FR2696457A1 - Dérivés de 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde, leur préparation et les médicaments les contenant. - Google Patents

Dérivés de 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde, leur préparation et les médicaments les contenant. Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un radical phényle, pyridyl-2 alkyle, quinolyl-2 alkyle, naphtylalkyle, cycloalkylalkyle, (naphto[1,8-cd]isothiazol-3 dioxyde-1,1 yl-2)alkyle, (dihydro-5,6 1H,4H-1,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl dioxyde-2,2)alkyle ou phénylalkyle dans lequel le phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, amino, nitro, cyano, phényle, vinyle et phénoxy, R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-OR5 ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, R2 , R3 et R4 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, R5 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, et alk représente un radical alkyle ou alkylène, étant entendu que lorsque R représente un radical phénylalkyle, le phényle de ce dernier ne peut pas être seulement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alcoxy, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

DERIVES DE 3,4-DIHYDRO-2H-1 ,2,4-BENZOTH lADIAZINE 1,1-DIOXYDE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES
CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule:
Figure img00010001

leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I), - R représente un radical phényle, pyridyl-2 alkyle, quinolyl-2 alkyle, naphtylalkyle, cycloalkylalkyle, (naphto[l ,8-cd]isothiazol-3 dioxyde- 1,1 yl-2)alkyle, (dihydro-5,6 1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl dioxyde-2,2)alkyle ou phénylalkyle dans lequel le phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, amino, nitro, cyano, phényle, vinyle et phénoxy, - R1 représente un radical carboxy1 alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-ORs ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, - R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, - R5 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - alk représente un radical alkyle ou alkylène, étant entendu que lorsque R représente un radical phénylalkyle, le phényle de ce dernier ne peut pas être seulement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alcoxy.
Les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, brome, fluor et iode et, de préférence, les atomes de chlore ou de brome.
Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux aikyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et, de préférence, 1 à 6 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone.
Les composés de formule (I) présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention.
Les groupes convertibles in vivo sont ceux qui se coupent facilement dans le corps humain pour conduire à l'acide carboxylique.
Comme groupes convertibles en radical carboxy in vivo, on peut citer les radicaux -CO-R6 dans lequel R6 représente un radical amino, alkylamino, dialkylam ino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R7, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R71 -O-alk-S-Rlr, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -O-alk-NRgRg, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO-R7, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R71 -NH-alk-S-R7, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR8R9.
Dans ces définitions, R7 est un radical phényle, R8 et Rg, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino et alk représente un radical alkylène ou aikyle.
Une classe préférée de composés de formule (I) est celle pour laquelle R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène et en particulier des atomes de chlore ou de brome.
Une classe particulièrement intéressante est constituée par les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et plus particulièrement un atome de chlore ou de brome.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy à l'exception de ceux pour lesquels R représente un radical (naphto[l ,8-cd]isothiazol-3 dioxyde-1,1 yl-2)alkyle ou (dihydro-5,6 1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl dioxyde-2,2)alkyle peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de formule:
Figure img00030001

dans laquelle R a les mêmes significations que ci-dessus, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I), avec l'acide glyoxylique.
Cette réaction s'effectue généralement soit en milieu aqueux, en présence d'une base telle que la soude ou la potasse, à une température voisine de 100"C, soit au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, un mélange dioxanne-eau, à une température voisine de 100"C.
Les dérivés de formule (II) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par J. H.
SHORT et coll., J. Am. Chem. Soc., 82, 1135-1137 (1960) et dans le brevet
US 2986573. En particulier, ces dérivés sont obtenus par action d'un dérivé de formule:
Figure img00030002

dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur une amine de formule:
NH2-R (IV) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (II).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une amine tertiaire telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température voisine de 20"C.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par action de
CISO3H sur une aniline de formule:
Figure img00040001

dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue à une température voisine de 10000.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy peuvent être préparés par hydrolyse d'un ester correspondant de formule (I) pour lequel R1 représente un radical alcoxycarbonyle.
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse, hydroxyde de lithium par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un mélange eaualcool, à une température comprise entre 20 et 100 C ou au moyen de triméthylsilanolate de potassium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dichlorométhane, à une température voisine de 20"C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle à l'exception de ceux pour lesquels R représente un radical (naphto[1 ,8-cd]isothiazol-3 dioxyde-l,l yl-2)alkyle, (dihydro-5,6 1H,4H-1,2,5 thiadiazolo[4,3,2-ijIqu inolyl dioxyde-2,2)alkyle peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de formule (II) avec l'acide glyoxylique, en milieu acide et en présence d'un alcool R10OH dans lequel R10 représente un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'acide sulfurique, à une température voisine de 80"C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical phénylaîkyle substitué par au moins un radical amino peuvent être préparés par réduction des composés correspondants pour lesquels R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical nitro.
Cette réduction s'effectue de préférence au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool.
Les composés dé formule (I) pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle et R représente un radical (naphto[1,8-cd]isothiazol-3 dioxyde-1,1 yl-2)alkyle ou (dihydro-5,6 1H,4H-1,2,5-thaidiazo[4,3,2ij]quinolyl dioxyde-2,2)alkyle peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule:
Figure img00050001

dans laquelle R1 représente un radical alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R11 représente un radical halogénoalkyle et, de préférence bromoalkyle ou chloroalkyle, sur un dérivé de formule:
H-R12 (VIl) dans laquelle R12 représente un radical naphto[i ,8-cd]isothiazol-3 dioxyde1,1 yl-2 ou dihydro-5,6 1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazoloï4,3,2-Wquinolyl dioxyde-2,2 ou un sel de métal alcalin de ce dérivé.
Cette réaction s'effectue éventuellement en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin1 un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin1 au sein d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 10"C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule:
Figure img00060001
dans laquelle R1 représente un radical alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4 ont les
mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule:
Hal-R1 1 (IX)
dans laquelle R11 a les mêmes significations que dans la formule (VI) et Hal
représente un atome d'halogène.
Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle
qu'un hydrure de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou un
hydroxyde de métal alcalin, au sein d'un solvant organique inerte tel que le
tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 10"C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par action d'un
dérivé de formule (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sur
l'acide glyoxylique, en milieu acide et en présence d'un alcool R10OH.
Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'acide
sulfurique, à une température voisine de 80"C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical
alcoxycarbonyle et R représente un radical (naphto[i ,8-cd]isothiazol-3
dioxyde-1,1 yl-2)alkyle ou (dihydro-5,6 i H14H-1 ,2,5-thiadiazoloI4,3,2- ij]quinolyl dioxyde-2,2)alkyle peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (Vlil) sur un dérivé de formule:
R11-R12 (X) dans laquelle R11 et R12 ont les mêmes significations que dans les formules (Vl) et (VII).
Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin, au sein d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus selon les procédés décrits dans les brevets EP350403 et EP429341.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical tétrazolyle peuvent être préparés par réaction d'azoture de sodium sur un dérivé de formule:
Figure img00070001

dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et 30"C.
Les dérivés de formule (Xl) peuvent être obtenus par action de pentachlorure de phosphore sur un amide de formule:
Figure img00080001

dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 110 et 1600C.
Les amides de formule (XII) peuvent être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle par toute méthode connue permettant de passer d'un acide ou d'un ester à un amide primaire ou secondaire et notamment par adaptation des méthodes décrites par Q. E. KENT et coll., Organic
Syntheses, lil, 490; W. S. BISHOP, Organic Synthesis, lil, 613.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-ORs peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I) pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:
HN(R14)-R15 (XIII) dans laquelle R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R15 représente un radical hydroxy, -O-alk ou -ORs.
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazolecarbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide par exemple) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple), à une température comprise entre 00C et la température de reflux du milieu réactionnel.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester, on opère soit en milieu organique éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel que le butyllithium, le lithien de la diisopropylamine ou une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8 bicyclo[5.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5 bicyclo[4.3.0] nonène par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 00C et la température de reflux du milieu réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalinoterreuse (soude, potasse par exemple) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalinoterreux, à une température comprise entre 0 et 400C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical -CO-R6 dans lequel R6 représente un radical amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R7, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-Rlr, -O-alk-S-R7, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -O-alk-NRgRg, -N H-alk-O-CO-al k, -NH-alk-O-COOalk, -N H-alk-O-OO-R, -N H-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R7, -NH-alk-S-R7, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR8R9, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I) pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule::
R6-H (XIV) dans laquelle R6 a les mêmes significations que ci-dessus.
Cette réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des acides ou des esters avec les dérivés de formule (XIII).
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par synthèse à partir des précurseurs chiraux ou par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.
H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol 1, Academic Press (1983).
Les composés de formule (I) comportant un radical carboxy peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'un tétraalkylammonium, d'une amine ou d'un sel d'un acide organique sur un composé de formule (I), dans un solvant inerte. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de tétraalkylammonium (tétrabutylammonium par exemple), les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
Par ailleurs, certains composés de formule (I) sont des antagonistes du récepteur acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.
Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de
PARKINSON.Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et(ou convulsives, pour le traitement de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992), antiémétiques, antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 1011 776 (1990).
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon une méthode dérivée de celle décrite par BARON et coll., Eur. J. Pharm., 206, 149 (1991). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4"C pendant 10 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 mu. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B.
L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 CuM.
L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]
AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll.,
Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon
KH2PO4 10mu, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate I mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 FM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur
DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP.
Sont particuliérement intéressants comme antagonistes des récepteurs NMDA les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome et R3 représente un atome d'hydrogène.
Les composés préférés sont les suivants: -acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine1,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 2-(3-cyanobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 '1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-pyridylméthyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 îi -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-quinoylméthyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(l -naphtylméthyl)-2H-l ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(naphto[1,8-od]isothiazol-1,1-dioxyde-2yl)propyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-d ich loro-3,4-dihyd ro-2-[3-(5 ,6-dihydro-l H,4H-1 ,2,5-thiadia zolo[4,3,2-ij]quinoyl-2,2-dioxyde)propyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-phényl-2H-l ,2,4-benzothiadiazine-l ,1- dioxyde-3-carboxylique, -6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-phényl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxys-3carboxylate d'éthyle, - acide 2-cyclopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia- diazine-i ,1 -dioxyde-3-carboxylique
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
A 2,6 g de 6,8-dich loro-3,4-dihydro-2-(4-trif luorométhylbenzyl)-2H-l ,2,4- benzothiadiazine-l ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20"C, on ajoute goutte à goutte 0,45 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 15 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite et le résidu traité par de l'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 1,2 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4trifluorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-11 i -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide fondant vers il 00C en se décomposant.
Le 618-dich loro-314-dihydro-2-(4-trifluorométhylbenzyl)-2H- 1 ,2,4-benzothia- diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 2,9 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-trifluorométhylbenzyl)benzènesulfonamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1,33 g d'acide glyoxylique en solution dans 30 cm3 d'éthanol absolu en présence de 2,75 cm3 d'acide sulfurique concentré.La réaction est poursuivie 2,5 heures au reflux, puis le milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 0 C. Le précipité formé est filtré, lavé par de l'éthanol et séché pour conduire à 2,6 g de 6,8-dichloro 3,4-dihydro-2-(4-trifluorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxy de-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide fondant à 216"C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-triflurométhylbenzyl)-benzénesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20"C, 2,0 g de (4-trifluorométhyl)benzylamine en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,6 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est dilué avec 30 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle.On obtient, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (75/25 en volumes) comme éluant, 2,9 g de 2-amino-4,6-dich loro-N-(4-trifluorométhylbenzyl)- benzènesulfonamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses suivantes.
Le chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle peut être préparé selon le procédé décrit par J.H. Short et U. Biermacher, J. Am. Chem. Soc., 82, 1135-1137 (1960).
EXEMPLE 2
On opère comme dans 4'exemple 1 à partir de 1,5 g de 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-(3-trifluorométhylbenzyl)-2H-l ,2,4-benzothiadiazine-l ,I-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle, 0,26 g d'hydroxyde de lithium, 40 cm3 de tétrahydrofuranne et 10 cm3 d'eau distillée. Après lavage à l'hexane du produit brut obtenu, on isole 1,0 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3 trifluorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-11 i -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre fondant à 98"C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 , 1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20"C, on ajoute goutte à goutte 3 g de 6,8-dichloro-314-dihydro-2H-112,4-benzothiadiazine-1,1- dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après une heure d'agitation à la même température, on coule goutte à goutte une solution de 3,57 g de chlorure de m-trifluorométhylbenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 20"C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après le traitement habituel et cristallisation dans 20 cm3 d'éther isopropylique, 1,5 g de 6,8-dichloro-3,4dihydro-2-(3-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide fondant à 178"C.
Le 6,8-dich loro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzoth iadiazine-11 i -dioxyde-3-carbo- xylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution au reflux de 4 g de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonamide dans 40 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g d'acide glyoxylique dans un mélange de 40 cm3 d'éthanol absolu et de 5,2 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après 1 heure d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20"C. Le précipité formé est filtré, puis recristallisé dans 40 cm3 d'éthanol absolu pour conduire à 2,8 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-l ,2,4-benzothiadiazine-l ,I-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fondant à 204"C.
Le 2-am ino-À,6-dich lorobenzènesu lfonam ide peut être préparé selon le procédé décrit par J.H. Short et U. Biermacher, J. Am. Chem. Soc., 82, 1135 1137(1960).
EXEMPLE 3
A une solution de 1,8 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-trifluorométhylbenzyl)benzènesulfonamide dans 35 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,58 g d'acide glyoxylique dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 6 heures à reflux, puis le milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 20"C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une solution aqueuse de soude et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle.Après traitement habituel et recristallisation du produit brut dans l'éther isopropylique, on obtient 0,4 g d'acide 6,8-dich loro-3,4-dihydro-2-(2-trif luorométhylbenzyl)-2H-l ,2,4-benzo- thiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre cristalline qui fond à 128"C en se décomposant.
Le 2-amino-4,6-dich loro-N-(2-trif luorométhylbenzyl)-benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 3 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une température voisine de 20"C, on ajoute 1,6 cm3 de triéthylamine puis une solution de 2 g de o-trifluorométhylbenzylamine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à cette même température, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 1,8 g de 2-amino-4,6-dichloro-N (2-trifluorométhylbenzyl)-benzènesu lfonam ide sous forme d'un solide fondant en se décomposant vers 200"C.
EXEMPLE 4
A 0,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-l 1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20"C, on ajoute, goutte à goutte, 3,9 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite et le résidu traité par de l'acide chlorhydrique 1 N.- La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite.Le résidu obtenu est repris dans de l'éther de pétrole et l'insoluble filtré et lavé pour conduire à 0,5 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro 2-(3-nitrobenzyl)-2H-i ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide fondant vers 100 C en se décomposant.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-i, 1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de 20"C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après une heure d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 3 g de chlorure de m-nitrobenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre.Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 20"C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après le traitement habituel et purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane (60/40 en volumes) comme éluant, 0,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 'i - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide fondant à 237"C.
EXEMPLE 5
On opère comme dans l'exemple 4, à partir de 2,4 g de 2-(3-cyanobenzyl)6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, 10,8 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après recristallisation du produit brut dans l'acétonitrile, 0,5 g d'acide 2-(3-cyanobenzyl)-6,8-dich loro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothia- diazine-l,l -dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme d'une poudre fondant à 238"C.
Le 2-(3-cyanobenzyl)-6,8-dich loro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante: sous azote et à une température voisine de 20"C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-i ,1 -dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après une heure d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 3,7 g de bromure de m-cyanobenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre.Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4,5 heures, puis refroidi à une température voisine de 20"C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après le traitement habituel et purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant, 2,4 g de 2-(3-cyanobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide fondant à 156"C.
EXEMPLE 6
A 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-l ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20"C, on ajoute goutte à goutte 5 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la même température puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite.Après traitement du résidu obtenu par de l'acide chlorhydrique 1N, la phase organique est extraite par du dichlorométhane, pour conduire, après recristallisation du produit brut dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volumes), à 0,5 g d'acide 6,8-dich loro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-i, i dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre cristalline fondant vers 1300C en se décomposant.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de 20"C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 2,8 g de chlorure de p-phénylbenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre.Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 20"C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après le traitement habituel et lavage du produit brut par de l'acétonitrile, 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc fondant à 177"C.
EXEMPLE 7
On opère comme dans l'exemple 6, à partir de 1,5 g de 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-(2-pyridylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late éthyle, 7,2 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 15 cm3 de tétrahydrofuranne. On obtient 1,0 g d'acide 6,8-dich loro-3,4-dihydro-2-(2- pyridylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadezine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre cristalline fondant à 2640C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-pyridylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante: sous azote et à une température voisine de 20"C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 2,36 g de 2-chlorométhylpyridine dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre.Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 20"C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après le traitement habituel et purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant, 1,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2- pyridylméthyl)-2H-1 12,4-benzoth iadiazine- i '1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc fondant à 136"C.
EXEMPLE 8
On opère comme dans l'exemple 6, à partir de 1,16 g de 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-(2-qu inolylméthyl)-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carbo- xylate d'éthyle, 4,97 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et le précipité formé filtré, lavé à l'eau puis avec de l'éther isopropylique.Après lavage au méthanol, 0,68 g d'acide 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-(2-quinolylméthyl)-2H-i 12,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carbo- xylique sont ainsi obtenu sous forme de poudre cristalline infusible jusqu'à 260"C sur le banc Kôfler.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-quinolylméthyl)-2H-i ,2,4-benzothiadiazine- 1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé selon le procédé suivant: sous azote et à une température voisine de 20"C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-i ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 2,45 g de 2-chlorométhylquinoléine dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre.Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, puis refroidi à une température voisine de 20"C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après le traitement habituel et purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant, 1,16 g de 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-(2-quinolylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-i ,1 -dioxyde-3-carbo xylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide pâle utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 9
On opère comme dans l'exemple 6, à partir de 2,1 g de 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-(l -naphtylméthyl)-2H-i ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carbo- xylate d'éthyle, 9 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée.La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et le précipité formé filtré, lavé à l'eau puis avec du dichlorométhane. 1,52 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(l - naphtylméthyl)-2H-l ,2,4-benzothiadiazine-l ,1 -dioxyde-3-carboxylique sont ainsi obtenus sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant vers 14000.
Le 6,8-d ich loro-3,4-d ihydro-2-(l -naphtylm éthyl)-2H -1 ,2,4-benzoth iadiazine- 1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de 20"C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 3 g de 1-(bromométhyl)naphtalène dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi à une température voisine de 20"C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après le traitement habituel et lavage du produit brut avec du méthanol, 2,1 g de 6,8-dichloro-314-dihydro-2-(i-naphtylméthyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une poudre cristalline fondant à 191"C.
EXEMPLE 10
On opère comme dans l'exemple 6, à partir de 0,84 g de 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-[3-(naphto[1 ,8-cd]isothiazol-1 ,1 -dioxyde-2-yl)propyl]-2H-1 ,2,4-ben- zothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, 2,9 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20"G, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et la phase organique extraite avec du dichlorométhane.Après purification du produit brut par flashchromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) comme éluant, on isole 0,5 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2[3-(naphto[1,8-od]isothiazol-1,1-dioxyde-2-yl)pro pyl]-2H-l ,2,4-benzothiadiazine-l 1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre fondant en se décomposant vers 10000.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(naphto[l ,8-cd]isothiazol-l ,I-dioxyde-2- yi)propyl]-2H-l ,2,4-benzothiadiazine-l ,l-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20"C, 1,14 g de naphto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxyde en solution dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte à 0,12 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 16 cm3 du même solvant.
Après 30 minutes d'agitation à la même température, une solution de 2 g de 2-(3-chloropropyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dio xyde-3-carboxylate d'éthyle dans 16 cm3 de diméthylformamide anhydre est coulée progressivement dans le milieu réactionnel. Après 20 heures d'agitation à reflux, la suspension est concentrée à sec sous pression réduite et le résidu repris dans un mélange d'eau et de dichlorométhane.La phase organique est séparée, séchée, filtrée et concentrée pour conduire après purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (90/10 en volumes) comme éluant, à 0,84 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(naphto[1 ,8- cd]isoth iazol-i , i -dioxyde-2-yl) propyl]-2H- 1 ,2,4-benzoth iadiazine-i -dioxyde3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide fondant en se décomposant vers 80"C.
Le 2-(3-ch loropropyl)-6,8-dich loro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-l ,1- dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante sous azote et à une température voisine de 20"C, on ajoute, goutte à goutte, 10 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 1,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 50 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 4,5 cm3 de 1 -bromo-3-chloropropane dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre.Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures, puis refroidi à une température voisine de 20"C et concentré à sec sous pression réduite. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et lavée à l'eau. Après traitement habituel et filtration sur silice du produit brut avec du dichlorométhane comme éluant, 6,0 g de 2-(3-chloropropyl) -6, 8-dich loro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4- benzothiadiazole-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une poudre cristalline fondant à 170"C.
EXEMPLE Il
On opère comme dans l'exemple 6, à partir de 1,64 g de 6,8-dichloro-3,4dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1H,4H-1,2,5-thiadiazolo[4,3,2-i]quinoyl-2,2-dioxyde)propyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, 5,7 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée.
La phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et la phase organique extraite avec du dichlorométhane. Après purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant et recristallisation dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétate d'éthyle, on isole 0,3 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1 H,4H-1,2,5thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde)propyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant vers 13000.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2ij]quinoyl-2,2-dioxyde)propyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20"C, on ajoute, goutte à goutte, 1,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzoth iadiazine- 1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 12 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,22 g d'hydrure de sodium à 50% dans 12 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 2,65 g de i-(3-chloropropyl)-5,6-dihydro- 1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde dans 12 cm3 de diméthylformamide anhydre.Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 20"C et concentré à sec sous pression réduite. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et lavée à l'eau. Après traitement habituel et purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (90/10 en volumes) comme éluant, 1,31 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1 H,4H-1,2,5thiadiazolo[4,3,2-ij]quinoyl-2,2-dioxyde)propyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une meringue blanche gommant vers 80"C.
Le 1 -(3-chloropropyl)-5,6-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl- 2,2-dioxyde peut être obtenu selon la méthode suivante : sous azote et à une température voisine de 0 C, 12,5 g de sel de potassium de 5,6-dihydro1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinoline-2,2-dioxyde sont mis en suspension dans 230 cm3 de diméthylformamide anhydre. On ajoute progressivement 8,65 g de 1-bromo-3-chloro-propane en solution dans 70 cm3 du même solvant. La réaction est poursuivie 72 heures à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite puis la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après le traitement habituel, le produit brut est purifié par filtration sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant.On obtient ainsi 9,6 g de l-(3-chloropropyl)- 5,6-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde sous forme d'une huile qui cristallise utilisé telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 12
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 1,37 g de 6,8-dichloro3,4-dihydro-2-phényl-2H-1 ,2,4-benzoth iadiazine- 1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, 0,14 g d'hydroxyde de lithium, 15 cm3 de tétrahydrofuranne et 7,5 cm3 d'eau distillée. L'insoluble, obtenu après acidification de la phase aqueuse, est flitré, lavé à l'eau, puis purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélande de dichlorométhane et de méthanol (9515 en volumes) comme éluant. On isole, après recristallisation dans l'éthanol absolu, 0,22 g d'hydrate d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-phényl-2H-l ,2,4- benzothiadiazine-l ,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre dont le point de fusion est supérieur à 260"C sur le banc Kôfler.
EXEMPLE 13
A une solution au reflux de 4 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-phénylbenzènesulfonamide dans 100 cm3 méthanol absolu, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,16 g d'acide glyoxylique dans un mélange de 60 cm3 d'éthanol absolu et de 5,3 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après 2 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20"C, concentré à sec sous pression réduite et la phase organique extraite par du dichlorométhane. On obtient 1,37 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-phényl-2H-1 ,2,4-benzoth iad iazin e-l , 1 -dioxyde-3carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fondant à 159"C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-phényl-benzènesulfonamide peut être préparé selon de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20"C, une solution de 2,1 cm3 d'aniline et 25 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à une solution de 6,0 g de chlorure de 2-amino-4,6dichlorobenzènesulfonyle et de 3,24 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et la phase organique extraite par du dichiorométhane. On obtient,après purification par flashchromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant, 5,6 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-phényl-benzènesulfonamide sous forme de poudre fondant à 112"C.
EXEMPLE 14
On opère comme dans l'exemple 6, à partir de 0,43 g de 2-cyclopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzoth iadiazine-1 ,1dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, 2,26 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 5 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée.La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et le précipité formé filtré et lavé à l'eau. 0,24 g d'acide 2-cycloprnp'ylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydrn-2H- i ,2,4-benzothia- diazine-l,l -dioxyde-3-carboxylique sont ainsi obtenu sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant vers 110"C.
Le 2-cyclopropylméthyl-6,8-dich loro-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de 20"C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 25 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 1,34 cm3 de bromométhylcyclopropane dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre.Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi à une température voisine de 20"C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après traitement habituel et purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (60/40 en volumes) comme éluant, 0,43 g de 2-cyclopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-l ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une poudre cristalline fondant à 193"C.
EXEMPLE 15
On opère comme dans l'exemple 6, à partir de 0,88g de 6,8-dichloro-3,4dihydro-3-(3-phénoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzoth iadiazine-1 , i -dioxyde-3-carbo xylate d'éthyle, 3,5 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 8 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N puis rendue limpide par addition d'acétone.Après concentration à sec sous pression réduite et lavage du solide ainsi obtenu à l'aide de pentane, 0,46 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3 phénoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1,1 -dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre cristalline fondant en gommant vers 80"C.
Le 658-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de 20"C, on ajoute, goutte à goutte, 2,22 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, à une suspension de 0,33 g d'hydrure de sodium à 50% dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes d'agitation, on coule, goutte à goutte, une solution de 3 g de chlorure de 3-phénoxybenzyl dans 15 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidi à une température voisine de 20"C et versé sur 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane. Après traitement habituel et purification du produit brut par recristallisation dans l'méthanol absolu, 0,88 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3 phénoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzoth iadiazine-i , 1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une poudre cristalline fondant à 14900.
EXEMPLE 16
On opère comme dans l'exemple 6, à partir de 0,78 g de 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-(3-vinyl benzyl)-2H -1 ,2,4-benzothiadiazine-i , 1 -dioxyde-3-carboxyla te d'éthyle, 3,5 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 5 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris deans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane.La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et le précipité formé est filtré et lavé à l'eau. 0,71 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-2H-i ,2,4-benzoth iadiazine-1 , i -dio- xyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant vers 130"C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2(3-vinylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante sous azote et à une température voisine de 20"C, on ajoute, goutte à goutte, 6 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, à une suspension de 0,89 g d'hydrure de sodium à 50% dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes d'agitation, on coule, goutte à goutte, une solution de 5,25 cm3 de chlorure de 3-vinylbenzyl dans 30 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures, refroidi à une température voisine de 20"C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane.
Après traitement habituel et purification du produit brut par flashchromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange dichlorométhane-cyclohexane (50/50 en volumes) comme éluant, 2,77 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une poudre cristalline fondant à 189"C.
EXEMPLE 17
On opère comme dans l'exemple 6, à partir de 0,65 g de 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, 3 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 5 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et le précipité formé est filtré et lavé avec de l'acétonitrile.
0,40 g de dihydrate d'acide 6,8-dich loro-3,4-dihydro-2-(3-am inobenzyl)-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,i -dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant vers 200"C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-am inobenzyl)-2H-l ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-3-(3-nitrobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 140 cm3 d'éthanol absolu sont agités à une température voisine de 20"C sous atmosphère d'hydrogène et en présence de palladium sur charbon à 5%.
Après 2 heures de réaction, le catalyseur est filtré et la solution concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flashchromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant. 1,05 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1 ,i -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont ainsi isolés sous forme de poudre cristalline fondant à 17400.
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA ou d'un antagoniste du récepteur AMPA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, en tant qu'analgésiques, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention:
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Acide 6,8-dich loro-3,4-dihydro-2-(4-trifluorométhylbenzyl)
2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique... 50 mg
-Cellulose ........................... 18 mg
- Lactose ............................ 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talo ............................... 10 mg
- Stéarate de magnésium .............. 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante::
- Acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhyl
benzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde
-3-carboxylique 50 mg
- Lactose ............................. 104 mg
- Cellulose ........................... 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc ................................ 10 mg
- Stéarate de magnésium ................ 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: :
-Acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-trifluorométhyl benzyl)-2H-1 ,2,4-benzo-thiadiazine-1 ,1 -dioxyde
-3-carboxylique 10 mg
-Acide benzoïque ...................... 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 cm3
-Benzoate de sodium ................... 80 mg - Ethanol à 95 /O 0,4 cm3
-Hydroxyde de sodium ................... 24 mg
-Propylène glycol ...................... 1,6 cm
-Eau .............................q.s.p. 4 cm

Claims (16)

    REVENDICATIONS 1 - Composés de formule; dans laquelle - R représente un radical phényle, pyridyl-2 aîkyle, quinolyl-2 alkyle, naphtylalkyle, cycloalkylalkyle, (naphto[l ,8-cd]isothiazol-3 dioxyde-l,l yl-2)alkyle, (dihydro-5,6 i H,4H-î ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ijlquinolyl dioxyde2,2)alkyle ou phénylaîkyle dans lequel le phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, amino, nitro, cyano, phényle, vinyle et phénoxy, - R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-ORs ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, - R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, - R5 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - alk représente un radical alkyle ou alkylène, étant entendu que lorsque R représente un radical phénylalkyle, le phényle de ce dernier ne peut pas être seulement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alcoxyles et que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  1. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupe convertible en radical carboxy in vivo choisi parmi les radicaux -CO-R6 dans lequel R6 représente un radical amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R7, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R-/, -O-alk-S-R7, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -O-alk-NRgRg, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO-R7, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -N H-alk-O-R7, -NH-alk-S-R7, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR8R9, R7 est un radical phényle, R8 et Rg, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino et alk représente un radical alkyle ou alkylène, étant entendu que les radicaux alyte, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  2. 3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène étant entendu que les radicaux alkyle1 alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  3. 4 - Composés selon la revendication 3 pour lesquels R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  4. 5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical carboxy à l'exception de ceux pour lesquels R représente un radical (naphto[l ,8-cd]isothiazol-3 dioxyde-1,1 yl-2)alkyle ou (dihydro-5,6 1 H,4H-1,2,5-thiadiazolo[4,3,2- ij]quinolyl dioxyde-2,2)alkyle caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule:
    Figure img00340001
    dans laquelle R a les mêmes significations que ci-dessus, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec l'acide glyoxylique, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  5. 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical carboxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse un ester correspondant de formule (I) pour lequel
    R1 représente un radical alcoxycarbonyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  6. 7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle à l'exception de ceux pour lesquels R représente un radical (naphto[l,8- cd]isothiazol-3 dioxyde-1,1 yl-2)alkyle ou (dihydro-5,6 1 H,4H-1,2,5 thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl dioxyde-2,2)alkyle caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule:
    Figure img00340002
    dans laquelle R a les mêmes significations que ci-dessus, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec l'acide glyoxylique, en milieu acide et en présence d'un alcool R10OH dans lequel R10 représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  7. 8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical amino caractérisé en ce que l'on réduit les dérivés correspondants pour lesquels R représente radical phénylaîkyle substitué par au moins un radical nitro, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  8. 9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle et R représente un radical (naphto[l ,8-cd]isothiazol-3 dioxyde-1,1 yl-2)alkyle ou (dihydro-5,6 1H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl dioxyde-2,2)alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule:
    Figure img00350001
    dans laquelle R1 représente un radical alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R11 représente un radical halogénoalkyle sur un dérivé de formule: :
    H-R12 (VII) dans laquelle R12 représente un radical naphto[1,8-cd]isothiazol-3 dioxyde1,1 yl-2 ou dihydro-5,6 i H54H-î ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl dioxyde-2,2 ou un sel de métal alcalin de ce dérivé, isole le produit et le transforme éventuellement en sel 10 - Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle et R représente un radical (naphto[1 ,8-cd]isothiazol-3 dioxyde-1,1 yl-2)alkyle ou (dihydro-5,6 1H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl dioxyde-2,2)alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule::
    Figure img00360001
    dans laquelle R1 représente un radical alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un dérivé de formule:
    R11-R12 (X) dans laquelle R11 représente un radical halogénoalkyle et R12 représente un radical naphto[l ,8-cd]isothiazol-3 dioxyde-l,l yl-2 ou dihydro-5,6 1 H,4H-i ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl dioxyde-2,2, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  9. 11- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical tétrazolyle caractérisé en ce que l'on fait réagir l'azoture de sodium sur un dérivé de formule:
    Figure img00360002
    dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R1 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  10. 12- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk ou -CO-N(alk)-ORs caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:
    HN(R14)-R15 (XIII) dans laquelle R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et
    R15 représente un radical hydroxy, -O-alk ou -OR5, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  11. 13 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical -CO-R6 dans lequel
    R6 représente un radical amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-Rlr, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R7, -O-alk-S-R7, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -O-alk-N RgRg, -N H-alk-O-OO-alk, -N H-alk-O-COOalk, -N H-alk-O-CO-R7, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R77, -NH-alk-S-R7, -NH-alk-COOH, -NH-alk-OOOalk, -NH-alk-NR8R9 caractérisé en ce que l'on fait réagir d'un composé de formule (I) pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:
    R6-H (XIV) dans laquelle R6 a les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  12. 14 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  13. 15 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 2 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  14. 16 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 3 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  15. 17 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 4 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  16. 18 - Médicaments selon l'une des revendications 14 à 17 utiles comme antagonistes du récepteur NMDA et/ou du récepteur AMPA.
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JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. vol. 34, 1991, WASHINGTON US pages 1243 - 1252 P. D. LEESON ET. AL. 'Kynurenic Acid Derivatives' *

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