EA007492B1 - Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents

Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDF

Info

Publication number
EA007492B1
EA007492B1 EA200400757A EA200400757A EA007492B1 EA 007492 B1 EA007492 B1 EA 007492B1 EA 200400757 A EA200400757 A EA 200400757A EA 200400757 A EA200400757 A EA 200400757A EA 007492 B1 EA007492 B1 EA 007492B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
linear
branched
group
compound
Prior art date
Application number
EA200400757A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400757A1 (ru
Inventor
Алекс Корди
Патрис Десо
Пьер Лестаж
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200400757A1 publication Critical patent/EA200400757A1/ru
Publication of EA007492B1 publication Critical patent/EA007492B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)где Rпредставляет собой арил или гетероарил,Rпредставляет собой водород, галоген или гидрокси,X представляет собой кислород или серу,Y представляет собой кислород, серу или NR, где R представляет собой водород или алкил,А представляет собой CRRили NR,Rпредставляет собой водород, алкил или циклоалкил,Rпредставляет собой водород или алкил, илиА представляет собой азот и вместе со смежной -CHR- образует кольцо, где m представляет собой 1, 2 или 3,Rпредставляет собой водород или галоген,их изомеры, а также их аддитивные соли. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензотиазина и бензотиадиазина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.
В настоящее время известно, что инициирующие аминокислоты, особенно глутамат, играют очень важную роль в физиологических процессах приспосабливаемости нейронов к воздействиям внешней среды и в механизмах, лежащих в основе обучения и памяти. Патофизиологические исследования свидетельствуют о том, что нарушение в глутаматэргической нейротрансмиссии тесно связано с развитием болезни Альцгеймера (№иго8С1епее апй ВюЪейауюга1 геу1ешз, 1992, 16, 13-24; Ргодгезз ΐη №игоЪю1оду, 1992, 39, 517-545).
Кроме того, во многих исследованиях в последние годы показано, что существуют подтипы рецепторов инициирующих аминокислот и их функциональное взаимодействие (Мо1еси1аг \еигорЬагтасо1оцу, 1992, 2, 15-31).
Среди этих рецепторов рецептор АМРА (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) в наибольшей степени вовлечен в процессы физиологической возбудимости нейронов, и в особенности в те процессы, которые связаны с запоминанием. Например, было показано, что обучаемость связана с увеличением связывания АМРА с его рецептором в гиппокампе, одном из участков головного мозга, который отвечает за процессы памяти и распознавания. Также в последнее время описаны ноотропные средства, такие как анирацетам, в качестве положительных модуляторов рецепторов АМРА нейронов (1оита1 оГ №игосйет181гу, 1992, 58, 1199-1204).
В литературе описаны соединения, имеющие бензамидную структуру, в качестве средств, имеющих такой же механизм действия и улучшающих память (8упарзе, 1993, 15, 326-329). Из этих новых фармакологических средств наиболее активным является, в частности, соединение ВА 74.
Дополнительно, в патентной заявке ЕР 692 484 описано соединение бензотиадиазина, которое способствует току, вызываемому АМРА, и в международной патентной заявке \\'О 99/42456 также описаны частные соединения бензотиадиазина в качестве модуляторов рецепторов АМРА.
Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, раскрытые в настоящем изобретении, кроме того, что являются новыми, неожиданно обнаруживают фармакологическое действие на ток, вызываемый АМРА, которое существенно выше по сравнению с соединениями, обладающими подобной структурой, описанными в уровне техники. Они являются пригодными в качестве модуляторов АМРА для лечения или предотвращения нарушений памяти и распознавания, которые связаны с возрастом, с синдромами тревоги или депрессии, с прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями, с болезнью Альцгеймера, с болезнью Пика (предстарческая органическая атрофия мозга), с хореей Хантингтона, с шизофренией, с последствиями острых нейродегенеративных заболеваний, с последствиями ишемии и с последствиями эпилепсии.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где К! представляет собой арильную или гетероарильную группу,
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
Υ представляет собой атом кислорода, атом серы или группу ΝΚ, где К представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу,
А представляет собой СК4К5 группу или NК4-группу,
К3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу или С3-С7-циклоалкильную группу,
Кд представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, или
А представляет собой атом азота и, вместе со смежной -СНК3- группой, образует кольцо где т представляет собой 1, 2 или 3,
К5 представляет собой атом водорода или атом галогена, к их изомерам и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где подразумевается, что арильная группа обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, необязательно замещенную одной или более одинаковыми или разными группами: галогеном, линейным или разветвленным С1-С6-алкилом, линейным или разветвленным С1-С6-алкокси, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкилом, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно за
- 1 007492 мещенным одной или более линейной или разветвленной СрС^алкильными группами), аминосульфонилом (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной СрС^алкильными группами), СрСб-алкилсульфониламино или фенилом (необязательно замещенным одной или более одинаковыми или разными группами: галогеном, линейным или разветвленным СрСб-алкилом, линейным или разветвленным СуСдаергалоалкилом, гидрокси или линейным или разветвленным С1-С6-алкокси), гетероарильная группа обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, содержащую один, два или три одинаковых или разных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или более одинаковыми или разными группами: галогеном, линейным или разветвленным С1-Сб-алкилом, линейным или разветвленным С1-Сб-алкокси, линейным или разветвленным С1-Сбпергалоалкилом, линейным или разветвленным С1-Сб-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной С1-Сб-алкильными группами), аминосульфонилом (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной С1-Сбалкильными группами) или С1-Сб-алкилсульфониламино.
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, камфорную кислоту и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими, гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Предпочтительной арильной группой является фенильная группа. Предпочтительной группой К2 является атом водорода.
А предпочтительно представляет собой ХКд-группу или представляет собой атом азота и, вместе со
смежной группой -СНК3-, образует кольцо , где т предпочтительно равен 1.
Υ предпочтительно представляет собой атом кислорода или атом серы. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I).
Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой ХКд-группу или А
представляет собой атом азота и вместе со смежной группой СНК3 образует кольцо , где т представляет собой 1, 2 или 3, характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)
где КД представляет собой линейную или разветвленную С1-Сб-алкоксигруппу,
К'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С1-Сб-ал коксигруппу, которое:
(а) или подвергают реакции с хлорангидридом кислоты формулы (III) в присутствии основания в среде тетрагидрофурана или ацетонитрила:
С1-СН2-(СН2)т-СН2-СОС1 где т имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (IV)
где К'1, К'2 и т имеют значения, указанные выше, которое затем циклизуют в щелочной среде, получая соединение формулы (V)
- 2 007492
где К'1, К'2 и т имеют значения, указанные выше, которое восстанавливают в спиртовой среде или среде диметилформамида в присутствии борогидрида натрия, получая соединение формулы (VI)
где К'1, К'2 и т имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции с трибромидом бора, получая соединение формулы (VII)
(VII) где т имеет значения, указанные выше, и К2 имеет значения, указанные для формулы (I), (Ь) или циклизуют:
в присутствии амидина формулы (VIII)
(VIII) где К3 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (IX)
где К'1, К'2 и К3 имеют значения, указанные выше, которое:
или восстанавливают, используя гидрид металла, получая соединение формулы (X)
(X) з
где К'1, К'2 и К3 имеют значения, указанные выше, или алкилируют путем обработки сильным основанием в присутствии алкилирующего средства К'4Х, где К'4 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу и X представляет собой атом галогена, и затем восстанавливают, получая соединение формулы (XI)
где К'1, К'2, К3 и К'4 имеют значения, указанные выше, или в присутствии альдегида формулы (XII)
