UA82182C2 - Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить - Google Patents
Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить Download PDFInfo
- Publication number
- UA82182C2 UA82182C2 UA20040604526A UA20040604526A UA82182C2 UA 82182 C2 UA82182 C2 UA 82182C2 UA 20040604526 A UA20040604526 A UA 20040604526A UA 20040604526 A UA20040604526 A UA 20040604526A UA 82182 C2 UA82182 C2 UA 82182C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- branched
- linear
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N benzothiadiazine Chemical compound C1=CC=C2C=NNSC2=C1 HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- CSHJCESYHRWFCE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-2-(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(N)(CO)C(O)=O CSHJCESYHRWFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QRKDOAWSBBGNLE-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-benzothiadiazine Chemical compound C1=CC=C2N=CNSC2=C1 QRKDOAWSBBGNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBQRODBYVNIZJU-UHFFFAOYSA-N (4-acetylphenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 OBQRODBYVNIZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-VQEHIDDOSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[13CH]=C1 WPYMKLBDIGXBTP-VQEHIDDOSA-N 0.000 description 2
- 150000007658 benzothiadiazines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJGGDZCTGBKBCK-UHFFFAOYSA-N 3-acetylphenylboronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 SJGGDZCTGBKBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRPQCFFBRDZFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 WGRPQCFFBRDZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000658 coextraction Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N guanidinium thiocyanate Chemical compound SC#N.NC(N)=N ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- MKQGTJLOHXQRMF-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylsulfonylmethylbenzene Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MKQGTJLOHXQRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до сполук формули (І):(І),де:Rявляє собою водень, галоген або алкіл,Rявляє собою водень або алкіл,Rявляє собою водень, галоген або гідрокси,А являє собою CRRабо NR,Rявляє собою водень, алкіл або циклоалкіл,Rявляє собою водень або алкіл, абоА являє собою азот і, разом з розташованою поряд -СНR-групою, утворює кільце, де m являє собою 1,2 або 3,Rявляє собою водень або галоген, Х є таким, як визначено в описі винаходу,їх ізомерів, а також їх адитивних солей.Лікарські засоби.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових похідних бензотіазину і бензотіадіазину, до способу їх приготування і 2 фармацевтичних композицій, які їх містять.
На сьогоднішній день відомо, що збуджувальні амінокислоти, особливо глутамат, відіграють ключову роль у фізіологічних процесах нейрональної пластичності і у механізмах, що лежать в основі навчання та запам'ятовування. Патофізіологічні дослідження чітко показали, що дефіцит у глутаматергічній нейротрансмісії тісно пов'язаний з розвитком хвороби Альцгеймера |Меийгозсіепсе і Віорепаміога! геміемув, 1992,16, 13-24 ; 70 Ргодгевз іп Мепгобіоіоду, 1992, 39, 517-545).
Більше того, численні роботи за останні роки продемонстрували існування підтипів збуджувальних рецепторів амінокислот і їх функціональні взаємодії |МоЇїесшаг Мешигорпагтасоіоду, 1992, 2, 15-31.
Серед таких рецепторів, АМРА (А-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонова кислота) рецептор виявляється таким рецептором, який найбільше залучений в явище фізіологічної нейрональної збуджуваності і, 72 особливо, в явища, які залучені до процесів запам'ятовування. Наприклад, було виявлено, що процес навчання пов'язаний зі зростанням у зв'язуванні АМРА зі своїм рецептором у гіпокампі, одній з ділянок мозку, головних для процесів запам'ятовування і пізнавання. Подібним чином, ноотропні агенти, такі як анірацетам, нещодавно були описані як позитивно модулюючі АМРА рецептори нейрональних клітин (Шошигпа! Мейгоспетівігу, 1992, 58, 1199-1204).
В літературі, сполуки, як мають структуру бензаміду, були описані як такі, що володіють тим же механізмом дії ії покращують процес запам'ятовування ІЗупарзе, 1993, 15, 326-329). Сполука В А 74, зокрема, являє собою найбільш активний з нових фармакологічних агентів.
Нарешті, опис (патенту ЕР 692 484| розкриває похідне бензотіадіазину, яке володіє полегшувальною активністю відносно струму АМРА, і (патентна заявка МУО 99/42456)| описує серед інших конкретні похідні с бензотіадіазину як модулятори АМРА рецепторів. ге)
Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, до яких відноситься даний винахід, крім того, що вони є новими, несподівано виявляють фармакологічну активність відносно струму АМР А, що явно є більш переважним відносно активності сполук, які мають подібні структури, описані у попередньому рівні техніки. Вони є корисними як АМРА модулятори для лікування або запобігання розладам пам'яті і пізнавання, які пов'язані з с віком, синдромами тривоги або депресії, прогресуючими нейродегенеративними захворюваннями, хворобою с
Альцгеймера, хворобою Піка, хореєю Хантінггона, шизофренією, наслідками гострих нейродегенеративних захворювань, наслідками ішемії і наслідками епілепсії. ч-
Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (1): сі
Зо со шк Св Н «
Е, в "щ7 - с а | Її « Х о "» ї С .
ОТАТ уй В. В. со і ' ко - () со
І» ко 60 де:
Ку являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкільну групу, 65 Ка являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С.-Св)алкільну групу,
Е» являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу,
А являє собою СЕК групу або МК, групу,
Ез являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу або (С-С7)циклоалкільну групу,
КЕ. являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, або
А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд -СНК з-групою, утворює кільце ,;де т являє собою 1,2 або 3, е піль т
К5 являє собою атом водню або галогену,
Х являє собою МКК, З(О)04Ка або ОК'в групу або гетероциклічну групу, де:
Ко являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу, З(О)рКе, СОКе» або с 29 Р(ООВаОВо, о
К; являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, або Кб і К7, разом з атомом азоту, який містить їх, утворюють гетероциклічну групу,
Ка, Ке і Ко, які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню; лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше атомами галогену; арил-(С 4-Св)алкільну с групу, в якій алкільна частина лінійна або розгалужена; або арильну групу, с
Кв являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу або лінійну або розгалужену (С4-Св)ацильну групу, - п і р, які можуть бути однаковими або різними, являють собою 1 або 2, сі до їх енантіомерів і діастереоізомерів, а також до їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, со повинно розумітись, що: - термін "гетероциклічна група" означає моноциклічну або біциклічну, ароматичну або неароматичну групу, яка містить від одного до чотирьох однакових або різних гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, « необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного 740 або розгалуженого (С.4-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкокси, лінійного або розгалуженого о, с (С4-Св)полігалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкоксикарбонілу, оксо, тіоксо, карбокси, лінійного
Із» або розгалуженого (Сі-Сб)ацилу, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)полігалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С 1-Св)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С -Св)алкільними групами) і (С4-Св)алкілсульфоніламіно, со - термін "арильна група", як повинно розумітись, означає моноциклічну ароматичну групу або біциклічну ко групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілу (необов'язково - заміщеного однією або більше гідроксигрупами), лінійного або розгалуженого (С--Св)алкокси, лінійного або оо 20 розгалуженого (С.4-Св)полігалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С.і-Сб)алкоксикарбонілу, оксо, тіоксо, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілтіо, карбокси, лінійного або розгалуженого (С.--Св)ацилу, лінійного або 05) розгалуженого (С.4-Св)полігалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С.4-Св)алкільними або лінійними або розгалуженими (С.--Св)ацильними групами), амінокарбонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С4і-Св)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або
ГФ! розгалуженими (С.4-Св)алкільними групами), моно- або ді--трифторметилсульфоніл)аміно, РО(ОКАХОК,) (де Ка і Кь, які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або лінійну або розгалужену ко (Сі-Св)алкільну групу), бензилокси і фенілу (необов'язково заміщених однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С-і-Св)алкілу, лінійного або 60 розгалуженого (С.4-Св)пергалоалкілу, гідрокси або лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси).
Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова бо кислота, камфорна кислота і т.д.
Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін і т.д.
Група | переважно знаходиться у положенні Б фенілу, який її в
Б нн ви
Хх містить.
Перевага віддається К.4 і Ко групам, які являють собою атоми водню. 75 Група В. переважно знаходиться у мета- або пара-положенні структури фенокси
І и
Ки х кільця, яке Її містить.
Х переважно являє собою МКК; або 5(О)0Ка групу або гетероциклічну групу. сч
Більш конкретно, група Х переважно являє собою МКК»; групу, де Ко являє собою атом водню або З(О) Ко групу і К7 являє собою атом водню, такий як, наприклад, групи МНЗОоМе, МНЗО»іРГ, МНЗО»СЕ», МН». Ге)
Переважні сполуки винаходу являють собою сполуки, де А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд -СНКз-групою, утворює кільце - ,де т являє собою (ге) ч-
ТИ Ге со 1, 2 або 3, переважно 1.
Переважні сполуки винаходу являють собою: 13-(5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)метанамін, «
ІМ-3-((5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,бензотіадіазин-7-іл)-окси|Їбензиліметансульф онамід, ші с М-(4-((5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-гаролої|2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин-7-іл)-окси|Їбензиліметансульф "з онамід. " Винахід також відноситься до способів приготування сполук формули (1).
Спосіб приготування сполук формули (І), де А являє собою МКА групу або А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд СНК» групою, утворює кільце ; (ее) чини ко - со 50 тп
І» о, ни ! де т являє собою 1, 2 або 3, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (І): (1) о КЕ, во «ЗО, МН , 60 ; (1) в чн, б5 де:
КУ являє собою лінійну або розгалужену (С 41-Св)алкоксигрупу, Ко являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С.і-Св)алкоксигрупу, яку: (а) або піддають реакції з кислотним хлоридом формули (ПП) у присутності основи, у середовищі тетрагідрофурану або ацетонітрилу:
СІСНо-(СНо)т-СНо-СОСІ ЦП) де т є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (ІМ): (М
ЕЕ
І 50,МН, ів ' з У)
Ми-сСОо-сСн.(СН,), - СН, - СІ т 1 Ге! 1 . 2 де Кі Ка» є такими, як визначено вище, яку потім циклізують у середовищі основи для одержання сполуки формули (М): сч
І о
І»у «Й сч то 1 5 ї со
Її ч з ( у ) с 3о ; | (ге) "Є « - с во;
Й де К", ЕК. і т є такими, як визначено вище, а яку необов'язково піддають відновленню, у середовищі спирту або диметилформаміду, у присутності боргідриду натрію, для одержання сполуки формули (МІ):
М оо (М) - со МН
І» ; (М) 25 ІМ М ; о 2 ю ) в 60 де КУ, К» і т є такими, як визначено вище, де сполуку формули (М) або (МІ) піддають дії триброміду бору для одержання сполуки формули (МІ): б5 о, ,0 й но тд й | "ак:
АН) . 4 , (УП) ю М ід де К» є таким, як визначено для формули (І), і т є таким, як визначено вище, (Б) або циклізують: - у присутності амідину формули (МІП): (мМ) ви-ї ; СУПІВ) сч
МН, о де Кз є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (ІХ): с (ге) гу (х) «-- ; ИХ) 3о і (ге)
КЕ МНЕ, « | - с ч» де КУ, К» і Кз є такими, як визначено вище, яку: " - або відновлюють, використовуючи металевий гідрид, для одержання сполуки формули (Х): б бо КЕ, Є т : 2 о Мн С) я : Ж із в "'"«Н СВ, 2
ГФ) де КУ, К» і Кз є такими, як визначено вище, т - або алкілують шляхом дії сильної основи у присутності алкілуючого агенту К'АХ, де К'; являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу і Х являє собою атом галогену, і потім відновлюють во для одержання сполуки формули (ХІІ): б5
(Хі)
КЕ
1 ЗО, мно ос) ' а 70 Кк 7 | Кк,
Кс 4 де КУ, К», Кз і К. є такими, як визначено вище, - у присутності альдегіду формули (ХІЇ): (х1) ю о ї (ХП)
КИ , ли
Н сч о де К» є таким, як визначено для формули (1), для одержання сполуки формули (Х), описаної вище, де сполуку формули (Х) або (ХІ) групу Кі, коли група К'» являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, с групу Ко перетворюють у гідроксигрупи со для одержання сполуки формули (ХП): «-- (хт но 5о й со а:
Ж обі «
М ; - ;» п
Е, со де Ко, Кз і К. є такими, як визначено для формули (І), де де сполуку формули (МІЇ) або (ХІІІ) піддають реакції з бороновою кислотою сполуки формули (ХІМ): - (хм) й Кк"
ПО) І з ; СХІУ) ю В(ООН), 60 й де К" являє собою ціано групу або К.КаХСО-групу як визначено для формули (І), для одержання (після необов'язкового перетворення групи К" 4, коли остання являє собою ціано групу, у
МКеК; групу як визначено для формули (І)) сполуки формули (І/а 4) або (І/а2), конкретних варіантів сполуки формули (1): б5
(ма
М) х
Кк-с Я
НА о 5О, о чи ; а/аї)) й | ц 4 де КУ, Ка; Ко, Ку, К. і Х є такими, як визначено для формули (1), (ма 2) , іх с . (8)
К,-- . "/ о 5 ; 2 сч
Х м со ' МН ; (/аз) «--
Ву М см | со )» де Кі, Ка, Ко, т і Х є такими, як визначено для формули (1), 40 . - с де сполуки формул (І/а.) і (І/а»): очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, розділяють, якщо бажано, на їх :з» ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 415 Спосіб приготування сполук формули (І), де А являє собою СК АК» групу, який відрізняється тим, що як со вихідний матеріал використовують сполуку формули (ХМ): ко (їх - '
Кк со | --50,
Те М
І і о ще; 60 де:
К являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу,
К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С -Св)алкоксигрупу, яку піддають дії хлорацетону у присутності диметилформаміду для одержання сполуки формули (ХМІ): б5
(ХМ)
ЕЕ . ті ; "50,
М ; СМ) в. у й й о о де Кі Ка» є такими, як визначено вище, яку піддають перегрупуванню у середовищі основи для одержання сполуки формули (ХМІЇ): (ХМ)
Кк туди 80, 7 ІК і ре ;(ХУП) у с 4 о с де Кі Ка» є такими, як визначено вище, с яку деадетилюють шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у середовищі бензолу у присутності надлишку етиленгліколю і каталітичної кількості р-толуолсульфонової кислоти для одержання сполуки формули -- (ХМІЇ): сі (ХМ) (ге)
В. ; що 50, й чи ; СХУПІ) З с г» КЕ, ; о со ко - де Кі Ка» є такими, як визначено вище, оо 20 яку піддають гідролізу у середовищі кислоти для одержання сполуки формули (хХіхХа): о) (Хіха) ,' вв КЕ, 5о, о | Мн ю | с (ХІХа) 60 '
