EA010308B1

EA010308B1 - Новые соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Info

Publication number: EA010308B1
Application number: EA200501776A
Authority: EA
Inventors: Патрис Десо; Алексис Корди; Пьер Лестаж; Лоранс Данобер
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2004-12-10
Filing date: 2005-12-09
Publication date: 2008-08-29
Also published as: ZA200510022B; US20060128697A1; EP1669072A1; NZ544049A; SG123674A1; CN1785982A; NO20055844D0; MA27963A1; CA2527585A1; NO20055844L; AU2005242191A1; KR100842485B1; US7262190B2; JP2006188506A; MXPA05013318A; FR2879201B1; BRPI0505414A; AR052802A1; EA200501776A1; FR2879201A1

Abstract

Соединения формулы (I)в которой Rпредставляет собой водород, алкил или циклоалкил,Rпредставляет собой водород, галоген или гидрокси,А представляет собой CRRили NR, где Rи Rимеют значения, указанные в описании,Y представляет собой алкиленовую цепь, как указано в описании,X представляет собой NRR, S(O)R, OR, C(O)R, амидино или гетероцикл,их изомеры, а также их аддитивные соли. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензотиазина и бензотиадиазина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.

В настоящее время известно, что инициирующие аминокислоты, особенно глутамат, играют очень важную роль в физиологических процессах приспосабливаемое™ нейронов к воздействиям внешней среды и в механизмах, лежащих в основе обучения и памяти. Патофизиологические исследования свидетельствуют о том, что нарушение в глутаматэргической нейротрансмиссии тесно связано с развитием болезни Альцгеймера (№игокс1епсе аиб ВюЬейауюта1 гсуАъ. 1992, 16, 13-24; Ргодгекк ίη №итоЬю1оду, 1992, 39, 517-545).

Кроме того, в многочисленных исследованиях в последние годы показано, что существуют подтипы рецепторов «инициирующих» аминокислот и их функциональное взаимодействие (Мо1еси1аг №игорйаттасо1оду, 1992, 2, 15-31).

Среди этих рецепторов рецептор АМРА (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота) в наибольшей степени вовлечен в процессы физиологической возбудимости нейронов и, в особенности, в те процессы, которые связаны с запоминанием. Например, было показано, что обучаемость связана с увеличением связывания АМРА с его рецептором в гиппокампе, одном из участков головного мозга, который отвечает за процессы памяти и распознавания. Также в последнее время описаны ноотропные средства, такие как анирацетам в качестве положительных модуляторов рецепторов АМРА нейронов (1оитпа1 о£ №игос11С1шк1гу. 1992, 58, 1199-1204).

В литературе описаны соединения, имеющие бензамидную структуру, в качестве средств, имеющих такой же механизм действия и улучшающих память (Бупарке, 1993, 15, 326-329). Из этих новых фармакологических средств наиболее активным является, в частности, соединение ВА 74.

Дополнительно, в патентной заявке ЕР 692484 описано соединение бензотиадиазина, которое способствует току, вызываемому АМРА, и в международной патентной заявке \¥О 99/42456 также описаны частные соединения бензотиадиазина в качестве модуляторов рецепторов АМРА.

Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, раскрытые в настоящем изобретении, кроме того, что являются новыми, неожиданно обнаруживают фармакологическое действие на ток, вызываемый АМРА, которое существенно выше по сравнению с соединениями, обладающими подобной структурой, описанными в уровне техники. Они являются пригодными в качестве модуляторов АМРА для лечения или предотвращения нарушений памяти и распознавания, которые связаны со старением, с синдромами тревоги или депрессии, с прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями, с болезнью Альцгеймера, с болезнью Пика (предстарческая органическая атрофия мозга), с хореей Хантингтона, с шизофренией, с последствиями острых нейродегенеративных заболеваний, с последствиями ишемии и с последствиями эпилепсии.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

X в которой Κι представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1 -С₆-алкильную группу или С3-С7-циклоалкильную группу,

К₂ представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу,

А представляет собой СК₃К₄ группу или ΝΚ₃ группу, где

К₃ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С₆-алкильную группу, и К₄ представляет собой атом водорода или атом галогена, или А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -СНК1- образует кольцо где т представляет собой 1, 2 или 3,

Υ представляет собой С₂-С₆-алкиленовую цепь, необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из линейных или разветвленных С₁-С₆алкильных групп и атомов галогена и где одна из -СН₂- групп может быть заменена группой где р представляет собой 1, 2, 3 или 4, или Υ представляет собой группу

- 1 010308

как определено выше,

X представляет собой ΝΚ₅Κ₆, 8(О)_ПК₇, ОК₈, С(О)К₉, амидино (необязательно замещенную одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из линейного или разветвленного Сг-С₆алкила, гидрокси, линейного или разветвленного С1-С₆-алкокси и

-°-С-_В,₀ ⁰ ) или гетероциклическую группу, где

К₅ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С₁-С₆-алкильную, 8(О)₁К₁₁, СОК₁₂ или Р(О)ОК₁₃ОК₁₄ группу,

К₆ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С₁-С₆-алкильную группу, или К₅ и К₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу,

К₈ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₆-алкильную группу или С(О)К₁₅ группу,

К.₉ представляет собой гидроксигруппу, линейную или разветвленную С₁-С₆-алкоксигруппу или аминогруппу (необязательно замещенную одной или двумя одинаковыми или разными линейными или разветвленными С1-С6-алкильными группами),

К₇, К₁₀, К.ц, К₁₂, К₁₃, К₁₄ и К₁₅, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную С₁-С₆-алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена; арил-С₁-С₆-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной; или арильную группу, η и ΐ, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой 0, 1 или 2, к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где подразумевается, что гетероциклическая группа обозначает моноциклическую или бициклическую, ароматическую или неароматическую группу, содержащую от одного до четырех одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С₁-С₆-алкила, линейного или разветвленного С^С₆-алкокси, линейного или разветвленного С₁-С₆-полигалоалкила, линейного или разветвленного С₁-С₆-алкоксикарбонила, оксо, тиоксо, карбокси, линейного или разветвленного С₁С₆-ацила, линейного или разветвленного С^С₆-полигалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, аминогруппы (необязательно замещенной одной или несколькими линейными или разветвленными С1-С6-алкильными группами), аминосульфонила (необязательно замещенного одной или несколькими линейными или разветвленными С1-С6-алкильными группами) и С1-С6-алкилсульфониламино, арильная группа обозначает моноциклическую ароматическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, необязательно замещенную одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С₁-С₆-алкила (необязательно замещенного одной или несколькими гидроксигруппами), линейного или разветвленного С1-С6-алкокси, линейного или разветвленного С₁-С₆-полигалоалкила, линейного или разветвленного С^С₆-алкоксикарбонила, оксо, тиоксо, линейного или разветвленного С₁-С₆-алкилтио, карбокси, линейного или разветвленного С₁-С₆-ацила, линейного или разветвленного С^С₆-полигалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, аминогруппы (необязательно замещенной одной или несколькими линейными или разветвленными С1-С6-алкильными или линейными или разветвленными С1-С6-ацильными группами), аминокарбонила (необязательно замещенного одной или несколькими линейными или разветвленными С1-С6-алкильными группами), аминосульфонила (необязательно замещенного одной или несколькими линейными или разветвленными С₁-С₆алкильными группами), моно- или ди(С1-С6-алкилсульфонил)амино, моно- или ди(трифторметилсульфонил)амино, РО(ОК_а)(ОК_ь), где К., и К_ь, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С₁-С₆-алкильную группу, бензилокси и фенила (необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, линейного или разветвленного С₁-С₆-полигалоалкила, гидрокси и линейного или разветвленного С₁-С₆-алкокси).

Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, ли

- 2 010308 монную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, камфорную кислоту и т.д.

Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.

Более предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А представляет собой атом азота и, вместе со смежной группой -С'НК| -, образует кольцо

где т представляет собой 1, 2 или 3, и в особенности кольцо

А

Предпочтительно группа К₂ представляет собой атом водорода. Υ предпочтительно представляет собой незамещенную или замещенную алкиленовую цепь, содержащую 2 или 3 атома углерода. Заместители алкиленовой цепи, представленной Υ, если они присутствуют, предпочтительно представляют собой атом фтора или метильную группу.

Предпочтительным значением для группы X является ΝΚ₅Κ₆ или С(О)К₉ группа, более предпочтительно группа ΝΗ8Ο₂Κ₁₁, в которой К₁₁ предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₆-алкильную группу.

Наиболее предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), которые представляют собой №(2-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}этил)метансульфонамид,

3-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}пропионовую кислоту,

3-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил}пропанамид,

3-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] окси] фенил (-Ν,Ν-диметилпропанамид, №(3-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}пропил)метансульфонамид, №(2-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}-2-фторпропил)-2-пропансульфонамид, №(2-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}-2-фторпропил)метансульфонамид, №(2-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}пропил)метансульфонамид, №(2-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}этил-^№диметиламин, №(1-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенил}циклопропил)метансульфонамид.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)

где Α, Κι и К₂ имеют значения, указанные для формулы (I), и символ ~ обозначает, что связь является простой или двойной, которое подвергают реакции в присутствии ацетата меди (II) с соединением бороновой кислоты формулы (III)

В(ОН)₂ где Ζ представляет собой линейную или разветвленную С1-С₆-ацильную группу, группу -Υ-Х, в которой X и Υ имеют значения, указанные для формулы (I), или группу -Υ-Х', в которой Υ имеет значения, указанные для формулы (I), и

X' представляет собой циано или карбоксигруппу,

- 3 010308 получая, непосредственно или после восстановления (если символ - представляет собой двойную связь) при помощи гидрида металла и/или путем необязательного превращения X' группы или ацильной

где соединение формулы (I) очищают, при необходимости, в соответствии с обычным способом очистки, разделяют, если это является подходящим, на его изомеры в соответствии с обычным способом разделения и превращают, если это является желательным, в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Соединения формулы (II), определенные выше, получают путем обычных органических химических реакций и, в особенности, путем способа, описанного в νθ 03053979.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента соединение формулы (I) с одним или несколькими подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и т.д.

Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, возраста, веса пациента и находится в пределах от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений.

Примеры, представленные далее, приведены только с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение.

Используемые исходные вещества являются известными продуктами или их получают в соответствии с известными способами.

Структуры соединений, описанных в примерах, были определены в соответствии с обычными спектрофотометрическими способами (ИК, ЯМР, масс-спектрометрия и т.п).

Пример 1. Х-(2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}этил)метансульфонамид.

мл СН₂С1₂, 240 мкл (2,96 ммоль) пиридина, 238 мг (0,99 ммоль) 2,3,3а,4-тетрагидро-1Нпирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ол 5,5-диоксида, 2,5 г 4 А молекулярного сита, 340 мг (1,48 ммоль) 4-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}фенилбороновой кислоты и 270 мг (1,48 ммоль) Си(ОАс)₂ вносили в колбу Эрленмеера объемом 100 мл. Суспензию интенсивно перемешивали при температуре окружающей среды, колбу Эрленмеера оставляли открытой на воздухе. Через 4 ч 30 мин реакционную смесь дополнительно разводили 50 мл СН₂С1₂ и суспензию фильтровали. Фильтрат упаривали насухо и остаток очищали последовательно путем хроматографии два раза на колонке диоксида кремния, элюируя СН₂С1₂/ацетоном (96/4) при осуществлении первой хроматографии и СН₂С1₂/АсОЕ1 (70/30) при второй. Полученное бесцветное масло кристаллизовали путем растирания в порошок в смеси ЕьО и нескольких капель изопропанола, получая, после фильтрации, указанное в заглавии соединение в виде белого порошка.

Точка плавления: 99-102°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н		5
теоретический %	52,16	5,30	9,60	14,66
экспериментальный %	52,57	5,42	9,67	14,92

Пример 2. 3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}пропионовая кислота.

Стадия А. Метил 3-{4-[(5,5-диоксидо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил} пропаноат.

Указанное в заглавии соединение получали путем взаимодействия 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ол 5,5-диоксида с 4-(3-метокси-3-оксопропил)фенилбороновой кислотой согласно методике из примера 1, несмотря на то что время реакции увеличивалось до 48 ч. Очистку осуществляли путем хроматографии на колонке диоксида кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/ацетон 95/5.

Точка плавления: 138-140°С.

- 4 010308

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	5¹
теоретический %	59,99	5,03	7,00	8,01
экспериментальный %	59,96	5,12	6,90	7,51

Стадия В. 3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенил}пропионовая кислота

Суспензию 580 мг (1,45 ммоль) соединения, полученного на стадии А, перемешивали в колбе с обратным холодильником в 9 мл 1н. НС1 в течение 5 ч. Затем реакционную смесь разводили водой и суспензию фильтровали, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.

Точка плавления: 216-222°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	5
теоретический %	59,06	4,70	7,25	8,30
экспериментальный %	59,34	4,87	7,27	8,35

Стадия С. 3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]-бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}пропионовая кислота.

