KR100842485B1 - 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조 방법및 이들을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 부가염 또는 약제에 관한 것이다:
Figure 112005072281111-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고,
R2는 수소, 할로겐 또는 히드록시이고,
A는 CR3R4 또는 NR3 (여기서, R3 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같음)이고,
Y는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬렌 사슬이고,
X는 NR5R6, S(O)nR7, OR8, C(O)R9, 아미디노 또는 헤테로사이클이다.

Description

벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물{NEW BENZOTHIAZINE AND BENZOTHIADIAZINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
흥분성 아미노산, 매우 특히 글루타메이트는 신경 가소성의 생리학적 과정과 학습 및 기억에 기초를 둔 메카니즘에서 중요한 역할을 하는 것으로 인지되고 있다. 병태 생리학적 연구에서 글루타메이트성 신경전달의 결핍이 알츠하이머병의 발달과 밀접하게 관련이 있는 것이 명백하게 제시되었다 (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
또한, 최근에 이루어진 많은 연구에서는 흥분성 아미노산 수용체의 서브타입의 존재 및 이의 기능적 상호작용이 입증되었다 (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
이들 수용체 중에서, AMPA (α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이소옥사졸-프로 피온산) 수용체는 생리학적 신경 흥분의 현상, 특히 기억 과정에 관여하는 현상과 가장 관련있는 것으로 보인다. 예를 들어, 학습은 기억 및 인식 과정에 필수적인 대뇌 영역의 하나인 해마에서 AMPA 수용체에 대한 AMPA의 결합의 증가와 관련있는 것으로 밝혀졌다. 유사하게, 누트로픽 제제(nootropic agent), 예컨대 아니라세탐이 신경 세포의 AMPA 수용체를 포지티브 방식으로 조절하는 것으로 매우 최근에 기재되었다 (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204).
상기 문헌에서, 벤즈아미드 구조를 지니는 화합물은 이러한 동일한 작용 메카니즘을 지니고, 기억 수행을 개선시키는 것으로 기재되었다 (Synapse, 1993, 15, 326-329). 특히, 화합물 BA 74는 이러한 신규한 약리 제제 중 가장 활성이 있다.
마지막으로, 특허 명세서 EP 692 484호에는 AMPA 전류에 대해서 촉진 활성을 지니는 벤조티아디아진 화합물이 기재되어 있으며, 특허 출원 WO 99/42456호에는 특히 AMPA 수용체의 조절제로서의 특정한 벤조티아디아진 화합물이 기재되어 있다.
본 발명은 신규한 것 이외에도, 놀랍게도 종래에 공지된 유사한 구조의 화합물의 활성보다 현저하게 우수한 AMPA 전류에 대한 약리 활성을 나타내는 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물에 관한 것이다. 이들은 노화, 불안 또는 우울증 증후군, 진행성 신경변성 질환, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤 무도병, 정신분열병, 급성 신경변성 질환의 후유증, 허혈 후유증 및 간질 후유증과 관련된 기억 및 인식 장애의 치료 또는 예방을 위한 AMPA 조절제로서 유용하다.
