 ,0)3 3,06 13,55 K+ 6 3,38 B,23 li;,03 li,59 as2 d,66 V /ca+ 7 <28 ,13 A37 )4,85 3,74 4^29 Na+/K+ 8 1,48 2,21 3y85 3,15 ,92 ,88 a-/ . Na++K+ 9 | 0,72 0,72 Q,89 \ Q,73 M4 1,02101 310 c.d. tablicy I Zwiazek 1 * 1-(3-fluorobemizylD)- -3-(2-hydroksyetyk>)- -tiokaarbanmd l-(2-trójfluorometyIoibenzylo)- -3-(2-hydroksyetylo)- -tiokarbamid Kontrola Hydroichloiroitóazyd Dawkja doustna mg/kg 2 6 54 6 H 6 Ilosc uryny JmH/fcg/ godz 3 27,20 36,80 22,97 ,65 19,45 T-C 4 19,30 £3,90 17),97 ,65 1|3,80 ¦ Elektrolityczna za/wairLosc uiryiny milimfioie/kg/5 godz Ntt+ a,70 ^,00 3,26 0>78 13,11 K+ 6 0,96 1,16 1,15 0,49 1,16 jca+ 7 ^,20 A00 3,49 :ii,0fi 4vO0 Na,+/K+ 8 3,95 430 2,85 1,59 2,72 a-/ Na+H-K+ 0 1 0,90 0^80 0,79 MO 1,03 T=substancja baldana C^girulpa komltroftna Tr—C=róznica w ml miedzy iloscia uryny wydalonej przy badanym zwiazku i grupy kontrolnej HydrochiLoirotiaiyd =6Mchloro-5-suIfamyloJ3,4^wuiv*^ -M-o^MuMenefe Tablica II Dzialanie znieczulajace niektórych zwiazków o wzorze 1 u myszy i szczurów Zwiazek Tesit Wnilthinga EDM mg/kg Test goracego talerza EDM mg^kg Test Raiidaia^Sellito próg draznicrnSi ± l-(fenyloetylo)-3-(2-hydroksy- etyIo)jtiokaribamid ± l-(fenylopropylo)-3-(2-hycfcroksy- etylo)-tiokarbamid ± 1-(fenylo,cyklopropylo)-imetylo- -3-(2-hydroksyetylo)-tiokarbamdd ± l-(l-fenyloetylo)-3Hmetyik)-3- -(2-hydroksyety'lo)-tiokarbaimid Morfina Propoksyfenylo (-)+{^l,2-dwufenylo-3-metylo-2- -propionyloksy-4-dwumetyloami- nobutaai) Amidazofen (1-feinylo-2,3-dFWumetylo-5-pyirazo- lon> 3M10, doustnie 3—«10, doustnie ltij—30, do- -otrzewnowo —30, doustnie 1,65 podskórnie 22^ doustnie 180 doustnie ^30, doustnie .10^30, doustnie 200 mg/kg doustnie: 198% 100 mg/kg doustnie: 78% 50 mg/kg doustnie: 56% 200 mg/kg doustnie: 563% 100 mg/kg doustnie: 190% 50 mg/kg doustnie: 103% —30, doustnie 2,50 podskórnie 70, doustnie 60, dousteue 200 mg/kg 100 mg/kg 50 mg/kg mg/kjg 3 mg/kg 1 mg/kg 100 mg/kg mg/kg mg/kg doustnie: 88% doustnie: 24% doustnie: 5% podskórnie: 1000% podskórnie: 90% podskórnie: 9% doustnie: 1000% doustnie: 534% doustmie: 33% 200 mg/kg doustnie: 100% 100 mg/kg doustnie: 60% 50 rag/fcg doustnie: 8% Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym podstawniki imaja wy¬ zej podane znaczenie, polega ma tym, ze izotio- cyjanian o ogólnym wzorze 2, w którym Rlf R2 Rs i R6 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R4 i R5 maja wyzej {podane znaczenie*, w sta¬ nie stopionym lub w obojetnym rozpuszczalniku, albo zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, Rg, Ra i R6 maja wyzej podatne znaczenie, Q ozna¬ cza atom chlorowca, grupe iSH lub grupe -SR7, w której R7 oznacza rodnik alkilowy o krótkim lancuchu, rodnik arylowy lub aralkilowy, pod¬ daje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3,•101 310 Tablica III pizialaniie..