ЕЕ б5 де Кі Ка» є такими, як визначено вище, атом азоту якої необов'язково, в залежності від природи групи К з, що є бажаною, захищають захисною групою і яку потім, після обробки сильною основою, обробляють сполукою формули К'3-Р" де Кз являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкільну групу або (С3-СУ)циклоалкільну групу і Р являє собою відхідну групу, для одержання, після зняття захисту атома азоту, сполуки формули (ХІХ а): (хіх а) . 70 Е ; 5 . 1 рий
Ми ' . У (хіх а)
Кк КЕ з З де КУ, К» і Кз є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХіхХа) або (ХІХ'а), представлену формулою (ХІХ): (хх) см й Кк, 5 щі
Диво,
МИ ОО СХ) сч ' о со
Ім в. - 2 с зе о со де Кі К» є такими, як визначено вище, і Кз є таким, як визначено для формули (1): - або піддають каталітичному відновленню для одержання сполуки формули (ХХ): « 0) н- я В зо ;» 1 : з ІК ві б) со ія де ь
Е о .
І де Кі Ка» є такими, як визначено вище, - або перетворюють дією гідриду у спирт, гідроксигрупу якої перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту для одержання сполуки формули (ХХІ):
Ф) ко 60 б5 г. (ХХІ)
КЕ '
І 50, ; мно о бОо) ї . 70 КЕ 2 В,
ЕЕ де К", ЕК. і Кз є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, - або піддають дії магнійорганічної сполуки К;АМОоВг, де Ку; являє собою лінійну або розгалужену (С4-Св)алкільну групу, для одержання сполуки формули (ХІХБ): (ХІХБ)
ЕЕ
! ЗО,
Й МН ; ОІХЬ) сч (8)
КС В, "В с » їі он со «-- де КУ, К», Кз і К є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХІХ Б) - або піддають каталітичному відновленню для одержання сполуки формули (ХХІ): се со (ХХ)
ЕЕ о 50, . « 40 . - я п ох в . " » й о пн І
І: КЕ, 2 що іх т 4 - со 20 де КУ, К», Кз і К. є такими, як визначено вище, - або її гідроксигрупу перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту
Із для одержання сполуки формули (ХХІЇ): (ХХ) з» І:5 5 "І
Ф, 2 й МН (ххш) 60 ; ,
ЕЕ КЕ
' В 4 ' 65 Кк 1 !
де К, КЕ», Кз і К'; є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, де сполуки формул (ХХ) - (ХХІ), групу КУ і, коли група Ко являє собою лінійну або розгалужену (С4-Св)алкоксигрупу, групу К» перетворюють у гідроксигрупи для одержання сполуки формули (ХХІМ): но Що " і ХХІМ)
МнО,о ї5 В. м З де К»о, Кз, К. і К»5 є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (ХХІМ) піддають реакції з бороновою кислотою сполуки формули (ХІМ): (ХМ) с (8)
Е" з (ХІ М) : 1 см й
В(ОН) о 2 - с де К"1 являє собою ціано групу або К.КаХС-групу як визначено для формули (1), с для одержання (після необов'язкового перетворення групи К" 4, коли остання являє собою ціано групу, у
МАК» групу як визначено для формули (І)) сполуки формули (1/5), конкретного варіанту сполук формули (1): « й Кк щ ін 1 щ х
К.-с "І: » і 2-9 50, со Х | ме їй ДВ - 50 . з (1/5) 9 В іо в Е, 4 КЕ,
Ф) ко 60 б5
(в) де КУ, Ка; Ко, Кз, Ка, Кб і Х є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (1/5) очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, розділяють, якщо бажано, на її ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять, як активний інгредієнт, сполуку формули (І) з одним або більше відповідними, інертними, нетоксичними ексципієнтами. Серед фармацевтичних С композицій відповідно до винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які прийнятні для орального, о парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, дермальні гелі, ін'єктовані препарати, питні суспензії і т.д.
Прийнятне дозування може розрізнятись в залежності від природи і складності захворювання, шляху Ге введення, віку і ваги пацієнта і знаходиться в діапазоні від 1 до 50Омг на день за одне або більше введень.
Наступні приклади демонструють даний винахід і жодним чином не обмежують його об'єму. со
Як вихідні матеріали використовують продукти, які відомі або виготовляються відповідно до відомих че способів приготування.
Структури сполук, описані у Прикладах, були визначені відповідно до звичайної спектрофотометричної с техніки (інфрачервоне випромінювання, ЯМР, мас-спектрометрія....). с
Приклад 1: 13-(5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с)(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл) метанамін гідрохлорид
Стадія А: 2,3-Дигідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,бензотіадіазин-7-ол 5,5-діоксид
Розчин ВВгз (68,75ммол) у 25мл метиленхлориду краплями додавали до розчину, охолодженого до 02с, « 27,5ммол 7-метокси-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,1-с1-(1,2,4бензотіадіазин 5,5-діоксиду у ЗБ5БОмл метиленхлориду. - с Перемішування здійснювали при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Реакційну суміш ч виливали у суміш льоду і води, і суспензію перемішували протягом ЗОхв. Осад відфільтровували, промивали -» декілька разів водою, фільтрували всмоктуванням і висушували у вакуумі для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 3002 со 111 дсежіне му в з -
Стадія В: 3-((5,5-Діоксидо-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,1-сіІ(1,2,бензотіадіазин-7-іл)окси)| бензонітрил со Суспензію, яка складається з 7,0бммол продукту, одержаного на Стадії вище, З-ціанофенілборонової кислоти
Із (11,02ммол), ацетату міді(ІІ) (11,02ммол), піридину (22,0ммол) і близько 50О0мг 4А молекулярних сит у 200мл метиленхлориду перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш розріджували шляхом додавання ще 100мл метиленхлориду і суспензію фільтрували. Фільтрат концентрували і потім вміщували прямо на колонку силікагелю, яку елюювали системою метиленхлорид/метанол 95/5. Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випаровували, і залишок додавали у невелику кількість етилового ефіру. Після відфільтровування (Ф) твердий, очікуваний продукт відновлювали у формі білого порошку. ка Точка плавлення: 229-233
Елементний мікроаналіз: 60 111 орежіне м ув 65 Стадія с. 13-(5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с)(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)метанамінгідрохлорид
112мг (2,95ммол) ГІАІН); додавали, невеликими порціями, до розчину О0,58ммол продукту, одержаного на
Стадії вище, у 20мл безводного ТГФ і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом год. Надлишок гідриду гідролізували шляхом послідовного додавання краплями 1,5мл ізопропанолу і 1,5мл насиченого водного розчину МасСі. Солі алюмінію відфільтровували і фільтрат випаровували досуха.