보다 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112005072281111-pat00002
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)시클로알킬기이고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록시기이고,
A는 CR3R4기 또는 NR3기 (여기서, R3는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자임)이거나,
A는 질소 원자이고, 인접한 -CHR1-기와 함께 고리
Figure 112005072281111-pat00003
(여기서, m은 1, 2 또는 3임)를 형성하고,
Y는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며 -CH2-기중 하나가 기
Figure 112005072281111-pat00004
(여기서, p는 1, 2, 3 또는 4임)에 의해 대체될 수 있는 (C2-C6)알킬렌 사슬이거나,
Y는 상기에 기재된 바와 같은 기
Figure 112005072281111-pat00005
이고,
X는 NR5R6, S(O)nR7, OR8, C(O)R9, 아미디노 (선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 및
Figure 112005072281111-pat00006
로부터 선택된 하나 또는 두개의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환됨) 또는 헤테로사이클릭기이며,
여기서, R5는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, S(O)tR11, COR12 또는 P(O)OR13OR14기이고,
R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R5 및 R6는 이들을 지니는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭기를 형성하고,
R8은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 C(O)R15기이고,
R9는 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 또는 아미노기 (하나 또는 두개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환됨)이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R7, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15 각각은 수소 원자; 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기; 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기; 또는 아릴기이고, 동일하거나 상이할 수 있는 n 및 t는 각각 0, 1 또는 2이고,
◆ 헤테로사이클릭기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카르보닐, 옥소, 티오옥소, 카르복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환됨), 아미노설포닐 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환됨) 및 (C1-C6)알킬설포닐아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 비치환되는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭인 방향족기 또는 비방향족기를 의미하고,
◆ 아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 (하나 이상의 히드록시기로 치환되거나 비치환됨), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카르보닐, 옥소, 티오옥소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오, 카르복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기로 치환되거나 비치환됨), 아미노카르보닐 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환됨), 아미노설포닐 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환됨), 모노- 또는 다이-((C1-C6)알킬설포닐)아미노, 모노- 또는 다이-(트리플루오로메틸설포닐)아미노, PO(ORa)(ORb) (여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 Ra 및 Rb는 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임), 벤질옥시 및 페닐 (할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 히드록시 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 고리중 하나 이상이 방향족인 바이사이클릭기 또는 모노사이클릭 방향족기를 의미한다.
약학적으로 허용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
약학적으로 허용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
더욱 특히, 본 발명은 A가 질소 원자이고, 인접한 -CHR1-기와 함께 고리
Figure 112005072281111-pat00007
(여기서, m은 1, 2 또는 3임), 더욱 특히 고리
Figure 112005072281111-pat00008
를 형성하는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다. R2기가 수소 원자인 것이 바람직하다. 바람직하게는, Y는 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 알킬렌 사슬이다. 존재하는 경우, Y를 나타내는 알킬렌 사슬의 바람직한 치환기는 플루오르 원자 또는 메틸기이다.
X기는 NR5R6 또는 C(O)R9기, 더욱 특히 기 NHSO2R11 (여기서, R11은 바람직하게는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)이 바람직하다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 화합물인 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다:
● N-(2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)메탄술폰아미드,
● 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-일)옥시]페닐}프로판산,
● 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤 조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로판아미드,
● 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]옥시]페닐}-N,N-디메틸프로판아미드,
● N-(3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로필)메탄술폰아미드,
● N-(2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-2-플루오로프로필)-2-프로판술폰아미드,
● N-(2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-2-플루오로프로필)메탄술폰아미드,
● N-(2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로필)메탄술폰아미드,
● N-(2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)-N,N-디메틸아민,
● N-(1-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}시클로프로필)메탄술폰아미드.
또한, 본 발명은 출발 물질로서 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 사용하여, 이를 구리(Ⅱ) 아세테이트의 존재하에서 하기 화학식(Ⅲ)의 보론산 화합물과 반응시켜서, 직접적으로 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키거나, (기호
Figure 112005072281111-pat00009
가 이중 결합인 경우) 금속 하이드라이드 및/또는 X'기 또는 아실기의 임의의 전환에 의한 환원후에 화학식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키며, 필요시 화학식(Ⅰ)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 적절한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리시키며, 요망되는 경우 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112005072281111-pat00010
Figure 112005072281111-pat00011
Figure 112005072281111-pat00012
상기 식에서,
A, R1 및 R2는 화학식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, 기호
Figure 112005072281111-pat00013
는 결합이 단일 또는 이중임을 의미하고,
Z는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 기 -Y-X (여기서, X 및 Y는 화학식(Ⅰ)에 대해 정의된 바와 같음) 또는 기 -Y-X' (여기서, Y는 화학식(Ⅰ)에 대해 정의된 바와 같고, X'는 시아노 또는 카르복시기임)이다.
