WO2003053978A1 - Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

Info

Publication number
WO2003053978A1
WO2003053978A1 PCT/FR2002/004483 FR0204483W WO03053978A1 WO 2003053978 A1 WO2003053978 A1 WO 2003053978A1 FR 0204483 W FR0204483 W FR 0204483W WO 03053978 A1 WO03053978 A1 WO 03053978A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
group
compound
linear
branched
Prior art date
Application number
PCT/FR2002/004483
Other languages
English (en)
Inventor
Alex Cordi
Patrice Desos
Pierre Lestage
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP02805406A priority Critical patent/EP1472219A1/fr
Priority to EA200400757A priority patent/EA007492B1/ru
Priority to BR0214926-5A priority patent/BR0214926A/pt
Priority to CA002471120A priority patent/CA2471120A1/fr
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Priority to MXPA04005839A priority patent/MXPA04005839A/es
Priority to JP2003554694A priority patent/JP2005518385A/ja
Priority to AU2002364673A priority patent/AU2002364673B2/en
Priority to US10/499,164 priority patent/US7262189B2/en
Priority to NZ533329A priority patent/NZ533329A/en
Priority to KR1020047009200A priority patent/KR100586684B1/ko
Priority to HU0402583A priority patent/HUP0402583A3/hu
Priority to UA20040706009A priority patent/UA78742C2/uk
Publication of WO2003053978A1 publication Critical patent/WO2003053978A1/fr
Priority to NO20042708A priority patent/NO20042708L/no
Priority to HK05104491A priority patent/HK1071746A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines

Definitions

  • the present invention relates to new benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the AMPA receptor (“-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid”) appears to be the most involved in the phenomena of physiological neuronal excitability and in particular in those involved in memorization processes. For example, learning has been shown to be associated with increased binding of AMPA to its receptor in the hippocampus, one of the brain areas essential for mnemocognitive processes. Likewise, nootropic agents such as aniracetam have been described very recently as positively modulating the AMPA receptors of neuronal cells (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204).
  • patent EP 692 484 describes a benzothiadiazme derivative having a facilitating activity on the AMPA current and patent application WO 99/42456 describes inter alia certain benzothiadiazme derivatives as modulators of AMPA receptors.
  • Prior. They are useful as AMPA modulators for the treatment or prevention of mnemocognitive disorders associated with age, anxiety or depressive syndromes, progressive neurogenerative diseases, Alzheimer's disease, Pick's disease, chorea. Huntington's, schizophrenia, sequelae of acute neurodegenerative diseases, sequelae of ischemia and sequelae of epilepsy.
  • Ri represents an aryl or heteroaryl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxy group
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • Y represents an oxygen or sulfur atom or a group NR in which R represents a hydrogen atom or an alkyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, A represents a group CR_jR 5 or a group NR4, R 3 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ) or a cycloalkyl group (C 3 -C), Rj represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ) , or A represents a nitrogen atom and forms with the group -CHR 3 - adjacent the ring in which m represents 1, 2 or 3,
  • R 5 represents a hydrogen or halogen atom
  • alkyl groups C ⁇ -C 6 linear or branched
  • alkyl (C ⁇ -C 6 ) sulfonylamino optionally substituted by one or more alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched
  • alkyl (C ⁇ -C 6 ) sulfonylamino optionally substituted by one or more alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane sulfonic, camphoric acids, etc.
  • the preferred aryl group is the phenyl group.
  • the preferred group R is the hydrogen atom.
  • A preferably represents an NR group or else a nitrogen atom and forms with the group -CHR 3 - adjacent the —N - ring, m preferably representing
  • Y preferably represents an oxygen or sulfur atom.
  • the invention also extends to the process for the preparation of the compounds of formula (I).
  • R'i represents a linear or branched alkoxy group (C ⁇ -C 6 ),
  • R ′ 2 represents a hydrogen or halogen atom or a linear or branched alkoxy group (C ⁇ -C 6 ), who is :
  • R 3 is such a defined in formula (I),
  • R'i represents a linear or branched alkoxy group (C ⁇ -C 6 ),
  • R ' 2 represents a hydrogen, halogen atom or an alkoxy group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, which undergoes the action of chloroacetone in the presence of a mineral base in dimethylformamide medium, to lead to the compound of formula (XVI):
  • R'i and R ' 2 have the same meaning as above, including, possibly, in the particular case where R 3 is different from the hydrogen atom, we protects the nitrogen atom with a protective group, then, after treatment with a strong base, which is treated with a compound of formula R ' 3 -P, in which R' represents an alkyl group (-C 6 ) linear or branched or a cycloalkyl group (C 3 -C) and P represents a leaving group, to lead after deprotection of the nitrogen atom, to the compound of formula (XlX'a):
  • R'i, R ' 2 and R' have the same meaning as above, composed of formula (XIXa) and (XlX'a) represented by the formula (XIX):
  • R'i and R ' 2 have the same meaning and R 3 is as defined in formula (I), which:
  • R'i and R ' 2 have the same meaning as above, R' 5 represents a halogen atom,
  • R 'MgBr represents a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 )
  • R'i, R ' 2 and R' 4 have the same meaning as above and R ' 5 represents a halogen atom
  • Ri in which Ri, X have the same meaning as in formula (I), and Y 'represents an oxygen or sulfur atom or a group ⁇ in which R represents a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group ,
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as a principle active a compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injections, oral suspensions, etc.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the disease, the route of administration as well as the age and weight of the patient. This dosage varies from 1 to 500 mg per day in one or more doses.
  • the starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
  • the product obtained in the preceding stage is stirred overnight, at room temperature, in 320 ml of an aqueous solution of IN sodium hydroxide. After adding 50 ml of ethyl acetate and vigorous stirring, the expected product which precipitates is filtered, rinsed and dried.
  • the expected product is obtained by replacing, in Stage E, phenyl chloroformate with phenyl thionochloroformate. Melting point: 252-254 ° C Elemental microanalysis: C H N S