|przeciiv^^€isy.jine : , _jiiLektóryeh zwiazków, .o.wacinze 1 u myszy *^'Ji+ : .¦'"¦¦' j i¦;.-.'¦:: ¦" zwiazek" " Y : N t r^¦¦'¦¦ r- * «. **- , •-¦¦•.¦• i ± i-fl^fluorobenzylo)- i -3-(2-hydrdksyeltylo)- -tddttefribamiid *"..¦ ± i^I-felnjHioetylóT- -3-meltylo-3^(2-hydro- „ -ksyetylo)-ftdokarbamid + l-a-fenyjopropyilo)-..... -3nm€it^o-3^-^d!ro-.„; ksyetylo)ntiiokairibamid ± l-<4^flliuorobeinizylo)- • ' ' /Aihitagonizaeja -: whridzania:.te«naperaftury ¦pod-jiw^lywemT-rezeirjidirTy ^©aiwika:- img/klg ' v30 ^ ¦= 30 : Zmiana tem- » : peratury' , w °C : w 'odbycde -¦' r ^ + 3,4 : +3,5 + 3,8 " "+3,8 1 jw któryp .AJ R5ymaja wyzej podane"'znacze- :nie, w stanie stopionym lub w obojetnym roz¬ puszczalniku. — ! Jako. obojetny rozpuszczalnik .korzystanie stosu- !je sie? OTloirbforni, ' dwuchlQróeta[ri, czteroch^oro- metan* luli benzen: ! Stosowane jako zwiazki wyjsciowe izotiocyja- jniany ó wzorze 2 sa czesciowb znane? z'literatury \a czeaóiftWD • moga byc wytwarzane znanymi me- ;todamiV$Grg.: Synth. Coli, tom. 1, 2-gie wydanie, sstr. 447, John. Wiley i Synowie Inc. New York, jl94fi; Ohem. Ber, 101, 1,746 (10108).

I Drugorzedowe aminy o ogólnym wzorze 3 sa ;w wiekszosci znane z literatury lub moga byc jwytwoiriofte ;znailymi-:-metodami (Hauben-Weyl: Methoden rder organischeh Chemie, t. XI/1, sir. 24, i267, 10<*5, Geórgr Thiene Venag, Stuttgard, 1957).

; E£fc$y , ? ditiokarbaminowe o ogólnym ,_; wzorze •4 CQ^3R7)„ sa ezesciowo znane z literatury lub moga byc wytwpjrzona .znanymi metodami (Kana¬ dyjski opis patentowy nr 317244, opisy patento¬ we Si/ Zjedn. Am. nr nr 2997382 i 3211711, cze- ;choslóWaicki opis patentowy nr 133718).

] Halogenki kwafcu-itiokarrnaminowego o ogólnym wzorze 4 (Q=chlorowiec) sa czesciowo znane z li- Jteratuj^ ;lub. moga--byc wytworzone znanymi me- ;todamic'(Chen^:Rcy.;55, 19^.(1955).

; Kwas?> ditiol^djainiinówe? 6 ogólnym wzorze 4 (Q=SH) wytwarza sie laitwo z odpowiednich amin i dwusiarczku wegla w obojetnym rozpusz- c^lni^u r z rv nieorganicznyimi lub organicznymi, . zasadami inoiiaa latw<)Lidej^yfikowac; Ponizaze - przyklady wyjasiniaja spospb, wedlug wynalazku, nie ograniczajjac jego _zakresu. ¦-. r Pr zi y klad I, Wytwarzanie i-(4-fluorobenzy- lo)-3^3-liydroksyetylo)-tiokarbamid^^ ] 25 40 45 50 55 60 65 a) Roztwór 12,6 g (0,0766 mola) izotiocyjanianu - 4-fluoroberrzylu"' w 100 ml "chloroformu wkrapla sie w trakcie n^ieszania i oziebiania lodem do rozj- „tworu 4,88 g (0,08 mola) etanotaa^ainy w 50 ml .chloroformu. .Mieszanine reakcyjna utrzymuje sije w stanie wrzenia spod chlodnica zwrotna w ciaj- - gul-godziny, niastepnte~ptfanzfflf^^ niem oddestylowuje sie- rozpuszczalnik. <)ATzyimta- je sie 17,4J5 g (100%) zóltego, o koinsystcincgi,mdol- nu. 1 -i(44:iluoróbmzyfo^ _ Camidu, kjóry po jakims czafsie wykirystetlizowuje.