상기에 정의된 바와 같은 화학식(Ⅱ)의 화합물은 유기 화학의 통상적인 반응, 더욱 특히 WO 03053979에 기재된 방법에 의해 수득된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 하나 이상의 적절하고 비활성이고 비독성인 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물로는 특히 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 조성물, 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사용 제제, 음용성 현탁액 등이 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 장애의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 다양할 수 있고, 1회 이상의 투여로 하루당 1 내지 500 ㎎일 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하나, 어떤 방식으로든 이를 제한하는 것은 아니다.
사용되는 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 수행 방법에 따라 제조되는 생성물이다.
실시예에 기재된 화합물의 구조는 일반적인 분광학적 기술(적외선, NMR, 질량 분석법 등)에 따라 결정되었다.
실시예 1 : N -(2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)메탄술폰아미드
25 ㎖의 CH2Cl2, 240 ㎕(2.96 mmol)의 피리딘, 238 ㎎(0.99 mmol)의 2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-올 5,5-디옥시 드, 2.5 g의 4Å 분자체(molecular sieve), 340 ㎎(1.48 mmol)의 4-{2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}페닐보론산 및 270 ㎎(1.48 mmol)의 Cu(OAc)2를 100 ㎖ 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 넣었다. 현탁액을 주위 온도에서 강하게 교반시키고, 에를렌마이어 플라스크를 개구시킨 채로 대기중에 두었다. 4시간 30분 후, 50 ㎖의 CH2Cl2를 첨가하여 반응 혼합물을 희석시키고, 현탁액을 여과시켰다. 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 첫번째 크로마토그래피 절차에서는 CH2Cl2/아세톤(96/4)으로 용리시키고 두번째에서는 CH2Cl2/AcOEt(70/30)로 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 2회의 연속적인 크로마토그래피로 정제시켰다. 수득된 무색의 오일을 Et2O 및 몇 방울의 이소프로판올의 혼합물에서 분쇄함으로써 결정화시키고, 여과시킨 후, 백색 분말의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점 : 99-102℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 52.16 5.30 9.60 14.66
실측치 % 52.57 5.42 9.67 14.92
실시예 2 : 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로판산
단계 A : 메틸 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4] 벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로파노에이트
반응 시간을 48시간으로 연장한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조-티아디아진-7-올 5,5-디옥시드와 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐보론산을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. CH2Cl2/아세톤(95/5)의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제를 수행하였다.
용융점 : 138-140℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 59.99 5.03 7.00 8.01
실측치 % 59.96 5.12 6.90 7.51
단계 B : 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로판산
580 ㎎(1.45 mmol)의 단계 A에서 수득한 화합물의 현탁액을 5시간 동안 9 ㎖의 1N HCl 중에서 환류하에서 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 현탁액을 여과시켜 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점 : 216-222℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 59.06 4.70 7.25 8.30
실측치 % 59.34 4.87 7.27 8.35
단계 C : 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로판산
62 ㎎(1.63 mmol)의 NaBH4를 6 ㎖의 에탄올중 210 ㎎(0.54 mmol)의 이전 단계의 화합물의 현탁액에 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 빙욕조에서 냉각시키고, 1N HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 점착성의 현탁액을 CH2Cl2로 추출시킨 후, 유기상을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O에서 분쇄시키고, 형성된 백색의 고형물을 여과시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점 : 178-183℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 58.75 5.19 7.21 8.25
실측치 % 58.73 5.24 7.11 8.41
실시예 3 : 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로판아미드
단계 A : 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로판아미드
415 ㎎(1.30 mmol)의 TBTU를 25 ㎖의 CH2Cl2중 실시예 2의 단계 B에서 수득한 화합물의 현탁액(500 ㎎, 1.30 mmol)에 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 주위 온도에서 교반시키고, 293 ㎕(1.68 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물이 용액이 되었고, 10분 동안 교반을 지속시켰다. 이후 용액을 암모니아 가스로 포화시키고, 30분 동안 교반을 지속시켰다. 박층 크로마토그래피(AcOEt)는 모든 출발 물질이 소멸되었음을 나타냈다. 이후 1N HCl을 첨가함으로써 반응 혼합물을 산성화시키고, 유기상을 가만히 따라내고, (물 및 이후 포화된 NaCl 용액으로) 세척하고, (MgSO4상에서) 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O에서 분쇄시키고, 형성된 백색의 고형물을 여과시켜 표제 생성물을 생성시켰다.