  • the expected product is obtained by replacing, in stage E, phenyl chloroformate with 4-chlorophenyl thionochloroformate, Melting point: 189-194 ° C. Elemental microanalysis:
  • a suspension of 3.0 g of 2-amino-5-methoxybenzenesulfonamide is stirred for 1 night at 80 ° C. in the presence of 1.31 g of formamidine hydrochloride and 2.27 ml of triethylamine in 50 ml of toluene.
  • the toluene is evaporated under vacuum, the residue is taken up in water and the precipitate is filtered.
  • Stage E O- (4-Ethyl-l, l-dioxido-3,4-dihydro-2-H-l, 2,4-benzothiadiazin-7-ylVO- phenyl thiocarbonate
  • the expected product is obtained according to the process described in Stage E of Example 1, replacing the phenyl chloroformate with the phenyl thionochloroformate.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 5 by replacing, in Stage E, phenyl thionochloroformate with 4-chlorophenyl thionochloroformate. Melting point: 155-156 ° C
  • MRNAs are prepared from the cerebral cortex of a male Wistar rat by the guanidium thiocyanate / phenol / chloroform method.
  • Poly (A + ) mRNAs are isolated by chromatography on oligo-dT cellulose and injected at a rate of 50 ng per oocyte. The oocytes are left for 2 to 3 days in incubation at 18 ° C to allow the expression of receptors and then stored at 8-10 ° C.
  • the electrophysiological recording is carried out in a plexiglass® chamber at 20-24 ° C in OR2 medium (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) by the "voltage clamp" method with 2 electrodes, a third electrode placed in the bath serving as a reference.
  • the compounds of the invention very strongly potentiate the excitatory effects of AMPA and their activity is very clearly superior to that of the reference compounds.
  • the compound of Example 2 has in particular an EC2X equal to 1.8 ⁇ M and an EC5X equal to 9.6 ⁇ M.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Composé de formule (1) : dans laquelle R1 représente un aryle ou hétéroaryle, R2représente un hydrogène, halogène ou un hydroxy, X représente un oxygène ou soufre, Y représente un oxygène, soufre ou NR dans lequel R représente un hydrogène ou un alkyle, A représente CR4R5 ou NR4, R3 représente un hydrogène, alkyle ou cycloalkyle, R4 représente un hydrogène ou alkyle, ou bien A représente un azote et forme avec -CHR3- adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, R5 représente un hydrogène ou halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition. Médicaments, comme modulateurs AMPA.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE BENZOTHIAZINE ET BENZOTHIADIAZINE,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer
(Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
Par ailleurs, d'innombrables travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMPA (" -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits très récemment comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199- 1204).
Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques.
Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazme possédant une activité facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazme en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.
Les dérivés de benzothiazine et de benzothiadiazme, objets de la présente mvention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurogénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
Ri représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, A représente un groupement CR_jR5 ou un groupement NR4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C ), Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3,
Figure imgf000005_0001
R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι~C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), alkyl (Cι-C6) sulfonylamino, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié), par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cι~C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Cι~C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle
(éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou alkyl (Cι-C6) sulfonylamino.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc ..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Le groupement aryle préféré est le groupement phényle.
Le groupement R préféré est l'atome d'hydrogène.
A représente preferentiellement un groupement NR ou bien un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle —N — , m représentant preferentiellement
le nombre 1.
Y représente de manière préférentielle un atome d'oxygène ou de soufre.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I).
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement CHR3
adjacent le cycle N — dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que l'on
utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle : R'i représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, qui est :
(a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile :
Cl - CH2 - (CH2)m - CH2 - COC1 (III) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IN) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R'i , R'2 et m sont tels que définis précédemment,
qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V)
Figure imgf000007_0002
dans laquelle R'i, R'2 et m sont tels que définis précédemment,
qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (NI) :
Figure imgf000007_0003