мг (1,63 ммоль) ΝαΒΗ₄ добавляли к суспензии 210 мг (0,54 ммоль) соединения с предыдущей стадии в 6 мл этанола. После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды реакционный раствор охлаждали на ледяной бане и подкисляли путем добавления 1н. НС1. Вязкую суспензию экстрагировали СН₂С1₂; затем органическую фазу промывали насыщенным водным раствором №С1, высушивали над Мд§О₄ и упаривали.

Остаток растирали в порошок в ЕьО и образованное твердое вещество отфильтровали, получая указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 178-183°С. Элементный микроанализ:

	С	Н	N
теоретический %	58,75	5,19	7,21
экспериментальный %	58,73	5,24	7,П

8¹

8,25

8,41

Пример 3. 3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил}пропанамид.

Стадия А. 3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси] фенил}пропанамид.

415 мг (1,30 ммоль) ТВТИ добавляли к суспензии (500 мг, 1,30 ммоль) соединения, полученного на стадии В примера 2 в 25 мл СН2С12. Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и добавляли 293 мкл (1,68 ммоль) диизопропилэтиламина. Реакционная смесь превращалась в раствор, который продолжали перемешивать в течение 10 мин. Затем раствор насыщали газообразным аммиаком и продолжали перемешивать в течение 30 мин. Тонкослойная хроматография (АсОЕ1) указывала на то, что все исходное вещество израсходовалось. Затем реакционную смесь подкисляли путем добавления 1н. НС1; органическую фазу сливали, промывали (водой, а затем насыщенным раствором ΝαΟ1). высушивали (Мд§О₄) и упаривали. Остаток растирали в порошок в Е1₂О и образованное твердое вещество отфильтровали, получая указанный в заглавии продукт.

Точка плавления: 178-183°С.

Стадия В. 3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил}пропанамид.

Осуществляли методику согласно стадии С примера 2, исходя из соединения, полученного на стадии А.

Точка плавления: 195-198°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8
теоретический %	58,9	5,46	10,85	8,28
экспериментальный %	58,55	5,47	10,40	8,24

Пример 4. 3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}-ХШдиметилпропанамид.

Стадия А. 3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенил Ι-Ν,Ν-диметилпропанамид.

Осуществляли методику согласно стадии А примера 3, но заменяли газообразный аммиак 2М диметиламином в ТГФ. Очистку осуществляли путем хроматографии на колонке диоксида кремния, элюируя

- 5 010308 смесью СН₂С1₂/МеОН 98/2.

Точка плавления: 77-80°С.

Стадия В. 3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}-^Шдиметилпропанамид.

Осуществляли методику согласно стадии С примера 2, исходя из соединения, полученного на стадии А. Очистку осуществляли путем хроматографии на колонке диоксида кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/ацетон 90/10.

Точка плавления. 189-192°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н		8
теоретический %	60,70	6,06	10,11	7,72
экспериментальный %	61,24	6,37	10,16	7,68

Пример 5. Ы-(3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]-бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}пропил)метансульфонамид.

Стадия А. (3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил}пропил)амин.

192 мг (5,06 ммоль) Ь1А1Н₄ небольшими порциями добавляли к суспензии (390 мг, 1,01 ммоль) соединения, полученного на стадии А примера 3 в 20 мл ТГФ, и реакционную смесь перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали путем добавления по каплям водного раствора ΝΠ·|ί.Ί. Соли алюминия отфильтровывали и промывали ТГФ, затем ацетоном, и фильтрат концентрировали. Полученный продукт разводили СН2С12 и указанный в заглавии амин экстрагировали 1н. НС1. Кислую водную фазу промывали СН₂С1₂, подщелачивали при помощи 10%-ного раствора NаНСОз и трижды экстрагировали АеОЕ1. Органические фазы собирали, высушивали над Мд§О₄ и упаривали. Остаток растирали в порошок в Е1₂О и образованное твердое вещество отфильтровали, получая указанное в заглавии соединение.

Точка плавления: 126-131°С.

Стадия В. Ш(3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}пропил)метансульфонамид.

К раствору соединения, полученного на стадии А, (106 мг, 0,28 ммоль) в 2 мл СН2С12, охлажденному на ледяной бане, при 0°С добавляли 59 мкл (0,43 ммоль) триэтиламина и затем, по каплям, 74 мг (0,43 ммоль) метансульфоновой кислоты, растворенной в 2 мл СН2С12. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч, при этом позволяли температуре возвратиться до температуры окружающей среды. Органическую фазу промывали 1н. НС1 и затем насыщенным водным раствором №1С1 и высушивали над Мд§О₄. После упаривания указанное в заглавии соединение очищали путем хроматографии на колонке диоксида кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/ацетон 95/5.