용융점 : 178-183℃
단계 B : 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로판아미드
단계 A에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 2의 단계 C에 따라 상기 절차를 수행했다.
용융점 : 195-198℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 58.9 5.46 10.85 8.28
실측치 % 58.55 5.47 10.40 8.24
실시예 4 : 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}- N,N -디메틸프로판아미드
단계 A : 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-N,N-디메틸프로판아미드
암모니아 가스를 THF중의 2M 디메틸아민으로 대체하여, 실시예 3의 단계 A와 같은 절차를 수행하였다. CH2Cl2/MeOH(98/2)의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제를 수행하였다.
용융점 : 77-80℃
단계 B : 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-N,N-디메틸프로판아미드
단계 A에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 2의 단계 C에 따라 절차를 수행하였다. CH2Cl2/아세톤(90/10)의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제를 수행하였다.
용융점 : 189-192℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 60.70 6.06 10.11 7.72
실측치 % 61.24 6.37 10.16 7.68
실시예 5 : N -(3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로필)메탄술폰아미드
단계 A : (3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로필)아민
20 ㎖의 THF중의 실시예 3의 단계 A에서 수득한 화합물의 현탁액(390 ㎎, 1.01 mmol)에 192 ㎎(5.06 mmol)의 LiAlH4를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 환류하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙욕조에서 냉각시키고 NH4Cl 수용액을 적가하여 처리하였다. 알루미늄염을 여과시키고 THF 및 이후 아세톤으로 세정하고, 여과물을 농축시켰다. 여과물을 CH2Cl2로 희석시키고, 표제의 아민을 1N HCl로 추출하였다. 산성의 수성상을 CH2Cl2로 세척하고, 10% NaHCO3 용액으로 알칼리성으로 만들고, AcOEt로 3회 추출하였다. 유기상을 수거하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O중에서 분쇄시키고, 형성된 백색의 고형물을 여과시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점 : 126-131℃
단계 B : N-(3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로필)메탄술폰아미드
0℃에서 빙욕조에서 냉각된 2 ㎖의 CH2Cl2중의 단계 A에서 수득한 화합물(106 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 59 ㎕(0.43 mmol)의 트리에틸아민을 첨가한 후, 2 ㎖의 CH2Cl2에 용해된 74 ㎎(0.43 mmol)의 메탄술폰산을 적가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반시키면서, 주위 온도로 복귀되도록 하였다. 유기상을 1N HCl 및 이후 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 표제 화합물을 CH2Cl2/아세톤(95/5)의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제시켰다.
용융점 : 65-69℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 53.20 5.58 9.31 14.20
실측치 % 53.24 5.64 9.12 14.40
실시예 6 : N -((2S)-2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-2-플루오로프로필)프로판-2-술폰아미드
반응 시간을 16시간으로 연장한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-올 5,5-디옥시드와 4-{1-플루오로-2-[(이소프로필술포닐)아미노]-1-메틸-에틸}페닐보론산을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 첫번째 크로마토그래피 방법에서는 CH2Cl2/MeOH(98/2)의 혼합물로 용리시키고 두번째 단계에서는 시클로헥산/에틸 아세테이트(70/30)의 혼합물로 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 2회의 연속적인 크로마토그래피로 정제를 수행하였다.
용융점 : 90℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 53.10 5.67 8.44 12.89
실측치 % 53.81 5.76 8.21 12.72
실시예 7 : N -(2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-2-플루오로프로필)메탄술폰아미드
단계 A : 1-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에탄온
반응 시간을 16시간으로 연장한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-올 5,5-디옥시드와 4-아세틸페닐보론산을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. CH2Cl2/아세톤(98/2)의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제를 수행하였다.
용융점 : 150-152℃
단계 B : 1-아미노-2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로판-2-올
25 ㎖의 THF중의 1.0 g(2.79 mmol)의 단계 A에서 수득한 화합물, 23 ㎎(0.09 mmol)의 18-크라운-6 에테르 및 18.5 ㎎(0.28 mmol)의 KCN을 함유하는 용액에 840 ㎕(6.26 mmol)의 TMSCN을 적가하였다. 반응 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 후, 424 ㎎(11.2 mmol)의 LiAlH4를 조금씩 첨가하였다. 1시간 30분 후, 포화된 NaCl 수용액을 적가하여 과량의 히드라이드를 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 고형물을 THF로 수회 세정하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물에 상응하는 백색의 머랭(meringue)을 생성시켰다.
용융점 : 76-78℃
단계 C : N-(2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-2-히드록시프로필)메탄술폰아미드
빙욕조에서 냉각된 25 ㎖의 CH2Cl2중의 단계 B에서 수득한 화합물(640 ㎎, 1.64 mmol)의 용액에 354 ㎕(2.53 mmol)의 트리에틸아민을 첨가한 후, 10 ㎖의 CH2Cl2에 용해된 441 ㎎(2.53 mmol)의 메탄술폰산 무수물을 적가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반시키면서 주위 온도로 복귀하도록 하였다. 유기상을 1N HCl 및 이후 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(96/4)의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제시켰다.
용융점 : 90-92℃
단계 D : N-(2-{4-[5,5-디옥시도-2,3,3a,4]-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-2-플루오로프로필)메탄술폰아미드
빙욕조에서 냉각된 15 ㎖의 CH2Cl2중의 단계 C에서 수득한 화합물(230 ㎎, 0.49 mmol)의 용액에 133 ㎕(0.99 mmol)의 DAST를 적가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반시키면서 주위 온도로 복귀하도록 하였다. 유기상을 H2O 및 이후 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(99/1)의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제시켰다.
용융점 : 84-86℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 51.16 5.15 8.95 13.66
실측치 % 51.34 5.48 8.91 14.16
실시예 8 : N -(2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로필)메탄술폰아미드
단계 A : 2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로판니트릴
840 ㎎(4.30 mmol)의 토실메틸이소니트릴을 25 ㎖의 1,2-디메톡시에탄중의 실시예 7의 단계 A의 화합물(700 ㎎, 1.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 -25℃로 냉각시키고, THF중 6 ㎖(6 mmol)의 1M tBuOK를 적가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 1시간에 걸쳐 주위 온도로 복귀하도록 하 였다. 1N의 HCl을 첨가한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 추출시키고, 유기상을 수거하고, 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(99/1)의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물에 상당하는 백색의 머랭을 생성시켰다.
단계 B : (2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로필)아민
200 ㎎(5.25 mmol)의 LiAlH4를 15 ㎖의 THF중의 485 ㎎(1.31 mmol)의 상기 단계 A의 화합물을 함유하는 용액에 조금씩 첨가하였다. 3시간 동안 반응시킨 후, 포화된 NaCl 수용액을 적가하여 과량의 히드라이드를 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 고형물을 THF로 수회 세정하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물에 상당하는 백색의 머랭을 생성시켰다.
단계 C : N-(2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로필)메탄술폰아미드
빙욕조에서 냉각된 20 ㎖의 CH2Cl2중의 단계 B에서 수득한 화합물(394 ㎎, 1.06 mmol)의 용액에 441 ㎕(3.17 mmol)의 트리에틸아민을 첨가한 후, 5 ㎖의 CH2Cl2중에 용해된 404 ㎎(2.32 mmol)의 메탄술폰산 무수물을 적가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반시키면서 주위 온도로 복귀하도록 하였다. 유기상을 1N HCl 및 이후 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(99/1)의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제시켰다.
용융점 : 83-85℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 53.2 5.58 9.31 14.2
실측치 % 53.53 5.67 9.05 14.26
실시예 9 : (2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)디메틸아민
단계 A : 메틸 {4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}아세테이트
반응 시간을 16시간으로 연장한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-올 5,5-디옥시드와 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐보론산을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. CH2Cl2/MeOH(98/2)의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제를 수행하였다.
용융점 : 140-142℃
단계 B : {4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}아세트산
6 ㎖의 NaOH 용액중의 단계 A에서 수득한 에스테르(538 ㎎, 1.38 mmol)의 현탁액을 3시간 30분 동안 100℃에서 교반시켰다. 반응 용액을 1N HCl로 산성화시키고, 백색의 침전물을 여과시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점 : 166-169℃
단계 C : 2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-N,N-디메틸아세트아미드
암모니아 가스를 THF중의 2M 디메틸아민으로 대체하고, 3-{4-[5,5-디옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}프로판산을 단계 B에서 수득된 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 A와 같은 절차를 수행하였다. CH2Cl2/MeOH(99/1)의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제한 후, 물로부터 결정화시켰다.
용융점 : 154℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 59.83 5.77 10.47 7.99
실측치 % 59.78 5.81 10.28 7.95
단계 D : (2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)디메틸아민
실시예 8의 단계 B와 같은 절차를 수행하였다. CH2Cl2/MeOH/NH4OH(97/3/0.3) 의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제시킨 후, Et2O로부터 결정화시켰다.
용융점 : 159℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 61.99 6.5 10.84 8.58
실측치 % 62.25 6.64 10.50 8.25
실시예 10 : N -(1-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}시클로프로필)메탄술폰아미드
단계 A : [1-(4-요오도페닐)시클로프로필]아민
7.09 ㎖(24.01 mmol)의 Ti(OiPr)4를 140 ㎖의 무수 Et2O중의 4-요오도벤조니트릴(5.0 g, 21.83 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -65℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 16 ㎖(48.00 mmol)의 Et2O중의 마그네슘 에틸 브로마이드의 3M 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 복귀시켰다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반을 지속시키고, 5.53 ㎖(43.66 mmol)의 BF3ㆍOEt2를 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 15분 동안 교반을 지속시키고, 65 ㎖의 1N HCl을 첨가하였다. 이중상 현탁액을 수득하고, 300 ㎖의 Et2O 및 이후 200 ㎖의 1N NaOH 용액을 첨가하였다. 현탁액을 여과시키고 여과물을 Et2O로 2회 추출시켰다. 유기상을 수거하고, (물, 포 화된 NaCl 용액으로) 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 절반으로 농축시켰다. 잔여 용액을 1N HCl로 추출하고, 농축된 NaOH 용액을 사용하여 알칼리성이 되게 함으로써 예상 아민을 침전시켰다.
용융점 : 69-72℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 41.72 3.89 5.41 48.98
실측치 % 41.79 3.96 5.35 49.35
단계 B : N-[1-(4-요오도페닐)시클로프로필]메탄술폰아미드
50 ㎖의 CH2Cl2중의 단계 A에서 수득한 화합물(3 g, 11.58 mmol)의 용액에 2.7 ㎖(18.05 mmol)의 DBU를 첨가한 후, 20 ㎖의 CH2Cl2로 희석된 2.09 g(12 mmol)의 메탄술폰산 무수물의 용액을 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후, 20 ㎖의 1N HCl을 첨가하였다. 유기상을 가만히 따라내고, (포화된 NaCl 용액으로) 세척하고, (MgSO4 상에서) 건조시키고, 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 실리카(CH2Cl2/AcOEt(95/5)) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점 : 101-102℃
단계 C : N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로필}메탄술폰아미드
20 ㎖의 DMSO중의 1.75 g(5.19 mmol)의 단계 B에서 수득한 화합물, 1.71 g(7.27 mmol)의 비스(피나콜레이토)이붕소, 1.53 g(15.57 mmol)의 AcOK 및 127 ㎎(0.156 mmol)의 PdCl2(dppf).CH2Cl2의 혼합물을 질소하에서 85℃에서 30분 동안 교반시켰다. 주위 온도에서, 50 ㎖의 물을 첨가하고, 수성상을 AcOEt로 3회 추출하였다. 유기상을 수거하고, (포화된 NaCl 용액으로) 세척하고, (MgSO4 상에서) 건조시켰다. 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 실리카(CH2Cl2/AcOEt(96/4))상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 생성시켰다.
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 56.98 7.17 4.15 9.51
실측치 % 57.11 7.20 4.19 9.70
단계 D : (4-{1-[(메틸술포닐)아미노]시클로프로필}페닐)보론산
25 ㎖의 아세톤 및 7 ㎖의 1M 암모늄 아세테이트 수용액의 혼합물중의 810 ㎎(2.40 mmol)의 단계 C에서 수득한 화합물 및 1.95 g(9.12 mmol)의 NaIO4의 현탁액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과시키고, 다량의 아세톤으로 세정하였다. 여과물을 절반으로 농축시키고, 잔여 용액을 AcOEt로 추출시켰다. 유기상을 (포화된 NaCl 용액으로) 세척하고, (MgSO4 상에서) 건조시킨 후, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 E : N-(1-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}시클로프로필)메탄술폰아미드
35 ㎖의 CH2Cl2중의 290 ㎎(1.21 mmol)의 2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-올 5,5-디옥시드, 465 ㎎(1.82 mmol)의 단계 D에서 수득한 화합물, 330 ㎎(1.82 mmol)의 구리(Ⅱ) 아세테이트, 294 ㎕(3.64 mmol)의 피리딘 및 약 3.5 g의 4Å 분자체로 구성되는 현탁액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, CH2Cl2/MeOH(1/1)로 세정하였다. 여과물을 농축시킨 후, CH2Cl2/아세톤(96/4)의 혼합물을 사용하여 용리시키는 실리카 컬럼에 직접 적용시켰다. 예상 화합물을 함유하는 분획을 수거하고, 증발시키고, 잔류물을 소량의 에틸 에테르에 용해시켰다. 고형물을 여과시킨 후, 백색 분말의 형태로 표제 화합물을 수거하였다.
용융점 : 192-194℃
원소 미소분석 :
C H N S
이론치 % 53.44 5.16 9.35 14.27
실측치 % 53.52 5.53 9.08 14.76
본 발명의 화합물의 약리적 연구
제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 AMPA에 의해 유도된 흥분성 전류의 연구
a-방법:
구아니디늄 티오시아네이트/페놀/클로로포름 방법에 의해 수컷 위스타(Wistar) 랫트의 대뇌 피질로부터 mRNA를 준비하였다. 폴리 (A+) mRNA를 올리고-dT 셀룰로오스 상에서 크로마토그래피에 의해 분리하고 난모세포 당 50ng의 수준으로 주입하였다. 난모세포를 2 내지 3일 동안 18℃에서 인큐베이션시켜 수용체가 발현되도록 하고, 8 내지 10℃에서 저장하였다.
기준 역할을 하는 제 3전극을 욕조에 위치시키며 두개의 전극을 사용하는 "전압-클램프(voltage-clamp)" 방법에 의해 OR2 매질중에서 20℃ 내지 24℃에서 플렉시글라스(Plexigalss®) 챔버에서 전기생리적 기록을 수행하였다 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334).
모든 화합물을 인큐베이션 매질을 통해 적용시키고, 적용 기간의 종료시에 전류를 측정하였다. 10μM 농도의 AMPA를 사용하였다. 연구된 각 화합물에 대하여, AMPA 단독에 의해 유도된 전류의 강도 (5 내지 50nA)를 두 배(EC2X)로 하거나 다섯 배(EC5X)로 하는 농도를 측정하였다.
b - 결과:
본 발명의 화합물은 AMPA의 흥분 효과를 매우 현저한 정도로 증강시키며, 이의 활성은 기준 화합물의 활성보다 매우 명백하게 우수하였다.