Залишок хроматографували на колонці силікагелю, елююючи сумішшю СНоСІЛ/ЕЮН/водн. МНаз 95/5/0,5. Після випаровування фракцій, які містять амін, додавали меренгу в ефірний НСІ. Розчин випаровували досуха і залишок повторно розчиняли у мінімальній кількості ізопропанолу. Очікуваний продукт викристалізовували і відновлювали фільтруванням. 70 Точка плавлення: 14590
Елементний мікроаналіз: 111 гежіне | ме всю 'в
Приклад 2:
М-(3-((5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(/1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|Їбензил)метансульфонамід
Метансульфоновий ангідрид (0,20ммол), розчинений у 2мл СНоСіІ», додавали краплями до розчину, охолодженого на льодяній бані, сполуки, одержаної у Прикладі 1 (0,13бммол) у тТОмл СН Сі», що містить
О,З4ммол ЕБМ. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин.
Реакційний розчин промивали водою і потім насичували Масі і сушили над М950,у. Після випаровування у вакуумі, залишок робили більш твердим шляхом порошкування в етиловому ефірі для одержання вказаного у заголовку продукту після фільтрування.
Точка плавлення: 1833-1902. см шо. й
Елементний мікроаналіз: о
Сов НУ МУ; 895
Підраховано 51,06 5,00 9,92 15,14
Знайдено 51,09 5,33 9,58 15,55 сч со
Наступні Приклади готували відповідно до методик, описаних у Прикладах 1 або 2, починаючи з відповідних вихідних матеріалів. ч-
Приклад 3: сі
ІМ-(3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,41-бензотіадіазин-7-іл)окси|Їбензиліацетамід
Зо Точка плавлення: 5820. со
Елементний мікроаналіз: 11 Ф(ежіне меуве « то 8 с ч Приклад 4: я М-(1-73-К(5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с)(1,2,4|бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл ) етил)ацетамід
Приклад 5:
М-(1-43-((5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(/1,2,бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)-1-фторетил)а (ее) цетамід з Приклад 6: 3-((5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензил ізопропіл сульфон - Приклад 7: 20 1-13-І(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,41-бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)етил ізопропіл со сульфон
Ще) Приклад 8: 1-3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)-1-фторетилізоп ропілсульфон 52 Приклад 9:
ІМ-3-((5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензилУтрифтор)метан і) сульфонамід ке Точка плавлення: 104-113260,
Елементний мікроаналіз: 60 11 (ежіне ме ви) 65 Приклад 10:
М-(1-73-К(5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с)(1,2,4|бензотіадіазин-7-іл)окси|феніліетилутрифтор
)метансульфонамід
Приклад 11:
М-(1-73-К(5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с)(1,2,4|бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)-1-фторетилу трифтор)метан-сульфонамід
Приклад 12:
ІМ-(3-((5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(1,2,бензотіадіазин-7-іл)/окси|Їбензил)-М-метилбензамід
Приклад 13:
М-(1-73-К(5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-сІ(1,2,4бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)етил)-М-метил 70 бензамід
Приклад 14:
М-(1-73-К(5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с)(1,2,4|бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)-1-фторетил)-
М-метилбензамід
Приклад 15: 7-13-(1Н-Імідазол-4-іл)уметил|фенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(1,2,бензотіадіазин 5,5-діоксид
Приклад 16: 7-13-І11-(1Н-Імідазол-4-іл)етил|фенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид
Приклад 17: 7-13-(1-Фтор-1-(1Н-імідазол-4-іллетил|фенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин 5,5-діоксид
Приклад 18:
ІМ-3-((5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,4бензотіадіазин-7-іл)уокси|Їбензиліпропан-2-сульфо намід
Точка плавлення: 112-11826. с
Елементний мікроаналіз: (8) 7 (сіні) сч
Приклад 19: 7-ІЗ-1Н-Пірол-1-ілметил)фенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-сІ(1,2,|бензотіадіазин 0 5,5-діоксид 200мг (0,58ммол) продукту, одержаного у Прикладі 71, у формі вільного аміну, і 105Мл (0,81ммол) -- 2,5-диметокситетрагідрофурану додавали до двофазної суміші 2,бмл води, 0Обмл АсОНнН і 285мл.йДЩ СМ дихлор-1,2-етану. Суміш перемішували при 8092 протягом 2 годин, дозволяли охолонути до температури со навколишнього середовища і екстрагували СНоСі». Органічну фазу промивали насиченим водним розчином Масі і сушили над Ма5О,. Очікуваний продукт очищували на колонці силікагелю (СНоСіо/гептан 75/25).
Точка плавлення: 150-15296,
Елементний мікроаналіз: « тен кв, З с
Із
Приклад 20: 15 1-4-((5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)метанамінгідрох со лорид ко Використовують ту ж методику, що і для Прикладу 1, заміщуючи З3-ціанофенілборонову кислоту на Стадії В як ізомером 4-ціанофенілборонової кислоти. Точка плавлення: 165-17296. -- Ж дерну мово то
Приклад 21: 25 М-4-((5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с111,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензил)метансульфонамід
Використовують ту ж методику, що і для Прикладу 2, починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 20. о Точка плавлення: 165-17296, ко Елементний мікроаналіз: бо 7 (сіні в)
Два енантіомери Прикладу 21 розділяли шляхом хіральної хроматографії на колонці Спігаїрак АБО Елюент: 65 СНЗСМ/ЛРТН/ОЕА 1000/2/1. Два енантіомери зазначені у Прикладах 22 і 23 в порядку, в якому їх елюювали згідно з вищезазначеними умовами.
Приклад 22:
ММ-4-((5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензил)метансульфонам ід, енантіомер 1
Елементний мікроаналіз: 7 (сіні)
Приклад 23:
ММ-4-((5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензил)метансульфонам ід, енантіомер 2
Елементний мікроаналіз: 5 7 (сіні)
Приклад 24: 20. М-(4-(5,5-Дюксидо-2,3,3За,4-тетрапдро-1Н-піроло-(2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензил)ацетамід
Використовують ту ж методику, що і для Прикладу 2, заміщуючи метансульфоновий ангідрид ацетилхлоридом і використовуючи як вихідний матеріал амін, одержаний у Прикладі 20.