Po przekrystalizowariiu iproduktu z maeszwini" 1:1 oictam etylu i cykioneksanu"otrzymuje sie zwiazek o temipeiraturze topnienia 58—60°C^ , \ ¦b) Mieszanine 21,5 g (0,1 mola) N^4-fiuarOf " beozylo)diitdokairbamiiniianu metylu i 12,2 g (0,J2 mola) etainoloaininy topi sie w ciagu 3 ^qdzin: w temperaturze 80°C. W trakcie reakcji z mieszani¬ ny uwalnia sde merkaptan metylowy. . Nadmiar etanoloaminy oddestylowuje sie z miesiaininy (re¬ akcyjnej pod zmm>jszonym oisindeniem a pozosta¬ ly produkt o ikoinstyiateocjii miodu w iloisói 22,B g (100%j) rekrystaililzuje sie z mieszaniny 1:1 octonu etylu i cykloheksanu. Otrzymuje sie iprodukt o tenTiperatui^e_Jtopnieridar 58—60°C identyioany z otrzymanym w p. a). c) Roztwór 21,5 g (0,1 mola) N-<4-fluoirobemzylo)- -diitiokarbaminianu metyilu d" 7,32 g (0t12 mola) etanoloamLny w 40 ml rizoproipanolu gotuje sie w ciagu 3 godzin. Z mieszaniny -realkcyjaaej uwal¬ nia sie merkaptan metylowy. Izoproipanol, razem z" uzyta w nadimdairze' etanoloamdina usuwa jsie z mieszaminy reakcyjnej przez destylacje i>od zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany jako pozo¬ stalosc produkt o konsystencji mdodu w ilosci 22,8 g (100%) rekrystalizuje sie z -mieazainainy 1:1 octanu etylu i cykloheiksanonu. Otrzymuje sie pro¬ dukt o temperaturze. topnienia 58^^0°C,.. identyozi ny ,z otrzymanym w p. a). '.'¦". .\\"'.\ d) Postepuje sie w sposób opisany w p. c), z tym, ze zamiast izopropanolu stosuje sie chlo¬ roform. Otrzymuje sie 22,8 g (100%) produktu o konsystencji miodu, który rekrystalizuje isie z mieszaniny 1:1 octanu etylu i cykloheksanu.

Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnie¬ nia 58—60°C,, identyczny z otrzymanym w p. a). e) Postepuje sde w sposób opisany w p. c), z tym,. ze zamiast izopropanolu stosuje sie diok¬ san. Otrzymany produkt .podobny do miodu w ilo¬ sci 212,8 g (100%i) po rekrystalizacji z mieszaniny 1:1 octanu etylu i cykloheksanonu daje produkt o terniperaturze topnienia 58—60°C, identyozny z. otrzymanym w p. a). f) Do roztworu 3,13* g(0,02S"mM zyloaminy w 25 ml bezwodnego etanolu wkrapla sie w temperaturze ^°C^_^___tT^^n^rOB^^BmaL i oziebiania za pomoca lodu i soli, 3,02 ml (0,05 mola), dwusiarczku wegla.. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu pól godiziny w temperaturze ponizej 0°C, a nastepnie w tej samej temperatu¬ rze .wknapla sie 2,39 ml {0,025 mola) etanoloaimi- ny i miesza przez pól godziny w 0°C. Z mie- sizaininy reakcyjnej usuwa sie zastosowany jako rozpuszczalnik etanol oraz. _ nadmiar, dwusiarczku101 310 3 10 wegla przez destylacje, a pozostala podobna do miodu sól ogrzewa sie w oiag.u 1 godziny na lazni olejowej w temperaturze 140°C. Z miesza¬ niny reakcyjnej uwalnia sie siarkowodór. Podob¬ ny do miodu produkt oziebia sie, rozpuszcza w » 50 ml benzenu, wytrzasa trzykrotnie z porcjami po 50 ml> suszy i odjparowuje do sucha1 pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 4,85 g (85%) podobnego do miodu l-(4-fluorolbenzylo)-3-(2-hy- droksyetylo)-tiokar!bamidu. Po rekrystalizacji z mie- 10 szaniny 1:1 octanu etylu i cykloheksanu otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia 57— 69°C, identyczny z otrzymanym w p. a).

Przyklad II. Wytwarzanie 1-(1 -fenylobuty- t, lo)-3Hmetylo-3-(2-hydroksyeityilo)tioikarbamidu. a) Roztwór 23,3 g (0,15 mola) izotiocyjanianu 1-fenylobutylu w 100 ml dwuchloroetanu wfcrapla sie w trakcie mieszania i chlodzenia lodem, do rotztworu 1&,0 g (0,16 mola) 12-meJtydoaminoeltano- 20 lu w 50 ml dwuchloiroetanu. Mieszanine reakcyj¬ na utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna, w ciagu godziny, nastepnie rozpusz¬ czalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 39,9 g (100%) podobnego do 25 miodu ;i-Clrfenylobultylo)-i3-meltyllOM3K12-hyda:oksy- *etylo)-tiokarbamidu, który krystalizuje po odsta¬ niu. Rekrystalizacja z octanu etylu daje produkt o temperaturze topnienia 74^-7i5°C. b) Roztwór 14,9 g (0,1 mola) l-fenylobutyloami- ny i 17,2 g (0,15 mola) tiofosgenu w 100 ml bez¬ wodnego 1,2-dwuchloroetanu miesza sie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sde do suiefca pold zmniejszonym cilsniendem. Otrzymany chlorek kwa¬ su N- cza sie w 50 ml bezwodnego benzenu. Roztwór saczy sie, przesacz powoli wkmapla sie, w trakcie mieszania, do roztworu 16,5 g (0,52 mola) 2-me- tyloatminoetanolu w 100 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny, pozostawia do oziebienia i zadaje 100 ml wody. Powstajace warstwy rozdzielaja sie. Roztwór benzenowy wy¬ trzasa sie dwukrotnie z iporcjaJmi |po iLOO imii: wo¬ dy, suszy i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 25,5 g (95,7%) surowego produktu o konsystencji miodu, krystalizujacego po odstaniu. Produkt po rekrystalizacji z octanu etylu ma temperature topnienia 74—75°C i jest identyczny z otrzymanym wedlug p. a).

Postepujac w sposób opisany w przykladach I i II otrzymuje sie zwiazki wymienione w tabli¬ cy IV.

Tablica IV Nr przykladu i III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII Zwiazek ¦ 2 " ± 1-(I-fenyloetyiO')-3-<<2^hydroksye(tylo)-tiokanbamid ± 1 -<1 ^enyaoprofrylo)-3-(2-hydrctoye^ ± 1 - tiokarbamid ± MlTdeinylloi3efcylo)-3-(!2-hydro^ ± Hi-fenylooktylo)-3-<2-hydroksyeltyilo)-ltiokaribarnid ± ll-(l-feriylo-1^ykiopropylometylo)-3-((2-hyldroksy- etyllo^tliokarfbamM ± l-(ll^enyaoHl-cyMoh6ksyilometylo)-3-2-.hydiroksye1tylo) tiokalribamid l-(3,4rdiwumetok5ybenz^^ karbamid ± li[lH(4HmeMfcyfenyio)-^ Htiokarbaniid H2,6Hd^wmeit^obenzylo)-342-hydroiksyetylo)- -tiokarbaimid ± 1-[1 ^(4^okitylof^enyao)*etylo]-3-(2-hydroksydtylo)- -tiokarbamid l-(2-fluorobenzylo)-3^2-hyidrokisyetyao)Htiokarbamid l-(3HflLuorobenzyllo)-3-!(2-hydrokte^^ l^(4-fluorobenzyio)-3-|(2-hydroksyettylo)4ic4cainbamid ;lr<3,4-dwuchlorobenzylo)-3-((2-hydrokisy-eitylo)- -tiokairtoaimid Temperatura topn'ienia; °c 3 1 94—96 97 — 98 (73 V— 75, 95 — 96 W — 85 97 — 98,5 suibstaincja podobne . do miodu .ais —/U7 m — 87 1162-464 41 — 4&5 m -MO |92 —94 59 — m 9il,5^ 92,5 ¦«i *) 4 ; .0,45 ;101 310 11 12 c.d. tablicy3IV . XVIII . . XIX :;xx ' -; XXI XXII , xxiii xxiv "xxv xxvi XXVII XXVIII XXIX xxx -XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV 2 1 -,(2Arój -f.1uoromatylobcri zy1o)-3 - (2-hy droksyeitylo) - ¦-tickarbairrid ¦.l-<3'4ró:j:£luoTometylobeii:zylD)-3H2-hyda"0'ksy©ty'la)- -tickarbamid _l-:(44rójfi-uoroaictylobenzj4o)-3--(2-hydroiksye''ty:lo)- -itlokar.bamid . .± 1 -(l-f€iiiyIostyIo).-:3-(3-hydroks3ripropylo)-.ti<3ikair-bamid l-[l-(2-fiuoro.feriy.:o)-eitylo]-3-{2-hydroksy-e>tyl(>)- -tioikaT-bamiid l-[l-(3-f!LuorofenylD)-etyl-c>]-3-(2-hyd(rofcsy€itylo)- -ttioikarbaaiid l-(l-fenylo-2,2J2-itrójJ?luoro.metylo)-3-{2-hydroksyelfcyl-o)- -iliokairtoawiid ± 1 -01rieaylO;prcipylo)"3" (3-hydrcksyprC:pylo)-iticikarbamid ± l-(l-fenylo-2-me'tylcipropylo)-3-,(3-ihydiroksy!piropylo)- -tioka^baimid lH3.4-diVv'^mcitoiksybcnzylo)-3-(3-hydTok^ypropylo)- -tickairbamid ± l-[l-(4-meitOiksyf€-ny,lo-etylo]-3H(2-hydr-oik,sy.etylo) tiokarbamdd 1 - (2-fluoroben zylo)- 3 - (3-hydircksyipropylo)-itiokarbarn i d l-iS-fluorobcnzylol-S-^-hydroksylpropy^-tioka^bamid 1-(4-fluórobeazydo)-3-{3-hydroksypr<>pylo)-itiokairbainiid I-{4-chilorabenzylo)-i3-(l3-hydTCk3yprcpylo)4dokaT:ba!mdd 1-1(3,4-diwiuchiloroben zylo)-3 - (3-hydr-cksy-propylo) - -itiokarbamid 1 -benzylo- 3-.metylo- 3 - (2 -hydroksy eitylo) ^tiokarb amd d ± l-(l-fenyloeitylo)-3-meitylo-3-H(2-hydiroksyetylo)- -itiokaribamid ± 1 -(1-fenylopropylo)-3-imeitylo-3-(2-hydroksyetylo)- -itdokaTbamid ± l-(l-fenylo-2-metylopropylo)-3-!mdtylo-3-(2-hydro¬ ksyetylo)-tiokairbamid ± 1 -{1-femylcbuityilo)-3-m€!tylo-3-(2-hydiroksyeitylo)- -ftiokarbamid l-(l-fe3nyloóiktylo)-3-m€^ylo-3-(2-hydiroiksyetylo)- -!tIokarbamid ± l-(l-fenylo-l-c3%lopropylometylo)-3-imetylo-3-(2-hydro- ksyetylo)-'tiokarbamiid lh(3(;4-:dwurm€itoiksybenizylo)-3-meitylo-3-[(2-ihyd.roksyetylo)- -'tiokarbatmid ± lr[4-m€TdksyfenyiIo)-etylo]-3-m€itylo-3-{2-hydiroksyeity- lo)-tiokarbamid lH(2-me!tylobenzylo)-3-metylo-3^('2-hydroksy©tyio) tiokarbamid l-i(2,6^dfw,umetylobenzylo)-3-metylo-3-(2-hyd(rok;syetylo)- -tiokarbamid l-[l-(4-oktylofeny!lo)-eltylo]-3-meltylo-3-(2-hyd(roksyeitylo)- -tiokarbamid ¦ 3 83 — 90 43 — 50 80 — 84 1129 —131. 