К Ζ
Н (XII)
- 3 007492 где К3 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (X), описанное выше, группу К'1 и группу К'2, если она представляет собой линейную или разветвленную СгС6-алкоксигруппу, в соединении формулы (X) или (XI) превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (XIII)
Н<
(ХШ)
где К2, К3 и Кд имеют значения, указанные для формулы (I), где соединение формулы (VII) или (XIII) подвергают реакции с соединением формулы ^ГУа) где К1, X имеют значения, указанные для формулы (I), и Υ' представляет собой атом кислорода, атом серы или группу ΝΚ', где К' представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, или с соединением формулы ^ГУЬ) (Х1УЬ),
Κχ-Ν=ε=χ (χινο), где К1 и X имеют значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (^а^ или (иа2), частный случай соединений формулы (I),
«4 где X, Υ, К1, К2, К3 и Кд имеют значения, указанные для формулы (I),
ГЛ
где X, Υ, К1, К2 и т имеют значения, указанные для формулы (I), где соединения формулы (^а^ или (^а2) при необходимости очищают в соответствии с обычными способами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой СКдК5-группу, характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (XV)
ΝΗ
где К'1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу,
К'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу, которое подвергают реакции с хлорацетоном в присутствии неорганического основания в среде диметилформамида, получая соединение формулы (XVI)
К’2 о О где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, (XVI)
- 4 007492 которое подвергают перегруппировке в щелочной среде, получая соединение формулы (XVII)
где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, которое деацетилируют путем нагревания с обратным холодильником в среде бензола в присутствии избытка этиленгликоля и каталитического количества η-толуолсульфокислоты, получая соединение формулы (XVIII)
где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают гидролизу в кислой среде, получая соединение формулы (Х1Ха)
(Х1Ха)
где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, в котором, необязательно, если К3 не представляет собой атом водорода, атом азота защищают защитной группой и которое затем, после обработки сильным основанием, подвергают реакции с соединением формулы К'3-Р, где К'3 представляет собой линейную или разветвленную С1-Сб-алкильную группу или С3-С7-циклоалкильную группу и Р представляет собой уходящую группу, получая, после снятия защиты с атома азота, соединение формулы ^К'а)
(Х1Х'а) где К1, К'2 и К'3 имеют значения, указанные выше, где соединение формулы (Х1Ха) или (Х1Х'а), представленное формулой (XIX)
(XIX) где К'1 и К'2 имеют одинаковые значения и К3 имеет значения, указанные для формулы (I), или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (XX)
(XX) где К'1, К'2 и К3 имеют значения, указанные выше, или превращают в спирт путем реакции с гидридом и гидроксильную группу полученного соединения превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (XXI)
- 5 007492
где К'1, К'2 и К3 имеют значения, указанные выше, К'5 представляет собой атом галогена, или подвергают реакции с магнийорганическим соединением К'4 МдВг, где К'4 представляет собой линейную или разветвленную С1-Сб-алкильную группу, получая соединение формулы (XIXЬ)
где К'1, К'2, К3 и К'4 имеют значения, указанные выше, где соединение формулы (Х1ХЪ) или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (XXII)
где К'1, К'2, К3 и К'4 имеют значения, указанные выше, или гидроксильную группу которого превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (XXIII)
где К'1, К'2, К3 и К'4 имеют значения, указанные выше, и К'5 представляет собой атом галогена, группу К'1 и группу К'2, если она представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу, в соединениях формул (XX)-(XXΠI) превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (XXIV)
где К2, К3, Кд и К5 имеют значения, указанные для формулы (I), где соединение формулы (XXIV) подвергают реакции с соединением формулы (Х1Уа)
где К1, X имеют значения, указанные для формулы (I), и Υ' представляет собой атом кислорода, атом серы или группу \1К', где К' представляет собой линейную или разветвленную С1-Сб-алкнльную группу, или с соединением формулы (^УЪ)
Κι-Ν=Ο=Χ (Х1УЬ), где К1 и X имеют значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (^Ъ), частный случай соединений формулы (I),
- 6 007492
где X, Υ, Κι, Κ2, Κ3, Кд, Κ5 имеют значения, указанные для формулы (I), которое очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента соединение формулы (I) с одним или более подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и т.д.
Полезная дозировка может адаптироваться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения и возраста и веса пациента. Дозировка находится в пределах от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений.
Примеры, представленные далее, приведены только с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение.
Используемые исходные вещества являются известными продуктами или их получают в соответствии с известными способами.
Структуры соединений, описанных в примерах, были определены в соответствии с обычными спектрофотометрическими способами (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, массспектрометрия и т. п).
Пример 1. 5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил фенил карбонат. Стадия А. Х-[2-(аминосульфонил)-4-метоксифенил1-4-хлорбутанамид.