Точка плавлення: 1158-1612
Елементний мікроаналіз: се тек о с
Приклад 25:
М-4-((5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензил)-2,2,2-трифтор со ацетамід ч:
Використовують ту ж методику, що і для Прикладу 2, заміщуючи метансульфоновий ангідрид трифтороцтовим ангідридом і використовуючи як вихідний матеріал амін, одержаний у Прикладі 20. сч
Точка плавлення: 136-1382С со
Елементний мікроаналіз: генів) ч 2 с Приклад 26: ; » М-13-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-сі(1,2,.41-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензил)-4-фторбензамід
Використовують ту ж методику, що і для Прикладу 2, заміщуючи метансульфоновий ангідрид хлоридом 4-фторбензоїлу і використовуючи як вихідний матеріал амін, одержаний у Прикладі 20. оо Точка плавлення: 104-1082С
Елементний мікроаналіз: ко щ генів) о со (емпірично 6 |в яв в.г,
І» Приклад 27: 7-І4-"1нН-Тетразол-5-ілметил)фенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин 5,5-діоксид
Стадія А:
ТА-((5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)ацетонітрил
ГФ) Суспензію, яка містить 1,15г (4,77ммол) 2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1-(1,2,4бензотіадіазин-7-олу 5,5-діоксид, 1,00г (6,21ммол) (|4-(ціанометил)феніл|-боронової кислоти, 1,3г (7,15ммол) ацетату мідіКІЇ), о 1,16мл (14,31ммол) піридину і близько 500мг 4А молекулярних сит у 200мл метиленхлориду, перемішували бр Протягом ночі. Реакційну суміш розріджували додаванням ще 100мл метиленхлориду і суспензію фільтрували.
Фільтрат концентрували і потім вміщували прямо на колонку силікагелю, яку елюювали системою метиленхлорид/метанол 99/1. Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випаровували, і залишок додавали у невелику кількість етилового ефіру. Після відфільтровування твердий, вказаний у заголовку продукт одержували у формі бежевого порошку. ве Точка плавлення: 156-15820
Стадія В: 0 7-І(4-(1н-Тетразол-5-ілметил)фенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-сІ(1,2,4бензотіадіазин
5,5-діоксид
Суспензію ЗО0Омг (0,844ммол) одержаного на Стадії А продукту, 16б4мг (2,53ммол) азиду натрію і 11З3мг (2,11ммол) МНАСІ у Змл ОМЕ перемішували при 11023 протягом 24 годин. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища і виливали її у 2о0мл 1М НС. Проводили екстрагування (АсОЕ», сушіння (Мо95О),) і випаровування досуха. Залишок порошкували у ЕСО і осад відфільтровували для одержання вказаного у заголовку продукту.
Точка плавлення: 209-21296
Елементний мікроаналіз: пи СНИ ИСНСЯ
Приклад 28: 3-4-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1І(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензил)-1,2,4-оксадіа зол-5(4Н)-тіон
Стадія А: 2- ТА-І(5,5-Діоксидо-2,3-дигідро- 1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)-М'-гідроксіетанімідамід 2,51мл (18,0ммол) триетиламіну додавали до розчину 1,25г (18,0ммол) гідроксиламін гідрохлориду у 4мл
ОМ5О і суспензію перемішували протягом 1Охв. Осад відфільтровували і фільтрат концентрували. 992мг (3,00ммол) продукту Стадії А Прикладу 27 додавали до фільтрату і розчин перемішували при 7593 протягом 1 години ЗОхв. Розчину давали охолонути до температури навколишнього середовища, і осад реакційної суміші заміняли, використовуючи воду. Осад відфільтровували для одержання вказаного у заголовку продукту. с
Стадія В: 3-4-(5,5-Діоксидо-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,41-бензотіадіазин-7-іл)уокси|бензил)-1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-тіон (о) 348мг (1,95ммол) 1,1'-тіокарбонілдімідазолу і потім 530Мл (3,51бммол) ДБУ додавали до суспензії одержаного на Стадії А продукту (33Омг, 0,8бммол) у вмл СНаУСМ. Реакційний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. 20мл 1М НСЇ додавали; проводили екстрагування с зо (СНЬСІ»), промивання (насиченим Масі), сушіння (МоЗО )) і випаровування досуха. Вказаний у заголовку продукт одержували у формі жовтого воску, який використовували у сирому вигляді на наступній Стадії. (ге)
Стадія С: 0/0 3-(А-І(5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензил «- 1-1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-тіон
Одержаний на Стадії В продукт (290мг, 0,68ммол) в етанолі (12мл) у присутності МавВН. (77мг, 20Зммол) «ЄМ перемішували при температурі навколишнього середовища протягом год. Додавали 1Омл 1М НОЇ і проводили со екстрагування (СНоСі»). Вказаний у заголовку продукт очищували шляхом хроматографії на колонці силікагелю (сносі./меон 99/1).
Точка плавлення: 124-1262С
Елементний мікроаналіз: « 7 тек щі
І»
Приклад 29: 15 М-(1-44-К(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)етил)метансул со ьфонамід
Кз Стадія А: 1-4-((5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)етанон -3 Суспензію, яка містить З,0г (12,48ммол) 2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1-(1,2,4бензотіадіазин-7-олу 5,5-діоксид, З,18г (18,7Зммол) (4-ацетилфеніл)боронової кислоти, 3,42г (18,82ммол) ацетату міді(І), З, ОЗмл о 50 (37,15ммол) піридину і близько 5Х00мг 4А молекулярних сит у 150мл метиленхлориду перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розріджували додаванням ще 100мл метиленхлориду і суспензію фільтрували. Фільтрат
І» концентрували і потім вміщували прямо на колонку силікагелю, яку елюювали системою СН оСідл/ацетон 99/1.
Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випаровували, і залишок додавали в етиловий ефір.
Після відфільтровування твердий, вказаний у заголовку продукт відновлювали у формі білого порошку. 59 Точка плавлення: 152-15490
ГФ) Стадія В: (1--4-І(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-тролої|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)етил)амін дні 1,65мл (5,6З3ммол) ізопропоксиду титану(М) додавали краплями до розчину 1,0г (2,80ммол) одержаного на во Стадії А продукту у 5мл 7/М аміачного метанолу. Перемішування проводили при температурі навколишнього середовища протягом ночі, додавали 424мг (11,20ммол) Мавн , і перемішування продовжували ще протягом 2год. Осад реакційної суміші здійснювали шляхом додавання води (2-Змл); білий осад відфільтровували.
Фільтрат відкладали. Сад суспендували у АСОЕЇ, перемішування проводили протягом ЗО хвилин і проводили фільтрування. Фільтрат об'єднували з першим фільтратом і продовжували виділення АсСОЕЇїЇ. Органічні фази в5 об'єднували, промивали (насиченим Масі), сушили (Мо950О),) і випаровували у вакуумі для одержання вказаного у заголовку продукту.