103 —105,5 ¦subsltaocja .podobna - do miodu 115 —116,5 130,3—122- 103 -110 70 — 73 Ili7 —118 100 —102 99 —100,5 1.1.7 —119 124 —125,5 123,5—130,5 i54 — 5-6 . su b.stancja podobna do miodu 80 — 82 71; — 76 74 — 75 72 — 73,5 114 —116 89 — 91 62 — 65 74 — 76 120 f-il.21,5 52 — 5.5.'' 4 ..." '. '.:.¦' ~ " ' • 0,25. 6,51ldi Sio 13 14 Cd. tablicy IV 1 1 XLVI XLVII XLVIII XLIX L U LII LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII 2 '•¦¦'. 1 -<2-fluoarobenzylo)-3-metylo-3-(2-hydroksyetylo)- -tiokarbamid 1 -{3-fluoirobenzylo)-3-metylo-3-<2 -hydroksyetylo)- ¦¦-tiokarbamid 1-(4-fluorob€nzylo)»3-metylo -3-(2-hydr oksyctylo)- -tiokarbamid l-(2-chIO:rO!b€1nzylo)-3-mdtylo-3-(2-hyd!roksyetylo)- -ttiokarbamid 1-(4-chloroibenizylo)-3-meitylo-3-(2-hydroksyeityio) - -tiokarbamid l-^S^-diwiuchlorobetnzy^-S-meltylo-S-^-hydroksyetylo)- . -tiokarbamid l-{2-trójfluoTOimetyloberizyló)-3-meltylo-3-(2-hydiroksy- etylo)-tiokarbamid 1 -(3-trójfluoromeitylobenzylo) -3-metylo-3-(2-hydroksy- etylo)-tiokarbamid l-(4-dfwum€ityloamiinoibeinzy!lo)-3-me^tylo-3-(2-hydroksy- etylo)-tiokao:balmid l-(4-niitirO'beinizylo)-3-metylo-3-<2-hydroksy€itylo)- -tibkairbamiid 1-(4-flluorofenyloetylo)-3-meitylo-3-(2-hydirioiksyetylo)- -tiokafrbamad 1-(1 -fefnylo-2v232-itrójfiliuoroe;tyIo)-3-metylo-3-(2-hydroksy- etyIo)ltiokadbamaid l-(4-(td:ójfliU0romeitylobenlzylo)-3-me|tyio-3-(2-hydroksy- etylo)-jtiokarbamid ± l-(l-fenylo-2HmettyloJpiroipylo)-3-eitylo-3H(2-hydriO!ksy- etyilo)-tliiokairbalmid ± l-Clrfeinyao^-metyloipropy^-SHbutylo-S-CS-liydcroksy- dt^lo)-tiokarbamid ± l-(l-fenyiloeitylo)-3-cyklioh€k3ylo)-3-(2-riyd'riok:sy€tylo)- -tiokairbatmid ± l-Cl-fenyiloeityloJ-S^-bis-^-hydroksyetyio)- -tiokarbamid ± l-(l-feinyloetylo)-3-ailili'lo^tiokaribamid ± l-ll-fenylopropyloj-ailiiilo-tiokarbamid 1 -(2-fliuorobenzylo)-3-allilo-tioikarbamid -l-(4-fluoirolbeamzylo)-3-ailiilo-ti)okairbalmdd l-(3,4-dwume!toksyben'zylo)-3-alJilOHtiokarbaimid ± l-(l-feinylDip(roipyilo)-3-(2-im€tyloalliiilo-)4tii'okarbamid - . :J'.3:."".:'" 63 — 65 01 — 63 103 —105 substancja podobna -do miodu 147 —li48 104 —106 93 — 94,5 78 — 80 108 —110 135 —1136,5 substancja podobna do miodu 107—110 91—92 82 — 84 substancja podobna do miodu 89 — 90,5 • 67 — 69 i 56 — 59 -substancja podobna do miodu 50 — 53 substancja podobna do miodu 117 —119 68 — 69 S- : : '. 4 0;40 - ... \ 0,88 \ 0,71 1 - 0,75 0,68

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe atom wodoru, prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony rodnik alkilowy, hydroksyalkilo-