144 ммоль триэтиламина и затем по каплям раствор, содержащий 135 ммоль хлорангидрида 4хлорбутановой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли к раствору, содержащему 96,4 ммоль 2-амино-5-метоксибензолсульфонамида в 200 мл ТГФ. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды ТГФ выпаривали и остаток ресуспендировали в воде. После экстрагирования этилацетатом органическую фазу промывали и высушивали. После выпаривания получали требуемый продукт в виде масла.
Стадия В. 5,5-Диоксидо-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин.
Продукт, полученный на вышеописанной стадии, перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды в 320 мл водного 1н. раствора гидроксида натрия. После добавления 50 мл этилацетата и интенсивного перемешивания требуемый продукт, который выпадал в осадок, отфильтровывали, промывали и высушивали.
Стадия С. 5,5-Диоксидо-7-метокси-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин.
106,5 ммоль борогидрида натрия добавляли к суспензии, содержащей 35,5 ммоль продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 40 мл диметилформамида (ДМФА). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды реакционную смесь охлаждали и затем к вышеописанной смеси добавляли 150 мл ледяного раствора 1н. соляной кислоты. Требуемый продукт осаждали и отфильтровывали. Точка плавления: 193-198°С.
Стадия Ώ. 5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1 Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ол.
79,3 ммоль трибромида бора по каплям добавляли к суспензии, содержащей 26,7 ммоль продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 350 мл дихлорметана, выдерживая при -60°С в атмосфере азота. Температуру поддерживали в течение 1 ч и затем температуру доводили до температуры окружающей среды и перемешивали всю ночь. После охлаждения реакционной смеси на ледяной бане добавляли 100 мл воды и образованную двухфазную систему интенсивно перемешивали. Образованную таким образом суспензию фильтровали. Полученное белое твердое вещество промывали водой, эфиром и высушивали, получая требуемый продукт. Точка плавления: 237-242°С.
Стадия Е. 5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил фенил карбонат.
К суспензии, содержащей 0,83 ммоль соединения, описанного на стадии выше, в 30 мл СН2С12 добавляли 0,175 мл триэтиламина, 5 мг 4-диметиламинопиридина и по каплям 0,136 мл фенилхлорформиата, растворенного в 2 мл дихлорметана (СН2С12). После перемешивания в течение одной ночи при температуре окружающей среды раствор промывали 1н. соляной кислотой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали и выпаривали. После ресуспендирования остатка в эфире получали требуемый продукт путем фильтрации. Точка плавления: 197-198°С.
Элементный микроанализ:
- 7 007492
С Н N 8
Теоретический % 56,66 4,47 7,77 8,90
Эмпирический % 56,44 4,55 7,61 9,02
Следующие примеры осуществляли в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя подходящие исходные вещества.
Пример 2. О-(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил) О-фенил тиокарбонат.
Получали требуемый продукт путем замены фенилхлорформиата на стадии Е фенилтионохлорформиатом. Точка плавления: 252-254°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический % 54,24 4,28 7,44 17,03
Эмпирический % 53,55 5,02 7,39 17,47
Пример 3. О-(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил 8-фенил дитиокарбонат.
Получали требуемый продукт путем замены фенилхлорформиата на стадии Е фенилдитиохлорформиатом. Точка плавления: 210-214°С.
Элементный микроанализ: Н
С
Теоретический % 52,02 4,11
Эмпирический % 51,85 4,10
N8
7,1424,51
7,3624,69
Пример 4. О-(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил) О-(4хлорфенил) тиокарбонат.
Получали требуемый продукт путем замены фенилхлорформиата на стадии Е 4-хлорфенилтионолорформиатом. Точка плавления: 189-194°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8 С1
Теоретический % 49,69 3,68 6,82 15,61 8,63
Эмпирический % 49,39 3,64 7,06 16,20 9,70
Пример 5. О-(4-Этил-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил) О-фенил тиокарбонат.
Стадия А. 7-Метокси-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
В течение одной ночи перемешивали при 80°С суспензию 3,0 г 2-амино-5-метоксибензолсульфонамида в присутствии 1,31 г гидрохлорида формамидина и 2,27 мл триэтиламина в 50 мл толуола. Толуол выпаривали в вакууме. Остаток ресуспендировали в воде и осадок отфильтровывали.
