JP2005518385A - 新規なベンゾチアジン及びベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ₁は、アリール又はヘテロアリールを表し；Ｒ₂は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表し；Ｘは、酸素又は硫黄を表し；Ｙは、酸素、硫黄又はＮＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルを表す）を表し；Ａは、ＣＲ₄Ｒ₅又はＮＲ₄を表し；Ｒ₃は、水素、アルキル又はシクロアルキルを表し；Ｒ₄は、水素又はアルキルを表すか、或いはＡは、窒素を表し、隣接する−ＣＨＲ₃−と共に、環（ａ）（ここで、ｍは、１、２又は３を表し、Ｒ₃は、水素又はハロゲンを表す）を形成する〕で示される化合物；それらの異性体及びそれらの付加塩に関する。前記化合物は、ＡＭＰＡ調節薬として、医薬として有用である。

Description

本発明は、新規なベンゾチアジン及びベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。

興奮性アミノ酸、更に具体的にはグルタメートは、現在、神経可塑性の生理学的過程、並びに学習及び記憶の根底的メカニズムにおいて非常に重要な役割を演じると認識されている。病態生理学的研究によって、グルタミン酸作動性神経伝達における欠陥が、アルツハイマー病の発現に密接に関連することが明らかに示されている（Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545）。

その上、近年の数多くの研究によって、興奮性アミノ酸レセプターサブタイプの存在及びそれらの機能的相互作用が実証されている（Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31）。

それらのレセプターのうち、ＡＭＰＡ（「α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸」）レセプターは、生理学的な神経興奮性の現象、特に記憶の過程に含まれる現象で最も関与するレセプターであると思われる。例えば学習は、記憶認識過程（mnemocognitive processes）に不可欠な大脳領域の１つ、海馬におけるＡＭＰＡのレセプターへの結合増加に関連することが示された。同様に、アニラセタムのような向知性薬が、神経細胞のＡＭＰＡレセプターを正に調節することが、極めて最近になって記載されている（Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204）。

文献において、ベンズアミド構造の化合物が同様の作用機序を有し、記憶の機能を改善すると記載されている（Synapse, 1993, 15, 326-329）。特に化合物ＢＡ７４は、それらの新規な薬理学的物質のうちで最も活性がある。

最後に、特許明細書ＥＰ６９２４８４は、ＡＭＰＡフラックス（flux）の促進作用を有するベンゾチアジアジン化合物を記載し、特許出願ＷＯ９９／４２４５６は、とりわけ、ＡＭＰＡレセプターの調節薬として多数のベンゾチアジアジン化合物を記載する。

本発明の主題を形成するベンゾチアジン及びベンゾチアジアジン化合物は、新規であることに加えて、意外にも先行技術文献に記載された類似構造の化合物よりも明らかに優れた、ＡＭＰＡフラックス（flux）に関する薬理学的活性を示す。それらは、年齢、不安又は抑うつ症候群、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、急性神経変性疾患の後遺症、虚血の後遺症及びてんかんの後遺症に関連する記憶認知障害の治療又は予防においてＡＭＰＡ調節薬として有用である。

本発明は、より具体的には、
式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ₁は、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｒ₂は、水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を表し、
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ基（ここで、Ｒは、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す）を表し、
Ａは、ＣＲ₄Ｒ₅基又はＮＲ₄基を表し、
Ｒ₃は、水素原子、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基又は（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基を表し、
Ｒ₄は、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表すか、或いは
Ａは、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ₃−基と一緒になって、下記式：

（式中、ｍは、１、２又は３を表す）で示される環を形成し、
Ｒ₅は、水素原子又はハロゲン原子を表す〕で示される化合物、
それらの異性体、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのそれらの付加塩
（ここで、
「アリール基」は、芳香族単環式基又は二環式基（環の少なくとも１個が芳香性である）を意味し、ハロゲン、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルハロアルキル、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（１個以上の直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されている）、アミノスルホニル（１個以上の直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されている）、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニルアミノ又はフェニル（ハロゲン、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルハロアルキル、ヒドロキシ、又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシの１個以上の同一又は異なる基で場合により置換されている）の１個以上の同一又は異なる基で場合により置換されていることが理解され、
「ヘテロアリール基」は、芳香族単環式基又は二環式基（環の少なくとも１個が芳香性である）を意味し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、ハロゲン、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルハロアルキル、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（１個以上の直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されている）、アミノスルホニル（１個以上の直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されている）又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニルアミノの１個以上の同一又は異なる基で場合により置換されていることが理解される）に関する。