dans laquelle R'i, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (Nil) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle m est tel que défini précédemment,
(b) soit cyclisé :
en présence d'une amidine de formule (VIII) :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle :
R3 est tel un défini dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (IX)
Figure imgf000008_0003
dans laquelle R'i, R' , et R'3 ont la même signification que précédemment,
qui est :
4 ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X) :
Figure imgf000008_0004
dans laquelle R'i, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment,
ou bien alkyle par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R'i, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment,
> en présence d'un aldéhyde de formule (XII) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment,
composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'i et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Cι~C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle R2, R3 et i ont la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir
• avec un composé de formule (XlVa) :
R— Y'-C-Cl (XlVa) X dans laquelle Ri, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y' représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR' dans lequel R' représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
• ou avec un composé de formule (XlVb) :
Rx - N = C = X (XlVb) dans laquelle Ri et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/ai) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et R ont la même signification que dans la formule (I),
Figure imgf000010_0002
dans laquelle X, Y, Ri, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I),
composés de formule (Lai) ou (La2) : que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement CR R.5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) :
Figure imgf000010_0003
dans laquelle :
R'i représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence d'une base minérale en milieu diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule
(XVII) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide ^-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :
(XVIII)
Figure imgf000011_0003
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa)
Figure imgf000011_0004
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, dans le cas particulier où R3 est différent de l'atome d'hydrogène, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R' représente un groupement alkyle ( -C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C ) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XlX'a) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R'i, R'2 et R' ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XlX'a) représentés par la formule (XIX) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui :
- soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment,
soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) :
Figure imgf000012_0004
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, R'5 représente un atome d'halogène,
- soit subit l'action d'un organomagnésien R' MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
pour conduire au composé de formule (XlXb) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R'i, R' et R' ont la même signification que précédemment,
composé de formule (XlXb) :
- ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle R'i, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment,
ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) :
Figure imgf000013_0003
dans laquelle R'i, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5 représente un atome d'halogène,
composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'i et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R2, i et R5 ont la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (XXIN), que l'on fait réagir :
• avec un composé de formule (XINa) :
R-— Y'-C-Cl (XlVa)
1 II
X dans laquelle Ri, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y' représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement Ν dans lequel R représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
• ou avec un composé de formule (XlVb) :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle Ri et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000014_0003
dans laquelle X, Y, Ri, R2, R , i, R5 ont la même signification que dans la formule (I),
que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parenterale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc ..
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse ...).
EXEMPLE 1 : 5,5-Dioxido-2,3 a,4-tétrahvdro-lH-pyrrolor2,l-eU 2.4T benzothiadiazin-7-yl phényl carbonate
Stade A ; N-f2-(AminosuIfonyl)-4~méthoxyphényll~4~chIorobtttanamide
A une solution contenant 96,4 mmoles de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide dans 200 ml de tétrahydrofurane (THF), on ajoute 144 mmoles de triéthylamine puis goutte à goutte une solution contenant 135 mmoles du chlorure de l'acide 4-chlorobutanoïque dans 30 ml de THF. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le THF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée. Après évaporation, on obtient le produit attendu sous forme d'huile. Stade B : 5,5-Dioxido-7-méthoxy-2,3-dihy dro-lH-pyrrolo [2,1 -cl n,2,41benzothiadiazine