Стадия В. 7-Метокси-4-этил-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
2,88 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, добавляли порциями к суспензии 9 мл ДМФА, содержащей 570 мг 60% №1Н в минеральном масле. Смесь перемешивали в течение 30 мин до получения черного раствора. К нему по каплям добавляли 929 мкл йодоэтана. Продолжали перемешивать в течение 1 ч и реакционную смесь осаждали путем добавления воды. Осадок отфильтровывали и промывали водой и затем эфиром, получая требуемый продукт.
Стадия С. 7-Метокси-4-этил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
1,19 г борогидрида натрия добавляли к суспензии 2,37 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 40 мл этанола. Смесь постепенно становилась гомогенной. После взаимодействия в течение 1 ч при температуре окружающей среды смесь охлаждали на ледяной бане и нейтрализовали путем прибавления 1н. НС1. Белый осадок перемешивали в течение 15 мин и указанный в заглавии продукт отфильтровывали.
Стадия Ό. 4-Этил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
79,3 ммоль трибромида бора по каплям добавляли к суспензии, содержащей 2 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 200 мл дихлорметана, выдерживая при -60°С в атмосфере азота. Температуру поддерживали в течение 1 ч и затем температуру доводили до температуры окружающей среды и перемешивали всю ночь. После охлаждения реакционной смеси на ледяной бане добавляли 100 мл воды и двухфазную систему интенсивно перемешивали. Образованную таким образом суспензию фильтровали. Полученное твердое вещество промывали водой, эфиром и высушивали, получая требуемый продукт. Точка плавления: 214-218°С.
Стадия Е. О-(4-Этил-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил) О-фенил тиокарбонат.
Получали требуемый продукт в соответствии с методикой, описанной на стадии Е примера 1, заменяя фенилхлорформиат фенилтионохлорформиатом. Точка плавления: 173-175°С.
Элементный микроанализ:
- 8 007492
С Н N 8
Теоретический % 52,73 4,43 7,69 17,60
Эмпирический % 52,81 4,68 7,66 17,75
Пример 6. О-(4-Этил-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил) 8-фенил дитиокарбонат.
Получали требуемый продукт в соответствии с методикой, описанной в примере 5, заменяя фенилтионохлорформиат на стадии Е фенилдитиохлорформиатом. Точка плавления: 228-232°С.
Элементный микроанализ:
Теоретический %
Эмпирический %
СН
50,504,24
50,074,09
N8
7,3625,28
7,5725,31
Пример 7. О-(4-Этил-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил) О-(4-хлорфенил)тиокарбонат.
Получали требуемый продукт в соответствии с методикой, описанной в примере 5, заменяя фенилтионохлорформиат на стадии Е 4-хлорфенилтионохлорформиатом. Точка плавления: 155-156°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8 С1
Теоретический % 48,18 3,79 7,02 16,08 8,89
Эмпирический % 48,64 3,93 6,91 16,08 8,98
Фармакологические исследования соединений по изобретению
Исследования возбуждающих токов, вызванных АМРА, на ооцитах лягушки а - Способ.
Получали мРНК из коры головного мозга самцов крыс Ш181аг при помощи способа с использованием тиоцианата гуанидина/фенола/хлороформа. Выделяли поли-(А+) мРНК путем хроматографии на олиго-йТ целлюлозе и вводили в дозе 50 нг на ооцит. Ооциты инкубировали 2-3 дня при 18°С, чтобы позволить проявиться экспрессии рецепторов, и затем хранили при 8-10°С.
Электрофизиологическую регистрацию осуществляли в камере Р1ех1§1а88® при 20-24°С в среде ОК2 (й. Ехр. Ζοο1., 1973, 184, 321-334) при помощи 2-электродного уо11аде-с1атр метода, третий электрод, помещенный в ванну, был контрольным, как описано в ссылке.
Все соединения применяли при помощи инкубационной среды и электрический ток измеряли в конце периода введения. АМРА использовали в концентрации 10 мкМ. Для каждого исследуемого соединения определяли концентрацию, которая вызывает двукратное увеличение (ЕС2Х) или пятикратное увеличение (ЕС5Х) интенсивности тока, вызванного одним АМРА (5-50 нА).
