FR2833956A1 - Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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Abstract

Composés de formule (I) :dans laquelle : R1 représente un aryle ou hétéroaryle,R2 représente un hydrogène, halogène ou un hydroxy, A représente CR4R5 ou NR4, R3 représente un hydrogène, alkyle ou cycloalkyle, R4 représente un hydrogène ou un alkyle, ou bien A représente un azote et forme avec -CHR3- adjacent le cycledans lequel m représente 1, 2 ou 3, R5 représente un hydrogène ou halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition. Médicaments.

Description

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La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992,16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992,39, 517-545).
Par ailleurs, d'innombrables travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (MolecularNeuropharmacology, 1992,2, 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMP A ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits très récemment comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992,58, 1199- 1204).
Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques.
Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité
<Desc/Clms Page number 2>
facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.
Les dérivés de benzothiazine et de benzothiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurogénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure img00020001

dans laquelle : Ri représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, A représente un groupement CR4R5 ou un groupement NR4,
Figure img00020002

R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), Rt représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement-CHR3-adjacent le cycle
Figure img00020003

dans lequel m représente 1,2 ou 3, Rs représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
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leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : . par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou
Figure img00030001

plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), alkyl (Ci-Ce) sulfonylamino, benzyloxy, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), + par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-
Figure img00030002

C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou alkyl (Ci-Ce) sulfonylamino.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
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Parmi les bases phannaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Le groupement aryle préféré est le groupement phényle éventuellement substitué.
Le groupement Rz préféré est l'atome d'hydrogène.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (1).
Le procédé de préparation des composés de formule (1) dans laquelle A représente un
Figure img00040001

groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement CHR3
Figure img00040002

adjacent le cycle-N-\, dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que
Figure img00040003

l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure img00040004

dans laquelle : R'l représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, qui est : (a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile : C !-CH2- (CH2) m-CH2-COC ! (III) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
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Figure img00050001

dans laquelle R'l et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V) :
Figure img00050002

dans laquelle R'l, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure img00050003

dans laquelle R'l, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure img00050004

dans laquelle R2 et m sont tels que définis précédemment, (b) soit cyclisé :
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Figure img00060001

dans laquelle : R3 est tel un défini dans la formule (I),
Figure img00060002
Figure img00060003

dans laquelle R'l, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est : + ou bien réduit par un hydrure métallique,
Figure img00060004

dans laquelle R'l, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, + ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) :
Figure img00060005

dans laquelle R'}, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment,
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Figure img00070001

dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment,
Figure img00070002
Figure img00070003

dans laquelle R. 2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) :
RiB (OH) 2 (XIV) dans laquelle RI a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/al) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) :
Figure img00070004

dans laquelle RI, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I),
Figure img00070005
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dans laquelle RI, R2 et m ont la même signification que dans la formule (1), composés de formule (I/al) ou (I/a2) : qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement RI, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le procédé de préparation des composés de formule (1) dans laquelle A représente un groupement CR4Rs est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) :
Figure img00080001

dans laquelle : R'i représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) :
Figure img00080002

dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) :
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Figure img00090001

dans laquelle R'l et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :
Figure img00090002

dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) :
Figure img00090003

dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, selon la nature du groupement R3 que l'on souhaite obtenir, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P,
Figure img00090004

dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a) :
Figure img00090005

dans laquelle R'], R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) :
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Figure img00100001

dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui : - soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) :
Figure img00100002

dans laquelle Rtl et R'2 ont la même signification que précédemment, soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) :
Figure img00100003

dans laquelle R'] et R'2 ont la même signification que précédemment, R'5 représente un atome d'halogène, soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un
Figure img00100004

groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb) :
Figure img00100005
Figure img00100006

dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment,
<Desc/Clms Page number 11>
composé de formule (XIXb) : ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) :
Figure img00110001

dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) :
Figure img00110002

dans laquelle R'], R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5 représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'i et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) :
Figure img00110003

dans laquelle R2, R4 et R$ ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (XXIV), que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) :
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Figure img00120001

Ri B (OH) 2 (XIV) dans laquelle RI a la même signification que dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (1) :
Figure img00120002

dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R$ ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (I/b), qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement RI, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc...
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
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Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...).
EXEMPLE 1 : 7-Phénoxy-2,3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-cl [1, 2, 4) benzothiadiazine-5, 5-dioxide
Figure img00130001