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tio- wy, alkiloaminoalkilowy lub dwualkiloaminoalki- karbamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R1} R2 Iowy o 1—8 allomach wegla, rodnik alkoiksylowy, i R3 moga byc identyczne lub rózne i oznaczaja *$ grupe hydroksylowa, dwualkiloaminowa, acylo-101 510 15 16 aminowa, nitrowa lub sulfonowa albo atomy chlo¬ rowca, R4 oznacza altom wodoru, nafeycony lufo nie¬ nasycony, prosty lufo rozgaleziony rodnik alkilowy lub cykloallkiiowy o li—6 atomach wegla, ewentu¬ alnie podstawiony grupa hydroksylowa, R5 oznacza prosty lufo rozgaleziony rodnik hydroksyalkiiowy o 2—6 atomach wegla), prosty lub rozgaleziony niena¬ sycony rodnik alkilowy o 3-^6 atoniach wegla, R6 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony rodndk alkilowy o 1—7 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowa, ^aminowa, adkiloaniinowa lub dwu- alka^ftaminojwa albo grype cykloialkilcwa o 3—6 atomach w^gla, pod warunkiem, ze H6 ma zna¬ czenie inne niz atom wodoru gdy kazdy z Ri, Rt, Rt i R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupe 2-hydroksyetyiUowa, 3-hydroksypropylowa, ' 4-hydroksybjutyIowa lub 1,1-dwumetyio-2-hydro- i ksyetylowa albo gdy kazdy z Rg, Rf i R4 oznacza aitom wodoru, R5 - oznacza grupe J-hydroksyety- lowa a Rj oznacza grupe 2-chloro, 4-chlono, 4-bromo lub 2-metylowa albo gdy Rj oznacza grupe 4-bromo, kazofy z RsV R« i R4 oznacza atom i wodoru a R5 oznacza grupe 4-hydioksybutylowa, I albo gdy Rj oznacz* grupe 2-metylowa, R^ ozna- i cza grupe 4-metylowa lub 5-metylowa, kazdy 'z E| i R4 j oznacza atom, wodoru a R5 oznacza grupe 2-hydroksyetyiLowa, albo gdy Rt oznacza grupe 2-metok»yiowa, R, oznacza grupe 4-hydro- Sksy*bw)a, kazdy z R, i R4 oznacza atom wodoru la R6 oznacza grupe 2-hydroksyetylowa, albo. gdy Ikazdy z R$ R* i Ra oznacza atom wodoru, R5 i oznacza grupe 2^hydroksyetylowa a R4 oznacza igrupe 2-hyi4roksyetylowa lub 2-mejtyloprojpylowa, {znamienny jym, ze izocyjanian o ogólnym wzorze 12, w którymi R^ Rj> Hs i R4 maja wyzej poda- ne znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R4 i R$ mada wyzej podane znaiózaniie >w stawie stopionym lub w obo¬ jetnym rozpuszczalniku.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tio- karbamidu o ogólnym wzorze H, w którym RJ(, R2 li Rr moga byc identyczne luib rózne i oznaczaja I rodndk alkilowy lub alkoksylowy podstawiony 00 •najmniej jednym atomem chlorowca, R4 oznacza atom wodoru, nasyfcbny ilufo nienasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub cykloalki- lowjr;q 1—8 atomach wegla, ewentualnie podsta¬ wdony grupa hydroksylowa, R5 oznacza prosty lub i rozgaleziony1 rodnik hydroltóyalkilowy o 2—6 ato¬ mach weglal, p«wty lub • TOBgaleziony nienasyco¬ ny fcbctnik !alhilowy!?dr 3—« atomajch wegla, R« oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony rodnik aflfcdlowy o 1—7 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwu- alkiloaminowa albo co najmniej jednym atomem chlorowca lub grupe cykloalkilowa 3—6 atomach wegla, znamienny tym, ze lizotiocyjanian o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Rt, R^ Rf i R6 maja wyzej podane; znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podame znaczenie w stanie stopionym lub w obojetnym rozpuszczalniku. 5