Стадія С.
М-(1--4-К(5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1І(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)етил)метансу льфонамід
Використовують ту ж методику, що і для Прикладу 2, використовуючи як вихідний матеріал продукт зі стадії
В вище.
Точка плавлення: 122-12726
Елементний мікроаналіз: я гетніку ві
Теоретично з Б2ив 530 950 1455.
Приклад 30: 75 М-(1-73-К(5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-сІ(1,2,4|бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)етил)метансул ьфонамід
Використовують ту ж методику, що і для Стадій А, В і С Прикладу 29, заміщуючи (4-ацетилфеніл)боронову кислоту на Стадії А (З-ацетилфеніл)бороновою кислотою.
Точка плавлення: 83-842С 20 Елементний мікроаналіз: т ерфнукмі в
Теоретично з|Б216 520 950 1455 с 29 Приклад 31: ге)
М-(4-((5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензил)-М-метилметанс ульфонамід
Суспензію, яка містить 5,74мг (3,37ммол) 2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,бензотіадіазин-7-олу 5,5-діоксид, 92бмг (4,04ммол) (4-Пметил(метил-сульфоніл)аміно|метиліфеніл)боронової кислоти, 920мг с 30 (Б. Обммол) ацетату міді(І), 817Мл (10,10ммол) піридину і близько 4г 4АА молекулярних сит у БОмл. СН Сі» с перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, промиваючи СН 5СІ2/Меон (1/1). Фільтрат коцентрували і потім вміщували прямо на коронку силікагелю, яку елюювали системою СН оСі0/МеонН 95/5. 7
Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випаровували, і залишок додавали в етиловий ефір. сі
Після відфільтровування твердий, вказаний у заголовку продукт відновлювали у формі білого порошку.
Зо Точка плавлення: 142-1442С со
Елементний мікроаналіз: 7 (сіні)
Теоретнно зу воло ло зво тн їх 8 с ч Приклад 32: я 13-(5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|Їбензил) щ диметиламін
Стадія А: Метил 3-(5,5-Діоксидо-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,1-с1І(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензоат
Використовують ту ж методику, що і для Стадії В Прикладу 1, використовуючи як вихідні матеріали сполуку, о одержану на Стадії А Прикладу 1, і (З-(метоксикарбоніл)феніл|боронову кислоту. з Точка плавлення: 2211-2149
Елементний мікроаналіз: - з генів) со
Те
Стадія В: 3-ІЗ--Аміносульфоніл)-4-(2-оксопіролідин-1-ілуфенокси|бензойна кислота
Суспензію одержаного на Стадії А продукту (1,1г, 2,55ммол) у їЗмл 1М МаонН нагрівали при 9590 до одержання розчину. Розчину давали охолонути до температури навколишнього середовища, ацилювали з 1М іФ) НОЇ ї екстрагували (СНоСі). Органічні фази об'єднували, промивали (насиченим Масі), сушили (Мо5О)) і
Го) випаровували. Залишок порошкувата у ЕБО; вказаний у заголовку продукт випадав в осад, і його відновлювали фільтруванням. 6о0 Стадія С: 3-(2,3-Дигідро-5,5-діоксидо-1Н-піроло|2,1-с|(1,2,4бензотіадіазин-7-іл)іокси|бензойна кислота
Суспензію одержаного на Стадії В продукту (850мг, 2,2бммол) у 25мл ТГФ у присутності 675Мл (4,52ммол)
ДБУ нагрівали із зворотним холодильником протягом год. Їй давали охолонути до температури навколишнього середовища і ацилювали з 1М НОСІ, і білий осад, відповідний вказаному у заголовку продукту, відфільтровували.
Елементний мікроаналіз: б5 сін мів
Стадія 0: 3-(5,5-Діоксидо-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,1-сІ(1,2,бензотіадіазин-7-іл)окси|-М,М-диметилбензамід
До суспензії одержаного на Стадії С продукту (1,40г, 3, 91ммол) у 2о0мл СНьЬСІ» додавали 2 краплі ОМЕ і потім, краплями, 684Мл (7,81ммол) оксалілхлориду, розрідженого 2мл СН»оСі». Перемішування проводили при температурі навколишнього середовища протягом 2год. ЗОхв.; проводили випаровування досуха; залишок додавали у 15мл СНьоСі»; додавали 1,1мл (7,81ммол) ЕБМ і потім 2,94мл (5,87ммол) 2М розчину диметиламіну у
ТГФ. Перемішування проводили при температурі навколишнього середовища протягом год. Реакційну суміш й о, ацилювали з 0,5М НСЇ і екстрагували (СНоСі2). Органічні фази об'єднували, промивали (насиченим Масі), сушили (Мо50),) і випаровували. Залишок порошкували у ЕБО; вказаний у заголовку продукт випадав в осад, і його відновлювали фільтруванням.
Елементний мікроаналіз: й 7 (сені мві
Стадія Е: 13-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|Їбензилідиметиламін
З,72мл (3,72ммол) 1М розчину ГіАІН,; у ТГФ додавали краплями до суспензії 57 7мг (1,49ммол) одержаного на
Стадії О продукту у 20мл ТГФ. Спостерігали, як реакційна суміш перетворюється в розчин, і перемішування проводили при температурі навколишнього середовища протягом Згод. Надлишок гідриду гідролізували шляхом додавання краплями води доти, доки не припинялось виділення газу. Суспензію перемішували протягом 1Охв., с 29 додавали 20мл води і проводили екстрагування АсОЕЇ. Органічні фази об'єднували, промивали (насиченим г) масі), сушили (Ма5О,) і випаровували, і залишок хроматографували на колонці силікагелю (СНОСІ./мМеон 95/5) для одержання вказаного у заголовку продукту.
Точка плавлення: 122920 зо Елементний мікроаналіз: с тету о - сч
Фармакологічні дослідження продуктів за даним винаходом с
Дослідження збуджувальних токів, викликаних АМРА в ооцитах Хепориз а - Спосіб:
МРНК одержували з кори головного мозку самців щурів Уу/ізіаг способом гуанідин тіоціанат/фенол/хлороформ. «
Полі (А") мРНК відділяли хроматографією на оліго-4Т целюлозі та ін'єктували при рівні 5Онг на ооцит. Ооцити інкубували протягом 2-3 днів при 182С, щоб дозволити експресію рецепторів, і потім зберігали при 8-102С. - с Проводили електрофізіологічну реєстрацію у камері РіехідіазвФ при 20-242С7 у середовищі ОК2 |У. Ехр.
Із» 7001., 1973, 184, 321-334) способом "напруга-фіксація" з використанням двох електродів, з третім електродом, розміщеним у ванні, яка служить як зразок.
Всі сполуки вводили через середовище інкубації і електричний струм вимірювали в кінці періоду введення.
АМРА використовували у концентрації ЛОММ. Для кожної досліджуваної сполуки визначали концентрацію, яка со подвоює (ЕС2Х) або збільшує у п'ять разів (ЕС5Х) силу струму, викликаного самим АМРА (від 5 до БОНА). ка Ь - Результати:
Сполуки за даним винаходом підсилюють збуджувальні ефекти АМРА до дуже значних рівнів і їх активність є - дуже переважною у порівнянні зі сполуками, на які є посилання. Сполука Прикладу 1, особливо, має значення оо 20 ЕСОІХ на рівні З3,Ь5ММ і значення ЕС5БХ на рівні 9,2ММ, сполука Прикладу 2 має значення ЕС2Х на рівні 0,35ММ і значення ЕС5БХ на рівні 2,6ММ і сполука Прикладу 21 має значення ЕС2Х на рівні О,1ММ і значення ЕС5Х на рівні і» о,56ММ.
Фармакологічна композиція: оо Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 100мг 1004 -13-К(5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло(|2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин-7-іл)окси|Їбензиліуматенсульфронамід (Приклад 2)
Ф) гідроксипропілделюлоза 24 ко пшеничний крохмаль 104 лактоза 1004 бо стеарат магнію За тальк За. в
Claims (1)
- Формула винаходу1. Сполука формули (1): і ши - "у -о т й СН (Ф), В/ АСВ, де: гл являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, Ка являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С.-Св)алкільну групу, Е» являє собою атом водню, А являє собою атом азоту і разом з розташованою поряд -СНК з-групою, утворює кільце ,де т являє собою 1, 2 або 3, -М с т (8) Ез являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу або (С-С7)циклоалкільну групу, Х являє собою МКК, З(О)0Ра або гетероциклічну групу, де: Ке являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, З(О)рК»о або СОК», с К; являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, або Кб і К7, разом з атомом азоту, який містить їх, утворює пірольну групу, со Ка, Ке і Ко, які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню; лінійну або розгалужену «-- (Сі-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше атомами галогену; арил-(С 4-Св)алкільну групу, в якій частина алкілу є лінійною або розгалуженою; або арильну групу, с п і р, які можуть бути однаковими або різними, являють собою 1 або 2, со при цьому гетероциклічна група означає імідазольну, пірольну, тетразольну або оксадіазольну групу, її енантіомери і діастереоізомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.2. Сполука формули (І) за п. 1, де група В. знаходиться. у « з ОХ 2 с Кк ИХЖЗ-В2 м ота и І» х -о положенні Ь фенілу, який її містить. - Сполука формули за будь-яким з пп. 1 або 2, де Х являє собою 6; або па групу, або со 3. с ф () б 1 або 2 х б МАК вк; або 5(О)Е. б з гетероциклічну групу.4. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1, 2 або 3, де Х являє собою МКК» групу. -й 5. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-4, де ВЕ знаходиться у мета-положенні Го! ті х Х структури феноксикільця, яке її містить.6. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-4, де І. знаходиться у пара-положенні ко у во ви структури феноксикільця, яке її містить. 65 7. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-6, де А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд -СНКз-групою, утворює кільце , де т являє собою 1, 2 або 3, переважно 1.т8. Сполука формули () за п. 1, яка являє собою 13-(5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)іметанамін, а також її адитивні солі.9. Сполука формули () за п. 1, яка являє собою ІМ-(3-((5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин-7-іл)окси|бензил)-метансульфонам 75 ід, а також її адитивні солі.10. Сполука формули () за п. 1, яка являє собою М-(4-((5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин-7-іл)окси|бензил)-метансульфонам ід, а також її адитивні солі.11. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, де А являє собою МК. групу або А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд -СНК-групою, утворює кільце , де т являє собою 1, 2 або -М ' с о т З, який відрізняється тим, що як вихідну сполуку використовують сполуку формули (І): В с Ту "«5О МН со 2 2 «-- (10), с со ЕЕ ЇМ ві 2 7 де: « К являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, - с К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С -Св)алкоксигрупу, яку: з (а) або піддають реакції з кислотним хлоридом формули (І) у присутності основи, у середовищі тетрагідрофурану або ацетонітрилу: нац . "не со СІ- СН; - (СНі) в - СН» - СОСІ (п), ко де т є таким, як визначено для формули (І), -й з одержанням сполуки формули (ІМ): о ЕЕ . й ! 5О,МчН, ! (ІМ), о , МН-СО-СН.-СН,), - СН. - СІВ. м 2 2 т 2 з 2 60 де ЕК". і Б» є такими, як визначено вище, яку потім циклізують у середовищі основи з одержанням сполуки формули (М): б5В МІ 2. ще (У І М 2 п де КУ, К» і т є такими, як визначено вище, яку необов'язково піддають відновленню, у середовищі спирту або диметилформаміду, у присутності боргідриду натрію, з одержанням сполуки формули (МІ): ВЕ те 1 5 (У), ц В! В / й 2 да сч де К", К» і т є такими, як визначено вище, с де сполуку формули (М) або (МІ) піддають дії триброміду бору «- з одержанням сполуки формули (МІЇ):о,.,0 й » но тв со о") « ' ' (УП з и ) -о ще М з 1554 ; | ) т со де К» є таким, як визначено для формули (І), і т є таким, як визначено вище, ке (Б) або циклізують: -3 - у присутності амідину формули (МІ): ЇЇ со Пе Кк; (УП), в МН, ГФ) де Кз є таким, як визначено для формули (1), Ф з одержанням сполуки формули (ІХ): в т Ка 5, Х их), в Мн к 2 З де КУ, К'» і гз є такими, як визначено вище, яку: - або відновлюють, використовуючи металевий гідрид, з одержанням сполуки формули (Х): І 1 50 ЩІ ю со з в. МН Кк, 2 де КУ, К» і Кз є такими, як визначено вище, - або алкілують шляхом дії сильної основи у присутності алкілуючого агента К'/Х, де К'; являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу і Х являє собою атом галогену, і потім відновлюють з одержанням сполуки формули (ХІІ): Е 1 ,/5О 2 ЇМ в (Хі), і те М Кк, о 2 КЕ де КЕ, Б», Ваз і К4 є такими, як визначено вище, со - у присутності альдегіду формули (ХІЇ): о т щі сч з К--С (ХП), со х де К» є таким, як визначено для формули (І), « з одержанням сполуки формули (Х), описаної вище, шщ с де у сполуці формули (Х) або (ХІ) групу К'4 ц та, коли група К'» являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, ,» групу Ко перетворюють на гідроксигрупи з одержанням сполуки формули (ХІЇЇ): но со 5О, т а а МН (ХП), (се) А І» 35 Те | КЕ, ВЕ, Ф! де Ко, Кз і К. є такими, як визначено для формули (1), з де сполуку формули (МІЇ) або (ХІІІ) піддають реакції з бороновою кислотою сполуки формули (ХІМ): В" І60 . (ХУ), вв В(ОН),де К"1 являє собою ціано групу або К.КаХС-групу як визначено для формули (І), з одержанням (після необов'язкового перетворення групи К"., коли остання являє собою ціаногрупу, у МКК»; групу як визначено для формули (І)) сполуки формули (І/аї) або (І/аг), конкретних варіантів сполуки формули (1):9 . ох зх МН (Ма,),й В. МВ, 4 де Кі, Ка, Ко, Кз, К. і Х є такими, як визначено для формули (1), 1 Ж с ! В; 76 о «о | о Х ця І МН (Іа,), сч (ге) В М - с : ) с п де Кі, Ка, Ко, т і Х є такими, як визначено для формули (І), де сполуки формул (І/а.) і (І/а») « очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, розділяють, якщо бажано, на їх ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у їх адитивні солі з - с фармацевтично прийнятною кислотою або основою. "» 12. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1 де А являє собою СК Кб групу, який відрізняється тим, що " як вихідний матеріал використовують сполуку формули (ХМ): в: со 50 ко х 2 мно (ХУ) - а ВЕ ми о де: К являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, (Ф, К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С -Св)алкоксигрупу, Го) яку піддають дії хлорацетону у присутності диметилформаміду з одержанням сполуки формули (ХМІ): 60 б5І / оті -5О0 12 М (ХУ», ЕЕ 2 то о о де Кі Ка» є такими, як визначено вище, яку піддають перегрупуванню у середовищі основи з одержанням сполуки формули (ХМІЇ): ' в В, св о, (ХУ), ; я КЕ2 . . но о сч бе де Кі К» є такими, як визначено вище, Ге) яку деадетилюють шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у середовищі бензолу у присутності надлишку етиленгліколю і каталітичної кількості р--толуолсульфонової кислоти з одержанням сполуки формули ХМ): ( Й сч ; 12 Кв ій (ХУ), сч в (ге) ВЕ оо іш - с де Кі Ка» є такими, як визначено вище, з яку піддають гідролізу у середовищі кислоти з одержанням сполуки формули (хіХа): КЕ «і 18 1 -о ще со МН о (ХіІХха)ко . : з ' со ЕЕ, з о де Кі Ка» є такими, як визначено вище, 59 атом азоту якої необов'язково, в залежності від природи групи К з, що є бажаною, захищають захисною о групою і яку потім, після обробки сильною основою, обробляють сполукою формули К'5-Р, де Кз являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкільну групу або (С3-СУ)циклоалкільну групу і Р являє ко собою відхідну групу, з одержанням, після зняття захисту атома азоту, сполуки формули (ХІХ'а) 60 б5Із ! Я80, МН , (ХІХ а), В І 24. . х КІ й о де К", К'» і К'з є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХіхХа) або (ХІХ'а), представлену формулою (ХІХ):з В. 1 50 й 2 сп, ; Й КЕ В, 2 о сч де Кі К» є такими, як визначено вище, і Кз є таким, як визначено для формули (1): (8) - або піддають каталітичному відновленню з одержанням сполуки формули (ХХ): В, сс І 5О, сч - МН (ХХ) со : з І ч- й с КЕ К, 2 со де Кі Ка» є такими, як визначено вище, - або перетворюють дією гідриду у спирт, гідроксигрупу якої перетворюють в атом галогену дією « відповідного реагенту з одержанням сполуки формули (ХХІ): шщ с В я щ 1 5О, и че й (ХХІ), (ее) 7 а м В К, як 2 ' со КЕ. ів: де К", ЕК. і Кз є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, - або піддають дії магнійорганічної сполуки К/МаоВг, де КК; являє собою лінійну або розгалужену (С4-Св)алкільну групу, 59 з одержанням сполуки формули (ХІХБ): Ф) Е о І ко) ! 2 во МН (ХІХЬ), ру Кк з К. КЕ 7 4 ОН де КУ, К», Кз і К. є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХІХ Б) - або піддають каталітичному відновленню з одержанням сполуки формули (ХХІ!Ї): І І 5! я. (ХХІ), Іл ЩІ 2 З ЕЕ 4 де КУ, К», Кз і К. є такими, як визначено вище, - або її гідроксигрупу перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту з одержанням сполуки формули (ХХІЇЇ): » В 1 50 с (ХХ), сч о КЕ КЕ ВЕ4 Е.. сч 5 со де К, КЕ», Кз і К'; є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, де сполуки формул (ХХ) - (ХХІ), групу КУ і, коли група Ко являє собою лінійну або розгалужену - (С4-Св)алкоксигрупу, групу К» перетворюють у гідроксигрупи с з одержанням сполуки формули (ХХІМ): " но 7 -50, МН (ХХХ), « | - с | «я й 2 в 3 Кк, 24 с 5 т де Ко, КУ, К, і К5 є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (ХХ/ІМ) піддають реакції з бороновою кислотою сполуки формули (ХІМ): - со " зо"; (ХІМ), зв В(ОН), (Ф, де К"1 являє собою ціаногрупу або К./КАаХсО-групу як визначено для формули (1), Го) з одержанням (після необов'язкового перетворення групи К".4, коли остання являє собою ціаногрупу, у МКеК7 групу як визначено для формули (І)) сполуки формули (1/5), конкретного варіанта сполуки формули (1): 60 б5В, х ; В, ЩО о 50, . Х | М І " сн (пло), 4 ря де КУ, Ка, Ко, Кз, Ка, Кб і Х є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (1/5) очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, розділяють, якщо бажано, на її ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.13. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-10 у поєднанні з одним або більше інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними ексципієнтами або носіями.14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-10, для застосування як лікарських засобів як АМРА модуляторів. сі 7 о Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 06, 25.03.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (ге) «-- с Зо со -с . и? со ко - со І» Ф) ко 60 б5
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA20040604526A UA82182C2 (uk) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA20040604526A UA82182C2 (uk) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA82182C2 true UA82182C2 (uk) | 2008-03-25 |
Family
ID=39817451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040604526A UA82182C2 (uk) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA82182C2 (uk) |
-
2004
- 2004-06-10 UA UA20040604526A patent/UA82182C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0164599B1 (ko) | 피리다진 유도체 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물 | |
| US7423034B2 (en) | Benzothiazine and benzothiadiazine compounds | |
| AU2005229698A1 (en) | New benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100842485B1 (ko) | 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조 방법및 이들을 함유하는 약학적 조성물 | |
| UA77737C2 (en) | Benzothiazine and benzothiadizine derivatives, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| US20100009974A1 (en) | Cycloalkylated benzothiadiazines, a process for their preparation and pharmaceutical compostions containing them | |
| UA80046C2 (en) | Thiadiazine compounds, method for obtaning thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| EP1456189B1 (fr) | Derives de benzothia(dia)zine et leur utilisation comme modulateurs ampa | |
| EP1590355A1 (fr) | Derives d azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| AU779422B2 (en) | New benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| UA82182C2 (uk) | Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить | |
| UA82183C2 (uk) | Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить | |
| NZ543359A (en) | Benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| UA78742C2 (en) | Benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical composition containing thereof |