Соединения по изобретению в значительной степени усиливают возбуждающие действие АМРА, и их активность существенно выше по сравнению с активностью сравнительных соединений.
Соединение из примера 2, в частности, обеспечивает ЕС2Х при концентрации 1,8 мкМ и ЕС5Х при концентрации 9,6 мкМ.
Фармацевтическая композиция
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу 100 мг
Соединение из примера 1 100г
Гидроксипропилцеллюлоза 2г
Пшеничный крахмал 10г
Лактоза 100г
Стеарат магния 3г
Тальк 3г

Claims (9)

1. Соединения формулы (I) где К1 представляет собой арильную или гетероарильную группу,
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
Υ представляет собой атом кислорода, атом серы или группу ПК., где К представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу,
А представляет собой ПК.4-группу,
К3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу или
- 9 007492
С3-С7-циклоалкильную группу,
К4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную СгС6-алкильную группу, или где
А представляет собой атом азота и, вместе со смежной -СНК3-группой, образует кольцо т представляет собой 1, 2 или 3,
К5 представляет собой атом водорода или атом галогена, их изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где подразумевается, что арильная группа обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, необязательно замещенную одной или более одинаковыми или разными группами: галогеном, линейным или разветвленным С1-С6алкилом, линейным или разветвленным С1-С6-алкокси, линейным или разветвленным С1-С6пергалоалкилом, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной С1-С6-алкильными группами), аминосульфонилом (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной С1-С6алкильными группами), С1-С6-алкилсульфониламино или фенилом (необязательно замещенным одной или более одинаковыми или разными группами: галогеном, линейным или разветвленным С1-С6алкилом, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкилом, гидрокси или линейным или разветвленным С1-С6-алкокси), гетероарильная группа обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, содержащую один, два или три одинаковых или разных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или более одинаковыми или разными группами: галогеном, линейным или разветвленным С1-С6-алкилом, линейным или разветвленным С1-С6-алкокси, линейным или разветвленным С1-С6пергалоалкилом, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной С1-С6-алкильными группами), аминосульфонилом (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной С1-С6алкильными группами) или С1-С6-алкилсульфониламино.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых К1 представляет собой арильную группу.
3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, в которых К2 представляет собой атом водорода.
4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которых А представляет собой группу ЫКц.
5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которых А, вместе со смежной группой -СНК3-, образует кольцо К .
6. Соединения формулы (I) по п.5, в которых т представляет собой 1.
7. Способ получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) νη2 (II) где К'1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу,
К'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу, которое подвергают реакции с хлорангидридом кислоты формулы (III) в присутствии основания в среде тетрагидрофурана или ацетонитрила
С1-СН2-(СН2)т-СН2-СОС1 где т имеет значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (IV) (III»
МН-СО-СН2-(СН2)т-СН2-С1 где К'1, К'2 имеют значения, указанные выше, которое затем циклизуют в щелочной среде с получением соединения формулы (V)
- 10 007492 где К'1, К'2 и т имеют значения, указанные выше, которое восстанавливают в спиртовой среде или среде диметилформамида в присутствии борогидрида натрия, с получением соединения формулы (VI) где К'1, К'2 и т имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции с трибромидом бора, с получением соединения формулы (VII) (VII) где т имеет значения, указанные выше, и К2 имеет значения, указанные для формулы (I), которое подвергают реакции с соединением формулы ^^а) к — ¥^с—С, (Х|уа)
X где К1, X имеют значения, указанные для формулы (I), и Υ' представляет собой атом кислорода, атом серы или группу НК', где К' представляет собой линейную или разветвленную С1-Сб-алкильную группу, или с соединением формулы ^^Ь)
К1-N=С=X где К1 и X имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы Д/аД или фа2), частного случая соединений формулы (I), (XI νΚ), (Ι/а,) где X, Υ, К1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные для формулы (I), к — где X, Υ, К1, К2 и т имеют значения, указанные для формулы (I), где соединения формулы Д/аУ или Д/аг) при необходимости очищают в соответствии с обычными способами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
8. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента соединение по любому из пп.1-б в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями.