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tio- karbamidu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj, . R2 i Ra moga byc identyczne lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru, prosty lub irozgaleziony, na¬ sycony lub nienasycony rodnik alkilowy, hydro- io ksyalkilowy, alkiloamrinoalkijLoiwy lub dwualkiilo- aminoalkilowy o 1—8 atomach wegla, rodnik al¬ kilowy podstawiony co najmniej jednym atomeim chlorowca, rodnik alkoksylowy ewentualnie pod¬ stawiony co najmniej jednym atomem chlorow- 15 ca, ponadto oznaczaja grupe hydroksylowa, dwu- alkiloamdinowa, acyloamdnowa, ndtirowa lub sul* fonowa albo atomy chlorowca, R4 oznacza atom wodoru, nasycony lub nienasycony, prosty 'lub rozgaleziony rodndk alkilowy lub cyldoalkiiowy — 20 o 1—s atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowa, R6 oznacza prosty lub roz¬ galeziony rodnik hydrofcsyalkiilowy o Z—6 ato¬ mach wegla, prosty lub rozgaleziony nienasyco¬ ny rodnik alkilowy o 3—6 atomacn wegla, R« 25 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony^ nasycony lub nienasyicony rodnik alkiilowy o 1—7 atomach wegla, ewentualnie podisjtawdony .grupa hydroksylowa, aminowa, alkiloamdnowa lub dwu- alkiloaminowa albo co najmniej jednym atomem 30 chlorowca lub grupe cykloaltólowa o 3—6 atomach wegla, pod warunkiem, ze Rf ma znaozenoe inne niz aitom wodoru gdy kazdy z R„ R*, R$ i R4 oznacza atom wodoru a R5 oznacza grupe 2-hy- diroksyetylowa, 3-hydiroksyipropyilowa, 4-hydiroksy- 35 butylowa lub l,lHdwumetyIOH2-hydroksyetylowa albo gdy kazdy z R* A, i R4 oznacza atom wo¬ doru, R5 oznacza grupe 2-hydroksyetylowa a Ri oznacza grupe 2-chloro, 4^chloro, 4-bromo lub 2-metylowa, albo gdy Rj oznacza girupe 4-bromo, 40 kazdy z Rg> R3 i R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupe 4-hyidroksYbutyJowa, albo gdy R4 oznacza grupe 2-metylowa, Rg oznacza grupe

4. -metylowa lub 5-metylowa, kazdy z Rfl i R4 oznacza altom wodoru, a R6 oznacza grujpe 2-hydro- 45 ksyetylowa, albo gdy Rj oznacza grupe 2-metoksy- lowa, Rg oznacza grupe 4-hydroksylowa, kazdy z Rj i R4 oznacza altom wodoru, a R5 oznacza grupe 2-hydroksyetyflJowa, albo gdy kazdy Rlf R2 i Ra oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupe 50 2-hydroksyetylowa a R4 oznacza grupe 2-hydro- ksyetylowa lub 2- tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, Ra, R* i R6 maja wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe -SH lub grupe -SR7, w której R7 oznacza rodnik alkilowy o krótkim lancuchu, rodnik arylowy lub aralkilowy, albo Q oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R4 i R5 maja w wyzej podane znaczenie, w stanie stopionym lub obojetnym rozpuszczalniku. 55101 310 CH—NH—C—N R< *5 mar 2 Wzdr 3 CH-NH-C ^ Wzdr L R. R2-fOhCH- R: I R Uzór 5 /^i\ N R, Ulzór 6-