예로써, 실시예 1의 화합물은 0.1 μM의 EC2X를 지닌다.
약학적 조성물
각각 100mg의 하기 화합물을 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬 라(formula):
N-(2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)메탄술폰아미드(실시예 1)--------100g
히드록시프로필셀룰로오스------------------------------------2g
밀 전분----------------------------------------------------10g
락토오스--------------------------------------------------100g
마그네슘 스테아레이트---------------------------------------3g
활석--------------------------------------------------------3g
본 발명에 의해 종래에 공지된 유사한 구조의 화합물의 활성보다 현저하게 우수한 AMPA 전류에 대한 약리 활성을 나타내는 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물이 수득되며, 이러한 화합물은 연령, 불안 또는 우울증 증후군, 진행성 신경변성 질환, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤 무도병, 정신분열병, 급성 신경변성 질환의 후유증, 허혈 후유증 및 간질 후유증과 관련된 기억 및 인식 장애의 치료 또는 예방을 위한 AMPA 조절제로서 사용될 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염:
    Figure 112007090159139-pat00025
    상기 식에서,
    R2는 수소 원자이고,
    Y는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6 알킬렌 사슬이거나,
    Y는
    Figure 112007090159139-pat00026
    이고,
    X는 NR5R6 또는 C(O)R9 기이며,
    여기서, R5는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 S(O)tR11기이고,
    R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기이고,
    R9는 히드록시기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시기, 또는 아미노기이고, 여기서, 상기 아미노기는 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R11은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기이고,
    t는 2이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, Y가 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 사슬임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, N-(2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)메탄술폰아미드임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염.
  7. 출발 물질로서 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 사용하여, 이를 구리(Ⅱ) 아세테이트의 존재하에서 하기 화학식(Ⅲ)의 보론산 화합물과 반응시켜서, 직접적으로 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키거나, 기호
    Figure 112007090159139-pat00020
    가 이중 결합인 경우에 금속 하이드라이드에 의해서 환원시킨 후에 화학식(I)의 화합물을 생성시키거나, X'기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 아실기의 전환에 의해서 화학식(I)의 화합물을 생성시키거나, 기호
    Figure 112007090159139-pat00029
    가 이중 결합인 경우의 금속 하이드라이드에 의한 환원 및 X'기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 아실기의 전환에 의해서 화학식(I)의 화합물을 생성시키며, 필요에 따라 화학식(Ⅰ)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 요망되는 경우 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염으로 전환시키는, 제 1 항의 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007090159139-pat00027
    Figure 112007090159139-pat00028
    Figure 112007090159139-pat00023
    상기 식에서,
    R2는 제 1 항에서 화학식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, 기호
    Figure 112007090159139-pat00024
    는 결합이 단일 또는 이중임을 의미하고,
    Z는 선형 또는 분지형 C1-C6 아실기, 기 -Y-X 또는 기 -Y-X'이고, 상기 기 -Y-X에서, X 및 Y는 제 1 항에서 화학식(Ⅰ)에 대해 정의된 바와 같고, 상기 기 -Y-X'에서, Y는 제 1 항에서 화학식(Ⅰ)에 대해 정의된 바와 같고 X'는 시아노 또는 카르복시기이다.
  8. 활성 성분으로서 제 1 항, 제 4 항 또는 제 6 항중 어느 한 항의 화합물을 하나 이상의 비활성이고 비독성인 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 노화, 불안 또는 우울증 증후군, 진행성 신경변성 질환, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤 무도병, 정신분열병, 급성 신경변성 질환의 후유증, 허혈 후유증 및 간질 후유증과 관련된 기억 및 인식 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약학적 조성물.
  9. 삭제
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