薬学的に許容されうる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができるが、これらに限定するものではない。

薬学的に許容されうる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。

好ましいアリール基は、フェニル基である。

好ましいＲ₂基は、水素原子である。

Ａは、好ましくは、ＮＲ₄基を表すか又は窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ₃−基と一緒になって、下記式：

（式中、ｍは、好ましくは１という数である）で示される環を形成する。

Ｙは、好ましくは、酸素原子又は硫黄原子を表す。

本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。

Ａが、ＮＲ₄基を表すか、又はＡが、窒素原子を表し、隣接するＣＨＲ₃基と一緒になって、下記式：

（式中、ｍは、１、２又は３を表す）で示される環を形成する、式（Ｉ）の化合物の調製方法は、出発原料として式（II）：

（式中、
Ｒ′₁は、直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表し、
Ｒ′₂は、水素原子、ハロゲン原子、又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
それを
（ａ）テトラヒドロフラン又はアセトニトリル媒体中、塩基の存在下で式（III）：
Ｃｌ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_m−ＣＨ₂−ＣＯＣｌ （III)
（式中、ｍは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される酸塩化物と反応させて、式（IV）：

（式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びｍは、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
次にそれを塩基性媒体中で環化して、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びｍは、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
それをアルコール又はジメチルホルミアミド媒体中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元して、式（VI）：

（式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びｍは、上記で定義されたとおりである）で示される化合物得て、
それを三臭化ホウ素と作用させて、式（VII）：

（式中、ｍは、上記で定義されたとおりであり、そしてＲ₂は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得るか、或いは
（ｂ）式（VIII）：

（式中、Ｒ₃は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示されるアミジンの存在下で環化して、式（IX）：

（式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びＲ₃は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
それを
金属水素化物によって還元して、式（Ｘ）：

（式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びＲ₃は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得るか、若しくは
アルキル化剤：Ｒ′₄Ｘ（ここで、Ｒ′₄は、直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表し、そしてＸは、ハロゲン原子を表す）の存在下、強塩基の作用によってアルキル化し、次に還元して、式（XI）：

（式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂、Ｒ₃及びＲ′₄は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得る、のいずれかを行うか、又は
式（XII）：

（式中、Ｒ₃は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示されるアルデヒドの存在下で環化して、上記式（Ｘ）の化合物を得て、
式（Ｘ）又は（XI）の化合物の基Ｒ′₁及び基Ｒ′₂が、直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表す場合、それらをヒドロキシ基に変換して、式（XIII）：

（式中、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得る、のいずれかを行い、
式（VII）又は（XIII）の化合物を、
式（XIVa）：

（式中、Ｒ₁、Ｘは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、そしてＹ′は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ′基（ここでＲ′は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す）を表す）で示される化合物と反応させるか、又は
式（XIVb）：
Ｒ₁−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ (XIVb）
（式中、Ｒ₁及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特別な例である式（I/a₁）又は式（I/a₂）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂及びｍは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
式（I/a₁）又は式（I/a₂）の化合物を、必要であれば、従来の精製技術に従って精製し、場合により、従来の分離技術に従って異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする。

Ａが、ＣＲ₄Ｒ₅基を表す式（Ｉ）の化合物の調製方法は、出発原料として式（XV）：

（式中、
Ｒ′₁は、直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表し、
Ｒ′₂は、水素原子、ハロゲン原子又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
それを、ジメチルホルムアミド媒体中、ミネラルベースの存在下でクロロアセトンと作用させて、式（XVI）：

（式中、Ｒ′₁及びＲ′₂は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
それを、塩基性媒体中で転位反応に付して、式（XVII）：

（式中、Ｒ′₁及びＲ′₂は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
それを、ベンゼン媒体中、過剰のエチレングリコール及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で加熱還流によって脱アセチル化して、式（XVIII）：

（式中、Ｒ′₁及びＲ′₂は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
それを、酸性媒体中で加水分解して、式（XIXａ）：

（式中、Ｒ′₁及びＲ′₂は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得るが、
場合により、Ｒ₃が、水素原子以外の場合、窒素原子を、保護基により保護し、次にそれを、強塩基で処理した後、式：Ｒ′₃−Ｐ（式中、Ｒ′₃は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、又は（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基を表し、そしてＰは、脱離基を表す）で示される化合物で処理して、
窒素原子を脱保護した後、式（XIX′ａ）：

（式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びＲ₃′は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
式（XIX）：

（式中、Ｒ′₁及びＲ′₂は、同一の意味を有し、そしてＲ₃は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で表される式（XIXａ）又は（XIX′ａ）で示される化合物を、
接触還元して、式（XX）：

（式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びＲ₃は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得るか、又は
水素化物の作用によってアルコール中で変換して、得られた化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXI）：

（式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びＲ₃は、上記で定義されたとおりであり、Ｒ′₅は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を得るか、又は
有機マグネシウム化合物：Ｒ′₄ＭｇＢｒ（ここで、Ｒ′₄は、直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す）と作用させて、式（XIXｂ）：

（式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂、Ｒ₃及びＲ′₄は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
式（XIXｂ）の化合物を
接触還元して、式（XXII）：

（式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂、Ｒ₃及びＲ′₄は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得るか、若しくは
式（XIXｂ）の化合物のヒドロキシ基を、適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXIII）：

（式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂、Ｒ₃及びＲ′₄は、上記で定義されたとおりであり、そしてＲ′₅は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を得る、のいずれかを行い、
式（XX）〜（XXIII）の化合物の基Ｒ′₁及び基Ｒ′₂が、直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表す場合、それらをヒドロキシ基に変換して、式（XXIV）：

（式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
式（XXIV）で示される化合物を、式（XIVa）：

（式中、Ｒ₁、Ｘは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、そしてＹ′は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ′基（ここで、Ｒ′は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表す）を表す）で示される化合物と反応させるか、又は
式（XIVb）：
Ｒ₁―Ｎ＝Ｃ＝Ｘ (XIVb）
（式中、Ｒ₁及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（I/b）：

（式中、Ｘ、Ｙ，Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
それを、必要であれば、従来の精製技術に従って精製し、場合により、従来の分離技術に従って異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とする。

本発明は、また、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を、１種以上の適切で不活性かつ非毒性の賦形剤と共に含む医薬組成物にも及ぶ。本発明の医薬組成物としては、更に具体的に経口、非経口（静脈内若しくは皮下）又は経鼻投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル（dermal gels）、注射用製剤、飲用懸濁剤などを挙げることができる。

用いられる投与量は、障害の性質及び重症度、投与経路、並びに患者の年齢及び体重に応じて適合させることができる。投薬量の範囲は、１回以上の投与で、１日当たり１〜５００mgである。

以下の実施例は、本明細書を説明するが、本発明をいかようにも限定するものではない。

用いられる出発原料は、公知の生成物、又は公知の手順によって調製される生成物である。

実施例に記載された化合物の構造は、慣例的な分光光度法（赤外、ＮＭＲ、質量分析など）によって決定した。

実施例１：５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチジアジン−７−イルフェニルカルボナート
工程Ａ：Ｎ−〔２−（アミノスフルホニル）−４−メトキシフェニル〕−４−クロロブタンアミド
トリエチルアミン１４４mmol、次に滴下により、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ml中に４−クロロブタン酸クロリド１３５mmolを含有する溶液を、ＴＨＦ２００ml中に２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド９６．４mmolを含有する溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水に取った。酢酸エチルで抽出した後、有機相を洗浄し、乾燥させた。蒸発させた後、目的生成物を油状物の形態で得た。

工程Ｂ：５，５−ジオキソ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン
上記工程で得られた生成物を、１N水酸化ナトリウム水溶液３２０ml中、周囲温度で一晩撹拌した。酢酸エチル５０mlを加えた後、激しく撹拌し、沈殿した目的生成物を濾取し、すすぎ、乾燥させた。

工程Ｃ：５，５−ジオキシド−７−メトキシ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン
水素化ホウ素ナトリウム １０６．５mmolを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０ml中に上記工程で得えられた生成物３５．５mmolを含有する懸濁液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、次に上記混合物に１N塩酸の氷冷溶液１５０mlを加えた。目的生成物を沈殿させ、濾取した。
融点：１９３〜１９８℃

工程Ｄ：５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール
三臭化ホウ素７９．３mmolを、ジクロロメタン３５０ml中に上記工程で得られた生成物２６．７mmolを含有し、−６０℃、窒素下で維持した懸濁液に滴加した。この温度を１時間維持し、次に全体を周囲温度に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却した後、水１００mlを加え、形成された二相系を激しく撹拌した。そのようにして形成された懸濁液を濾過した。得られた白色の固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥させ、目的生成物を得た。
融点：２３７〜２４２℃

工程Ｅ：５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチジアジン−７−イルフェニルカルボナート
トリエチルアミン０．１７５ml、４−ジメチルアミノピリジン５mg、及び滴下により、ジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）２mlに溶解したクロロギ酸フェニル０．１３６mlを、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ３０ml中に上記工程で記載された化合物０．８３mmolを含有する懸濁液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、溶液を１N塩酸、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテルに取り、濾過により目的生成物を得た。

下記の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例１に記載の手順に従って得た。

実施例２：Ｏ−（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）Ｏ−フェニルチオカルボナート
工程Ｅでクロロギ酸フェニルをチオノクロロギ酸フェニルに代えて、目的生成物を得た。

実施例３：Ｏ−（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）Ｓ−フェニルジチオカルボナート
工程Ｅでクロロギ酸フェニルをジチオクロロギ酸フェニルに代えて、目的生成物を得た。

実施例４：Ｏ−（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）Ｏ−（４−クロロフェニル）チオカルボナート
工程Ｅでクロロギ酸フェニルをチオノクロロギ酸４−クロロフェニルに代えて、目的生成物を得た。

実施例５：Ｏ−（４−エチル−１，１−ジオキシドー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）Ｏ−フェニルチオカルボナート
工程Ａ：７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
ホルムアミジン塩酸塩１．３１ｇ及びトリエチルアミン２．２７mlの存在下、トルエン５０ml中の２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド３．０ｇの懸濁液を８０℃で一晩撹拌した。トルエンを真空下で蒸発させた。残渣を水に取り、沈殿物を濾取した。

工程Ｂ：７−メトキシ−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
上記工程で得られた生成物２．８８ｇを、ミネラルベース中６０％ＮａＨ ５７０mgを含有するＤＭＦ ９mlの懸濁液に、一部ずつ加えた。混合物を、黒色の溶液が得られるまで３０分間撹拌した。次にヨードエタン９２９μlをそれに滴加した。撹拌を１時間続け、水を加えて反応混合物を沈殿させた。沈殿物を濾取し、水、次にエーテルですすいで、目的生成物を得た。

工程Ｃ：７−メトキシ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
水素化ホウ素ナトリウム１．１９ｇを、エタノール４０ml中の上記工程の生成物２．３７ｇの懸濁液に加えた。混合物を徐々に均質にした。周囲温度で１時間反応させた後、混合物を氷浴で冷却し、１N ＨＣｌを加えて中和した。白色の沈殿物を１５分間撹拌し、標記生成物を濾取した。

工程Ｄ：４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
三臭化ホウ素７９．３mmolを、ジクロロメタン２００ml中の上記工程で得られた生成物２ｇを含有し、−６０℃窒素下で維持した懸濁液に滴加した。この温度を１時間維持し、次に全体を周囲温度に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却した後、水１００mlを加え、二相系を激しく撹拌した。そのようにして形成された懸濁液を濾過した。得られた固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥させて、目的生成物を得た。

工程Ｅ：Ｏ−（４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）Ｏ−フェニルチオカルボナート
クロロギ酸フェニルをチオノクロロギ酸フェニルに代え、実施例１の工程Ｅに記載の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例６：Ｏ−（４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）Ｓ−フェニルジチオカルボナート
工程Ｅでチオノクロロギ酸フェニルをジチオクロロギ酸フェニルに代え、実施例５に記載の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例７：Ｏ−（４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）Ｏ−（４−クロロフェニル）チオカルボナート
工程Ｅでチオノクロロギ酸フェニルをチオノクロロギ酸４−クロロフェニルに代え、実施例５に記載の手順に従って、目的生成物を得た。

本発明の生成物の薬理学的試験
Xenopus卵母細胞におけるＡＭＰＡ誘発興奮性フラックスの試験
ａ−方法：
ｍＲＮＡを、グアニジニウムチオシアナート／フェノール／クロロホルム法により、雄Wistarラットの大脳皮質から調製した。poly−（Ａ⁺）ｍＲＮＡを、oligo-dTセルロールのクロマトグラフィーにより単離し、卵母細胞１つ当たり５０ngの量を注入した。卵母細胞を１８℃で２〜３日間放置、インキュベートして、レセプターを発現させ、次に８〜１０℃で保存した。

電気生理学的記録を、２電極「電位固定」法（第３の電極は基準とするために、浴中に置いた）により、ＯＲ２媒体中、Plexiglass（登録商標）チャンバーにおいて２０〜２４℃で実施した（J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334）。

全ての化合物を、インキュベーション媒体を介して投与し、電流を投与期間の終了時に測定した。ＡＭＰＡは、１０μMの濃度で使用した。試験したそれぞれの化合物において、ＡＭＰＡ単独（５〜５０nA）により誘発される、電流強度を２倍（ＥＣ２Ｘ）にする、又は５倍（ＥＣ５Ｘ）にする濃度を測定した。

ｂ−結果：
本発明の化合物は、ＡＭＰＡの興奮性作用を相当に増強し、その活性は、参照化合物よりも明らかに極めて優れていた。

特に実施例２の化合物は、１．８μMでＥＣ２Ｘ及び９．６μMでＥＣ５Ｘを有した。

医薬組成物
それぞれ１００mgの用量を含む錠剤１０００錠を調製する処方
実施例１の化合物 １００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ

Claims (10)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   〔式中、
   Ｒ₁は、アリール又はヘテロアリール基を表し、
   Ｒ₂は、水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を表し、
   Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
   Ｙは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ基（ここで、Ｒは、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す）を表し、
   Ａは、ＣＲ₄Ｒ₅基又はＮＲ₄基を表し、
   Ｒ₃は、水素原子、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基又は（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基を表し、
   Ｒ₄は、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表すか、或いは
   Ａは、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ₃−基と一緒になって、下記式：
   

   

   
   （式中、ｍは、１、２又は３を表す）で示される環を形成し、
   Ｒ₅は、水素原子又はハロゲン原子を表す〕
   で示される化合物、それらの異性体、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのそれらの付加塩
   （ここで、
   「アリール基」は、芳香族単環式基又は二環式基（その環の少なくとも１個が芳香性である）を意味し、ハロゲン、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルハロアルキル、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（１個以上の直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されている）、アミノスルホニル（１個以上の直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されている）、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニルアミノ又はフェニル（ハロゲン、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルハロアルキル、ヒドロキシ、又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシの１個以上の同一又は異なる基で場合により置換されている）の１個以上の同一又は異なる基で場合により置換されていることが理解され、
   「ヘテロアリール基」は、芳香族単環式基又は二環式基（その環の少なくとも１個が芳香性である）を意味し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、ハロゲン、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルハロアルキル、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（１個以上の直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されている）、アミノスルホニル（１個以上の直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されている）又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニルアミノの１個以上の同一又は異なる基で場合により置換されていることが理解される）。
2. Ｒ₁が、アリール基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
3. Ｒ₂が、水素原子を表す、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
4. Ａが、ＮＲ₄基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ａが、隣接する−ＣＨＲ₃−基と一緒になって、下記式：
   

   

   
   で示される環を形成する、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
6. ｍが、１という数を表す、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
7. Ａが、ＮＲ₄基を表すか、又はＡが、窒素原子を表し、隣接するＣＨＲ₃基と一緒になって、下記式：
   

   

   
   （式中、ｍは、１、２又は３を表す）で示される環を形成する、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、出発原料として式（II）：
   

   

   
   （式中、
   Ｒ′₁は、直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表し、
   Ｒ′₂は、水素原子、ハロゲン原子、又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
   それを
   （ａ）テトラヒドロフラン又はアセトニトリル媒体中、塩基の存在下で式（III）：
   Ｃｌ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_m−ＣＨ₂−ＣＯＣｌ （III)
   （式中、ｍは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される酸塩化物と反応させて、式（IV）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁及びＲ′₂は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
   次にそれを塩基性媒体中で環化して、式（Ｖ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びｍは、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
   それをアルコール又はジメチルホルムアミド媒体中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元して、式（VI）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びｍは、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
   それを三臭化ホウ素に作用させ、式（VII）：
   

   

   
   （式中、ｍは、上記で定義されたとおりであり、そしてＲ₂は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得るか、或いは
   （ｂ）式（VIII）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₃は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示されるアミジンの存在下で環化して、式（IX）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びＲ₃は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
   それを
   金属水素化物により還元して、式（Ｘ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びＲ₃は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得るか、若しくは
   アルキル化剤：Ｒ′₄Ｘ（ここで、Ｒ′₄は、直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表し、そしてＸは、ハロゲン原子を表す）の存在下、強塩基の作用によりアルキル化し、次に還元して、式（XI）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂、Ｒ₃及びＲ′₄は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得る、のいずれかを行うか、又は
   式（XII）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₃は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示されるアルデヒドの存在下で環化して、上記式（Ｘ）の化合物を得て、
   式（Ｘ）又は（XI）の化合物の基Ｒ′₁及び基Ｒ′₂が、直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表す場合、それらをヒドロキシ基に変換して、式（XIII）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得る、のいずれかを行い、
   式（VII）又は（XIII）の化合物を、
   式（XIVa）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₁、Ｘは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、そしてＹ′は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ′基（ここでＲ′は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す）を表す）で示される化合物と反応させるか、又は
   式（XIVb）：
   Ｒ₁−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ (XIVb）
   （式中、Ｒ₁、Ｙ及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特別な例である式（I/a₁）又は式（I/a₂）：
   

   

   
   （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）、
   

   

   
   （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂及びｍは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
   式（I/a₁）又は式（I/a₂）の化合物を、必要であれば、従来の精製技術に従って精製し、場合により、従来の分離技術に従って異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
8. Ａが、ＣＲ₄Ｒ₅基を表す式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、出発原料として式（XV）：
   

   

   
   （式中、
   Ｒ′₁は、直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表し、
   Ｒ′₂は、水素原子、ハロゲン原子又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
   それを、ジメチルホルムアミドの存在下、クロロアセトンと作用させ、式（XVI）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁及びＲ′₂は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
   それを、塩基性媒体中で転位反応させて、式（XVII）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁及びＲ′₂は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
   それを、ベンゼン媒体中、過剰のエチレングリコール及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で加熱還流によって脱アセチル化して、式（XVIII）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁及びＲ′₂は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
   それを、酸性媒体中で加水分解して、式（XIXａ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁及びＲ′₂は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得るが、
   場合により、Ｒ₃が、水素原子以外の場合、窒素原子を、保護基により保護し、次にそれを、強塩基で処理した後、式：Ｒ′₃−Ｐ
   （式中、Ｒ′₃は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、又は（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基を表し、そしてＰは、脱離基を表す）で示される化合物で処理して、
   窒素原子を脱保護した後、式（XIX′ａ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びＲ₃′は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
   式（XIX）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁及びＲ′₂は、同一の意味を有し、そしてＲ₃は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で表される式（XIXａ）又は（XIX′ａ）で示される化合物を、
   接触還元して、式（XX）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びＲ₃は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得るか、又は
   水素化物の作用によりアルコール中で変換して、得られた化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によりハロゲン原子に変換して、式（XXI）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂及びＲ₃は、上記で定義されたとおりであり、Ｒ′₅は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を得るか、又は
   有機マグネシウム化合物：Ｒ′₄ＭｇＢｒ（ここで、Ｒ′₄は、直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す）を作用させて、式（XIXｂ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂、Ｒ₃及びＲ′₄は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
   式（XIXｂ）の化合物を
   接触還元して、式（XXII）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂、Ｒ₃及びＲ′₄は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を得るか、若しくは
   式（XIXｂ）の化合物のヒドロキシ基を、適切な試薬の作用によりハロゲン原子に変換して、式（XXIII）：
   

   

   
   （式中、Ｒ′₁、Ｒ′₂、Ｒ₃及びＲ′₄は、上記で定義されたとおりであり、そしてＲ′₅は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を得る、のいずれかを行い、
   式（XX）〜（XXIII）の化合物の基Ｒ′₁及び基Ｒ′₂が、直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表す場合、それらをヒドロキシ基に変換して、式（XXIV）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
   式（XXIV）で示される化合物を、式（XIVa）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₁、Ｘは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、そしてＹ′は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ′基（ここで、Ｒ′は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表す）を表す）で示される化合物と反応させるか、又は
   式（XIVb）：
   Ｒ₁―Ｎ＝Ｃ＝Ｘ (XIVb）
   （式中、Ｒ₁及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（I/b）：
   

   

   
   （式中、Ｘ、Ｙ，Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、
   それを、必要であれば、従来の精製技術に従って精製し、場合により、従来の分離技術に従って異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とする方法。
9. 活性成分として請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容されうる不活性で非毒性の賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
10. ＡＭＰＡ調節薬のような医薬としての使用のための、活性成分として請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を含む、請求項９記載の医薬組成物。