Точка плавления. 65-69°С. Элементный микроанализ:

	С	Н	N	5
теоретический %	53,20	5,58	9,31	14,20
экспериментальный %	53,24	5,64	9,12	14,40

Пример 6. Ш((28)-2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенил}-2-фторпропил)пропан-2-сульфонамид.

Указанное в заглавии соединение получали путем взаимодействия 2,3,3а,4-тетрагидро-1Нпирроло[2,1-с][1,2,4]-бензотиадиазин-7-ол 5,5-диоксида с 4-{1-фтор-2-[(изопропилсульфонил)амино]-1метилэтил}фенилбороновой кислотой согласно методике из примера 1, несмотря на то что время реакции увеличивалось до 16 ч. Очистку осуществляли путем последовательного хроматографирования два раза на колонке диоксида кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/МеОН 98/2 при осуществлении первой хроматографии и смесью циклогексан/этилацетат 70/30 при второй.

Точка плавления: 90°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	5
теоретический %	53,10	5,67	8,44	12,89
экспериментальный %	53,81	5,76	8,21	12,72

Пример 7. Ш(2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}-2-фторпропил)метансульфонамид.

Стадия А. 1-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил}этанон.

Указанное в заглавии соединение получали путем взаимодействия 2,3,3а,4-тетрагидро-1Нпирроло[2,1-с][1,2,4]-бензотиадиазин-7-ол 5,5-диоксида с 4-ацетилфенилбороновой кислотой согласно

- 6 010308 методике из примера 1, несмотря на то, что время реакции увеличивалось до 16 ч. Очистку осуществляли путем хроматографии на колонке диоксида кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/ацетон 98/2.

Точка плавления: 150-152°С.

Стадия В. 1-Амино-2-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси] фенил}пропан-2-ол.

К раствору, содержащему 1,0 г (2,79 ммоль) соединения, полученного на стадии А, 23 мг (0,09 ммоль) 18-краун-6 эфира и 18,5 мг (0,28 ммоль) ΚΟΝ в 25 мл ТГФ добавляли по каплям 840 мкл (6,26 ммоль) ΤΜ8ΟΝ. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды и затем небольшими порциями добавляли 424 мг (11,2 ммоль) ЫА1Н₄. Через 1 ч 30 мин избыток гидрида гидролизовали путем добавления по каплям насыщенного водного раствора №С1. Реакционную смесь фильтровали, твердое вещество несколько раз промывали ТГФ и фильтрат упаривали, получая белую меренгу, которая соответствует указанному в заглавии соединению.

Точка плавления: 76-78°С.

Стадия С. Х(2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}-2-гидроксипропил)метансульфонамид.

К раствору соединения, полученного на стадии В (640 мг, 1,64 ммоль) в 25 мл СН2С12, охлажденного на ледяной бане, добавляли 354 мл (2,53 ммоль) триэтиламина и затем, по каплям, 441 мг (2,53 ммоль) метансульфонового ангидрида, растворенного в 10 мл СН2С12. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч, при этом позволяли температуре возвратиться до температуры окружающей среды. Органическую фазу промывали 1н. НС1 и затем насыщенным раствором №101 и высушивали над Мд§О₄. После упаривания остаток очищали путем хроматографии на колонке диоксида кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/МеОН 96/4.

Точка плавления: 90-92°С.

Стадия Ό. Х(2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}-2-фторпропил)метансульфонамид.

К раствору соединения, полученного на стадии С (230 мг, 0,49 ммоль) в 15 мл СН₂С1₂, охлажденного на ледяной бане, добавляли по каплям 133 мкл (0,99 ммоль) ΌΑ8Τ. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч, при этом позволяли температуре возвратиться до температуры окружающей среды. Органическую фазу промывали Н₂О и затем насыщенным раствором №1С1 и высушивали над Мд§О₄. После упаривания остаток очищали путем хроматографии на колонке диоксида кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/МеОН 99/1.

Точка плавления: 84-86°С. Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8
теоретический %	51,16	5,15	8,95	13,66
экспериментальный %	51,34	5,48	8,91	14,16

Пример 8. Х(2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}пропил)метансульфонамид.

Стадия А. 2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил}пропаннитрил.

840 мг (4,30 ммоль) тозилметилизонитрила добавляли к раствору соединения со стадии А примера 7 (700 мг, 1,95 ммоль) в 25 мл 1,2-диметоксиэтана. Реакционный раствор охлаждали до -25°С и по каплям добавляли 6 мл (6 ммоль) 1М трет-ВиОК. в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -25°С и затем оставляли нагреться до температуры окружающей среды в течение 1 ч. После добавления 1н. НС1 реакционную смесь экстрагировали АеОЕ1; органические фазы собирали, промывали насыщенным раствором №1С1 и высушивали (Мд§О₄). После упаривания остаток очищали путем хроматографии на колонке диоксида кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/МеОН 99/1, получая белую меренгу, которая соответствует указанному в заглавии соединению.

Стадия В. (2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил}пропил)амин.

200 мг (5,25 ммоль) ЫА1Н₄, небольшими порциями, добавляли к раствору, содержащему 485 мг (1,31 ммоль) соединения с вышеописанной стадии А в 15 мл ТГФ. После взаимодействия в течение 3 ч избыток гидрида гидролизовали путем добавления по каплям насыщенного водного раствора №С1. Реакционную смесь фильтровали, твердое вещество несколько раз промывали ТГФ и фильтрат упаривали, получая белую меренгу, которая соответствует указанному в заглавии соединению.

Стадия С. №(2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}пропил)метансульфонамид.

К раствору соединения, полученного на стадии В (394 мг, 1,06 ммоль) в 20 мл СН₂С1₂, охлажденного на ледяной бане, добавляли 441 мкл (3,17 ммоль) триэтиламина и затем по каплям 404 мг (2,32 ммоль) метансульфонового ангидрида, растворенного в 5 мл СН₂С1₂. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч, при этом позволяли температуре возвратиться до температуры окружающей

- 7 010308 среды. Органическую фазу промывали 1н. НС1 и затем насыщенным раствором ЫаС1 и высушивали над Мд§0₄. После упаривания остаток очищали путем хроматографии на колонке диоксида кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/Ме0Н 99/1.

Точка плавления: 83-85°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	5
теоретический %	53,2	5,58	9,31	14,2
экспериментальный %	53,53	5,67	9,05	14,26

Пример 9. (2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил}этил)диметиламин.

Стадия А. Метил {4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил}ацетат.

Указанное в заглавии соединение получали путем взаимодействия 2,3,3а,4-тетрагидро-1Нпирроло[2,1-с][1,2,4]-бензотиадиазин-7-ол 5,5-диоксида с 4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенилбороновой кислотой согласно методике из примера 1, но увеличивая время реакции до 16 ч. Очистку осуществляли путем хроматографии на колонке диоксида кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/МеОН 98/2.

Точка плавления: 140-142°С.

Стадия В. {4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил }уксусная кислота.

Суспензию сложного эфира, полученного на стадии А (538 мг, 1,38 ммоль), в 6 мл раствора №10Н перемешивали при 100°С в течение 3 ч 30 мин. Реакционный раствор подкисляли при помощи 1н. НС1 и белый осадок отфильтровали, получая указанное в заглавии соединение.

Точка плавления: 166-169°С.

Стадия С. 2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}-Ы,М-диметилацетамид.

Осуществляли методику согласно стадии А примера 3, но заменяя газообразный аммиак 2М диметиламином в ТГФ и 3-{4-[5,5-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенил}пропионовую кислоту соединением, полученным на стадии В. Очистку осуществляли путем хроматографии на колонке диоксида кремния, элюируя смесью СН2С12/Ме0Н 99/1, затем путем кристалли зации из воды.

Точка плавления: 154°С

Элементный микроанализ:

С Η N теоретический % 59,83 экспериментальный % 59,78

5,77 10,47

5,81 10,28

7,99

7,95

Стадия Ό. (2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил}этил)диметиламин.

Осуществляли методику, как описано на стадии В примера 8. Очистку осуществляли путем хроматографии на колонке диоксида кремния, элюируя смесью СН₂С1₂/Ме0Н/ЛН₄0Н 97/3/0,3, затем путем кристаллизации из Еь0.

Точка плавления: 159°С.

Элементный микроанализ:

С

10,84

10,50

8,58

8,25

6,5

6,64 теоретический % 61,99 экспериментальный % 62,25

Пример 10. Ы-(1-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с] [1,2,4]-бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}циклопропил)метансульфонамид

Стадия А. [1-(4-Йодфенил)циклопропил]амин.

7,09 мл (24,01 ммоль) Т1(0-изоРг)₄ добавляли к раствору 4-йодбензонитрила (5,0 г, 21,83 ммоль) в 140 мл безводного Еь0 и реакционную смесь охлаждали до -65°С. Затем к полученному раствору добавляли, по каплям, 16 мл (48,00 ммоль) 3М раствора этилбромида магния в Е1₂0, и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды. Продолжали перемешивать в течение 1 ч при температуре окружающей среды и добавляли 5,53 мл (43,66 ммоль) ВЕ₃-0ЕЬ. Продолжали перемешивать в течение 1 ч 15 мин при температуре окружающей среды и добавляли 65 мл 1н. НС1. Получали двухфазную суспензию; добавляли 300 мл Еь0 и затем 200 мл 1н. раствора Ыа0Н. Суспензию фильтровали и фильтрат два раза экстрагировали Еь0. Органические фазы собирали, промывали (водой, насыщенным раствором №С1). высушивали над Мд§0₄ и концентрировали в два раза. Оставшийся раствор экстрагировали 1н. НС1 и ожидаемый амин осаждали в результате подщелачивания концентрированным раствором №10Н.

Точка плавления: 69-72°С.

- 8 010308

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	5
теоретический %	41,72	3,89	5,41	48,98
экспериментальный %	41,79	3,96	5,35	49,35

Стадия В. Ы-[1-(4-Йодфенил)циклопропил]метансульфонамид.

К раствору соединения, полученного на стадии А (3 г, 11,58 ммоль), в 50 мл СН₂С12 добавляли 2,7 мл (18,05 ммоль) ЭВИ и затем, по каплям, раствор 2,09 г (12 ммоль) метансульфонового ангидрида, разведенного 20 мл СН₂С1₂. Раствор перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды и затем добавляли 20 мл 1н. НС1. Органическую фазу сливали, промывали (насыщенным раствором ЫаС1) и высушивали (Мд§О₄) и, после упаривания в вакууме, остаток хроматографировали на диоксиде кремния (СН₂С1₂/АсОЕ1 95/5), получая указанное в заглавии соединение.

Точка плавления: 101-102°С.

Стадия С. Ν-{ 1-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропил}метансульфонамид.

Смесь 1,75 г (5,19 ммоль) соединения, полученного на стадии В, 1,71 г (7,27 ммоль) бис(пинаколато)дибора, 1,53 г (15,57 ммоль) АсОК и 127 мг (0,156 ммоль) РбС1₂(брр1)-СН₂С1₂ в 20 мл ДМСО перемешивали в течение 30 мин при 85°С в атмосфере азота. При температуре окружающей среды добавляли 50 мл воды и водную фазу трижды экстрагировали АсОЕ1. Органические фазы собирали, промывали (насыщенным раствором Ναί,Ί) и высушивали (Мд§О₄).

После упаривания в вакууме остаток хроматографировали на диоксиде кремния (СН₂С1₂/АсОЕ1 96/4), получая указанное в заглавии соединение.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	5
теоретический %	56,98	7,17	4,15	9,51
экспериментальный %	57,11	7,20	4,19	9,70

Стадия Ό. (4-{1-[(Метилсульфонил)амино]циклопропил}фенил)бороновая кислота.

Суспензию 810 мг (2,40 ммоль) соединения, полученного на стадии С, и 1,95 г (9,12 ммоль) №11О₄ в смеси 25 мл ацетона и 7 мл 1М водного раствора ацетата аммония перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Твердое вещество отфильтровали и промывали большим количеством ацетона. Фильтрат концентрировали в два раза и оставшийся раствор экстрагировали АсОЕ1. Органическую фазу промывали (насыщенным раствором Ναί,Ί) и высушивали (Мд§О₄) получая, после упаривания в вакууме, указанное в заглавии соединение.

Стадия Е. №(1-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}циклопропил)метансульфонамид.

Суспензию, состоящую из 290 мг (1,21 ммоль) 2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ол 5,5-диоксида, 465 мг (1,82 ммоль) соединения, полученного на стадии Ό, 330 мг (1,82 ммоль) ацетата меди (II), 294 мкл (3,64 ммоль) пиридина и около 3,5 г 4 А молекулярного сита в 35 мл СН2С12, перемешивали в течение 5 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и промывали СН₂С1₂/МеОН (1/1). Фильтрат концентрировали и затем сразу наносили на колонку диоксида кремния, элюируя смесью СН2С12/ацетон 96/4. Фракции, содержащие ожидаемое соединение, собирали и упаривали, затем остаток ресуспендировали в небольшом количестве этилового эфира. После отфильтровывания твердого вещества указанное в заглавии соединение собирали в виде белого порошка.

Точка плавления: 192-194°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	5
теоретический %	53,44	5,16	9,35	14,27
экспериментальный %	53,52	5,53	9,08	14,76

Фармакологическое исследование соединений по изобретению

Исследование возбуждающих токов, вызванных АМРА, на ооцитах лягушки.

Способ.

Получали мРНК из коры головного мозга самцов крыс \УМаг при помощи способа с использованием тиоцианата гуанидиния/фенола/хлороформа. Выделяли поли-(А⁺) мРНК путем хроматографии на олиго-бТ целлюлозе и вводили в дозе 50 нг на ооцит. Ооциты инкубировали 2-3 дня при 18°С, чтобы позволить проявиться экспрессии рецепторов и затем хранили при 8-10°С.

Электрофизиологическую регистрацию осуществляли в камере Р1ехщ1аз5® при 20-24°С в среде ОР2 (I. Ехр. Ζοο1., 1973, 184, 321-334) при помощи 2-электродного уо11аде-с1атр метода, третий электрод, помещенный в ванну, был контрольным, как описано в ссылке.

Все соединения применяли при помощи инкубационной среды и электрический ток измеряли в

- 9 010308 конце периода введения. АМРА использовали в концентрации 10 мкМ. Для каждого исследуемого соединения определяли концентрацию, которая вызывает двукратное увеличение (ЕС2Х) или пятикратное увеличение (ЕС5Х) интенсивности тока, вызванного одним АМРА (5-50 нА).

Результаты.

Соединения по изобретению в значительной степени усиливают возбуждающие действие АМРА и их активность существенно выше по сравнению с активностью сравнительных соединений.

Например, соединение из примера 1 обеспечивает ЕС2Х при концентрации 0,1 мкМ. Фармацевтическая композиция.

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 100 мг Ν-(2-{4-[(5,5диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенил}этил)

метансульфонамид (пример 1)	100 г
гидроксипропилцеллюлоза	2 г
пшеничный крахмал	10 г
лактоза	100 г
стеарат магния	3 г
тальк	3 г

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединения формулы (I) в которой Κι представляет собой атом водорода,

К₂ представляет собой атом водорода,

А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -СНЕ! - образует кольцо где т представляет собой 1,

Υ представляет собой С₂-С₆-алкиленовую цепь, необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из линейных или разветвленных С₁-С₆алкильных групп и атомов галогена, или Υ представляет собой группу где р равно 1,

X представляет собой группу ΝΚ₅Κ₆ или С(О)К₉, где

К₅ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С₆-алкильную группу или группу 8(О),К||.

К₆ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С₆-алкильную группу,

К₉ представляет собой гидроксигруппу, линейную или разветвленную С1-С₆-алкоксигруппу, или аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя одинаковыми или разными линейными или разветвленными С1-С6-алкильными группами,

Иц представляет собой линейную или разветвленную С1-С₆-алкильную группу, а 1 означает 2, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых Υ представляет собой алкиленовую цепь, содержащую 2 или 3 атома углерода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

3. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой №(2-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенил}этил)метансульфонамид, его энантиомеры и диастереоизомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

4. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)

- 10 010308 где А, Κ₁ и К₂ имеют значения, указанные для формулы (I), и символ обозначает, что связь является простой или двойной, которое подвергают реакции в присутствии ацетата меди(11) с соединением бороновой кислоты формулы (III) где Ζ представляет собой линейную или разветвленную С|-С₆-ацильную группу, группу -Υ-Х, в которой X и Υ имеют значения, указанные для формулы (I), или группу -Υ-Х', в которой Υ имеет значения, указанные для формулы (I), и X' представляет собой циано или карбоксигруппу, с получением непосредственно или после восстановления (если символ ~ ~^г ~ представляет собой двойную связь) при помощи гидрида металла и/или путем необязательного превращения X' группы или ацильной группы, соединение формулы (I) где соединение формулы (I) очищают, при необходимости, в соответствии с обычным способом очистки, разделяют, если это является подходящим, на его изомеры в соответствии с обычным способом разделения и превращают, если это является желательным, в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующей АМРА активностью, которая содержит в качестве активного компонента соединение в соответствии с любым из пп.1-3 в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая в качестве активного компонента соединение в соответствии с любым из пп.1-3, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства, такого как АМРА модулятор.