Le produit obtenu au stade précédent est agité une nuit, à température ambiante, dans 320 ml d'une solution aqueuse de soude IN. Après addition de 50 ml d'acétate d'éthyle et agitation vigoureuse, le produit attendu qui précipite est filtré, rincé et séché.
Stade C : 5,5"Dioxido-7-méthoxy-2,3,3a,4~tétrahvdro-lH-pyrroIof2,l-cl 11,2,41 benzothiadiazme
A une suspension contenant 35,5 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 40 ml de diméthylformamide (DMF) sont ajoutés 106,5 mmoles de borohydrure de sodium. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi puis
150 ml d'une solution glacée d'acide chlorhydrique IN sont ajoutés au mélange précédent. Le produit attendu précipite et est filtré. Point de fusion ; 193 98°C
Stade D : 5,5-Dioxιdo-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-m,2,41benzothiadiazin-7-oI
A une suspension contenant 26,7 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans
350 ml de dichlorométhane maintenue à -60°C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactiomiel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique qui se forme est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée.
Le solide blanc obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu. Point de fnsion : 237-242°C
Stade E : 5,5-Dioxido-2,3.3a.4-tétrahvdro-lH-pyrrolol2,l-cl 11.2.41 benzothiadiazin-7-yl phényl carbonate
A une suspension contenant 0,83 mmoles du composé décrit au stade précédent dans 30 ml de dichlorométhane (CH2C12), sont ajoutés 0,175 ml de triétylamine, 5 mg de 4-diméthylaminopyridine et goutte à goutte 0,136 ml de chloroformate de phényle en solution dans 2 ml de CH2C1 . Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est lavée par de l'acide chlorhydrique IN, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée et évaporée. Après reprise du résidu par de l'éther, le produit attendu est obtenu par filtration. Point de fusion : 197-198 °C Microanalyse élémentaire :
C H N S % théorique 56,66 4,47 7,77 8,90
% expérimental 56,44 4,55 7,61 9,02
Les exemples suivants ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants.
EXEMPLE 2 ; O-(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolor2.1-clfl,2,41 benzothiadiazin-7-yI. Q-phényl thiocarbonate
Le produit attendu est obtenu en remplaçant au stade E le chloroformate de phényle par le thionochloroformate de phényle. Point de fusion : 252-254 °C Microanalvse élémentaire : C H N S
% théorique 54,24 4,28 7,44 17,03
% expérimental 53,55 5,02 7,39 17,47
EXEMPLE 3 : Q-(5,5-Dioxido-2,3.3a,4-tétrahvdro-lH-pyrrolof2.1-cin.2.41 benzothiadiazin-7-yl) S-phényl dithiocarbonate
Le produit attendu est obtenu en remplaçant au stade E le chloroformate de phényle par le dithiochloroformate de phényle. Point de fusion : 210-214°C Microanalyse élémentaire :
C H N S
% théorique 52,02 4,11 7,14 24,51
% expérimental 51,85 4,10 7,36 24,69
EXEMPLE 4 : O-(5,5-DiQxido-2,3,3a,4-tétrahvdro-lH-pyrrolol2α-cπi,2,41 benzothiadiazin-^-vD O-(4-chlQrophényl) thiocarbonate
Le produit attendu est obtenu en remplaçant au stade E le chloroformate de phényle par le thionochloroformate de 4-chlorophényle, Point de fusion : 189-194°C Microanalyse élémentaire :
C H N S Cl
% théorique 49,69 3,68 6,82 15,61 8,63
% expérimental 49,39 3,64 7,02 16,20 9,70
EXEMPLE 5 : Q-(4-Ethyl-l,l-dioxido-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-yl)-O- phényl thiocarbonate
Stade A : 7-Méthoχy-4-H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide
On agite 1 nuit à 80°C une suspension de 3,0 g de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide en présence de 1,31 g de chlorhydrate de formamidine et de 2,27 ml de triéthylamine dans 50 ml de toluène. Le toluène est évaporé sous vide, Le résidu est repris dans de l'eau et on filtre le précipité.
Stade B : 7-Méthoχy-4-éthyl-4H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide
A une suspension de 9 ml de DMF contenant 570 mg du NaH 60 % dans huile minérale, on additionne portion par portion 2,88 g du produit obtenu au stade précédent. On agite
30 min jusqu'à l'obtention d'une solution noire. A celle-ci on ajoute alors goutte à goutte 929 μl d'iodoéthane. On poursuit l'agitation 1 h et on précipite le milieu réactionnel par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé à l'eau puis à l'éther pour donner le produit attendu.
Stade C : 7-Méthoxy-4-éthyl-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide
A une suspension de 2,37 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'éthanol. on ajoute 1,19 g de borohydrure de sodium. Le milieu devient peu à peu homogène. Après 1 h de réaction à température ambiante on refroidit dans un bain de glace et neutralise par addition de HC1 IN. On agite le précipité blanc pendant 15 min et on filtre le produit du titre.
Stade D ; 4-Ethyl-3,4-dihydro-2-H-l,2,4-benzothiadiazin-7-ol 1,1-dioxide
A une suspension contenant 2 g du produit obtenu au stade précédent dans 200 ml de dichlorométhane maintenue à -60°C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée. Le solide obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu. Point de fusion : 214-218°C
Stade E : O-(4-Ethyl-l,l-dioxido-3,4-dihydro-2-H-l,2,4-benzothiadiazin-7-ylVO- phényl thiocarbonate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1 en remplaçant le chloroformate de phényle par le thionochloroformate de phényle.
Point de fusion ; 173-175 °C
Microanalyse élémentaire :
C Η N S % théorique 52,73 4,43 7,69 17,60
% expérimental 52,81 4,68 7,66 17,75 EXEMPLE 6 : 0-f4-Ethyl-l,l-dioxido-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-yl -S- pnênyl dithiocarbonate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en remplaçant au stade E le thionochloroformate de phényle par le dithiochloroformate de phényle. Point de fusion : 228-232°C Microanalyse élémentaire :
C H N S
% théorique 50,50 4,24 7,36 25,28
% expérimental 50,07 4,09 7,57 25,31
EXEMPLE 7 : Q-f4-Ethyl-l,l-dioxido-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzQthiadiazin-7-yl)-O-
(4-chlorophényl) thiocarbonate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en remplaçant au stade E le thionochloroformate de phényle par le thionochloroformate de 4-chlorophényle. Point de fusion : 155-156 °C
Microanalvse élémentaire :
C H N S Cl
% théorique 48,18 3,79 7,02 16,08 8,89
% expérimental 48,64 3,93 6,91 16,08 8,98
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION
Etude des courants excitateurs induit par l'AMPA dans les oocvtes de Xenopus
a - Méthode :
Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18°C pour permettre l'expression des récepteurs puis stockés à 8-10°C.
L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass® à 20- 24°C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) par la méthode du "voltage- clamp" à 2 électrodes, une 3ème électrode placée dans le bain servant de référence.
Tous les composés sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est mesuré à la fin de la période d'application. L'AMPA est utilisé à la concentration de 10 μM. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou quintuplant (EC5X) l'intensité du courant induit par l'AMPA seul (5 à 50 nA).
Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs de l'AMPA et leur activité est très nettement supérieure à celle des composés de référence.
Le composé de l'exemple 2 possède notamment une EC2X égale à 1,8 μM et une EC5X égale à 9,6 μM.
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de l'exemple 1 100 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Composés de formule (I)
Figure imgf000022_0001
dans laquelle :
Ri représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
A représente un groupement CR-tR ou un groupement NRi,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C ),
R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou bien
A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou3,
Figure imgf000022_0002
Rs représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι~C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), alkyl
(Cι-C6) sulfonylamino, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié), par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou alkyl (Cι-C6) sulfonylamino.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ri représente un groupement aryle.
3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène.
4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que A représente un groupement NR4.
5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que A forme avec le groupement -CHR3- adjacent le
Figure imgf000024_0001
6- Composés de formule (I) selon la revendication 5 caractérisés en ce que m représente le nombre 1.
7- Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement NR ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement CHR3
Figure imgf000024_0002
utilise comme produit de départ un composé de formule (II)
Figure imgf000024_0003
dans laquelle : R'i représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, qui est :
(a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile :
Cl - CH2 - (CH2)m - CH2 - COC1 (III) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000024_0004
dans laquelle R'i et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V)
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R'i, R'2 et m sont tels que définis précédemment,
qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000025_0002
qui subit l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000025_0003
dans laquelle m est tel que défini précédemment,
(b) soit cyclisé :
en présence d'une amidine de formule (VIII) :
Figure imgf000025_0004
dans laquelle :
R3 est tel un défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IX)
Figure imgf000026_0001
dans laquelle R'i, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment,
qui est : ou bien réduit par un hydrogène métallique, pour conduire au composé de formule (X) :
Figure imgf000026_0002
dans laquelle R'i, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment,
ou bien alkyle par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X dans lequel R' représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) :
Figure imgf000026_0003
dans laquelle R'i, R'2, R3 et R' ont la même signification que précédemment,
> en présence d'un aldéhyde de formule (XII)
Figure imgf000026_0004
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R' et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle R , R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir :
• avec un composé de formule (XlVa) :
R— Y'-C-Cl (XlVa) X dans laquelle Ri, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y' représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR' dans lequel R' représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
• ou avec un composé de formule (XlVb) :
Ri - N = C = X (XlVb) dans laquelle Ri, Y et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/ai) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) :
Figure imgf000027_0002
dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I),
Figure imgf000028_0001
dans laquelle X, Y, Ri, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I),
composés de formule (I/ai) ou (La2) : que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8- Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement CI jRs est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) :
Figure imgf000028_0002
dans laquelle :
R'i représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence de diméthylfoπnamide, pour conduire au composé de formule (XVI) :
Figure imgf000028_0003
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule
(XVII) :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle R'i et R' ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide -toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :
(XVIII)
Figure imgf000029_0002
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) :
Figure imgf000029_0003
dans laquelle R'i et R' ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, dans le cas particulier où R3 est différent de l'atome d'hydrogène, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XlX'a) :
Figure imgf000029_0004
dans laquelle R'i, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XlX'a) représentés par la formule (XIX)
Figure imgf000030_0001
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule
©. qui :
- soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) :
Figure imgf000030_0002
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment,
soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) :
Figure imgf000030_0003
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, R'5 représente un atome d'halogène,
soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
pour conduire au composé de formule (XlXb)
Figure imgf000030_0004
dans laquelle R'i, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment,
composé de formule (XlXb) :
- ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle R'i, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment,
- ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) :
Figure imgf000031_0002
dans laquelle R'i, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R' représente un atome d'halogène,
composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'i et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) :
Figure imgf000031_0003
dans laquelle R , R-i et R ont la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (XXIN) que l'on fait réagir : • avec un composé de formule (XINa) :
R— Y'-C-Cl (XINa)
X dans laquelle Ri, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y' représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement ΝR' dans lequel R' représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
• ou avec un composé de formule (XlVb) :
Rι - Ν = C = X (XlVb) dans laquelle Ri et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle X, Y, Ri, R2, R , i, R5 ont la même signification que dans la formule (I),
que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
10- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utiles en tant que médicaments, comme modulateurs AMPA.
PCT/FR2002/004483 2001-12-21 2002-12-20 Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent WO2003053978A1 (fr)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003554694A JP2005518385A (ja) 2001-12-21 2002-12-20 新規なベンゾチアジン及びベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物
BR0214926-5A BR0214926A (pt) 2001-12-21 2002-12-20 Derivados de benzotiazina e benzotiadiazina, seu processo de preparação e as composições farmacêuticas que os contêm
CA002471120A CA2471120A1 (fr) 2001-12-21 2002-12-20 Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US10/499,164 US7262189B2 (en) 2001-12-21 2002-12-20 Benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
MXPA04005839A MXPA04005839A (es) 2001-12-21 2002-12-20 Nuevos compuestos de benzotiazina y benzotiadiazina un proceso para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
EA200400757A EA007492B1 (ru) 2001-12-21 2002-12-20 Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
AU2002364673A AU2002364673B2 (en) 2001-12-21 2002-12-20 Novel benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
EP02805406A EP1472219A1 (fr) 2001-12-21 2002-12-20 Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ533329A NZ533329A (en) 2001-12-21 2002-12-20 Novel benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
KR1020047009200A KR100586684B1 (ko) 2001-12-21 2002-12-20 벤조티아진 및 벤조티아디아진 유도체, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물
HU0402583A HUP0402583A3 (en) 2001-12-21 2002-12-20 Novel benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same, their use and pharmaceutical compositions containing same
UA20040706009A UA78742C2 (en) 2001-12-21 2002-12-20 Benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical composition containing thereof
NO20042708A NO20042708L (no) 2001-12-21 2004-06-28 Nye benzotiazin- og benzotiadiazinforbindelser, en framgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
HK05104491A HK1071746A1 (en) 2001-12-21 2005-05-30 Novel benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0116620A FR2833955B1 (fr) 2001-12-21 2001-12-21 Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR01/16620 2001-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003053978A1 true WO2003053978A1 (fr) 2003-07-03

Family

ID=8870808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2002/004483 WO2003053978A1 (fr) 2001-12-21 2002-12-20 Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7262189B2 (fr)
EP (1) EP1472219A1 (fr)
JP (1) JP2005518385A (fr)
KR (1) KR100586684B1 (fr)
CN (1) CN1289508C (fr)
AR (1) AR038260A1 (fr)
AU (1) AU2002364673B2 (fr)
BR (1) BR0214926A (fr)
CA (1) CA2471120A1 (fr)
EA (1) EA007492B1 (fr)
FR (1) FR2833955B1 (fr)
GE (1) GEP20063757B (fr)
HK (1) HK1071746A1 (fr)
HU (1) HUP0402583A3 (fr)
MA (1) MA27088A1 (fr)
MX (1) MXPA04005839A (fr)
NO (1) NO20042708L (fr)
NZ (1) NZ533329A (fr)
PL (1) PL370166A1 (fr)
UA (1) UA78742C2 (fr)
WO (1) WO2003053978A1 (fr)
ZA (1) ZA200404295B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2877342A1 (fr) * 2004-11-03 2006-05-05 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20131116A1 (es) 2010-08-10 2013-10-24 Takeda Pharmaceutical Compuestos heterociclicos potenciadores de ampa

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0692484A1 (fr) * 1994-07-12 1996-01-17 Adir Et Compagnie Nouveau dérivé de benzothiadiazine, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
WO1999042456A2 (fr) * 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Nouveaux composes et leur utilisation comme modulateurs positifs du recepteur ampa
EP1176148A1 (fr) * 2000-07-28 2002-01-30 Les Laboratoires Servier Nouveaux dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0692484A1 (fr) * 1994-07-12 1996-01-17 Adir Et Compagnie Nouveau dérivé de benzothiadiazine, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
WO1999042456A2 (fr) * 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Nouveaux composes et leur utilisation comme modulateurs positifs du recepteur ampa
EP1176148A1 (fr) * 2000-07-28 2002-01-30 Les Laboratoires Servier Nouveaux dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2877342A1 (fr) * 2004-11-03 2006-05-05 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1655299A1 (fr) * 2004-11-03 2006-05-10 Les Laboratoires Servier Dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
BR0214926A (pt) 2004-11-30
FR2833955B1 (fr) 2004-01-30
CA2471120A1 (fr) 2003-07-03
US20050065146A1 (en) 2005-03-24
EA007492B1 (ru) 2006-10-27
NO20042708L (no) 2004-06-28
GEP20063757B (en) 2006-02-27
CN1289508C (zh) 2006-12-13
NZ533329A (en) 2006-10-27
US7262189B2 (en) 2007-08-28
UA78742C2 (en) 2007-04-25
AR038260A1 (es) 2005-01-12
MA27088A1 (fr) 2004-12-20
ZA200404295B (en) 2005-06-01
KR100586684B1 (ko) 2006-06-08
CN1606559A (zh) 2005-04-13
EP1472219A1 (fr) 2004-11-03
JP2005518385A (ja) 2005-06-23
AU2002364673A1 (en) 2003-07-09
FR2833955A1 (fr) 2003-06-27
HK1071746A1 (en) 2005-07-29
HUP0402583A2 (hu) 2005-03-29
KR20040073479A (ko) 2004-08-19
PL370166A1 (en) 2005-05-16
AU2002364673B2 (en) 2007-11-22
EA200400757A1 (ru) 2004-10-28
MXPA04005839A (es) 2004-09-10
HUP0402583A3 (en) 2009-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1655030B1 (fr) Dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2153549C (fr) Nouveau derive de benzothiadiazine, son procede de preparation et les compositions pharmeceutiques qui le contiennent
KR100842485B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조 방법및 이들을 함유하는 약학적 조성물
CA2524377C (fr) Nouveaux derives de thiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1486503B1 (fr) Dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1176148B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2833956A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1456189B1 (fr) Derives de benzothia(dia)zine et leur utilisation comme modulateurs ampa
WO2003053978A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2856064A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP1655299A1 (fr) Dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2865474A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiazines fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2955106A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiadiazines cyclopropylees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004/04295

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200404295

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 533329

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002805406

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002364673

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020047009200

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10499164

Country of ref document: US

Ref document number: 2003554694

Country of ref document: JP

Ref document number: PA/a/2004/005839

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2471120

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20028256743

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200400757

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 5643

Country of ref document: GE

Ref document number: 8320

Country of ref document: GE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002805406

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2002364673

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20021220

Kind code of ref document: B