Stade A : N-f2- {Aminosulfonvl) -4-méthoxvphénvl/-4-chlorobutanamide A une solution contenant 96, 4 mmoles de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide dans 200 ml de tétrahydrofurane (THF), on ajoute 144 mmoles de triéthylamine puis goutte à goutte une solution contenant 135 mmoles du chlorure de l'acide 4-chlorobutanoïque dans 30 ml de THF. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le THF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée. Après évaporation, on obtient le produit attendu sous forme d'huile.
Figure img00130002
Stade B : 5,.5-Dioxo-7-méthoxv-2. 3-dihvvro-jH-pvrrolof2, 1-cl fl. 2. /n/ ! MKH Le produit obtenu au stade précédent est agité une nuit, à température ambiante, dans 320 ml d'une solution aqueuse de soude IN. Après addition de 50 ml d'acétate d'éthyle et agitation vigoureuse, le produit attendu qui précipite est filtré, rincé et séché.
Stade C : 5. 5-Dioxido-7-méthoxy-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]
Figure img00130003

benzothiadiazine A une suspension contenant 35,5 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 40 ml de diméthylformamide (DMF) sont ajoutés 106,5 mmoles de borohydrure de sodium.
Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi puis 150 ml d'une solution glacée d'acide chlorhydrique IN sont ajoutés au mélange précédent.
<Desc/Clms Page number 14>
Le produit attendu précipite et est filtré.
Point de fusion : 193-198OC Stade D: 5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazin-7-o1 A une suspension contenant 26,7 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 350 ml de dichlorométhane maintenue à-60 C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique qui se forme est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée.
Le solide blanc obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 237-242 C
Figure img00140001

< M, E 7-PAcv-2. 3. 3 < ï-Av < ! f-jfjH-po/2J-c//7. 2/ benzothiadiazine J- < KMCMf < ? Dans 20 ml de chlorure de méthylène (CH2Ch) sont agités pendant 5 heures, une suspension contenant 0,832 mmoles du composé obtenu au stade précédent, 1,66 mmoles d'acide phényl boronique, 1,25 mmoles d'acétate de cuivre, 2,5 mmoles de pyridine et 100 mg de tamis moléculaire. Après addition de 20 ml de CHzC, la suspension est filtrée.
Après évaporation du filtrat, le résidu est purifié sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (95/5) et conduit au produit attendu.
Figure img00140002
Point de fusion : 239-243OC Microanal Microanalvse élémentaire :
Figure img00140003
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 60, <SEP> 74 <SEP> 5, <SEP> 10 <SEP> 8, <SEP> 85 <SEP> 10, <SEP> 13
<tb> trouvé <SEP> 60, <SEP> 67 <SEP> 5, <SEP> 06 <SEP> 8, <SEP> 65 <SEP> 10, <SEP> 22
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
EXEMPLE 2 : 7-Phénoxy-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide, isomère a EXEMPLE 3 : 7-Phénoxy-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1, 2, 4] benzotbiadiazine-5, 5-dioxide, isomère ss Les composés des exemples 2 et 3 sont obtenus par séparation des isomères de l'exemple 1, sur colonne chirale, Chiralcel OC# en utilisant comme solvant d'élution un mélange isopropanol/diéthylamine 1000/0, 5. Après séparation, chaque isomère est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (20/10).
Les composés des exemples suivants ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants.
Figure img00150001
EXEMPLE 4 : 8-Phénoxy-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-l-pyrro ! o [2, l-c] [1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 184-187OC Microanalyse élémentaire :
Figure img00150002
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 60, <SEP> 74 <SEP> 5, <SEP> 10 <SEP> 8, <SEP> 85 <SEP> 10, <SEP> 14
<tb> trouvé <SEP> 60, <SEP> 24 <SEP> 5, <SEP> 04 <SEP> 8, <SEP> 69 <SEP> 10, <SEP> 09
<tb>
Figure img00150003

EXEMPLE 5 : 4-[ (5, 5-Dioxido-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4] benzothiadiazin-7-yl) oxylbenzonitrile
Figure img00150004

Point de fusion : 242-245OC Microanalvse élémentaire :
Figure img00150005
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 59, <SEP> 81 <SEP> 4, <SEP> 43 <SEP> 12, <SEP> 31 <SEP> 9, <SEP> 39
<tb> trouvé <SEP> 59, <SEP> 72 <SEP> 4, <SEP> 53 <SEP> 11, <SEP> 95 <SEP> 9, <SEP> 61
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
EXEMPLE 6 : 3-[5, 5-Dioxido-2,3, 3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo [2, 1-cri, 2, 4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]benzonitrile Point de fusion : 227-230 C
Figure img00160001

Microanal Microanalvse élémentaire :
Figure img00160002
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 59, <SEP> 81 <SEP> 4, <SEP> 43 <SEP> 12, <SEP> 31 <SEP> 9, <SEP> 39
<tb> trouvé <SEP> 59, <SEP> 87 <SEP> 4, <SEP> 50 <SEP> 11, <SEP> 79 <SEP> 9, <SEP> 12
<tb>
EXEMPLE 7 : 7-(4-Méthylphénoxy)-2,3, 3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide
Figure img00160003

Point de fusion : 222-226'C Point de fusion : 222-226OC Microanalyse élémentaire :
Figure img00160004
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 61, <SEP> 80 <SEP> 5, <SEP> 49 <SEP> 8, <SEP> 48 <SEP> 9, <SEP> 70
<tb> trouvé <SEP> 61, <SEP> 77 <SEP> 5, <SEP> 54 <SEP> 8, <SEP> 29 <SEP> 9, <SEP> 38
<tb>
EXEMPLE 8 : 7- (3-Méthylphénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo [2, 1-cl [1, 2, 4]
Figure img00160005

benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 190-195OC Mieroanal Microanalvse élémentaire :
Figure img00160006
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 61, <SEP> 80 <SEP> 5, <SEP> 49 <SEP> 8, <SEP> 48 <SEP> 9, <SEP> 70
<tb> trouvé <SEP> 62, <SEP> 16 <SEP> 5, <SEP> 55 <SEP> 8, <SEP> 22 <SEP> 9, <SEP> 56
<tb>
EXEMPLE 9 : -7-(4-Méthoxyphénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 188-191 C
<Desc/Clms Page number 17>
Figure img00170001

Mieroanal Microanalvse élémentaire :
Figure img00170002
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 58, <SEP> 94 <SEP> 5, <SEP> 24 <SEP> 8, <SEP> 09 <SEP> 9, <SEP> 26
<tb> trouvé <SEP> 59, <SEP> 11 <SEP> 5, <SEP> 35 <SEP> 7, <SEP> 90 <SEP> 9, <SEP> 43
<tb>
Figure img00170003

EXEMPLE 10 : 7- (3-Méthoxyphénoxy)-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-cl [1, 2, 4]benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 152-155OC Mieroanal Microanalyse élémentaire :
Figure img00170004
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 58, <SEP> 94 <SEP> 5, <SEP> 24 <SEP> 8, <SEP> 09 <SEP> 9, <SEP> 26
<tb> trouvé <SEP> 59, <SEP> 06 <SEP> 5, <SEP> 37 <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> 9, <SEP> 12
<tb>
EXEMPLE Il : 7-(3-Méthoxyphénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4]benzothiadiazine-5,5-dioxide, isomère a EXEMPLE 12 : 7- (3-Méthoxyphénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo-[2,1-c] [1, 2, 4]benzothiadiazine-S, S-dioxide, isomère P Les composés des exemples Il et 12 ont été obtenus par séparation du composé de l'exemple 10, sur colonne chirale dans les mêmes conditions que celles décrites pour les exemples 2 et 3.
Figure img00170005
EXEMPLE 13 : 7- (2-Méthoxyphénoxy)-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2, 1-c] 11, 2, 4]benzothiadiazine-S, S-dioxide Point de fusion : 175-176OC Microanal Microanalvse élémentaire :
Figure img00170006
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 58, <SEP> 94 <SEP> 5, <SEP> 24 <SEP> 8, <SEP> 09 <SEP> 9, <SEP> 26
<tb> trouvé <SEP> 58, <SEP> 91 <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP> 7, <SEP> 93 <SEP> 9, <SEP> 26
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
EXEMPLE 14 : 7-(3-Trifluorométhylphénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo- [2, l-c] [1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide
Figure img00180001

Point de fusion : 195-197OC Microanalyse élémentaire :
Figure img00180002
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 53, <SEP> 12 <SEP> 3, <SEP> 93 <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> 8, <SEP> 34
<tb> trouvé <SEP> 53, <SEP> 31 <SEP> 4, <SEP> 05 <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> 8, <SEP> 22
<tb>
EXEMPLE 15 : 7- (3-Nitrophénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, l-c] [1, 2, 4]benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 201-204OC Microanalyse élémentaire :
Figure img00180003
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 53, <SEP> 18 <SEP> 4, <SEP> 18 <SEP> 11, <SEP> 63 <SEP> 8, <SEP> 87
<tb> trouvé <SEP> 53, <SEP> 53 <SEP> 4, <SEP> 23 <SEP> 11, <SEP> 36 <SEP> 8, <SEP> 80
<tb>
EXEMPLE 16 : 7-[3-5-Di(trifluorométhyl)-phénoxy]-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H- pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4]benzothiadiazine-5,5-dioxide
Figure img00180004

Point de fusion : 201-203OC Microanalyse élémentaire :
Figure img00180005
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 47, <SEP> 79 <SEP> 3, <SEP> 12 <SEP> 6, <SEP> 19 <SEP> 7, <SEP> 09
<tb> trouvé <SEP> 47, <SEP> 90 <SEP> 3, <SEP> 24 <SEP> 6, <SEP> 10 <SEP> 7, <SEP> 07
<tb>
EXEMPLE 17 : 7-(3-Chlorophénoxy)-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c] [1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide
Figure img00180006

Point de fusion : 194-198 C
<Desc/Clms Page number 19>
Figure img00190001

Mieroanal Microanalvse élémentaire :
Figure img00190002
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S% <SEP> CI%
<tb> calculé <SEP> 54, <SEP> 78 <SEP> 4, <SEP> 31 <SEP> 7, <SEP> 99 <SEP> 9, <SEP> 14 <SEP> 10, <SEP> 11
<tb> trouvé <SEP> 54, <SEP> 92 <SEP> 4, <SEP> 36 <SEP> 7, <SEP> 91 <SEP> 9, <SEP> 15 <SEP> 10, <SEP> 95
<tb>
Figure img00190003

EXEMPLE 18 : 7- (3-Ethoxyphénoxy)-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 150'C Microanal Microanalyse élémentaire :
Figure img00190004
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 59, <SEP> 98 <SEP> 5, <SEP> 59 <SEP> 7,77 <SEP> 8, <SEP> 90
<tb> trouvé <SEP> 60, <SEP> 11 <SEP> 5, <SEP> 64 <SEP> 7, <SEP> 56 <SEP> 8, <SEP> 61
<tb>
Figure img00190005

EXEMPLE 19 : 7- (3-Trifluorométhoxyphénoxy)-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4]benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 1750C Microanalvse élémentaire :
Figure img00190006
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 51, <SEP> 00 <SEP> 3, <SEP> 78 <SEP> 7, <SEP> 00 <SEP> 8, <SEP> 01
<tb> trouvé <SEP> 51, <SEP> 10 <SEP> 3, <SEP> 82 <SEP> 6, <SEP> 93 <SEP> 8, <SEP> 10
<tb>
Figure img00190007

EXEMPLE 20 : 7- (I-Naphtyloxy) -2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4]benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 227-229OC Microanalyse élémentaire :
Figure img00190008
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 65, <SEP> 56 <SEP> 4, <SEP> 95 <SEP> 7, <SEP> 64 <SEP> 8, <SEP> 75
<tb> trouvé <SEP> 65, <SEP> 29 <SEP> 5,11 <SEP> 7,37 <SEP> 8,42
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
Figure img00200001

EXEMPLE 21 : 7- (2-Naphtyloxy) -2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4) benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 234-236 C Microanal Microanalvse élémentaire :
Figure img00200002
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 65, <SEP> 56 <SEP> 4, <SEP> 95 <SEP> 7, <SEP> 64 <SEP> 8, <SEP> 75
<tb> trouvé <SEP> 65, <SEP> 31 <SEP> 4, <SEP> 95 <SEP> 7, <SEP> 44 <SEP> 8, <SEP> 66
<tb>
Figure img00200003

EXEMPLE 22 : 7- (3-Benzyloxy) -2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4] benzothiadiazine-5, 5-dioxide Point de fusion : 179-182OC Microanal yse élémentaire :
Figure img00200004
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 65, <SEP> 38 <SEP> 5, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 63 <SEP> 7, <SEP> 59
<tb> trouvé <SEP> 65,55 <SEP> 5,24 <SEP> 6,52 <SEP> 7, <SEP> 25
<tb>
Figure img00200005

EXEMPLE 23 : 4-[ (5, 5-Dioxido-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2, I-c] [1, 2, 4]benzothiadiazin-7-yl) oxy] phénol Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit dans l'exemple 9. A celui-ci, après dissolution dans du chlorure de méthylène, refroidissement dans un bain de glace, est ajoutée une solution de tribromure de bore (1M) dans du CH2Clz. Après retour à température ambiante, agitation pendant une nuit, le milieu est refroidi dans un bain de glace. Après addition d'eau, extraction par du CH2C12, séchage et évaporation, le produit attendu est obtenu après filtration du résidu et reprise par de l'éther et filtration.
Point de fusion : 175-1 78 C Mieroanal yse élémentaire :
Figure img00200006
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 57, <SEP> 82 <SEP> 4, <SEP> 85 <SEP> 8, <SEP> 43 <SEP> 9, <SEP> 65
<tb> trouvé <SEP> 57, <SEP> 66 <SEP> 4, <SEP> 83 <SEP> 8, <SEP> 18 <SEP> 9, <SEP> 63
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
EXEMPLE 24 : 3- [ (5,5-Dioxido-2, 3,3a, 4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c] [1, 2, 4) benzothiadiazin-7-yl) oxy) phénol Le produit attendu est obtenu par hydrogénation à pression atmosphérique, à température ambiante, pendant 5 heures de 100 mg du produit de l'exemple 22, en présence de 20 mg de Palladium/C dans 20 ml d'éthanol et 10 ul d'acide chlorhydrique concentré. Après filtration et évaporation, le résidu est repris par de l'éther et conduit au produit attendu après filtration.
Figure img00210001
Point de fusion : 205-208'C Point de fusion : 205-208OC Microanalvse élémentaire :
Figure img00210002
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 57, <SEP> 82 <SEP> 4, <SEP> 85 <SEP> 8, <SEP> 43 <SEP> 9, <SEP> 65
<tb> trouvé <SEP> 57, <SEP> 80 <SEP> 4, <SEP> 89 <SEP> 8, <SEP> 27 <SEP> 9, <SEP> 31
<tb>
EXEMPLE 25 : {3-[ (5, 5-Dioxido-2, 3,3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2, I-c] [1, 2, 4] benzothiadiazin-7-yl]phénol}éthanone
Figure img00210003

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 10.
Point de fusion : 170-1 72'C Point de fusion : 170-172OC Microanalyse élémentaire :
Figure img00210004
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 60, <SEP> 32 <SEP> 5, <SEP> 06 <SEP> 7, <SEP> 82 <SEP> 8, <SEP> 95
<tb> trouvé <SEP> 60, <SEP> 52 <SEP> 5, <SEP> 24 <SEP> 7, <SEP> 71 <SEP> 8, <SEP> 91
<tb>
EXEMPLE 26 : 3- [ (5, 5-Dioxido-2,3, 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2, 1-c] [l, 2, 4]benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzoate de méthyle Point de fusion : 223-227OC
Figure img00210005

Microanal Microanalvse élémentaire :
Figure img00210006
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 57, <SEP> 74 <SEP> 4, <SEP> 85 <SEP> 7, <SEP> 48 <SEP> 8, <SEP> 56
<tb> trouvé <SEP> 57, <SEP> 49 <SEP> 5, <SEP> 02 <SEP> 7, <SEP> 31 <SEP> 8, <SEP> 37
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
EXEMPLE 27 : Acide 3-[ (5, 5-Dioxido-2, 3,3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2, 1-c] [1, 2, 4]benzothiadiazin-7 -yl) oxy ]benzoique 300 mg du produit de l'exemple 26 sont mis en suspension dans 5 ml de NaOH IN. Après une heure d'agitation à reflux, acidification par de l'acide chlorhydrique IN, le produit attendu est obtenu après filtration.
Point de fusion : 271-274OC
Figure img00220001

Microanalvse élémentaire : ne élémentaire :
Figure img00220002
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 56, <SEP> 66 <SEP> 4, <SEP> 47 <SEP> 7,77 <SEP> 8, <SEP> 90
<tb> trouvé <SEP> 56, <SEP> 58 <SEP> 4, <SEP> 68 <SEP> 7, <SEP> 70 <SEP> 8, <SEP> 84
<tb>
EXEMPLE 28 : 4-Méthyl-7-phénoxy-3, 4-dihydro-2H-l, 2,4-benzothiadiazine 1, 1-dioxide
Stade : 7-Methoxy-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide On agite 1 nuit à 80 C une suspension de 3,0 g de 2-amino-5-methoxy- benzenesulfonamide en présence de 1,31 g de chlorhydrate de formamidine et de 2,27 ml de triéthylamine dans 50 ml de toluène. Le toluène est évaporé sous vide. Le résidu est
Figure img00220003

repris dans de l'eau et on filtre le précipité.
Point de fusion : 253-257OC Stade B : 7-Methoxv-4-methvl-4H-1, 2, 4-benzothiadiazinel, l-dioxide A une suspension de 9 ml de DMF contenant 570 mg du NaH 60 % dans huile minérale, on additionne portion par portion 2,88 g du produit obtenu au stade précédent. On agite 30 min jusqu'à l'obtention d'une solution noire. A celle-ci on ajoute alors goutte à goutte 929 III d'iodométhane. On poursuit l'agitation 1 h et on précipite le milieu réactionnel par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé à l'eau puis à l'éther pour donner le produit attendu.
Point de fusion : 205-209OC
<Desc/Clms Page number 23>
Stade C : 7-Methoxv-4-methvl-3. 4-dihvdro-2H-l, 2, 4-benzothiadiazine l, l-dioxide A une suspension de 2,37 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 1,19 g de borohydrure de sodium. Le milieu devient peu à peu homogène. Après 1 h de réaction à température ambiante on refroidit dans un bain de glace et neutralise par addition de HCl IN. On agite le précipité blanc pendant 15 min et on filtre le produit du titre.
Point de fusion : 126-128OC
Stade D : 4-Méthvl-3, 4-dihvdro-2H-l. 2. 4-benzothiadiazin-7-ol 1,1-dioxide A une suspension contenant 2 g du produit obtenu au stade précédent dans 200 ml de dichlorométhane maintenue à -60 C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée. Le solide obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 168-172OC Stade E : 4-Méthyl-7-phénoxy-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1. 1-dioxide Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit au stade précédent selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1.
Figure img00230001
Point de fusion : 141-145OC Microanalyse élémentaire :
Figure img00230002
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 57, <SEP> 92 <SEP> 4, <SEP> 86 <SEP> 9, <SEP> 65 <SEP> 11, <SEP> 04
<tb> trouvé <SEP> 57, <SEP> 97 <SEP> 4, <SEP> 95 <SEP> 9, <SEP> 45 <SEP> 11, <SEP> 36
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
Figure img00240001

Les composés des exemples 29 à 32 ont été obtenus selon le procédé décrit pour l'exemple 28 à partir des produits de départ correspondants.
EXEMPLE 29 : 4-Ethyl-7-phénoxy-3, 4-dihydro-2H-l, 2, 4-benzothiadiazine 1, 1-dioxide Point de fusion : 179-181'C Microanal Point de fusion : 1 79-181 C yse élémentaire :
Figure img00240002
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 59, <SEP> 19 <SEP> 5, <SEP> 30 <SEP> 9, <SEP> 20 <SEP> 10, <SEP> 53
<tb> trouvé <SEP> 59, <SEP> 00 <SEP> 5, <SEP> 31 <SEP> 9, <SEP> 07 <SEP> 10, <SEP> 53
<tb>
Figure img00240003

EXEMPLE 30 : 4-Propyl-7-phénoxy-3, 4-dihydro-2H-l, 2, 4-benzothiadiazine l, l-dioxide Point de fusion : 143-145'C Microanal Microanalvse élémentaire :
Figure img00240004
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 60, <SEP> 36 <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> 8, <SEP> 80 <SEP> 10, <SEP> 07
<tb> trouvé <SEP> 60, <SEP> 75 <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> 8, <SEP> 62 <SEP> 10, <SEP> 15
<tb>
Figure img00240005

EXEMPLE 31 : 3- [ (4- Ethyl-1, 1-dioxido-3, 4-dihydro-2H-1, 2, 4-benzothiadiazin-7 -yi) oxylbenzonitrile Point de fusion : 143-146OC Microanalyse élémentaire :
Figure img00240006
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 58, <SEP> 34 <SEP> 4, <SEP> 59 <SEP> 12, <SEP> 76 <SEP> 9, <SEP> 74
<tb> trouvé <SEP> 58, <SEP> 71 <SEP> 4, <SEP> 68 <SEP> 12, <SEP> 44 <SEP> 9, <SEP> 49
<tb>
Figure img00240007

EXEMPLE 32 : 4-Ethyl-7- (3-méthoxyphénoxy)-3, 4-dihydro-2H-l, 2, 4benzothiadiazine l, l-dioxide
<Desc/Clms Page number 25>
Figure img00250001

Point de fusion : 91-93OC Microanal Microanalyse élémentaire :
Figure img00250002
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 57, <SEP> 47 <SEP> 5, <SEP> 43 <SEP> 8, <SEP> 38 <SEP> 9, <SEP> 59
<tb> trouvé <SEP> 57, <SEP> 17 <SEP> 5, <SEP> 40 <SEP> 8, <SEP> 01 <SEP> 9, <SEP> 41
<tb>
Figure img00250003

EXEMPLE 33 : 7-Phénoxy-3, 4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazine-l, 1-dioxide Stade A : 6-Méthoxv-2-2-oxopropvl)-1. 2-benzisotiazol-3 (2H)-one , 1-dioxide A une suspension de 72 mg de NaH 60% dans huile minérale dans 1,6 ml de diméthylformamide anhydre, on additionne par petites portions 360 mg de 6-methoxy-1, 1- dioxo-1, 2-dihydro-benzo [d] isothiazol-3-one. Après 30 min d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel devient homogène et on y ajoute 162 u. l de chloroacétone.
La réaction est portée à 110 C pendant 30 min. On laisse revenir à température ambiante, puis précipite le milieu par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé plusieurs fois avec de l'eau, essoré et séché sous vide.
Point de fusion : 185-191'C
Figure img00250004

Stade B : l-Acétvl-7-méthoxv-1H-l. 2-benzothiazin-4-o/ JfJ-ofKMf Une solution d'éthanolate de sodium dans l'éthanol est préparée par dissolution à reflux de 1, 08 g de sodium dans 23 ml d'éthanol. On ramène la température de la solution à 40 C et on y ajoute, sous agitation, 6,30 g du produit du stade A. Le milieu réactionnel prend en masse. On ajoute 5 ml d'éthanol pour permettre à l'agitation de se faire et on chauffe 10 min supplémentaires à 50-55 C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace. On acidifie avec HCI 3N et on filtre le précipité jaune qui se forme.
Point de fusion : 162-166 C
Stade C : 7-Méthoxy-2,3-dihydro-4H-1,2-benzothiazine-4,4-éthylènedioxy l. l-dioxide
<Desc/Clms Page number 26>
On agite au reflux dans un ballon surmonté d'un Dean-Stark 5,35 g du produit obtenu au stade précédent, 200 mg d'acide paratoluène sulfonique, 5,6 ml d'éthylène glycol dans 200 ml de benzène. Après 72 h de reflux le benzène est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau puis NaCl saturé. On sèche, filtre, évapore et on obtient une huile que l'on cristallise dans un mélange éther éthylique/éther isopropylique.
Point de fusion : 100-110 oc
Figure img00260001

Stade D : 7-Méthoxv-2, 3-dihvdro-4H-l. 2-benzothiazin-4-one l. l-dioxide On agite au reflux pendant 15 min une solution de 2, 63 g du produit du stade précédent dans un mélange de 50 ml de méthanol et 50 ml d'HCl 3 N. Le méthanol est évaporé sous vide et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther. La phase organique est séchée et traitée au noir animal. Après filtration et évaporation le résidu est repris dans de l'éther isopropylique et on filtre le solide.
Point de fusion : 124-127 C
Figure img00260002

Stade E : 7-Méthoxv-3. 4-dihvdro-2H-l. 2-benzothiazine l. l-dioxide On hydrogène sous 5 bars à 70 C 1, 77 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'acide acétique en présence de 1.75 g de Pd/C 10%. On laisse revenir à température ambiante et filtre le catalyseur. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un système 95/5 chlorure de méthylène/acétate d'éthyle pour conduire au produit attendu.
Figure img00260003
Point de fusion : 144-145OC
Stade F : 3. 4-Dihvdro-2H-1, 2-benzothiazin-7-ol 1, 1-dioxide A une solution de 1 g du produit du stade précédent dans 45 ml de chlorure de méthylène refroidit à-35 C on ajoute goutte à goutte 14,1 ml d'une solution 1M de BBr3 dans le chlorure de méthylène. On laisse revenir à température ambiante. Après 3h d'agitation à
<Desc/Clms Page number 27>
température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans de l'eau à 5 C et on extrait à l'acétate d'éthyle. On joint les phases organiques, lave avec NaCl saturé, sèche, filtre, évapore. On obtient un solide qui est repris dans un peu d'éther isopropylique. On filtre le produit titre.
Figure img00270001
Point de fusion : 173-17 7'C
Stade G : 7-Phénoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit au stade précédent selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1.
Figure img00270002
Point de fusion : 129-132'C Microanalvse élémentaire :
Figure img00270003
<tb>
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> calculé <SEP> 61, <SEP> 07 <SEP> 4, <SEP> 76 <SEP> 5, <SEP> 09 <SEP> 11, <SEP> 65
<tb> trouvé <SEP> 61, <SEP> 40 <SEP> 4, <SEP> 85 <SEP> 5, <SEP> 11 <SEP> 11, <SEP> 40
<tb>
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Etude des courants excitateurs induit par l'AMPA dans les oocytes de Xenopus a-Méthode : Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/ch10rofonne. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18 C pour permettre l'expression des récepteurs puis stockés à 8-10 .
L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass à 20- 24 C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973,184, 321-334) par la méthode du"voltageclamp"à 2 électrodes, une 3ème électrode placée dans le bain servant de référence.
Tous les composés sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est
<Desc/Clms Page number 28>
mesuré à la fin de la période d'application. L'AMPA est utilisé à la concentration de 10 uM. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou
Figure img00280001

quintuplant (EC5X) l'intensité du courant induit par l'AMPA seul (5 à 50 nA). b-Résultats : Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs de l'AMPA et leur activité est très nettement supérieure à celle des composés de référence. Le composé de l'exemple 3 possède notamment une EC2X égale à 0, 8 uM et une EC5X égale à 3, 6 uM.
Le composé de l'exemple 29 possède quant à lui un EC2X égale à 1, 4 MM et une EC5X égale à 4, 5 uM. COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Figure img00280002
<tb>
<tb> Formule <SEP> de <SEP> préparation <SEP> pour <SEP> 1000 <SEP> comprimés <SEP> dosés <SEP> à <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1.......................................................................... <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Hydroxypropylcellulose.............................................................................. <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> blé <SEP> log
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Talc <SEP> 3 <SEP> g
<tb>

Claims (7)

  1. dans lequel m représente 1,2 ou 3, Rs représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce)
    Figure img00290002
    dans laquelle : Ri représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, A représente un groupement CRRs ou un groupement NR4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement-CHR3-adjacent le cycle
    Figure img00290001
    REVENDICATIONS 1-Composés de formule (1) :
    <Desc/Clms Page number 30>
    C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou alkyl (C1-C6) sulfonylamino.
    linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), alkyl (Ci-Ce) sulfonylamino, benzyloxy, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-
  2. 2-Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 représente un atome d'hydrogène.
  3. 3-Composés de formule (1) selon la revendication 1 tels que RI représente un groupement phényle éventuellement substitué.
  4. 4-Procédé de préparation des composés de formule (1) dans laquelle A représente un
    Figure img00300001
    groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement CHR3
    Figure img00300002
    adjacent le cycle-N-, dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que zu zum
    Figure img00300003
    l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
    <Desc/Clms Page number 31>
    dans laquelle R'l, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) :
    Figure img00310004
    dans laquelle R'i et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V) :
    Figure img00310003
    dans laquelle m a la même signification que dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (IV) :
    Figure img00310002
    dans laquelle : R'i représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, qui est : (a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile :
    Figure img00310001
    <Desc/Clms Page number 32>
    dans laquelle R'l, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est : + ou bien réduit par un hydrure métallique,
    Figure img00320004
    dans laquelle : R3 est tel un défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IX) :
    Figure img00320003
    dans laquelle Rz et m sont tels que définis précédemment, (b) soit cyclisé : > en présence d'une amidine de formule (VIII) :
    Figure img00320002
    dans laquelle R'l, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) :
    Figure img00320001
    <Desc/Clms Page number 33>
    Figure img00330004
    dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R, et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) :
    Figure img00330003
    dans laquelle R'l, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, en présence d'un aldéhyde de formule (XII) :
    Figure img00330002
    dans laquelle R'l, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, + ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) :
    Figure img00330001
    pour conduire au composé de formule (X) :
    <Desc/Clms Page number 34>
    Figure img00340002
    dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) : Ri B (OH) 2 (XIV) dans laquelle RI a la même signification que dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (1/al) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (1) :
    Figure img00340001
    dans laquelle RI, Rz et m ont la même signification que dans la formule (1), composés de formule (I/al) ou (I/az) : qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement RI, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    Figure img00340004
    dans laquelle RI, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (1),
    Figure img00340003
  5. 5-Procédé de préparation des composés de formule (1) dans laquelle A représente un groupement CR4R5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) :
    <Desc/Clms Page number 35>
    dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) :
    Figure img00350004
    dans laquelle R'l et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :
    Figure img00350003
    dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) :
    Figure img00350002
    dans laquelle : R'i représente un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) :
    Figure img00350001
    <Desc/Clms Page number 36>
    dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, - soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié,
    Figure img00360004
    dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui : - soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) :
    Figure img00360003
    dans laquelle R'l, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) :
    Figure img00360002
    dans laquelle R'l et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, selon la nature du groupement R3 que l'on souhaite obtenir, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a) :
    Figure img00360001
    <Desc/Clms Page number 37>
    Figure img00370003
    dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb) : - ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) :
    Figure img00370002
    dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, R's représente un atome d'halogène - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb) :
    Figure img00370001
    pour conduire au composé de formule (XXI) :
    dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) :
    Figure img00370004
    <Desc/Clms Page number 38>
    dans laquelle RI, R2, R3, R4, R ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/b), qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement RI, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare
    Figure img00380003
    Ri B (OH) 2 (XIV) dans laquelle RI a la même signification que dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (rib), cas particulier des composés de formule (1) :
    dans laquelle R2, R4 et Rs ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (XXIV), que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) :
    Figure img00380002
    dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5 représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'i et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) :
    Figure img00380001
    <Desc/Clms Page number 39>
    éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
  6. 6-Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
  7. 7-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 utiles en tant que médicaments, comme modulateurs AMPA.
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PL02370159A PL370159A1 (en) 2001-12-21 2002-12-20 Novel benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
EA200400758A EA007227B1 (ru) 2001-12-21 2002-12-20 Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
NZ533328A NZ533328A (en) 2001-12-21 2002-12-20 Novel benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
UA20040706011A UA77737C2 (en) 2001-12-21 2002-12-20 Benzothiazine and benzothiadizine derivatives, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
HU0402585A HUP0402585A3 (en) 2001-12-21 2002-12-20 Novel benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same, their use and pharmaceutical compositions containing same
AU2002364674A AU2002364674B2 (en) 2001-12-21 2002-12-20 Novel benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
JP2003554695A JP2005518386A (ja) 2001-12-21 2002-12-20 新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、ならびにそれらを含む医薬組成物
PCT/FR2002/004485 WO2003053979A1 (fr) 2001-12-21 2002-12-20 Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP02805408A EP1480986A1 (fr) 2001-12-21 2002-12-20 Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CNB028258126A CN1289509C (zh) 2001-12-21 2002-12-20 新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪衍生物,其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物
MXPA04005837A MXPA04005837A (es) 2001-12-21 2002-12-20 Nuevos derivados de benzotiazina y benzotiadiazina, metodo para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA002471263A CA2471263A1 (fr) 2001-12-21 2002-12-20 Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BR0214973-7A BR0214973A (pt) 2001-12-21 2002-12-20 Derivados de benzotiazina e benzotiadiazina, seu processo de preparação e as composições farmacêuticas que os contêm
US10/498,948 US7253161B2 (en) 2001-12-21 2002-12-20 Benzothiazine and benzothiadiazine derivatives method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
KR1020047009302A KR100586685B1 (ko) 2001-12-21 2002-12-20 벤조티아진 및 벤조티아디아진 유도체, 이들의 제조 방법및 이들을 함유하는 약제 조성물
ZA200404294A ZA200404294B (en) 2001-12-21 2004-06-01 Novel benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same.
MA27719A MA27090A1 (fr) 2001-12-21 2004-06-04 Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NO20042978A NO20042978L (no) 2001-12-21 2004-07-14 Nye benzotiazin- og benzotiadiazinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
HK05104494A HK1071749A1 (en) 2001-12-21 2005-05-30 Novel benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same

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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2856065B1 (fr) * 2003-06-13 2005-08-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2856064B1 (fr) * 2003-06-13 2005-08-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2877338B1 (fr) * 2004-11-03 2007-01-26 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2877342B1 (fr) * 2004-11-03 2007-01-26 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2879201B1 (fr) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2955106B1 (fr) * 2010-01-08 2011-12-23 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazines cyclopropylees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2013118845A1 (fr) * 2012-02-08 2013-08-15 武田薬品工業株式会社 Composé hétérocyclique et application associée
WO2019070044A1 (fr) 2017-10-06 2019-04-11 武田薬品工業株式会社 Composés hétérocycliques
CN107641197B (zh) * 2017-10-30 2019-11-22 河南工程学院 一种以二氧化碳与环氧环己烷为单体的共聚反应催化剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0692484A1 (fr) * 1994-07-12 1996-01-17 Adir Et Compagnie Nouveau dérivé de benzothiadiazine, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
WO1999042456A2 (fr) * 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Nouveaux composes et leur utilisation comme modulateurs positifs du recepteur ampa

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2812291B1 (fr) * 2000-07-28 2002-12-13 Adir Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0692484A1 (fr) * 1994-07-12 1996-01-17 Adir Et Compagnie Nouveau dérivé de benzothiadiazine, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
WO1999042456A2 (fr) * 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Nouveaux composes et leur utilisation comme modulateurs positifs du recepteur ampa

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