9. Фармацевтические композиции по п.8, предназначенные для применения в качестве лекарственных средств, таких как АМРА модуляторы.
EA200400757A 2001-12-21 2002-12-20 Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат EA007492B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0116620A FR2833955B1 (fr) 2001-12-21 2001-12-21 Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2002/004483 WO2003053978A1 (fr) 2001-12-21 2002-12-20 Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400757A1 EA200400757A1 (ru) 2004-10-28
EA007492B1 true EA007492B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=8870808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400757A EA007492B1 (ru) 2001-12-21 2002-12-20 Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7262189B2 (ru)
EP (1) EP1472219A1 (ru)
JP (1) JP2005518385A (ru)
KR (1) KR100586684B1 (ru)
CN (1) CN1289508C (ru)
AR (1) AR038260A1 (ru)
AU (1) AU2002364673B2 (ru)
BR (1) BR0214926A (ru)
CA (1) CA2471120A1 (ru)
EA (1) EA007492B1 (ru)
FR (1) FR2833955B1 (ru)
GE (1) GEP20063757B (ru)
HK (1) HK1071746A1 (ru)
HU (1) HUP0402583A3 (ru)
MA (1) MA27088A1 (ru)
MX (1) MXPA04005839A (ru)
NO (1) NO20042708L (ru)
NZ (1) NZ533329A (ru)
PL (1) PL370166A1 (ru)
UA (1) UA78742C2 (ru)
WO (1) WO2003053978A1 (ru)
ZA (1) ZA200404295B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2877342B1 (fr) * 2004-11-03 2007-01-26 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UY33551A (es) * 2010-08-10 2012-03-30 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterocíclico y su uso

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0692484A1 (fr) * 1994-07-12 1996-01-17 Adir Et Compagnie Nouveau dérivé de benzothiadiazine, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
WO1999042456A2 (en) * 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators
EP1176148A1 (fr) * 2000-07-28 2002-01-30 Les Laboratoires Servier Nouveaux dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0692484A1 (fr) * 1994-07-12 1996-01-17 Adir Et Compagnie Nouveau dérivé de benzothiadiazine, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
WO1999042456A2 (en) * 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators
EP1176148A1 (fr) * 2000-07-28 2002-01-30 Les Laboratoires Servier Nouveaux dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
UA78742C2 (en) 2007-04-25
ZA200404295B (en) 2005-06-01
EA200400757A1 (ru) 2004-10-28
AU2002364673A1 (en) 2003-07-09
PL370166A1 (en) 2005-05-16
CA2471120A1 (fr) 2003-07-03
BR0214926A (pt) 2004-11-30
WO2003053978A1 (fr) 2003-07-03
AR038260A1 (es) 2005-01-12
NO20042708L (no) 2004-06-28
MXPA04005839A (es) 2004-09-10
US20050065146A1 (en) 2005-03-24
CN1289508C (zh) 2006-12-13
JP2005518385A (ja) 2005-06-23
CN1606559A (zh) 2005-04-13
HUP0402583A2 (hu) 2005-03-29
FR2833955B1 (fr) 2004-01-30
KR20040073479A (ko) 2004-08-19
AU2002364673B2 (en) 2007-11-22
HUP0402583A3 (en) 2009-01-28
MA27088A1 (fr) 2004-12-20
HK1071746A1 (en) 2005-07-29
FR2833955A1 (fr) 2003-06-27
GEP20063757B (en) 2006-02-27
NZ533329A (en) 2006-10-27
EP1472219A1 (fr) 2004-11-03
US7262189B2 (en) 2007-08-28
KR100586684B1 (ko) 2006-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8236790B2 (en) Benzothiadiazepine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7268130B2 (en) Benzothiadiazine compounds
US7423034B2 (en) Benzothiazine and benzothiadiazine compounds
KR100842485B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조 방법및 이들을 함유하는 약학적 조성물
US6635635B2 (en) Benzothiadiazine compounds
US7250411B2 (en) Benzothiazine and benzothiadiazine compounds
EA007492B1 (ru) Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
US7262191B2 (en) Benzothiadiazine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU