UA78742C2 - Benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA78742C2 UA78742C2 UA20040706009A UA20040706009A UA78742C2 UA 78742 C2 UA78742 C2 UA 78742C2 UA 20040706009 A UA20040706009 A UA 20040706009A UA 20040706009 A UA20040706009 A UA 20040706009A UA 78742 C2 UA78742 C2 UA 78742C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- linear
- branched
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000007658 benzothiadiazines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OJKONCJPCULNOW-DYVFJYSZSA-N 5-chloro-2-fluoro-4-[(1s,2r)-2-(2-methylpyrazol-3-yl)cyclohexyl]oxy-n-pyrimidin-4-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CN1N=CC=C1[C@@H]1[C@@H](OC=2C(=CC(=C(F)C=2)S(=O)(=O)NC=2N=CN=CC=2)Cl)CCCC1 OJKONCJPCULNOW-DYVFJYSZSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- DSUQOTGCKDGCEZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(N)C(S(N)(=O)=O)=C1 DSUQOTGCKDGCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N benzothiadiazine Chemical compound C1=CC=C2C=NNSC2=C1 HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXAGXXIWINHQJQ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)methanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JXAGXXIWINHQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNBYGFLPZIUSMH-UHFFFAOYSA-N (4-ethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1lambda6,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy-phenoxymethanethione Chemical compound C=1C=C2N(CC)CNS(=O)(=O)C2=CC=1OC(=S)OC1=CC=CC=C1 RNBYGFLPZIUSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 1-(3a-hydroxy-7-methoxy-1,2,4,8b-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2NC3(O)N(C(C)=O)CCC3C2=C1 AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFCOPLTCYOVKD-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-ol Chemical compound OC1=CC=C2N(CC)CNS(=O)(=O)C2=C1 DVFCOPLTCYOVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQLOMTSUVHLJIC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methyl-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound CN1C=NS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 NQLOMTSUVHLJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMODAGHLFPNMTC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methyl-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound CN1CNS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 NMODAGHLFPNMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGLAAJMVBSRKU-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound N1C=NS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 FOGLAAJMVBSRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101000985278 Escherichia coli 5-carboxymethyl-2-hydroxymuconate Delta-isomerase Proteins 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100040448 Leukocyte cell-derived chemotaxin 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N aminomethylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.NC=N NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N guanidinium thiocyanate Chemical compound SC#N.NC(N)=N ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- HBEFYGYBMKPNSZ-UHFFFAOYSA-N s-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=O)SC1=CC=CC=C1 HBEFYGYBMKPNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових похідних бензотіазину і бензотіадіазину, до способу їх приготування і 2 фармацевтичних композицій, які їх містять.
На сьогоднішній день відомо, що збуджувальні амінокислоти, особливо глутамат, відіграють ключову роль у фізіологічних процесах нейрональної пластичності і у механізмах, що лежать в основі навчання та запам'ятовування. Патофізіологічні дослідження чітко показали, що дефіцит у глутаматергічній нейротрансмісії тісно пов'язаний з розвитком хвороби Альцгеймера |Меийгозсіепсе і Віорепаміога! геміемув, 1992, 16, 13-24; 70 Ргодгевз іп Мепгобіоіоду, 1992, 39, 517-545).
Більше того, численні роботи за останні роки продемонстрували існування підтипів збуджувальних рецепторів амінокислот і їх функціональні взаємодії |Моіїесціаг Меигорпагтасоїіоду, 1992,2, 15-31.
Серед таких рецепторів, АМРА (о-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонова кислота) рецептор виявляється таким рецептором, який найбільше залучений в явище фізіологічної нейрональної збудженості і, т особливо, в явища, які залучені до процесів запам'ятовування. Наприклад, було виявлено, що процес навчання пов'язаний зі зростанням у зв'язуванні АМРА зі своїм рецептором у гіпокампі, одній з ділянок мозку, головних для процесів запам'ятовування і пізнавання. Подібним чином, ноотропні агенти, такі як анірацетам, нещодавно були описані як позитивно модулюючі АМРА рецептори нейрональних клітин (Шошигпа! Мейгоспетівігу, 1992, 58, 1199-1204).
В літературі, сполуки, як мають структуру бензаміду, були описані як такі, що володіють тим же механізмом дії і покращують процес запам'ятовування ІЗупарзе, 1993, 15, 326-329). Сполука ВА 74, зокрема, являє собою найбільш активний з нових фармакологічних агентів.
Нарешті, (опис патенту ЕР 692 484)| розкриває похідне бензотіадіазину, яке володіє безпосередньою активністю відносно струму АМРА, і (патентна заявка МУО 99/42456)| описує серед інших конкретні похідні с 29 бензотіадіазину як модулятори АМРА рецепторів. Ге)
Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, до яких відноситься даний винахід, крім того, що вони є новими, несподівано виявляють фармакологічну активність відносно струму АМРА, що явно є більш переважним відносно активності сполук, які мають подібні структури, описані у попередньому рівні техніки. Вони є корисними як АМРА модулятори для лікування або запобігання розладам пам'яті і пізнавання, які пов'язані з сч віком, синдромами тривоги або депресії, прогресуючими нейродегенеративними захворюваннями, хворобою «І
Альцгеймера, хворобою Піка, хореєю Хантінггона, шизофренією, наслідками гострих нейродегенеративних захворювань, наслідками ішемії і наслідками епілепсії. -
Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (1): о о о () і - « в/ А ж ші с З ;» де:
Ку являє собою арил або гетероарильну групу,
Е» являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу, -І Х являє собою атом кисню або атом сірки,
М являє собою атом кисню, атом сірки або МК групу, де К являє собою атом водню або лінійну або со розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, -І А являє собою СЕК групу або МК, групу,
Ез являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу або (С-С7)циклоалкільну групу, е КЕ. являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С4-Св)алкільну групу, або
Кк» А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд -СНКз-групою, утворює кільце де т являє собою 1, 2 або 3, ч--і
ГФ) К5 являє собою атом водню або галогену, т до їх ізомерів і їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, повинно розумітись, що: - термін "арильна група", як повинно розумітись, означає ароматичну моноциклічну групу або біциклічну 60 групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С4-Св)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С4-Св)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С.--Св)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше 62 дінійними або розгалуженими (С.--Св)алкільними групами), (С.--Св)алкілсульфоніламіно або /фенілу
(необов'язково заміщеного однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.4-Се)пергалоалкілу, гідрокси або лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкокси), - термін "гетероарильна група" означає ароматичну моноциклічну або біциклічну групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми, вибрані з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, 7/0 Нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С 1-Сб)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С4-Св)алкільними групами) або (С.4-Св)алкілсульфоніламіно.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова /5 Кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота і т.д.
Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін і т.д.
Переважна арильна група являє собою фенільну групу.
Переважна К» група являє собою атом водню.
А переважно являє собою МЕ ; групу або являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд -СМКз-групою, утворює кільце ; де т переважно являє собою 1. - с о
У переважно являє собою атом кисню або атом сірки.
Винахід також відноситься до способу приготування сполук формули (1).
Спосіб приготування сполук формули (І), де А являє собою МК ; групу або А являє собою атом азоту і, сч зо разом з розташованою поряд СНК» групою, утворює кільце , де т являє собою 1, 2 або 3, який -і г « відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (І): со зо це пе Що и
Є
Е; н, « де: ші с К являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, » К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С -Св)алкоксигрупу, яку: (а) або піддають реакції з кислотним хлоридом формули (ІП) у присутності основи, у середовищі тетрагідрофурану або ацетонітрилу: -і сі (1) ее) - сн СНІ - Ех - СОС -і де т є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (ІМ): щ» е . (М й КА оовену в сидк сн,- с 2 (Ф) де КК", К» і т є такими, як визначено вище, ка яку потім циклізують в основному середовищі для одержання сполуки формули (М):
У
6о о о що
В рі 1 т б5 Кк : і.
де КУ, К» і т є такими, як визначено вище, яку піддають відновленню, у середовищі спирту або диметилформаміду, у присутності боргідриду натрію, для одержання сполуки формули (МІ): и: шо ' Я
Кк, 5 ве
Кк де КУ, КК». і т є такими, як визначено вище, яку піддають дії триброміду бору для одержання сполуки формули (МІ): (М)
Ні о, ум с де т є таким, як визначено вище, о (Б) або циклізують: - у присутності амідину формули (МІП): (МІ) сч в-ї «
Ми, м де К» є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (ІХ): со м. у й (хх)
КС 2 еЕ н ші 2 с "з де К, К» і Кз є такими, як визначено вище, " яку: - або відновлюють, використовуючи металевий гідрид, для одержання сполуки формули (Х): ш- ' со
В о х і. ' і г ц їз в Е,
Ко) де К, К і Кз є такими, як визначено вище, - або алкілують шляхом дії сильної основи у присутності алкілуючого агенту К'АХ, де К'; являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу і Х являє собою атом галогену, і потім відновлюють о для одержання сполуки формули (ХІІ): ко ЕЕ (хх) 1 1 1
ІА й, . в б5 де КУ,К», Ез і К'; є такими, як визначено вище, або - у присутності альдегіду формули (ХІЇ):
шо) й
В; ї
Н де К» є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (Х), описаної вище, групу КУ і групу Ко, коли вона являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкоксигрупу, сполуку яких 7/0 формул (Х) або (ХІ) перетворюють у гідроксигрупи для одержання сполуки формули (ХІЇЇ): по (хі 1
Хо де Ко, Кз і К. є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (МІЇ) або (ХІЇЇ) піддають реакції - зі сполукою формули (ХіМа) о (ХіМа) вртун-ес сч х о) де Ку, Х є такими, як визначено для формули (І), і У являє собою атом кисню, атом сірки або МК групу, де К' являє собою лінійну або розгалужену (С.-Св)алкільну групу, с зо - або зі сполукою формули (ХІМБ) « ви -месСях т- . с де К. і Х є такими, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (1/а.) або (І/аг), конкретних варіантів сполук формули (1): ї- ву то, 5О, (Мал)
Х « ші с в Ї з К, 15 де Х, У, Ку, Ко, Кз і К. є такими, як визначено для формули (1), їв. врту-о, 8р, (аг) (ее) х -І -о» в;
Ко) ї- де Х, У, Ку, Ко і т є такими, як визначено для формули (1), де сполуки формул (1/а.) і (І/а»): якщо необхідно, очищують відповідно до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють, на їх (Ф) ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у їх адитивні солі з ка фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Спосіб приготування сполук формули (І), де А являє собою СК АК» групу, який відрізняється тим, що як во вихідний матеріал використовують сполуку формули (ХМ): б5
1 (ХУ)
Кк і щі
Е
В 1 о де:
К являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу,
К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С -Св)алкоксигрупу, яку піддають дії хлорацетону у присутності мінеральної основи у середовищі диметилформаміді для одержання сполуки формули (ХМІ): , (ХМ) ке, БО
Гі в. у 1 о а де Кі К» є такими, як визначено вище, яку піддають перегрупуванню в основному середовищі для одержання сполуки формули (ХМІЇ): сч
Е (ХМ) Ге)
Врач и Во, кЕ с зо 1 "но З бр ч- де Кі К» є такими, як визначено вище, яку деацетилюють шляхом нагрівання у зворотному холодильнику у середовищі бензолу у присутності г) з5 надлишку етиленгліколю і каталітичної кількості р-толуолсульфонової кислоти для одержання сполуки формули їч- (ХМІЇ): 1 - (ХМ)
Кк, « - с ' . Кк 2 мч й ч/ , - де Кі К» є такими, як визначено вище, яку піддають гідролізу у середовищі кислоти для одержання сполуки формули (хХіхХа): (ее)
ХіХа -1 т (ХіХа) і о, щ»
Ко) '
Кк 7 а
ГФ) де Кі К» є такими, як визначено вище, кю атом азоту якої необов'язково, коли К з є іншим, ніж атом водню, захищають захисною групою і яку потім, після обробки сильною основою, обробляють сполукою формули К'5-Р, де К'з являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкільну групу або (С3-СУ)циклоалкільну групу і Р являє 60 собою відхідну групу, для одержання, після зняття захисту атома азоту, сполуки формули (ХІХ'а) б5
' (ХІХа)
Ек, 50, .
КЕ 2 о де КУ, К» і Кз є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХіхХа) або (ХІХ'а), представлену формулою (ХІХ): її (їхю 5О,
Ю ті Кк, о де Кі К» є мають такі ж значення, і Кз є таким, як визначено для формули (1): - або піддають каталітичному відновленню для одержання сполуки формули (ХХ): (хх) ' н (8) ку Кк, де Кі К» є такими, як визначено вище, Ге або перетворюють у спирт дією гідриду, гідроксигрупу якого перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту для одержання сполуки формули (ХХІ): М ча т (ХХІ)
В 1 ф с м. і
Я з
Кк, « де Кі К» є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, не) с - або піддають дії магнійорганічної сполуки КАМоВг, де Ку; являє собою лінійну або розгалужену з» (С4-Св)алкільну групу, для одержання сполуки формули (ХІХБ): т (ХІХБ) ' -І (ее) вк - у ля їз 50 де КУ, К» і К; є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХІХЬ)
ІК) - або піддають каталітичному відновленню для одержання сполуки формули (ХХІ):
В (ХХІ) 1 !
Ф) іме) Кк Кк, ' бо Кк 4 де К, К» і К; є такими, як визначено вище, - або її гідроксигрупу перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту для одержання сполуки формули (ХХІЇ): б5
І: (ХХІ) і 50, ч "
Кк в ї, 4 І.
ЕЕ. де К, К» і К; є такими, як визначено вище, і К'є5 являє собою атом галогену, групу К' і групу Ко, коли вона 70 являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Сб)алкоксигрупу, сполуки формул (ХХ)-(ХХІЇІ) яких перетворюють у гідроксигрупи для одержання сполуки формули (ХХІМ): но. (ххМ)
І КОХ
2о Кв, де Ко, К, і К5 є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (ХХІМ) піддають реакції - зі сполукою формули (ХіМа) (ХМа) с сові кі чи В о х де Ку, Х є такими, як визначено для формули (І), і М" являє собою атом кисню, атом сірки або МЕ" групу, с де К! являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, ч - або зі сполукою формули (ХІМБ) ча ві-МесСжх (хМБ) со
Зо де Кі. і Х є такими, як визначено для формули (1), в. для одержання сполуки формули (1/5), конкретного варіанту сполуки формули (1): - ІЬ впро з що «
МН в с ху В; в п де Х, ХУ, К., Ко, Кз, Ку, Кв є такими, як визначено для формули (І), яку очищують, якщо необхідно, відповідно -І до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють на її ізомери відповідно до звичайної техніки со розділення і перетворюють, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. -І Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять, як активний інгредієнт, сполуку ї» 50 формули (І) з одним або більше відповідними інертними, нетоксичними ексципієнтами. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які прийнятні для орального,
Кк» парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, дермальні гелі, ін'єктовані препарати, питні суспензії і т.д.
Прийнятне дозування може розрізнятись в залежності від природи і складності захворювання, шляху о введення, віку і ваги пацієнта. Дозування знаходиться в діапазоні від 1 до 500 мг на день за одне або більше введень. ко Наступні приклади демонструють даний винахід і жодним чином не обмежують його об'єму.
Як вихідні матеріали використовують продукти, які відомі або виготовляються відповідно до відомих бо способів приготування.
Структури сполук, описані у Прикладах, були визначені відповідно до звичайної спектрофотометричної техніки (інфрачервоне випромінювання, ЯМР, мас-спектрометрія ...).
Приклад 1: 5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(1,2,41-бензотіадіазин-7-іл феніл карбонат
Стадія А: М-(2--(Аміносульфоніл)-4-метоксифеніл-4-хлорбутанамід 65 144ммол триетиламіну і потім, краплями, розчин, який містить 135ммол 4-хлорбутанового кислотного хлориду в ЗОмл тетрагідрофурану (ТГФ) додають до розчину, який містить 96б4ммол
2-аміно-5-метоксибензолсульфонаміду в 200мл ТГФ. Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища ТГФ випаровують і залишок додають у воду. Після екстрагування етилацетатом, органічну фазу промивають і висушують. Після випаровування очікуваний продукт одержують у формі олії.
Стадія В: 5,5-Діоксо-7-метокси-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,1-с|(1,2,41-бензотіадіазин
Продукт, одержаний на попередній Стадії, перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища в 320мл водного 1М розчину гідроксиду натрію. Після додавання 5Омл етилацетату і енергійного перемішування очікуваний продукт, який випав в осад, відфільтровують, промивають і висушують.
Стадія С: 5,5-Діоксидо-7-метокси-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,41бензотіадіазин 70 106,5ммол боргідриду натрію додають до суспензії, яка містить 3З5,5ммол продукту, одержаного на попередній Стадії, в 40мл диметилформаміду (ДМФ). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш охолоджують і потім 75О0мл замороженого розчину 1М хлористоводневої кислоти додають до вищезазначеної суміші. Очікуваний продукт випадає в осад і його відфільтровують.
Точка плавлення: 193-19820
Стадія 0: 5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-ол 79,З3ммол триброміду бору додають краплями до суспензії, яка містить 26,7ммол продукту, одержаного на попередній Стадії, у ЗбОмл дихлорметану, який підтримують при -602С під азотом. Температуру підтримують протягом однієї години і потім все повертають до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Після охолодження реакційної суміші на льодяній бані додають 100 мл води і сформовану двофазну систему енергійно перемішують. Суспензію, сформовану таким чином, фільтрують. Одержану білу тверду речовину промивають водою, ефіром, і висушують, одержуючи очікуваний продукт.
Точка плавлення: 237-24296
Стадія Е: 5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл феніл карбонат Ге 0,175мл триетиламіну, 5мг 4-диметиламінопіридину і, краплями, О,1З3бмл феніл хлорформіату, розчиненого у о 2мл дихлорметану (СНоСІ»), додають до суспензії, яка містить 0.83 ммол сполуки, описаної на попередній
Стадії, у ЗОмл СНоСІіІ». Після перемішування протягом однієї ночі при температурі навколишнього середовища, розчин промивають 1М хлористоводневою кислотою і потім насиченим розчином хлориду натрію, висушують і випаровують. Після додавання залишку в ефір очікуваний продукт одержують фільтруванням. Ге
Точка плавлення: 197-19820 «
Елементний мікроаналіз: ча с он м 5
Фо теоретично 56,66 4,47 7,77 8,90 со 3Б Чо емпірично 56,44 4,55 7,61 9,02 у
Наступні Приклади були одержані відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, використовуючи відповідні вихідні матеріали.
Приклад 2: О-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7 -іл) О-феніл « тіокарбонат з с Очікуваний продукт одержують за допомогою заміщення феніл хлорформіату на Стадії Е феніл . тіонхлорформіатом. и? Точка плавлення: 252-25420
Елементний мікроаналіз: -І с нм 5
Фо теоретично 54,24 4,28 7,44 17,03 бо Фо емпірично 53,55 5,02 7,39 17,47
Приклад З: О-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-сІ(1,2,4бензотіадіазин-7 -іл) З-феніл т» дитіокарбонат
КЗ Очікуваний продукт одержують за допомогою заміщення феніл хлорформіату на Стадії Е феніл дитіохлорформіатом.
Точка плавлення: 210-21426
Елементний мікроаналіз:
ГФ) снм в ко Фо теоретично 52,02 4,11 7,14 24,51
Фо емпірично 51,85 4,10 7,36 24,69 60 Приклад 4: О-(5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,бензотіадіазин-7-іл. О-(4-хлорфеніл) тіокарбонат
Очікуваний продукт одержують за допомогою заміщення феніл хлорформіату на Стадії Е 4-хлорфеніл тіонхлорформіатом.
Точка плавлення: 189-19492С бо Елементний мікроаналіз:
с нм в С
Фо теоретично 49,69 3,68 6,82 15,61 8,63
Фо емпірично 49,39 3,64 7,02 16,20 9,70
Приклад 5: О-(4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл О-феніл тіокарбонат
Стадія А: 7-Метокси-4Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид
Суспензію З3,0г 2-аміно-5-метоксибензол-сульфонаміду перемішують протягом однієї ночі при 802 у /0 присутності 1,31г формамідин гідрохлориду і 2,27мл триетиламіну в 5Омл толуолу. Толуол випаровують у вакуумі. Залишок додають у воду і осад відфільтровують.
Стадія В: 7-Метокси-4-метил-4Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид 2,88г продукту, одержаного на попередній Стадії, додають порціями до суспензії Умл ДМФ, яка містить 57Омг 6095 Ман в мінеральному маслі. Суміш перемішують протягом ЗОхв., поки не одержують чорний розчин. 929Мл 75 йодоетану потім додають краплями. Перемішування продовжують протягом 1 год. і реакційну суміш осаджують за допомогою додавання води. Осад відфільтровують і промивають водою і потім ефіром, щоб одержати очікуваний продукт.
Стадія С: 7-Метокси-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид 1,19г боргідриду натрію додають до суспензії 2,37г продукту попередній Стадії у 40мл етанолу. Суміш поступово стає однорідною. Після реакції протягом год. при температурі навколишнього середовища суміш охолоджують на льодяній бані і нейтралізують додаванням 1М НОСІ. Білий осад перемішують протягом 15Ххв. і вказаний у заголовку продукт відфільтровують.
Стадія 0: 4-Етил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-ол 1,1-діоксид 79,З3ммол триброміду бору додають краплями до суспензії, яка містить 2г продукту, одержаного на ря попередній Стадії, у 200мл дихлорметану, який підтримують при -602С під азотом. Температуру підтримують см протягом однієї години і потім все повертають до температури навколишнього середовища і перемішують (о) протягом ночі. Після охолодження реакційної суміші на льодяній бані додають 100мл води і двофазну систему енергійно перемішують. Суспензію, сформовану таким чином, фільтрують. Одержану тверду речовину промивають водою, ефіром, і висушують, одержуючи очікуваний продукт. сч
Точка плавлення: 214-2189260
Стадія Е: О-(4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл) О-феніл тіокарбонат -
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії Е Прикладу 1, заміщуючи феніл їм- хлорформіат феніл тіонхлорформіатом.
Точка плавлення: 173-17590 со
Елементний мікроаналіз: ч- с нм 5
Фо теоретично 52,73 4,43 7,69 17,60
Фо емпірично 52,81 4,68 7,66 17,75 « 70 Приклад 6; О-(4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл) З-феніл дитіокарбонат н- с Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної для Прикладу 5, заміщуючи феніл :з» тіонхлорформіат на Стадії Е феніл дитіохлорформіатом.
Точка плавлення: 228-23226
Елементний мікроаналіз: с нм 5 (Фе) Фо теоретично 50,50 4,24 7,36 25,28 -1 Фо емпірично 50,07 4,09 7,57 25,31 ї» 20 Приклад 7: О-(4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл) О-(4-хлорфеніл) тіокарбонат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної для Прикладу 5, заміщуючи феніл їз тіонхлорформіат на Стадії Е 4-хлорфеніл тіонхлорформіатом.
Точка плавлення: 155-15692С
Елементний мікроаналіз:
Ге) с нм в С
Фо теоретично 48,18 3,79 7,02 16,08 8,89 о Фо емпірично 48,64 3,93 6,91 16,08 8,98 60 Фармакологічні дослідження продуктів за даним винаходом
Дослідження збуджувальних токів, викликаних АМРА в ооцитах Хепориз а - Спосіб:
МРНИК одержують з кори головного мозку чоловічих щурів МУївіаг способом гуанідин тіоціанат/фенол/хлороформ. Полі (А") мРНК відділяли хроматографією на оліго-4Т целюлозі та ін'єктують в бо кількості БОнг на ооцит. Ооцити залишають інкубуватись протягом 2-3 днів при 182, щоб дозволити вираження рецепторів, і потім зберігають при 8-10.
Проводять електрофізіологічну реєстрацію у камері Рієхідіазе У при 20-246С у середовищі ОВ2 |). Ехр. 7001., 1973, 184, 321-334) способом "напруга-фіксація" з використанням двох електродів, з третім електродом, розміщеним у ванні, яка служить як зразок.
Всі сполуки вводять через середовище інкубації і електричний струм вимірюють в кінці періоду введення.
АМРА використовують у концентрації ТОММ. Для кожної досліджуваної сполуки визначають концентрацію, яка подвоює (ЕС2Х) або збільшує у п'ять разів (ЕС5Х) силу струму, викликаного самим АМРА (від 5 до Б5ОНА).
Ь - Результати:
Сполуки за даним винаходом підсилюють збуджувальні ефекти АМРА до дуже значних рівнів і їх активність є дуже переважною у порівнянні зі сполуками, на які є посилання. Сполука Прикладу 2, особливо, має значення
ЕС2ОХ на рівні 1,8ММ і значення ЕС5БХ на рівні 9,6ММ.
Фармакологічна композиція
Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 100мг сполука Прикладу 1 100г гідроксипропілделюлоза 2г пшеничний крохмаль 1ог лактоза 1бог стеарат магнію Зг тальк Зг зв
Claims (9)
1. Сполуки формули (1):
С й. щі зо НВ ШЗО- 0 й й Н ій ! ня щі к-т « Її й ; Ан є
Кк. пт - ї- їх: с ' де: « Ку являє собою арил або гетероарильну групу, 2 с Е» являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу, Х являє собою атом кисню або атом сірки, :з» М являє собою атом кисню, атом сірки або МЕ-групу, де К являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, А являє собою СК Е»5групу або МЕгдгрупу, -І Ез являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу або (С-С7)циклоалкільну групу,
КЕ. являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С4-Св)алкільну групу, або со А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд -СНКз-групою, -І утворює кільце де т являє собою 1, 2 або 3, їз м Ко) . о Кь являє собою атом водню або галогену, їх ізомери і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, де повинно розумітись, що: - термін "арильна група", як повинно розумітись, означає ароматичну моноциклічну групу або біциклічну бо групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.4-Се)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С4-Св)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С.--Св)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше 65 лінійними або розгалуженими (С-і-Сбв)алкільними групами), (Сі-Св)алкілсульфоніламіно або /фенілу (необов'язково заміщеного однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.4-Се)пергалоалкілу, гідрокси або лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкокси), - термін "гетероарильна група" означає ароматичну моноциклічну або біциклічну групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми, вибрані з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С 4-Св)алкільними 7/0 Групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С4-Св)алкільними групами) або (С.4-Св)алкілсульфоніламіно.
2. Сполуки формули (І) за п. 1, які відрізняються тим, що К; являє собою арильну групу.
3. Сполуки формули (І) за пп. 1 або 2, які відрізняються тим, що Ко являє собою атом водню.
4. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що А являє собою МКалгрупу.
5. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що А, разом з розташованою поряд -СНКз-групою, утворює кільце . - 5 М
6. Сполуки формули (І) за п. 5, які відрізняються тим, що т являє собою 1.
7. Спосіб одержання сполук формули (І), де А являє собою МК лгрупу або А являє собою атом азоту і, разом с з розташованою поряд -СНКз-групою, утворює о кільце де т являє собою 1, 2 або 3, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал - -- М с « ' - використовують сполуку формули (І): г о) ' (1) зб м.
1 5. в в в! МН. ! - с т :з» де: К являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С -Св)алкоксигрупу, -1 яку: (а) або піддають реакції з кислотним хлоридом формули (ІП) у присутності основи, у середовищі (ее) тетрагідрофурану або ацетонітрилу: -1 СІ-СН.А(«СНо)-СНо-СОСІ, (ПІ) де т є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (ІМ): їх Е" (М) " о МН - сен ОН НО, І іме) де: де Кі К» є такими, як визначено вище, яку потім циклізують в основному середовищі з одержанням сполуки 6о формули (М): б5 о о о ' й й . К 2 - М є М 10 2 ' т де К", Ко і т є такими, як визначено вище, яку піддають відновленню, у середовищі спирту або диметилформаміду, у присутності боргідриду натрію, з одержанням сполуки формули (МІ): ' й й . К Шо 20 Ку МН ! М Кк 2 ' с 25 т (8) де Ку, К» і т є такими, як визначено вище, яку піддають дії триброміду бору з одержанням сполуки формули (МІ): з о а (МІ) с но в й З
М. й - МН со і - М Кк, т ' « ші с де т є таким, як визначено вище, (Б) або циклізують: з -1) у присутності амідину формули (МІ): МН (МИ) Й -І ---ї я у (ее) Щ МН. о. 1» 50 де К» є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (ІХ):
в. (х) Ко) 59 ше чо в Ф) МН І ' ко Кк 2 де де КУ, К» і Кз є такими, як визначено вище, яку: 60 - або відновлюють, використовуючи металевий гідрид, з одержанням сполуки формули (Х): б5 в. (о) о Шо Н ; МІ А. ' '
КЕ. ге де К, К і Кз є такими, як визначено вище, - або алкілують шляхом дії сильної основи у присутності алкілуючого агента КАХ, де Ку; являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу і Х являє собою атом галогену, і потім відновлюють з одержанням сполуки формули (ХІІ): ' (ХІ) Кк 1 о ЗМ щ я ' ' Е и сч де К, К»2, Ез і К; є такими, як визначено вище, або о -2) у присутності альдегіду формули (ХІЇ): а (ХІ) / й -6-тт в --ї «І
НЕ. в де К» є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (Х), описаної вище, с сполуки формул (Х) або (ХІ), їч- в яких групу К'. і групу Ко, коли вона являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкоксигрупу, перетворюють у гідроксигрупи з одержанням сполуки формули (ХІЇЇ): на (ХІІ) 50, « І М щ - -
з . в. ' - Кк, со де К»о, Кз і ГЕ. є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (МІЇ) або (ХІІІ) піддають реакції -І - зі сполукою формули (ХіІМа) о НИ (ХІМа) т» 0 КЙ- - 71 - - Сх -- .Дс Е 4 ' 22 де Ку, Х є такими, як визначено для формули (І), і У являє собою атом кисню, атом сірки або МК групу, Ге! де К' являє собою лінійну або розгалужену (С.-Св)алкільну групу, - або зі сполукою формули (ХІМ) де ві-М- СХ, (ХІМ) де К. і Х є такими, як визначено для формули (І), 60 з одержанням сполуки формули (І/а.) або (І/а»), конкретних варіантів сполук формули (1): б5
І/а
Кк. - й 7 - Я ЄЯ2е Є Ха о (Мах) Ше Інших Х Ж в. | К, Кк, де Х, У, Ку, Ко, Кз і К. є такими, як визначено для формули (1),
к.- х----- о в (маг) о Ї ща чн Хх т М о т ' де Х, У, Ку, Ко і т є такими, як визначено для формули (1), де сполуки формул (І/ах) і (І/аг): якщо необхідно, очищують відповідно до звичайної техніки очищення, сч необов'язково розділяють на їх ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. і)
8. Спосіб одержання сполук формули (І), де А являє собою СК АК»5групу, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (ХМ): ! (ХУ) к ! п 50; « мн м с ' Кк 7 ' ч- де: К являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, « К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С -Сб)алкоксигрупу, яку піддають - дії хлорацетону у присутності диметилформаміду з одержанням сполуки формули : 70 дії і ф і ф (ХМ) с Е" (ХМ) "» 1 5 м -І со . Й ' о -І їх 20 де КУ і Ко є такими, як визначено вище, яку піддають перегрупуванню в основному середовищі з Кз одержанням сполуки формули (ХМ): ' (ХМІЇ) Кк, я 9; | Мн Ф) й іме) ' еЕ З ' бо но о де Кі К» є такими, як визначено вище, яку деадетилюють шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у середовищі бензолу у присутності надлишку етиленгліколю і каталітичної кількості п-толуолсульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (ХМ): б5
' (ХМІ) к, я Й | Мн ! й Ж; осо у де Кі Ко» є такими, як визначено вище, яку піддають гідролізу у середовищі кислоти з одержанням сполуки формули (ХіІхХа): ' (ХІХа) Кк 1 ЗО; Мн ' Кк 2 ' о де Кі К» є такими, як визначено вище, атом азоту якої необов'язково, коли К з є іншим, ніж атом водню, захищають захисною групою і яку потім, після обробки сильною основою, обробляють сполукою формули К'з3-Р, с де Кз являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу або (С3-С7)циклоалкільну групу і Р являє о собою відхідну групу, з одержанням, після зняття захисту атома азоту, сполуки формули (ХІХ'а) ' (ХІХ а) КК є 9 сч Мн « І - Е Кк, 2 ' с о м. де К, К» і Кз є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХіХа) або (ХІХ'а), представлену формулою (ХІХ): ' (ХІХ) « КК є | о; - с | Мн 2» : ту Кз 2 ' і о со де Кі К» є мають такі ж значення, і Кз є таким, як визначено для формули (1): -І - або піддають каталітичному відновленню з одержанням сполуки формули (ХХ): ' (ХХ) їз К. ЗО; Ко) Ї Мн о 7 ' ГІ де Кі К» є такими, як визначено вище, - або перетворюють у спирт дією гідриду, гідроксигрупу якого перетворюють на атом галогену дією во відповідного реагенту з одержанням сполуки формули (ХХІ): б5
' (ХХІ)
КК. я | Мн в ' З . , ' Кк ні де Кі К» є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, - або піддають дії магнійорганічної сполуки КАМоВг, де Ку; являє собою лінійну або розгалужену (С4-Св)алкільну групу, з одержанням сполуки формули (ХІХБ): ' (ХІХБ) Кк 1 с. 9; Мн ' о . , к, он де КУ, К» і К; є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХІХЬ) сч - або піддають каталітичному відновленню з одержанням сполуки формули (ХХІ!Ї): - (ХХІ) і) ! 5 9; Мн сч в « ' З . , Кк 54 Фо 4 і - де КК, К» і К'; є такими, як визначено вище, - або її гідроксигрупу перетворюють на атом галогену дією відповідного реагенту з одержанням сполуки формули (ХХІЇ!): « Е" (ХХІ) 7 о, о) що | чн . и? в ' З щ 45. КК, , І І со Кк 4 Кк 5 де К, К» і К; є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, групу К' 4 і групу Ко, коли вона Ш- являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкоксигрупу, сполуки формул (ХХ) - (ХХІ) яких перетворюють у їх 20 тідроксигрупи з одержанням сполуки формули (ХХІМ): гз на (ХХІМ) ЗО; Шия о В. 2 іме) в, в, 60 , й - де К», К. і К5 є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (ХХІМ) піддають реакції - зі сполукою формули (ХіІМа) б5
ХіІМа кЙ-'-- 2 - 2 61679 х ' де Ку, Х є такими, як визначено для формули (І), і У являє собою атом кисню, атом сірки або МК групу, де К' являє собою лінійну або розгалужену (С.-Св)алкільну групу, - або зі сполукою формули (ХІМ) кі-М- С - Х, (ХІМБ) де Кі і Х є такими, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (1/5), конкретного варіанта сполуки формули (1): Ів) М --и -2.2-- (0 є п) ія | 9; МН х в сн 2 ра - а ' Кк, КОП де Х, ХУ, К., Ко, Кз, Ку, Кв є такими, як визначено для формули (І), яку очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють на її ізомери, відповідно до звичайної техніки сч ов розділення, і перетворюють, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. і)
9. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-6 у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними, інертними, нетоксичними ексципієнтами або носіями. с зо 10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-6, для застосування як лікарського засобу, такого як АМРА модулятори. - ши І І І . - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 5 25.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки со України. ї- -
с . и? -І (ее) -І їз 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0116620A FR2833955B1 (fr) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2002/004483 WO2003053978A1 (fr) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78742C2 true UA78742C2 (en) | 2007-04-25 |
Family
ID=8870808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040706009A UA78742C2 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7262189B2 (uk) |
| EP (1) | EP1472219A1 (uk) |
| JP (1) | JP2005518385A (uk) |
| KR (1) | KR100586684B1 (uk) |
| CN (1) | CN1289508C (uk) |
| AR (1) | AR038260A1 (uk) |
| AU (1) | AU2002364673B2 (uk) |
| BR (1) | BR0214926A (uk) |
| CA (1) | CA2471120A1 (uk) |
| EA (1) | EA007492B1 (uk) |
| FR (1) | FR2833955B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20063757B (uk) |
| HK (1) | HK1071746A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0402583A3 (uk) |
| MA (1) | MA27088A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04005839A (uk) |
| NO (1) | NO20042708L (uk) |
| NZ (1) | NZ533329A (uk) |
| PL (1) | PL370166A1 (uk) |
| UA (1) | UA78742C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003053978A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200404295B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2877342B1 (fr) * | 2004-11-03 | 2007-01-26 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US9150591B2 (en) * | 2010-08-10 | 2015-10-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2722502B1 (fr) * | 1994-07-12 | 1996-08-23 | Adir | Nouveau derive de benzothiadiazine, son procede depreparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| AU751384B2 (en) * | 1998-02-18 | 2002-08-15 | Neurosearch A/S | Novel compounds and their use as positive AMPA receptor modulators |
| FR2812291B1 (fr) | 2000-07-28 | 2002-12-13 | Adir | Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2001
- 2001-12-21 FR FR0116620A patent/FR2833955B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-19 AR ARP020105011A patent/AR038260A1/es unknown
- 2002-12-20 HU HU0402583A patent/HUP0402583A3/hu unknown
- 2002-12-20 NZ NZ533329A patent/NZ533329A/en unknown
- 2002-12-20 JP JP2003554694A patent/JP2005518385A/ja active Pending
- 2002-12-20 UA UA20040706009A patent/UA78742C2/uk unknown
- 2002-12-20 CA CA002471120A patent/CA2471120A1/fr not_active Abandoned
- 2002-12-20 EA EA200400757A patent/EA007492B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 KR KR1020047009200A patent/KR100586684B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 US US10/499,164 patent/US7262189B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 BR BR0214926-5A patent/BR0214926A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 AU AU2002364673A patent/AU2002364673B2/en not_active Ceased
- 2002-12-20 GE GE5643A patent/GEP20063757B/en unknown
- 2002-12-20 PL PL02370166A patent/PL370166A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 WO PCT/FR2002/004483 patent/WO2003053978A1/fr active Application Filing
- 2002-12-20 EP EP02805406A patent/EP1472219A1/fr not_active Withdrawn
- 2002-12-20 CN CNB028256743A patent/CN1289508C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 MX MXPA04005839A patent/MXPA04005839A/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-01 ZA ZA200404295A patent/ZA200404295B/en unknown
- 2004-06-04 MA MA27717A patent/MA27088A1/fr unknown
- 2004-06-28 NO NO20042708A patent/NO20042708L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-05-30 HK HK05104491A patent/HK1071746A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ533329A (en) | 2006-10-27 |
| AU2002364673A1 (en) | 2003-07-09 |
| AR038260A1 (es) | 2005-01-12 |
| FR2833955B1 (fr) | 2004-01-30 |
| EA200400757A1 (ru) | 2004-10-28 |
| BR0214926A (pt) | 2004-11-30 |
| KR20040073479A (ko) | 2004-08-19 |
| WO2003053978A1 (fr) | 2003-07-03 |
| CN1606559A (zh) | 2005-04-13 |
| US7262189B2 (en) | 2007-08-28 |
| MA27088A1 (fr) | 2004-12-20 |
| AU2002364673B2 (en) | 2007-11-22 |
| HUP0402583A3 (en) | 2009-01-28 |
| FR2833955A1 (fr) | 2003-06-27 |
| PL370166A1 (en) | 2005-05-16 |
| HK1071746A1 (en) | 2005-07-29 |
| GEP20063757B (en) | 2006-02-27 |
| EP1472219A1 (fr) | 2004-11-03 |
| NO20042708L (no) | 2004-06-28 |
| US20050065146A1 (en) | 2005-03-24 |
| KR100586684B1 (ko) | 2006-06-08 |
| MXPA04005839A (es) | 2004-09-10 |
| JP2005518385A (ja) | 2005-06-23 |
| HUP0402583A2 (hu) | 2005-03-29 |
| CN1289508C (zh) | 2006-12-13 |
| CA2471120A1 (fr) | 2003-07-03 |
| ZA200404295B (en) | 2005-06-01 |
| EA007492B1 (ru) | 2006-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2298970T3 (es) | Derivados de benzotiadiazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| AU1870401A (en) | Novel benzothiadiazine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| UA77737C2 (en) | Benzothiazine and benzothiadizine derivatives, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| KR100842485B1 (ko) | 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조 방법및 이들을 함유하는 약학적 조성물 | |
| UA78743C2 (en) | Benzothia(dia)zine derivatives and their use as ampa modulators | |
| UA78742C2 (en) | Benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical composition containing thereof | |
| UA80046C2 (en) | Thiadiazine compounds, method for obtaning thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| ES2206386T3 (es) | Nuevos derivados de benzotiadiazina, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| FR2856065A1 (fr) | Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US7262191B2 (en) | Benzothiadiazine compounds | |
| UA82182C2 (uk) | Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить |