EP0636124A1 - Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant - Google Patents

Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant

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EP0636124A1
EP0636124A1 EP93909013A EP93909013A EP0636124A1 EP 0636124 A1 EP0636124 A1 EP 0636124A1 EP 93909013 A EP93909013 A EP 93909013A EP 93909013 A EP93909013 A EP 93909013A EP 0636124 A1 EP0636124 A1 EP 0636124A1
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EP
European Patent Office
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radical
alk
dichloro
dioxide
dihydro
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Ceased
Application number
EP93909013A
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German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Claude Aloup
François Audiau
Dominique Damour
Patrick Jimonet
Serge Mignani
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
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Priority claimed from FR9211675A external-priority patent/FR2696457B1/fr
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • R8 represents an alkyl or phenylalkyl radical
  • - alk represents an alkyl or alkylene radical.
  • Convertible groups in vivo are those that cut easily in the human body to lead to acid.
  • groups convertible into a carboxy radical in vivo mention may be made of the radicals -CO-R11 in which Rj -j represents a radical -O-alk-R-
  • This reaction is carried out at a temperature close to 100 ° C.
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, dimethoxyethane, dioxane, at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction medium.
  • an inert solvent such as dimethylformamide, dimethoxyethane, dioxane
  • an ester When an ester is used, the operation is carried out either in an organic medium, optionally in the presence of an acid acceptor such as butyllithium, the lithian of diisopropylamine or an organic nitrogenous base (trialkylamine, pyridine, diaza-1, 8 bicyclo [5.4.0] undecene-7 or diaza-1, 5
  • an acid acceptor such as butyllithium, the lithian of diisopropylamine or an organic nitrogenous base
  • R has the same meanings as in formula (I) except hydrogen and X represents a halogen atom and preferably a chlorine or bromine atom.
  • salts with alkali metals sodium, potassium, lithium
  • alkaline earth metals calcium, magnesium
  • the ammonium salt the tetraalkylammonium salts (tetrabutylammonium for example)
  • salts of nitrogenous bases ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methyl glucamine.
  • Example 18 The procedure is as in Example 18, starting with 2.1 g of 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2- (1-naphthylmethyl) -2H-1, 2,4-benzothiadiazine-1, 1 -dioxide-3-carbo xylate, 9 cm3 of 0.5N sodium hydroxide and 25 cm3 of tetrahydrofuran. After stirring overnight at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue taken up in distilled water. The organic phase is extracted with dichloromethane and discarded. The aqueous phase is acidified using 1N hydrochloric acid and the precipitate formed filtered, washed with water and then with dichloromethane.
  • the 2-amino-4,6-dichloro-N- (2-methoxybenzyl) -benzenesulfonamide can be obtained in the following manner: under nitrogen and at a temperature in the region of 20 ° C, 3.6 cm3. of 2-methoxybenzylamine dissolved in 30 cm3 of tetrahydrofuran are added dropwise to a solution of 6.0 g of 2-amino-4,6-dichlorobenzenesulfonyl chloride and 3.23 cm3 of triethylamine in 30 cm3 of tetrahydrofuran. After a night of commotion in at the same temperature, the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure.
  • a white product crystallizes; it is filtered and dried to yield 1 g of 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2- (3,4-dichlorobenzyl) -2H-1, 2,4-benzothîadîazine-1, 1-dioxide acid -3- carboxy melting at 218 ° C.
  • 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2- [3- (4-phenyl-1-piperazinyl) propyl] -2H-1, 2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide-3-carboxylate d ethyl can be prepared as follows: under nitrogen, 15 cm3 of a solution of 3 g of 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1, 2,4-benzothiadiazine- are added dropwise 1, 1- ethyl dioxide-3-carboxylate in anhydrous tetrahydrofuran, with 0.44 g of 50% sodium hydride suspended in 15 cm3 of the same solvent.
  • 2-amino-4,6-dichloro-N- [4- (2-methylphenyl) butyl] -benzenesulfonamide can be obtained in the following manner: under nitrogen and at a temperature in the region of 20 ° C, 3 g of 4- (2-methylphenyl) butylamine dissolved in 30 cm3 of tetrahydrofuran are added dropwise to a solution of 4.8 g of 2-amino-4,6-dichlorobenzenesulfonyl chloride and 2.6 cm3 of triethylamine in 30 cm3 of tetrahydrofuran.
  • 1-iodo-4- (3-methylphenyl) -butane can be prepared as follows: 9.85 g of 1-chloro-4- (3-methylphenyl) -butane and 20.3 g of sodium iodide dissolved in 200 cm3 of 2-butanone are stirred at reflux for 24 hours. The precipitate formed is removed and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in distilled water and the organic phase extracted with ethyl ether, dried and concentrated to dryness 13.5 g of 1-iodo-4- (3-methylphenyl) -butane are thus obtained in the form of orange oil used as is in subsequent syntheses.
  • Ethyl 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2- (3,5-dimethylbenzyl) -2H-1,2,4-benzothia diazine-1, 1-dioxide-3-carboxylate can be prepared from as follows: to 3.5 g of 2-amino-4,6-dichloro-N- (3,5-dimethylbenzyl) -benzene sulfonamide in 50 cm3 of absolute ethanol brought to reflux, 1 is added dropwise, 64 g of giyoxylic acid in solution in 50 cm3 of absolute ethanol in the presence of 4.5 cm3 of concentrated sulfuric acid.
  • 3- (3,5-dichlorophenoxy) benzylamine can be prepared in the following way: under nitrogen, 10.65 g of 3- (3,5-dichlorophenoxy) benzafdehyde oxime dissolved in 60 cm3 are added dropwise anhydrous tetrahydrofuran containing 1.86 g of lithium aluminum hydride in 30 cm3 of the same solvent maintained at 0 ° C. After 6 hours of reaction at reflux, the reaction medium is cooled to a temperature in the region of 20 ° C. then treated dropwise with 50 cm3 of distilled water. After adding 100 cm3 of dichloromethane, the organic phase is decanted, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • 3- (4-chlorophenoxy) benzylamine can be prepared in the following manner: 5.3 g of 3- (4-chlorophenoxy) benzaldehyde oxime dissolved in 30 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran are added dropwise under nitrogen. 1.10 g of lithium aluminum hydride in 20 cm 3 of the same solvent maintained at 0 ° C. After 10 hours of reaction at reflux, the reaction medium is cooled to a temperature in the region of 20 ° C. then treated dropwise with 50 cm3 of distilled water. After addition of dichloromethane, the organic phase is decanted, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the 2-amino-4,6-dichloro-N- [3- (4-methoxyphenoxy) benzyl] -benzenesulfona mide can be obtained in the following manner: under nitrogen and at a temperature in the region of 20 ° C., 1.6 g of 3- (4-methoxyphenoxy) benzylamine dissolved in 50 cm3 of tetrahydrofuran are added dropwise to a solution of 1.56 g of 2-amino-4,6-dichlorobenzenesulfonyl chloride and 1.69 cm3 of triethylamine in 50 cm3 of the same solvent.
  • 3- (4-methoxyphenoxy) benzaldehyde-oxime can be prepared according to the following method: at a temperature in the region of 20 ° C, 3.3 g of hydroxylamine hydrochloride dissolved in 20 cm3 of water are added dropwise distilled in the presence of 4.8 cm3 of concentrated sodium hydroxide, to 10 g of 3- (4-chlorophenoxy) benzaldehyde in solution in 10 cm3 of absolute ethanol. After 3 hours of reaction at the same temperature, the precipitate formed is filtered, washed with water and dried. 8.4 g of 3- (4-methoxyphenoxy) benzaldehyde-oxime are obtained in the form of a white powder melting at 119 ° C.
  • Ethyl 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2- (3,5-difluorobenzyl) -2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-doxide-3-carboxylate can be prepared from as follows: under nitrogen, 40 cm3 of a solution of 3 g of 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide-3 are added dropwise ethyl carboxylate in anhydrous tetrahydrofuran, at 0.44 g of sodium hydride at 50% in suspension in 10 cm 3 of the same solvent After 30 minutes of stirring at a temperature close to 20 ° C., it is poured dropwise drop a solution of 3.8 g of (3,5-difluoro) benzyl bromide in 20 cm3 of dimethylformamide.
  • Ethyl 2- (3,5-dinitrobenzyl) -6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-3-carboxylate can be prepared from as follows: under nitrogen, 20 cm3 of a solution of 4 g of 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1, 2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide-3 are added dropwise -carboxy late of ethyl in anhydrous tetrahydrofuran, with 0.59 g of sodium hydride at 50% in suspension in 20 cm3 of the same solvent.
  • the 2-amino-5-chlorobenzenesulfonamide can be prepared according to US Patent 2,986,573.
  • 2-amino-4-methylbenzenesulfonamide can be prepared according to the method described by V. DE SMEDT and A. BRUYLANTS, Bull. Soc. Chim. Belg., 74, 344 (1965).
  • 2-amino-6-methylbenzenesulfonamide can be prepared according to the method described by G. J. THOMAS, J. Agric Food Chem., 32, 747 (1984).
  • Example 95 The procedure is as in Example 95, but using 1.86 g of 2-amino-4,6-difluorobenzenesulfonamide and 1.23 g of giyoxylic acid. 1.44 g of 6,8-difluoro-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia diazine-1, 1-dioxide-3-carboxylic acid, melting at 234 ° C., are obtained (dec.)
  • the 2-amino-4,6-difluorobenzenesulfonamide can be prepared as described in Example 96 for the preparation of 2-amino-4-iodobenzenesulfonamide but starting from 10 g of 3,5-difluoroaniIine.
  • 3,5-dibromoaniline can be prepared according to the method described by RG SHEPHERD, J. Org. Chem., 12, 275 (1947).
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I), dans laquelle R représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical alkyle, (d) un radical phényle, (e) un radical 2 ou 3-pyridylalkyle, (f) un radical 2-quinolylalkyle, (g) un radical naphtylalkyle, (h) un radical cycloalkylalkyle, (i) un radical 2H-3-naphto[1,8-cd]isothiazol-2-yl-1,1-dioxyde)alkyle, (j) un radical (5,6-dihydro 1H,4H-1,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde)alkyle, (k) un radical -alk-CO-R5, (l) un radical -alk-R6-R7, (m) un radical 4-phénylpipérazinylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy, (n) un radical 10-phénothiazinylalkyle, (o) un radical (10-alkyl-2-phénothiazinyl)alkyle, (p) un radical 3-indolyalkyle, (q) un radical phénylalkyloxy, (r) un radical 1-phénylalkyl-4-pipéridyle, (s) un radical 2-thiénylalkyle ou (t) un radical phénylalkyle dans lequel le phényle est non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, amino, nitro, cyano, phényle, vinyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, carboxy, phénylalkyloxy, phénylalkyle, benzoylamino, phénylcarbonyle et phénoxy dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou polyfluoroalkyle, R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-R8, -CO-N(alk)-OR8 ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy, R5 représente un radical hydroxy, alcoxy, phényle, ou -NR9R10, R6 représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou un radical SO, SO2 ou -N-alk, R7 représente un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par

Description

DERIVES D'ACIDE 3,4-DIHYDRO-2H-1 ,2,4-BENZOTHIADIAZINE
1.1-DIOXYDE-3-CARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION ET LES
MEDICAMENTS LES CONTENANT
Λ\
La présente invention concerne des composés de formule :
leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I),
- R représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical allyle, (d) un radical phényle, (e) un radical 2 ou 3-pyridylalkyle, (f) un radical
10 2-quinolylalkyle, (g) un radical naphtylalkyle, (h) un radical cycloalkylalkyie, (i) un radical 2H-3-naphto[1 ,8-cd]isothiazol-2-yl-1 ,1-dioxyde)alkyle, (j) un radical
(5,6-dihydro 1 H.4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde)alkyle, (k) un radical -alk-CO-R5j (I) un radical -alk-Rg-Ry, (m) un radical
4-phénylpipérazinylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué
15 par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy, (n) un radical 10-phénothiazinylalkyle, (o) un radical (10-alkyl-2-phénothiazinyl)alkyle, (p) un radical 3-indolylalkyle, (q) un radical phénylalkyloxy, (r) un radical "l-phénylalkyl-4-pipéridyle, (s) un radical
2-thiénylalkyle ou (t) un radical phénylalkyle dans lequel le phényle est non
20 substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, amino, nitro, cyano, phényle, vinyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, carboxy,
* phénylalkyloxy, phénylalkyle, benzoylamino, phénylcarbonyle et phénoxy
J dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs
» 25 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou polyfluoroalkyle, - R-( représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-0-R8, -CO-N(alk)-OR8 ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo,
- R2. R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy,
- R5 représente un radical hydroxy, alcoxy, phényle ou -NRgR-jQ.
- RQ représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou un radical SO, SO2 ou -N-alk,
- R7 représente un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
- R8 représente un radical alkyle ou phénylalkyle,
- Rg et R-J O» identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et
- alk représente un radical alkyle ou alkylène.
Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et, de préférence, 1 à 6 atomes de carbone.
Les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, brome, fluor et iode et, de préférence, les atomes de chlore ou de brome.
Les radicaux polyfluoroalkyle sont, de préférence, des radicaux triffuorométhyle.
Les radicaux polyfluoroalcoxy sont, de préférence, des radicaux trifluorométhoxy.
Les groupes convertibles in vivo sont ceux qui se coupent facilement dans le corps humain pour conduire à l'acide. Comme groupes convertibles en radical carboxy in vivo, on peut citer les radicaux -CO-R11 dans lequel R-j -j représente un radical -O-alk-R-|2.
* -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -0-alk-0-CO-Ri2, -O-alk-OH,
4 -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -0-alk-O-Ri2, -O-alk-S-F-12. -O-alk-COOH,
*» ' 5 -O-alk-COOalk, -0-alk-NRι3R-|4, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk,
-NH-alk-0-CO-Ri2> -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R-12, -NH-alk-S-Ri2, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk,
Dans ces définitions, R-12 est un radical phényle, R13 et R14,
10 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino et alk représente un radical alkylène ou alkyle.
Une classe préférée de composés de formule (I) est celle pour 15 laquelle R-j représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, R2, R3 -et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène et en particulier des atomes de chlore ou de brome.
Une classe particulièrement intéressante est constituée par les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène
20 et R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et plus particulièrement un atome de chlore ou de brome.
Les composés de formule (I) présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention.
25 Les composés de formule (I) pour lesquels R-\ représente un radical carboxy peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de formule :
dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I), avec l'acide glyoxyiique.
Cette réaction s'effectue généralement soît en milieu aqueux, en présence d'une base telle que la soude ou la potasse, à une température voisine de 100°C- soit au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, un mélange dioxanne-eau, à une température voisine de 100°C.
Les dérivés de formule (II) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par J. H. SHORT et coll., J. Am. Chem. Soc, 82, 1135-1137 (1960), G. P. TOPLISS et coll., J. Med. Chem., 6, 122 (1963) et J. Med. Chem.r 7, 269 (1964), V. DESMEDT et A. BRUYLANTS, Bull. Soc. Chim. Belg., 74, 344 (1965), G.J. THOMAS. J. Agr'rc. Food Chem., 32, 747 (1984), dans les brevets US 2986573, US 3251837 et dans les exemples. En particulier, ces dérivés sont obtenus par action d'un dérivé de formule :
dans laquelle R2. R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule G), sur une aminé de formule :
NH2-R (IV)
dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une aminé tertiaire telle qu'une trialky lamine (triéthyiam.ne par exemple), à une température voisine de 20°C.
Les dérivés de formule (Ifl) peuvent être obtenus par action de CISO3H sur une aniline de formule : dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue à une température voisine de 100°C.
5 Les dérivés de formule (IV) sont commercialisés ou peuvent être préparés par la réaction de GABRIEL à partir des dérivés halogènes correspondants (GIBSON et BRADSHAW, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 7, 919-930 (1968)) ou par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples.
10 Les dérivés de formule (V) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples.
Les composés de formule (II) pour lesquels R représente un atome d'hydrogène peuvent également être obtenus par hydrolyse d'un dérivé de 15 formule :
dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette hydrolyse s'effectue généralement en milieu acide (acide 20 sulfurique, chlorhydrique, phosphorique par exemple), à une température voisine de 100 à 150°C. Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'une aniline de formule (V) dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (1) avec le chlorure de sulfonylîsocyanate.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le nitrométhane, en présence de chlorure d'aluminium, à une température de 100 à 105°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R-| représente un radical alcoxycarbonyle peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de formule (II) avec l'acide glyoxyiique. en milieu acide et en présence d'un alcool R-15OH dans lequel R-15 représente un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'acide sulfurique, à une température voisine de 80°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R- représente un radical alcoxycarbonyle et R représente un radical 2H-3-naphto[1 ,8-cd]isothiazoI-2-yl -1,1-dioxyde)alkyle ou (5,6-dihydro 1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2- ij]quinoly[-2,2-dioxyde)alkyle peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule :
dans laquelle R-| représente un radical alcoxycarbonyle, R , R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R-jg représente un radical halogénoalkyle et, de préférence bromoalkyle ou chloroalkyle, sur un dérivé de formule :
H-R17 (VIII)
dans laquelle R-jγ représente un radical 2H-3-naphto[1,8-cd]isothiazol-2-yl -1τ1-dioxyde) ou (5,6-dihydro-1H,4H-1.2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quïnolyl-2,2- dioxyde) ou un sel de métal alcalin de ces dérivés. Cette réaction s'effectue éventuellement en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin, au sein d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 10°C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (VII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R-| représente un radical alcoxycarbonyle avec un dérivé de formule :
Hal-Ri6 (IX)
dans laquelle R-J 6 a 'es mêmes significations que dans la formule (VII) et Hal représente un atome d'halogène.
Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin, au sein d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 10°C et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule (I) pour lesquels R-| représente un radical carboxy peuvent être préparés par hydrolyse d'un ester correspondant de formule (I) pour lequel R-\ représente un radical alcoxycarbonyle.
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse, hydroxyde de lithium par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un mélange eau- alcool, eau-tétrahydrofuranne, eau-dioxanne, à une température comprise entre 20 et 100°C ou au moyen de triméthylsiianolate de potassium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dichlorométhane, à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R-| représente un radical tétrazolyle peuvent être préparés par réaction d'azoture de sodium sur un dérivé de formule : dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le diméthoxyéthane, le dioxanne, à une température comprise entre 20°C et et la température de reflux du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par action de pentachlorure de phosphore ou de chlorure de phosphoryle avec un amide de formule :
dans laquelle R, R , R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (l).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un sovant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et 160°C.
Les amides de formule (XI) peuvent être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R-j représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle par toute méthode connue permettant de passer d'un acide ou d'un ester à un amide primaire ou secondaire et notamment par adaptation des méthodes décrites par Q. E. KENT et coll., Organic Synthèses, III, 490 W. S. BISHOP, Organic Synthesis, UI, 613.
Les composés de formule (I) pour lesquels R-| représente un radical -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(aIk)2» -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-Rs, -CO-N(alk)-ORs peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R-| représente un radical
* carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule :
_ft HN(R17)-R18 (XII)
5 dans laquelle R17 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R-I8 représente un atome d'hydrogène ou radical alkyle, hydroxy, -O-alk ou -OR8.
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le
10 dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazolecarbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide par exemple) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple), éventuellement en présence d'une base azotée telle que la diméthylaminopyridine, à une température comprise
15 entre 0°C et la température de reflux du milieu réactionnel.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester, on opère soit en milieu organique éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel que le butyllithium, le lithien de la diisopropylamine ou une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1 ,8 bicyclo[5.4.0] undécène-7 ou diaza-1 ,5
20 bicyclo[4.3.0] nonène par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du milieu réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalinoterreuse (soude, potasse par exemple) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou
25 alcalinoterreux, à une température comprise entre 0 et 40°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R-| représente un radical
•* -CO-R11 dans lequel R11 représente un radical -0-alk-R-| 2.
-O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -0-aIk-0-C0-Ri2> -O-alk-OH,
* -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R-12. -O-alk-S-R-|2. -O-alk-COOH,
30 -O-alk-COOalk, -0-alk-NR13Rι4, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk,
-NH-alk-0-CO-R-|2. -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk,
-NH-alk-0-R12, -NH-alk-S-R-|2, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR-i3R-|4, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel Rj représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formufe :
R-I 1-H (XIII)
dans laquelle Ru a les mêmes significations que ci-dessus.
Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 20 et 160°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R est différent d'hydrogène peuvent également être obtenus par réaction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un atome d'hydrogène avec un halogènure de formule :
R-X (XIV)
dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I) excepté hydrogène et X représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore ou de brome.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), un alcoolate de métal alcalin (éthylate de sodium, tertiobutylate de sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (XIV) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans les brevets EP 350403 et 429341 et dans les exemples.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical
-alk-CO-R5 dans lequel R5 représente un radical hydroxy et ou R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical carboxy peuvent également être préparés par hydrolyse d'un ester de formule (I) correspondant pour lequel R5 représente un radical alcoxy et/ou R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical alcoxycarbonyle.
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse, hydroxyde de lithium par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un mélange alcool-eau, tétrahydrofuranne-eau, dioxanne-eau, à une température comprise entre 20 et 100°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical amino peuvent être préparés par réduction des composés de formule (I) correspondants pour lesquels R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical nitro.
Cette réduction s'effectue de préférence soit au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, à une température voisine de 20°C, soit au moyen de chlorure d'étain (II), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) ne comportant pas de radicaux benzyle et pour lesquels R représente un radical phénylalkyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical éthyle peuvent aussi être préparés par hydrogénation d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical phénylalkyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical vinyle.
Cette hydrogénation s'effectue de préférence au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (éthanol par exemple), à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical phénylalkyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical benzoylamino peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical phénylalkyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical amino avec le chlorure de benzoyle.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (l) pour lesquels R représente un radical -aïk-Rg-Ry et Rg représente un radical SO ou SO2 peuvent également être préparés par oxydation d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical -alk-Rg-R7 et Rg représente un atome de soufre.
Cette oxydation s'effectue généralement au moyen d'un agent d'oxydation tel que l'acide m-chloroperbenzoïque, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane), à" une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) ne comportant pas de radicaux benzyle et pour lesquels R-| représente un radical -CO-NHOH peuvent également être préparés par débenzylation d'un composé de formule (l) correspondant pour lequel R-| représente un radical -CO-NH-O-Rg et R8 représente un radical benzyle.
Cette réaction s'effectue au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol- éthanol par exemple), en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié, à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par synthèse à partir des précurseurs chiraux ou par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W. H. PIRCKLE et coll., asymétrie synthesis. vol 1, Académie Press (1983). Les composés de formule (I) comportant un radical carboxy peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'un tétraalkylammonium, d'une aminé ou d'un sel d'un acide organique sur un composé de formule (I), dans un solvant inerte. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de tétraalkylammonium (tétrabutylammonium par exemple), les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
Par ailleurs, certains composés de formule (I) sont des antagonistes du récepteur acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.
Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, des maladies du motoneurone, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo- pontocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la dépression (TRULLAS et coII.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters. 121, 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992), antiémétiques, antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (L1PTON et coll., Neuron, 1, 111 (1991), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés.
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA (acide 6,8-dichloro kynurènique) sur des membranes de cortex cérébral de rat selon une méthode dérivée de celle décrite par BARON et coll., Eur. J. Pharm., 206, 149 (1991). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 10 minutes dans du tampon HEPES (acide (N-[2-hydroxyéthyl]pipérazine-N'- [2-éthanesulfonique]) 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 μM.
L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll.,
Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 μM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est généralement supérieure à 40 mg/kg par voie IP.
Sont particulièrement intéressants comme antagonistes des récepteurs NMDA les composés de formule (I) pour lesquels R-j représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle et soit R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome ou un radical alkyle et R3 représente un atome d'hydrogène soit R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représent un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome ou un radical alkyle.
Sont particulièrement intéressants comme antagonistes des récepteurs AMPA les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOH et R-| représente un radical carboxy.
Les composés préférés sont les suivants : acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde- 3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylpropyl)2H-1 ,2,4-benzothia- diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthyl)-2H-1 ,2,4-benzothia- diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbutyl)-2H-1 ,2,4-benzothia- diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 2-benzyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadia- zine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-trifluorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzo thiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzo thiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-trifluorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzo- thiadiazine-1 ,1 -dïoxyde-3-carboxylîque,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 2-(3-cyanobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothia- dîazïne-1 ,1 -dioxyde-3-carboxyiique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-quinolylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-naphtylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(naphto[1 ,8-cd]isothiazol-1 ,1 - dioxyde-2-yl)pro-pyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1H,4H-1,2,5-thiadiazolo [4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dîoxyde)propyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde- 3-carboxyIique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1,l-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinyIbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dio- xyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3r4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia dïazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-fiuorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichIoro-3,4-dihydro-2-(4-méthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxyIîque, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothïa diazîne-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylthîoéthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadia zine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-chlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylsulfonyléthyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-benzoylméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-fluorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylthio)éthyl]-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-chlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,4-diméthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxyiique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,4-dichlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-chlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-bromobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-fluorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-pyridylméthyI)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3r4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dîoxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-éthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylîquet acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-thiénylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhoxybenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichforo-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbonylbenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxyIique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(5-phénylpentyI)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-l,l-dïoxyde-3-carboxylîque,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 2-(3-carboxybenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxyIique, acide 6J8-dichloro-3,4-dihydro-2-[4-(2-méthylphényl)butyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadia zine-1 ,1-dioxyde-3-carboxyIique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[4-(4-méthyIphényl)butyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadia zine-1 ,1-dioxyde-3-carboxyIique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[4-(3-méthylphényl)butyl]-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-dichlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phényibenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(4-méthylphénoxy)benzyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(4-méthoxyphénoxy)benzyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(3-indolyl)éthyl]-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(3,5-difluorobenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique, acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(benzoylamino)benzyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 2-(3:benzoylbenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro--2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 2-(3,5-diaminobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro--2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dibromo-2H-3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
EXEMPLE1
A une suspension à reflux de 3,6 g de 2-aminobenzènesulfonamide dans 60 cm3 d'eau distillée, on ajoute une solution de 2,8 g d'acide giyoxylique et de 1,2 g de soude en pastilles dans 20 cm3 d'eau distillée. Le. milieu réactionnel est maintenu à reflux pendant 1 heure et 30 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 0°C, la solution est acidifiée à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique N. Les cristaux formés sont filtrés et lavés à l'eau. On obtient 4,3 g d'hydrate d'acide 3,4-dihydro 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylïque sous forme d'une poudre cristalline fondant à 220°C.
EXEMPLE 2
A une suspension à reflux de 4,8 g de 2-amino-4,6-dichloro benzènesulfonamide dans 60 cm3 d'eau distillée, on ajoute, goutte à goutte,
20 cm3 d'une solution aqueuse de 2,8 g d'acide giyoxylique et de 1,2 g de soude. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C puis acidifié à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité est filtré et lavé à l'eau. On obtient 5,9 g d'acide 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazïne-1 ,1-dioxyde
3-carboxylique sous forme d'une poudre cristalline fondant vers 270°C (Analyse (C8HgC.2N2θ4S) % calculé C.32,34; H:2,04; Cl:23,86; N:9,43;
0:21,54; S.10,79, % trouvé C.32.1; H:1,9; Cl.23,9; N:9,2; 0:21,6; S.10,6).
Le 2-amino-4,6-dichloro-benzènesulfonamide peut être préparé selon la méthode décrite par J.H. SHORT et U. BIERMACHER, J. Am. Chem. Soc, 82, 1135-1137 (1960).
EXEMPLE 3
A une solution de 2,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl) benzènesulfonamide dans 60 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,92 g d'acide giyoxylique dans 15 cm3 d'eau distillée. L'agitation est poursuivie 3 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une solution aqueuse de soude et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite et conduit à 2,6 g de sel de sodium de l'acide
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylpropyl)2hM ,2.4-benzothîadiazine-1 ,1 -dio xyde-3-carboxyϋque sous forme d'une poudre fondant vers 290°C (Analyse (Ci7H15Cl2N2Na04S) % calculé C:46,70; H:3,46; Cl:16,22; N:6,41 ; S:7,33; % trouvé C:47,1; H:3,9; Cl.16,0; N:6,3; S:7.0). Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesulfonamide peut être préparé de la façon suivante : à une suspension de 5,2 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une température voisine de 20°C, on ajoute 2,8 cm3 de triéthylamine puis une solution de 2,8 g de 3-phénylpropylamine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 15 heures d'agitation à cette même température, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 7,2 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesulfonamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle peut être préparé selon le procédé décrit par J.H. SHORT et U. BIERMACHER, J. Am. Chem. Soc, 82, 1135-1137 (1960).
EXEMPLE 4
A une solution de 6,8 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-phénéthyl) benzènesulfonamide dans 160 cm3 de dioxanne chauffée à reflux, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,6 g d'acide giyoxylique dans 40 cm3 d'eau. Après 4 heures de reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite puis la phase organique est additionnée d'eau et extraite par de l'acétate d'éthyle. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (80/20 en volumes) comme éluant. 2,3 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro -2-(2-phénéthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sont ainsi obtenus sous forme de poudre se décomposant à 83°C (Analyse (C-I6H14CI2N2O4S) % calculé C:47,89; H:3,52; Cl:17,67; N:6,98; 0:15,95;
S:7,99; % trouvé C:48,2; H:3,8; Cl:16,8; N:6,8; 0:16,2; S:7,6).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-phénéthyl)benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution agitée, à une température voisine de 20°C, sous azote, de 5,2 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,8 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,4 g de 2-phénéthylamine dans 20 cm3 du même solvant. La réaction est poursuivie 2 heures à environ 20°C puis le milieu réactionnel est versé dans de l'eau distillée. La phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium pour conduire après concentration à sec à 6,8 g de 2-amino-4,6-dichloro N-(2-phénéthyl) benzènesulfonamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 5
On opère de la même façon que dans l'exemple 3, à partir de 6,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-phénylbutyl)benzènesulfonamide, de 2,2 g d'acide giyoxylique, de 140 cm3 de dioxanne et de 35 cm3 d'eau distillée. Après 3 heures de réaction à reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et l'huile obtenue reprise dans de l'acétate d'éthyle. Après traitement habituel, le résidu brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne "de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluant, La meringue obtenue est redissoute dans le dichlorométhane, l'insoluble éliminé et le filtrat dilué avec de l'éther diisopropylique. Après filtration et séchage du précipité, on obtient 2 g d'acide
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbutyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dio xyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre qui se décompose vers 67°C (Analyse (C-|8Hι8Cl2N2θ4S) % calculé C:50,36; H:4,23; Cl:16,52; N:6,53;
0:14,91 ; S:7,47; % trouvé (0,28H2O; 0,37E-2θ) C:50,6; H:4,2; Cl:17,2; N:6,9; 0:14,9; S:7,2).
Le 2-amino-4,6-d.chloro-N-(4-phénylbutyl)benzènesulfonamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 3 pour la préparation du 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesuifonamîde, à partir de 3,9 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle, de 2,11 cm3 de triéthylamine, de 2,28 g de 4-phénylbutyIamine et de 70 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On obtient ainsi 6,5 g de 2-am.no-4,6-dichloro-N-(4-phénylbutyl)benzènesulfonamide sous forme d'une huile utilisée sans autre purification dans les étapes suivantes. EXEMPLE 6
A une solution à une température voisine de 20°C de 2,4 g de 2-benzyl-6,8- dichloro-3,4-dihydro 2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de dichlorométhane, on ajoute progressivement 0,82 g de triméthylsilanolate de potassium. Après une nuit d'agitation à cette température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu obtenu recristallisé dans 20 cm3 de 2-propanol. Le sel ainsi préparé est repris dans 30 cm3 d'eau distillée et traité par une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est filtré et séché pour conduire à 0,45 g d'acide 2-benzyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro -2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre cristalline fondant à 219°C.
EXEMPLE 7
A une solution au reflux de 4,45 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-benzylbenzène sulfonamide dans 100 cm3 d'éthanol absolu , on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,5 g d'acide giyoxylique dans un mélange de 80 cm3 d'éthanol absolu et de 5,8 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, le milieu réactionnel est concentré partiellement sous pression réduite. Le précipité formé est filtré puis recristallisé dans 30 cm3 d'éthanol absolu pour conduire à 2,6 g de 2-benzyl-6,8-dichloro 3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde 3-carboxyiate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fondant à 159°C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-benzylbenzènesulfonamide peut être préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 3 pour la préparation du 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesulfonamide, à partir de 4 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle, de 2,16 cm3 de triéthylamine, de 1 ,68 cm3 de benzylamine et de 45 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 20°C, le précipité est filtré, puis repris dans du dichlorométhane et lavé avec de l'eau distillée. On obtient ainsi après le traitement habituel, 4,45 g de 2-arnino-4,6-dichloro-N-benzylbenzènesulfonamide sous forme de solide utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 8
On opère comme dans l'exemple 6 à partir de 1,5 g de 6,8-dîchloro-
3,4-dihydro-2-méthyl 2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dîoxyde-3-carboxylate d'éthyle et de 0,57 g de triméthylsilanolate de potassium dans 13 cm3 de dichlorométhane. Après 1 heure à une température voisine de 20°C, le précipité formé est filtré puis recristaliisé dans 10 cm3 d'éthanol. On obtient
0,95 g de sel de potassium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-méthyl-
2H-l,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyIique sous forme de poudre cristalline fondant à une température supérieure à 260°C (Analyse (C H7Cl KN2θ S) % calculé C:30,95; H:2,02; Cl.20,30; N:8,02; S:9,18; % trouvé (0.14H2O) C:30,4; H:2,1; CI-19,6; N:7,8; S:8,8).
EXEMPLE 9
Sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 4. g de 6,8- dichloro-3,4-dihydro 2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,59 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 1,5 cm3 d'Iodure de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le milieu réactionnel est alors porté à 50°C pendant 1 heure, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau, traité par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après traitement habituel le solide récupéré est recristallisé dans 30 cm3 d'éthanol, lavé et séché pour conduire à 2,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-1,2,4-benzo thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fondant à 145°C.
EXEMPLE 10
On opère comme dans l'exemple 7, à partir de 4 g de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesuIfonamide, de 3 g d'acide giyoxylique, de 5,2 cm3 d'acide sulfurique et de 40 cm3 d'éthanol absolu. Après 1 heure d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C. Le précipité formé est filtré, puis recristallisé dans 40 cm3 d'éthanol absolu pour conduire à 2,8 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fondant à 204°C.
EXEMPLE 11
A 0,63 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-éthoxycarbonylméthyl 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,16 g d'hydrate d'hydroxyde de lithium en solution dans 6 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 7 heures à la même température, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite et le résidu traité par de l'acide chlorhydrique 1 N. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, le solide obtenu est recristallisé dans de l'acétonitrile pour conduire à 0,3 g d'acide 2-carboxyméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide fondant à 257°C.
L'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-éthoxycarbonylméthyl-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique peut être préparé de la façon suivante : à une solution à reflux de 0,9 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-éthoxycarbonyl méthylbenzènesulfonamide dans 30 cm3 de dioxanne, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,35 g d'acide giyoxylique dans 6 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 3 heures au reflux, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite. Après purification par extraction acide-base, on obtient 0,63 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro 2-éthoxycarbo nylméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxyli-que sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-éthoxycarbonylméthylbenzènesulfonamide est préparé de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 0,7 g de giycinate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 1,3 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 0,7 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est dilué avec 20 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. On obtient 1 ,5 g de 2-amino-4,6-dichioro-N-éthoxycarbonyl méthylbenzène sulfonamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 12
A une suspension à reflux de 1 g de 2-amino-5-chlorobenzènesulfonamide dans 20 cm3 d'eau, on ajoute en 10 minutes une solution de 0,67 g d'acide giyoxylique, de 0,29 g de soude dans 10 cm3 d'eau. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, le mélange réactionnel est refroidi à 10°C et acidifié avec 7 cm3 d'acide chlorhydrique N. Le précipité est filtré puis redissous dans 4,2 cm3 de soude N et 10 cm3 d'eau. La solution est lavée par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée par 5 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage à 50°C sous pression réduite, on obtient 0,87 g d'acide 7-chloro-2H-3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique fondant à 234°C.
Le 2-amino-5-chtorobenzènesulfonamide peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet US 2986573.
EXEMPLE 13
A 2,6 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-trifluorométhylbenzyI)-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,45 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 15 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite et le résidu traité par de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 1,2 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4- trifluorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide fondant vers 110°C en se décomposant, (Analyse (C1gHιιC.2F3N θ4S) % calculé C:42,21; H:2,44; 01:15,58; F:12,52; N:6,15;
S:7,04; % trouvé (0,50H2O; 0,42iPr O) C:41,9; H:2,4; Cl:15,7; F:1 l,8; N:6,3; S:7,2). Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-trifluorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia- diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 2,9 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-trifluorométhylbenzyl)- benzènesulfonamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1 ,33 g d'acide giyoxylique en solution dans 30 cm3 d'éthanol absolu en présence de 2,75 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est poursuivie 2 heures et 30 minutes au reflux, puis le milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 0°C. Le précipité formé est filtré, lavé par de l'éthanol et séché pour conduire à 2,6 g de 6,8-dichloro- 3,4-dihydro-2-(4-trif iuorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxy de-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide fondant à 216°C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-trifluorométhylbenzyl)-benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 2,0 g de (4-trifluorométhyl)benzylamine en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,6 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est dilué avec 30 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (75/25 en volumes) comme éluant, 2,9 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-trifluorométhylbenzyl)- benzènesulfonamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses suivantes.
EXEMPLE 14
On opère comme dans l'exemple 13 à partir de 1 ,5 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(3-trifluorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle, 0,26 g d'hydroxyde de lithium, 40 cm3 de tétrahydrofuranne et 10 cm3 d'eau distillée. Après lavage à l'hexane du produit brut obtenu, on isole 1 ,0 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3- trifluorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre fondant à 98°C. Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhyibenzyl)-2H-1,2,4-benzothia- diazfne-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 3 g de 6,8-dichforo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1- dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après une heure d'agitation à la même température, on coule goutte à goutte une solution de 3,57 g de chlorure de m-trifluorométhylbenzyfe dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 20°C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après le traitement habituel et cristallisation dans 20 cm.3 d'éther isopropylique, 1 ,5 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(3-trifluorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide fondant à 178°C.
EXEMPLE 15
A une solution de 1,8 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-trifluorométhyIbenzyD- benzènesulfonamide dans 35 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,58 g d'acide giyoxylique dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 6 heures à reflux, puis le milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une solution aqueuse de soude et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après traitement habituel et recristal lîsation du produit brut dans l'éther isopropylique, on obtient 0,4 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-trifluorométhylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzo- thiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre cristalline qui fond à 128°C en se décomposant, (Analyse (C-|gHι ιCl2F3N2θ4S) % calculé C:42,21 ; H:2,44; CI.15,58; N:6,15; S:7,04; % trouvé (0,03H2O;
1 ,0îPr2θ) C:42,1; H:2,5; Cl:16,0; N:6,2; S:7.4).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-trifluorométhylbenzyl)-benzènesuIfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 3 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesuifonyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une température voisine de 20°C, on ajoute 1 ,6 cm3 de triéthylamine puis une solution de 2 g de o-trifluorométhylbenzylamine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à cette même température, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 1 ,8 g de 2-amino-4,6-dichIoro-N- (2-trifluorométhylbenzyl)-benzènesulfonamide sous forme d'un solide fondant en se décomposant vers 200°C.
EXEMPLE 16
A 0,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 3,9 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite et le résidu traité par de l'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'éther de pétrole et l'insoluble filtré et lavé pour conduire à 0,5 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro- 2-(3-nitrobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide fondant vers 100°C en se décomposant, (Analyse (C15H11CI2N3O6S) % calculé C.41 ,68; H:2,57; Cl:16,40; N:9,72; S:7,42;
% trouvé (0,58EtOH; 0.16THF) C:42,1 ; H:2,6; Cl:16,8; N:9,8; S:7,7).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1- dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même soivant. Après une heure d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 3 g de chlorure de m-nitrobenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 20°C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après le traitement habituel et purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane (60/40 en volumes) comme éluant, 0,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide fondant à 237°C.
EXEMPLE 17
On opère comme dans l'exemple 16, à partir de 2,4 g de 2-(3-cyanobenzyl)- 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxyla- te d'éthyle, 10,8 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après recristallisation du produit brut dans l'acétonitrile, 0,5 g d'acide 2-(3-cyanobenzyl)-6,8-dîchloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothia- diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme d'une poudre fondant à 238°C.
Le 2-(3-cyanobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine- l,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dïchioro-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadîazine-1,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant Après une heure d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 3,7 g de bromure de m-cyanobenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures et 30 minutes, puis refroidi à une température voisine de 20°C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après le traitement habituel et purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant, 2,4 g de 2-(3-cyanobenzyl)-6,8-dichloro-3,4- dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadîazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide fondant à 156°C. EXEMPLE 18
A 1 ,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 5 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la même température puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite. Après traitement du résidu obtenu par de l'acide chlorhydrique 1 N, la phase organique est extraite par du dichlorométhane, pour conduire, après recristallisation du produit brut dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volumes), à 0,5 g d'acide 6,8- dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxy de-3-carboxylique sous forme de poudre cristalline fondant vers 130°C en se décomposant, (Analyse (C2i H-|gCl2N2θ4S) % calculé C:54,44; H:3,48;
Cl:15,30; N:6,05; 0:13,81 ; S:6,92; % trouvé C:54,5; H:3,9; Cl.14,9; N:5,7; 0:13,7; S:6,6).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 2,8 g de chlorure de p-phénylbenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 20°C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après le traitement habituel et lavage du produit brut par de l'acétonitrile, 1 ,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc fondant à 177°C. EXEMPLE 19
On opère comme dans l'exemple 18, à partir de 1 ,5 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(2-pyridylméthyI)-2H-1,2,4-benzothiadîazine-1 ,l-dioxyde-3-carboxy late d'éthyle, 7,2 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 15 cm3 de tétrahydrofuranne. On obtient 1 ,0 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2- pyridyiméthyI)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazïne-l ,1 -dîoxyde-3-carboxylique sous forme de poudre cristalline fondant à 264°C.
Le 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(2-pyridylméthyl)-2H-1,2,4-benzothîadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichIoro-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 2,36 g de 2-chiorométhylpyridine dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 20°C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après le traitement habituel et purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant, 1,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2- pyridylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc fondant à 136°C.
EXEMPLE 20
On opère comme dans l'exemple 18, à partir de 1,16 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(2-qu.notylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carbo- xylate d'éthyle, 4,97 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et le précipité formé filtré, lavé à l'eau puis avec de l'éther isopropylique. Après lavage au méthanol, 0,68 g d'acide 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(2-quinolylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carbo- xylique sont ainsi obtenu sous forme de poudre cristalline infusible jusqu'à 260°C sur le banc Kόfler, (Analyse (C-|8H-|3Cl2N3θ4S) % calculé C:49,33; H:2,99; Cl:16,18; N:9,59; 0:14,60; S:7,32; % trouvé (0,10H2O; 0,05CH2Cl2) C:49,2; H:3,0; Cl:16,0; N:9,7; 0:14,6; S:7,3).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-quinolylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé selon le procédé suivant : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1- dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 2,45 g de 2-chlorométhylquinoléine dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, puis refroidi à une température voisine de 20°C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après le traitement habituel et purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant, 1 ,16 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(2-quinolylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carbo xylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'un solide pâle utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 21
On opère comme dans l'exemple 18, à partir de 2,1 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(1-naphtylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carbo xylate d'éthyle, 9 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et le précipité formé filtré, lavé à l'eau puis avec du dichlorométhane. 1 ,52 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1- naphtylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sont ainsi obtenus sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant vers 140°C, (Analyse (C-fgH-|4Cl N2θ4S) % calculé C:52,19; H:3,23;
CI:16,21; N:6,41; S:7,33; % trouvé (0,65H2O) C:51,8; H:3,3; Cf:15,8; N:6,1 ; S:7,1).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1 -naphtylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 3 g de 1-(bromornéthyl)naphtalène dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi à une température voisine de 20°C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après le traitement habituel et lavage du produit brut avec du méthanol, 2,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-naphtylméthyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une poudre cristalline fondant à 191°C.
EXEMPLE 22
On opère comme dans l'exemple 18, à partir de 0,84 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-[3-(naphto[1 ,8-cd]îsothiazol-1 ,1-dioxyde-2-yl)propyl]-2H-1 ,2,4-ben- zothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, 2,9 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et la phase organique extraite avec du dichlorométhane. Après purification du produit brut par flash- chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) comme éluant, on isole 0,5 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(naphto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxyde-2-yl)pro- pyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre fondant en se décomposant vers 100°C (Analyse (C2i Hι Cl2N30gS2) % calculé C:46,50; H:3,16; Cl:13,07; N:7,75; S:11 ,82; % trouvé (0,48H2O; 0,37acétone) C:46,9; H:3,1; Cl:13,4; N:7,5; S:12,1).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(naphto[1 ,8-cd]isothiazol-1 ,1 -dioxyde-2- yl)propyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 1 ,14 g de naphto[1,8-cd]isothiazol-1 ,1-dioxyde en solution dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte à 0,12 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 16 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, une solution de 2 g de 2-(3-chloropropyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dio xyde-3-carboxylate d'éthyle dans 16 cm3 de diméthylformamide anhydre est coulée progressivement dans le milieu réactionnel. Après 20 heures d'agitation à reflux, la suspension est concentrée à sec sous pression réduite et le résidu repris dans un mélange d'eau et de dichlorométhane. La phase organique est séparée, séchée, filtrée et concentrée pour conduire après purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (90/10 en volumes) comme éluant, à 0,84 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(naphto[1 ,8- cd]isothiazol-1,1-dioxyde-2-yl)propyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde- 3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide fondant en se décomposant vers 80°C.
Le 2-(3-chioropropyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 10 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 1,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 50 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 4,5 cm3 de 1-bromo-3-chloropropane dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures, puis refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et lavée à l'eau. Après traitement habituel et filtration sur silice du produit brut avec du dichlorométhane comme éluant, 6,0 g de 2-(3-chloropropyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une poudre cristalline fondant à 170°C.
EXEMPLE 23
On opère comme dans l'exemple 18, à partir de 1,64 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1H,4H-1,2,5-thiadîazolo[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dîo xyde)propyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, 5,7 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et la phase organique extraite avec du dichlorométhane. Après purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant et recristallisation dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétate d'éthyle, on isole 0,3 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1H,4H-1 ,2,5- thiadiazolo[4,3,2-ijlquinolyl-2,2-dioxyde)propyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazîne-1 ,1 -dioxyde-3-carboxyIique sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant vers 130°C (Analyse (C2θH20cl2N4°6s2) % calculé C:43,88; H:3,68; Cl:12,95; N:10,23; S:11,71; % trouvé (0,77H2O; 0,94iPr2O) C:44,2;
H:3,6; CI:12,6; N:10,1; S:12,0).
Le 6,8-dïchloro-3,4-dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1 H,4H-1,2,5-thîadiazo(o[4,3,2- ij]quinolyI-2,2-dioxyde)propyQ-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-car- boxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 1,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-l,1-dioxyde-3-carboxyla- te d'éthyle en solution dans 12 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,22 g d'hydrure de sodium à 50% dans 12 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 2,65 g de 1-(3-chloropropyl)-5,6-dihydro- 1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde dans 12 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et lavée à l'eau. Après traitement habituel et purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (90/10 en volumes) comme éluant, 1 ,31 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1H,4H-1 ,2,5- thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde)propyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une meringue blanche gommant vers 80°C.
Le 1-(3-chloropropyl)-5,6-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl- 2,2-dioxyde peut être obtenu selon la méthode suivante : sous azote et à une température voisine de 0°C, 12,5 g de sel de potassium de 5,6-dihydro- 1 H.4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinoline-2,2-dioxyde sont mis en suspension dans 230 cm3 de diméthylformamide anhydre. On ajoute progressivement 8,65 g de 1-bromo-3-chloro-propane en solution dans 70 cm3 du même solvant. La réaction est poursuivie 72 heures à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite puis la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après le traitement habituel, le produit brut est purifié par filtration sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant On obtient ainsi 9,6 g de 1-(3-chloropropyl)- 5,6-dihydro-1 H.4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde sous forme d'une huile qui cristallise utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 24
On opère comme dans l'exemple 13, à partir de 1 ,37 g de 6,8-dichloro- 3,4-dihydro-2-phényl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, 0,14 g d'hydroxyde de lithium, 15__cm3 de tétrahydrofuranne et 7,5 cm3 d'eau distillée. L'insoluble, obtenu après acidification de la phase aqueuse, est flitré, lavé à l'eau, puis purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélande de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant. On isole, après recristallisation dans l'éthanol absolu, 0,22 g d'hydrate d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-phényl-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre dont le point de fusion est supérieur à 260°C sur le banc Kôfler (Analyse (C14H10CI2N2O4S) % calculé C:45,06; H:2,70; Cl:19,00; N:7,51; S:8,59;
% trouvé (1,0H2θ; 0,46EtOH) C:44,7; H:2,4; Cl:18,6; N:7,4; S:8,5).
EXEMPLE 25
A une solution au reflux de 4 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-phènyl- benzènesulfonamide dans 100 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,16 g d'acide giyoxylique dans un mélange de 60 cm3 d'éthanol absolu et de 5,3 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après 2 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, concentré à sec sous pression réduite et la phase organique extraite par du dichlorométhane. .On obtient 1,37 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-phényl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazîne-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fondant à 159°C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-phényl-benzènesulfonamide peut être préparé selon de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, une solution de 2,1 cm3 d'aniline et 25 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à une solution de 6,0 g de chlorure de 2-amino-4,6- dichlorobenzènesulfonyle et de 3,24 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et la phase organique extraite par du dichlorométhane. On obtient, après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant, 5,6 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-phényl-benzènesuIfonamide sous forme de poudre fondant à 112°C.
EXEMPLE 26
On opère comme dans l'exemple 1&, à partir de 0,43 g de 2-cyclopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1.,1- dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, 2,26 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 5 cm& de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et le précipité formé filtré et lavé à l'eau. 0,24 g d'acide 2-cyclopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothia- diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sont ainsi obtenu sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant vers 110°C, (Analyse (C12H12CI2N2O4S) % calculé C:41 ,04; H:3,44; Cl.20.19; N:7,98; S.9,13;
O %;> trouvé (1 ,20H2O) C:40,7; H:3,1; Cl:20,1; N:7,9; S:9,6).
Le 2-cyclopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 25 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 1,34 cm3 de bromométhylcyclopropane dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi à une température voisine de 20°C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après traitement habituel et purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (60/40 en volumes) comme éluant, 0,43 g de 2-cyclopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une poudre cristalline fondant à 193°C. EXEMPLE 27
On opère comme dans l'exemple 18, à partir de 0,88g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-3-(3-phénoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carbo xylate d'éthyle, 3,5 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 8 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N puis rendue limpide par addition d'acétone. Après concentration à sec sous pression réduite et lavage du solide ainsi obtenu à l'aide de pentane, 0,46 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3- phénoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dîoxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre cristalline fondant en gommant vers 80°C (Analyse (C21H18CI2N2O5S) % calculé C:52,62; H:3,36; CI:14,79; N:5,84;
0:16,69; S:6,69; % trouvé C:52,6; H:3,6; Cl:14,5; N:5,6; 0:16,5; S:6,3).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 2,22 g de 6,8-dichIoro-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazîne-1,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, à une suspension de 0,33 g d'hydrure de sodium à 50% dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes d'agitation, on coule, goutte à goutte, une solution de 3 g de chlorure de 3-phénoxybenzyl dans 15 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidi à une température voisine de 20°C et versé sur 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane. Après traitement habituel et purification du produit brut par recristallisation dans l'éthanol absolu, 0,88 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une poudre cristalline fondant à 149°C.
EXEMPLE 28
On opère comme dans l'exemple 18, à partir de 0,78 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxyla te d'éthyle, 3,5 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 5 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris deans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et le précipité formé est filtré et lavé à l'eau. 0,71 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dio- xyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant vers 130°C (Analyse (C-i7H-|4Cl2N2θ4S) % calculé
0:49,41; H:3,41 ; 01:17,16; N:6,78; S:7,76; % trouvé 0:49,1 ; H:3,3; 01:16,8; N:6,7; S:7,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 6 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, à une suspension de 0,89 g d'hydrure de sodium à 50% dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes d'agitation, on coule, goutte à goutte, une solution de 5,25 cm3 de chlorure de 3-vinylbenzyl dans 30 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures, refroidi à une température voisine de 20°C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après traitement habituel et purification du produit brut par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange dichlorométhane-cyclohexane (50/50 en volumes) comme éluant, 2,77 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dio xyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une poudre cristalline fondant à 189°C.
EXEMPLE 29
On opère comme dans l'exemple 18, à partir de 0,65 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy- late d'éthyle, 3 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 5 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et le précipité formé est filtré et lavé avec de l'acétonitrile. 0,40 g de dihydrate d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H- 1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant vers 200°C (Analyse Cl5H 3Cl2N30 S) % calculé 0:41,11; H:3,91; 01:16,18; N:9,59; S:7,32; % trouvé C:40,9; H:3,2; Cl:16,0; N:9,6; S:7,4).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine- l,1-dioxyde-3-carboxyfate d'éthyle peut être préparé de fa façon suivante : 1,2 g de 6,8-dîchloro-3,4-dihydro-3-(3-nitrobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxyfate d'éthyle en solution dans 140 cm3 d'éthanol absolu sont agités à une température voisine de 20°C sous atmosphère d'hydrogène et en présence de palladium sur charbon à 5%. Après 2 heures de réaction, le catalyseur est filtré et la solution concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant. 1,05 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-amïnobenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazïne-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont ainsi isolés sous forme de poudre cristalline fondant à 174°C.
EXEMPLE 30
A une suspension à reflux de 1 g de 2-amino-4-chloro-beπzènesulfonamide dans 20 cm3 d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,67 g d'acide giyoxylique et de 0,29 g de soude en pastilles dans 10 cm3 d'eau distillée. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C puis acidifié à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré et lavé à l'eau. On obtient 0,6 g d'hydrate d'acide 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre beige fondant à 216°C.
Le 2-amino-4-chlorobenzènesulfonamide peut être préparé selon la méthode décrite par J.G. TOPLISS et coll., J. Med. Chem., 6, 122 (1963).
EXEMPLE 31
A 1,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazirie-1,1-d.oxyde-3-carboxy.ate d'éthyle en solution dans 15 cm3 de dichlorométhane à une température voisine de 20°C, on ajoute progressivement 0,547 g de trîméthylsilanolate de potassium. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est ajouté à 50 cm3 d'eau distillée et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire après recristallisation dans l'acétonitrile à 0,47 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2- (2-phénoxyéthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide blanc fondant à 211°C .
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 3,7 g de 1-bromo-2-phénoxy-éthane dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant
4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau. La phase organique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. On obtient 1 ,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro- 2-(2-phénoxyéthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les étapes ultérieures.
EXEMPLE 32
Sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8- dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,68 g de chlorure de 4-fluorobenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant
5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 40 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 1 ,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-fluorobenzyi)-2H-1 ,2,4-benzothia diazîne-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc fondant à 201 °C.
EXEMPLE 33
A 1,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-fluorobenzyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazîne-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,21 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 5 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu acidifié par de l'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 0,5 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4- f IuorobenzyI)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide blanc se décomposant à 94°C (Analyse (C15H11CI2F 2O4S) % calculé 0:44,46; H:2,74; Cl:17,50; F:4,69; N:6,91; 0:15,79; S:7,91; % trouvé (0,22Et2O) C:44,5; H:2,8; CI:17,4; F:4,7; N:6,9; 0:15,7; S:8,l).
EXEMPLE 34
A 1,3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthylbenzyl)-2H-1,2,4- benzothiadîazine-1,l-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,25 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite et le résidu acidifié par de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 1 ,0 g d'acide 6,8-dichIoro-3,4-dihydro-2-(4- méthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 , 1 -dioxyde-3-carboxy lique sous forme d'un solide blanc se décomposant à 103°C (Analysé (C-I6H14CI2N2O4S) % calculé C:47,89; H:3,52; 01:17,67; N:6,98; 0:15,95; S:7,99; % trouvé C:47,9; H:3,8; 01:17,5; N:6,5; 0:15,7; S:8,1).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50%. en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 3,4 g de α-bromo-p-xylène dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1 ,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2- (4-méthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc fondant à 184°C.
EXEMPLE 35
Sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 3,4 g de α-bromo-m-xylène dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en volumes) comme éluant On obtient ainsi 1 ,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2- (3-méthylbenzyI)-2H-1 ,2,4-benzothiadrazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc fondant à 129°C.
EXEMPLE 36
A 1 ,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,23 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu acidifié par de l'acide chlorhydrique 1 . La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 1,0 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3- méthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylîque sous forme d'un solide blanc se décomposant vers 100°C (Analyse (Cι Hι Cl2 2θ4S) % calculé C:47,89; H:3,52; 01:17,67; N:6,98; 0:15,95;
S:7,99; % trouvé (0,28Et2O) C:48,0; H:3,5; 01:17,7; N:6,7; 0:15,6; S:8,4).
EXEMPLE 37
A 2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylthioéthyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,18 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu acidifié par de l'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis au dichlorométhane et recristallisé dans l'acétonitrile pour conduire à 0,91 g d'acide 6,8-dîchloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylthioéthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadîa zine-1 ,1-dioxyde-3-carboxyl.que sous forme de poudre blanche fondant à 224°C.
Le 6,8-dichIoro-3J4-dihydro-2-(2-phénylthioéthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 3,6 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2 phénylthioéthyl)-benzènesulfonamide dans 100 cm3 d'éthanol absolu chauffés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1,92 g d'acide giyoxylique en solution dans 45 cm3 d'éthanol absolu en présence de 4,7 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est poursuivie 2 heures au reflux, puis le milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 20°C. La phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau puis séchée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 3,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2- phénylthioéthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide blanc fondant à 120°C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-phénylthioéthyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 1 ,76 g de 2-phénylthioéthylamine en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,6 cm3 de triéthylamine dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 30 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. On obtient 3,6 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-phénylthioéthyl)-benzènesulfonamide sous forme d'une huile brune utilisée sans purification supplémentaire dans l'étape suivante.
EXEMPLE 38
Sous azote, on ajoute goutte à goutte 40 cm3 d'une solution de 2,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,37 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,53 g de chlorure de 4-chlorobenzyle dans 20 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 2 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 40 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le proc-uît brut est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 1 ,4 g de 6,8-dîchIoro-3,4-dîhydro-2-(4-chlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc fondant à 213°C.
EXEMPLE 39
A 1 g de 6,8-dïchloro-3,4-dihydro-2-(4-chlorobenzyl)-2H-1,2,4- benzothiadîazîne-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,19 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 7 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans 10 cm3 d'eau distillée puis acidifié par de l'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché pour conduire à 0,46 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dîhydro-2-(4-chlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylique sous forme de solide blanc fondant à 125°C.
EXEMPLE 40
A 1,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthylbenzyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1,l-dioxyde-3-carboxyiate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,22 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 8 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans 20 cm3 d'eau distillée puis acidifié par de l'acide chlorhydrique IN. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite pour conduire, après battage dans l'éther isopropylique, à 0,57 g d'acide
6,8-dîchloro-3,4-dihydro-2-(2-méthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadïazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylique sous forme de meringue blanche se décomposant vers 95°C (Analyse (C16H1 CI2N2O S) % calculé C:47,89; H:3,52; 01:17,67; N:6,98; S:7,99; % trouvé (0,19H20; 0,41 iPr20) C:48,4; H:3,5; Cl:18,1 ; N:6,7; S:8,2). Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 30 cm3 d'une solution de 2,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,37 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,84 g de α-bromo-o-xylène dans 20 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1 ,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro -2-(2-méthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc fondant à 162°C.
EXEMPLE 41
A 1 ,36 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylsulfonyléthyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 5,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau puis acidifié par de l'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à
0,34 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylsulfonyléthyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à 221 °C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylsulfonyléthyl)-2H-i,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante : à 2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylthioéthyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyiate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de dichlorométhane à une température voisine de 20°C, on ajoute en environ 15 minutes, 2,7 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 55%. Après 15 heures d'agitation à la même température, l'insoluble est filtré et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 25 cm3 d'éthanol absolu et l'insoluble est filtré et séché pour conduire à 1,36 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(2-phénylsulfonyléthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazïne-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylate d'éthyle sous forme de poudre orangée fondant à 204°C.
EXEMPLE 42
A 1,58 g de 6,8-dîchloro-3,4-dihydro-2-benzoylméthyl-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 7,1 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 1 heure à la même température. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis à l'éther isopropylique. Le solide obtenu est -repris dans un mélange d'acétone (15 cm3) et d'eau (15 cm3) puis traité par de l'acide chlorhydrique 1N. L'insoluble est filtré et lavé pour conduire à 0,37 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-benzoylméthyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1,1-dioxyde-3-carboxyIique sous forme de poudre blanche fondant à 130°C en se décomposant.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-benzoylméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 40 cm3 d'une solution de 2,86 g de 6,8- dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,42 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,72 g de chloroacétophénone dans 20 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 40 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant et recristallisation du produit obtenu dans l'isopropanol. 1 ,58 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2- benzoylméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont ainsi obtenus sous forme de poudre crème fondant à 166°C.
EXEMPLE 43
A une solution de 1 ,8 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-fluorobenzyl)- benzènesulfonamide en solution dans 40 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,71 g d'acide giyoxylique dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 4 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une solution aqueuse de soude et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et la phase organique extraite par de l'éther éthylique. Après traitement habituel et lavage à l'isopropanol, on obtient 0,45 g d'acide 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(3-fluorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à 190°C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-fluorobenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 2,09 cm3 de 3-fluorobenzylamine en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 4,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,15 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane comme éluant (80/20 en volumes), on obtient 1 ,82 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-fluorobenzyl)-benzène sulfonamide sous forme de poudre blanche fondant à 88°C. EXEMPLE 44
A 1 ,4 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy!ate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 6,3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 4 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré, battu dans l'isopropanol puis dans le pentane, puis de nouveau filtré et séché, pour conduire à 0,95 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2- méthoxybenzyI)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,l-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 80°C (Analyse (Cι6H14Cl2N2θ5S) % calculé C:46,07; H:3,38; 01:16,99; N:6,71 ; S:7,68;
% trouvé (0,22H2O; 0,96îPrOH; C:46,4; H:2,9; Cl:17,2; N:6,9; S:8,1).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 2,76 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-méthoxybenzyl)-benzènesuIfonamide dans 45 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1 ,4 g d'acide giyoxylique en solution dans 45 cm3 d'éthanol absolu en présence de 3 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est poursuivie 2 heures au reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C. Après évaporation d'environ 50 cm3 de l'éthanol sous pression réduite, le précipité formé est filtré et séché. Le produit brut est purifié par recristallisation dans 20 cm3 d'éthanol absolu; on obtient 2,41 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxyIate d'éthyle sous forme d'un solide blanc fondant à 133°C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-méthoxybenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 3,6 cm3. de 2-méthoxybenzylamine en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 6,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dîchlorobenzènesulfonyle et de 3,23 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après lavage du produit brut à l'aide d'acétonitrile, on obtient 2,76 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2- méthoxybenzyD-benzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 127°C.
EXEMPLE 45
A 1 ,87 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylthio)éthyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 7,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré et purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant. On obtient 0,3 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2- (phénéthylthio)éthyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à 181 °C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylthio)éthyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadia zine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 60 cm3 d'une solution de 6 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carbo xylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,89 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 40 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 9,2 g de 1-chloro-2-(phénéthylthio)-éthane dans 50 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 16 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (85/15 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 5,07 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro- 2-[2-(phénéthylthio)éthyI]-2H-1 ,2,4-benzothiadïazine-1 ,1 -dîoxyde-3-carboxy late d'éthyle sous forme d'huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 46
A 1,05 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylsulfonyl)éthyl]-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 4 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0.5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris dans l'éther éthylique, filtré et séché pour conduire à 0,45 g d'acide 6,8-dichIoro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylsulfonyl)éthyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadia zine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche gommant vers 100°C (Analyse (C-|8Hι8Cl2N2θgS2) % calculé C:43,82; H:3,68; 01:14,37; N:5,68; S:13,00; % trouvé (0,16H2O; 1,0Et2O) C:44,2; H:3,5; Cl:14,9; N:5,9; S:13,4).
Le 6,8-dichIoro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylsulfonyl)éthyl]-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante : à 3,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylthio)éthyl]-2H- 1,2,4-benzoth.adiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de dichlorométhane à une température voisine de 20°C, on ajoute en environ 30 minutes, 4,1 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 55%. Après 30 minutes d'agitation à la même température, l'insoluble est filtré et le filtrat lavé à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. On obtient 2,05 g de 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylsulfonyl)éthyl]-2H- 1,2,4-benzothidiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyiate d'éthyle sous forme de meringue peu colorée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 47
A 1 ,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,21 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu acidifié par de l'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 0,6 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3- méthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide blanc se décomposant vers 109°C (Analyse (C16H14CI2N2O5S) % calculé C:46,07; H:3,38; 01:16,99; N:6,71 ; 0:19,17;
S:7,68; % trouvé C:45,8; H:3,8; 01:16,8; N:6,4; 0:19,1 ; S:7,5).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8- dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,88 g de chlorure de 3-méthoxybenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétonitrile, 2,4 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3- méthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 48
A 1,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,32 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu acidifié par de l'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 1 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4- méthoxybenzyI)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxyiique sous forme d'un solide blanc fondant à 110°C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichforo-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 , 1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,88 g de chlorure de 4-méthoxybenzyIe dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par recristallisation dans i'acétonitrile. On obtient ainsi 1 ,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc fondant à 180°C.
EXEMPLE 49
A 1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-chlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxyIate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,19 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 7 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu acidifié par de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par battage dans le pentane pour conduire à 0,4 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-chlorobenzyl)-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide blanc se décomposant vers 105°C (Analyse (C15H11CI3N2O4S) % calculé C:42,73; H:2,63; Cl:25,22; N:6,64; S:7,60; % trouvé (0,67H2O; 0,18C5Hi2) C:42,7; H:2,3; 01:25,1; N:6,5; S:7,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-chlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 3,69 g de bromure de 3-chlorobenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-chlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc fondant à 155°C.
EXEMPLE 50
A une solution de 1,7 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,4-diméthoxybenzyl)- benzènesulfonamide en solution dans 35 cm3 de dioxanne chauffés au reflux, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,56 g d'acide giyoxylique dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 5 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une solution aqueuse de soude 1N et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après traitement habituel et lavage à l'éther isopropylique, on obtient 0,70 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,4-diméthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-151-dioxyde-3-carboxyiique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 100°C (Analyse (C-|7HιgCl2N2θ S) % calculé C:45,65;
H.3,61; Cl:15,85; N:6,26; S:7,17; % trouvé (0,47H2O; 0,41 iP^O) 0:45,9; H:3,7; Cl:16,0; N:6,1 ; S:7,4).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,4-diméthoxybenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 1,9 g de 3,4-diméthoxybenzylamine en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,62 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est ajouté à 30 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après purification par recristaliisation dans Pacétonîtrile du produit brut ainsi obtenu, on isole 1 ,7 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,4-dîméthoxybenzyl)-benzènesulfonamîde sous forme de poudre blanche fondant à 143°C.
EXEMPLE 51
A 2,21 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,4-dîchlorobenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 9,1 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 16 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et lavée à l'eau. Un produit blanc cristallise; il est filtré et séché pour conduire à 1 g d'acide 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(3,4-dichlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothîadîazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxyiique fondant à 218°C. Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,4-dichlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxyiate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carbo xylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 25 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 1 ,92 cm3 de chlorure de 3,4-dichlorobenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol et l'insoluble filtré et séché pour conduire à 2,21 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro- 2-(3,4-dichlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre jaune pâle fondant à 235°C.
EXEMPLE 52
A 2,38 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 10,4 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 16 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par du dichlorométhane et lavée à l'eau. Un produit blanc cristallise; il est filtré et séché pour conduire à 1 ,28 g d'hydrate de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylique se décomposant vers 110°C (Analyse (Cι7Hι gCl2N2θ5S; H20) % calculé C:45,44; H:4,04; 01:15,78; N:6,23;
S:7,14; % trouvé (0,25H2O) C:45,0; H:3,9; 01:16,1 ; N:6,2; S:7,4).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 25 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,18 cm3 de 1-bromo-3-phénoxypropane dans
25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant, on obtient 2,38 g de 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1- dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre jaune pâle fondant à 134°C.
EXEMPLE 53
A 1,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-chlorobenzyl)-2H-1,2,4- benzothiâdiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,21 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu acidifié par de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. La meringue ainsi obtenue est reprise dans l'éther isopropylique pour conduire à 0,7 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2- chlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide beige se décomposant à 90°C (Analyse (C15H11CI3N2O4S) % calculé C:42,73; H:2,63; Cf:25,22; N:6,64; S:7,60; % trouvé (0,38H2O; 0,30iPr2θ) C:42,5; H:2,3; Cl:25,3; N:6,3; S:7,7).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichforo-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-l,1-dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g' d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,9 g de chlorure de 2-chlorobenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 1,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-chlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèse ultérieures.
EXEMPLE 54
A 1 ,6 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-bromobenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 6,4 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 16 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 1 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2- (3-bromobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique fondant à 217°C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-bromobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8- dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 25 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 4,73 g de bromure de 3-bromobenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est repris dans de l'éther éthylique, filtré et séché. On isole 1 ,6 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2- (3-bromobenzyl)-2H-l ,2,4-benzothiadîazîne-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche fondant à 160°C.
EXEMPLE 55
A 1,7 g de 6,8-dîchloro-3,4-dihydro-2-(2-fluorobenzyl)-2H-1,2,4- benzothiadiaz.ne-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 0,33 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans un mélange d'eau et de dichlorométhane puis acidifié par de l'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. Le produit brut ainsi obtenu est repris dans l'éther isopropylique et à nouveau filtré et séché pour conduire à 0,4 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2- fluorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadîazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de solide blanc se décomposant à 110°C (Analyse C-t5HιιCl2FN2θ S) % calculé C:44,46; H:2,74; Cl:17,50; F:4,69; N:6,91;
S:7,91; % trouvé (0,77H2O; 0,05iPr2O; 0,13CH2Cl2) C:44,5; H:2,7; Cl:17,4; F:4,3; N:6,9; S:8,1).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-f luorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dîchloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadîazine-1,1-dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après
30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 3,6 g de bromure de 2-fluorobenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 40 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par recristallisation dans 15 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient ainsi 1,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2- fluorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc fondant à 157°C.
EXEMPLE 56
A 0,56 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-pyridylméthyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 5,4 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 3 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 0,46 g d'acide 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(3-pyridylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy iique dont le point de fusion est supérieur à 360°C sur le banc Kôfler (Analyse (C14H11CI2N3O4S) % calculé 0:43,31 ; H:2,86; 01:18,26; N:10,82;
S:8,26; % trouvé (0,48H2O) C:43,0; H:2,6; Cl:18,3; N:10,9; S:8,3).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-pyridylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 25 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,36 g de 3-(chlorométhyl)pyridine dans 25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique est extraite par du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes) comme éluant. On isole 0,56 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-pyridylméthyl)-2H- 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche fondant à 157°C.
EXEMPLE 57
A 2,34 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 8,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 3 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange d'eau et de dichlorométhane puis acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 . Le précipité formé est fi.tré, lavé à l'eau et séché pour conduire à 1,75 g d'hydrate d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-
2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 130°C (Analyse (C15H11CI2IN2O4S; H2O) 0:33,92; H.2.47; Cl:13,35; N:5,27; S:6,04; % trouvé (0,06CH Cl2) C:33,8; H:2,3; CI:13,2; N:5,3; S:6,0).
Le 6.8-dichIoro-3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 3,28 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-iodobenzyl)-benzènesulfonamide dans 55 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1,3 g d'acide giyoxylique en solution dans 50 cm3 d'éthanol absolu en présence de 3,56 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est poursuivie 4 heures au reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C. Le précipité formé est filtré, lavé avec 50 cm3 d'éthanol absolu et séché. On obtient ainsi 2,34 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-îodobenzyl)- 2H-1,2,4-benzothiadîazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide blanc fondant à 184°C.
Le 2-amino-4,6-dîchloro-N-(3-iodobenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 5 g de 3-iodobenzylamine sont ajoutés progressivement à une solution de 4,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesuifonyle et de 4,33 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant, on obtient 3,28 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-iodobenzyD- benzènesulfonamide sous forme de solide jaune fondant à 110°C.
EXEMPLE 58
A 1 ,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl]-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 4,2 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 4 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans un mélange de dichlorométhane et d'eau distillée. L'insoluble est filtré, lavé au dichlorométhane et séché. On obtient 0,77 g de sel de sodium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(4-phényl-1 -pipérazinyl)propyl]-2H-1 ,2,4-benzo thiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche qui se décompose vers 200°C sur le banc Kôfler (Analyse (C21 H23Cl2N4Naθ4S)
% calculé C:48,38; H:4,45; Cl:13,60; N:10,75; Na:4,41 ; S:6,15; % trouvé (0,81 H 0) C:48,7; H:4,4; Cl:14,0; N:10,8; Na:4,1 ; S:5,5).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 15 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1- dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 15 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,43 g de 1-(3-chloropropyl)-4-phényl- pipérazine dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes) comme éluant. Après recristallîsation dans 12 cm3 d'isopropanol, on isole 1,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(4-phényl-l-pipérazinyl)propyl]-2H-1,2,4-benzo thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche fondant à 148°C.
La 1-(3-chloropropyl)-4-phényl-pïpérazine peut être obtenue de la manière suivante : à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 5,3 cm3 de 1-chloro-3-bromo-propane à un mélange de 6,6 cm3 de N-phénylpipérazine en solution dans 10 cm3 d'acétone et de 6,3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 25%. La réaction est poursuivie 24 heures à la même température puis la phase organique est décantée et concentrée à sec. Le produit brut est repris dans l'éther éthylique et traité par 14 cm3 d'éther chlorhydrique 4,2N. Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'éther éthylique et séché pour conduire à 11,6 g de 1-(3-chloropropyI)-4- phényl-pipérazîne sous forme de dichlorhydrate fondant à 170°C.
EXEMPLE 59
A 1,2 g de " 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-benzyl-4-pipéridinyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 2,65 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. La réaction est poursuivie 24 heures à fa même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché pour conduire, après battage dans l'éther éthylique, à 0,75 g d'hydrate d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-benzyl-4- pipéridinyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de solide blanc cassé fondant à 205°C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-benzyl-4-pipéridinyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 4 g de 2-amino-4,6-dîchloro-N-(1-benzyl-4-pipéridinyl)- benzènesulfonamide dans 20 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1 ,78 g d'acide giyoxylique en solution dans 20 cm3 d'éthanol absolu en présence de 1,75 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est poursuivie 4 heures au reflux, puis le milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après traitement habituel, le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluant On obtient ainsi 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-benzyl-4- pipéridinyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dans les synthèse ultérieure.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(1 -benzyl-4-pipéridinyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 4 cm3 de 4-amino-1-benzylpipéridine sont ajoutés progressivement à une solution de 5,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 3 cm3 de triéthylamine dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30/70 en volumes) comme éluant, on obtient 4,0 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(1-benzyl-4-pipéridinyl)- benzènesulfonamide sous forme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 60
A 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-éthylbenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 12 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 5,2 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est battu dans le pentane pour conduire à 0,87 g d'hydrate de l'acide
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-éthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-l ,1 - dïoxyde-3-carboxylique sous forme de solide blanc se décomposant vers 100°C (Analyse (Ci7H16Cl2N2θ4S; H20) % calculé C:47,12; H:4,19; Cl:16,36; N:6,46; S:7,40; % trouvé (0,12C5H12) C:47,0; H:3,7; Cl:16,0; N:6,7; S:7,7).
Le 6,8-dïchloro-3,4-dihydro-2-(3-éthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-l ,1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : 1,3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1,1-dîoxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 140 cm3 d'éthanol absolu sont agités à une température voisine de 20°C sous atmosphère d'hydrogène et en présence de palladium sur charbon à 5%. Après 2 heures de réaction, le catalyseur est filtré et la solution concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,8 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(3-éthylbenzyi)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle sous forme de poudre blanche fondant à 115°C.
EXEMPLE 61
A 1 g de 6,8-dïchloro-3,4-dihydro-2-(2-thiény.méthyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 4,75 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique IN. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 0,6 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-thiénylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadia zine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 80°C (Analyse (C13H10CI2N2O4S2) % calculé C:39,70; H:2,56; Cl:18,03; N:7,12; 0:16,27; S:16,31 ; % trouvé (0,49H2θ; 0,29Et2O) C:39,7; H:2,5; Cl:17,6; N:7,1; 0:16,5; S:16,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-thiénylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dïόxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 2,33 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-thiénylméthyl)-benzènesulfonamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1 ,27 g d'acide giyoxylique en solution dans 25 cm3 d'éthanol absolu en présence de 2,5 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est poursuivie 4 heures au reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après traitement habituel et purification par flash-chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant, on obtient 1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-thiénylméthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1- dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-thiénylméthyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 1 ,33 cm3 de 2-thiophèneméthylamine sont ajoutés progressivement à une solution de 3 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1 ,61 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant, on obtient 2,33 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-thiénylméthyl)- benzènesulfonamide sous forme de solide jaune pâle fondant à 103°C.
EXEMPLE 62
A une solution de 3,2 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3- trifluorométhoxybenzyD-benzènesulfonamide en solution dans 65 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 1 g d'acide giyoxylique dans 15 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 8 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une solution aqueuse de soude et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans l'isopropanol bouillant, on obtient 1,3 g d'acide 6,8- dichloro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxyiique sous forme de poudre blanche se décomposant à 115°C (Analyse (Cf HιιCl2F3N2θ5S) % calculé C:40,79; H:2,35; Cl:15,05;
F:12,09; N:5,94; S:6,80; % trouvé (0,92iPrOH) C:41,0; H:2,4; Cl.15,0; F:12,1; N:6,0; S:7,2).
Le 2-amîno-4,6-dichloro-N-(3-trifluorométhoxybenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 2,94 g de 3-trifluorométhoxybenzylamine en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 4,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,15 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane comme éluant (50/50 en volumes), on obtient 3,2 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-trifluorométhoxybenzyl)- benzènesulfonamide sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 63
A 1,43 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazîne-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 3 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans un mélange de dichlorométhane et d'eau distillée. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant, le produit obtenu est repris dans l'éther éthylique et traité par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. L'extraction par de l'acétate d'éthyle conduit à 0,9 g de sel de sodium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3- phénylthiopropyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à 240°C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyl)-2H-1,2,4-benzothiadia zine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 15 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 15 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,59 g de 1-chloro-3-phénylthiopropane dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (70/30 en volumes) comme éluant. 2,23 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forme de poudre blanche fondant à une température supérieure à 360°C sur le banc Kôfler.
EXEMPLE 64
A 1 ,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbonylbenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 4,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 16 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau distillée, acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est battu dans l'éther de pétrole, filtré puis séché pour conduire à 0,45 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbonylbenzyl)-2H- 1,2,4-benzothiad.azine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à 257°C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbonylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia dîazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution de 4 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazîne-1 ,l-dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,59 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 25 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 5,5 g de 3-bromométhylbenzoate de méthyle dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 6 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est repris dans l'éther isopropylique, et le précipité formé recristallisé dans l'isopropanol bouillant 1 ,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbo nylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont ainsi isolés sous forme de poudre blanche fondant à 173°C.
EXEMPLE 65
A une solution de 4,3 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(5-phénylpentyl)- benzènesulfonamide en solution dans 90 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 1,43 g d'acide giyoxylique dans 25 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 5 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une solution aqueuse de soude et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluant. On obtient 0,44 g de sel de sodium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(5-phénylpentyl)-2H-
1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 130°C (Analyse (Ci 9H-|g.Cl2N2Naθ4S)
C:49,04; H.4,12; 01:15,24; N:6,02; S:6,89; % trouvé (0,85H2O) C:49,2; H:4,3; CI:15,0; N:6,2; S:6,7).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(5-phénylpentyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 4,3 g de 5-phénylpentylamine en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 6,7 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 3,6 cm3 de triéthylamine dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (60/40 en volumes) comme éluant, on obtient 4,3 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(5-phénylpentyl)- benzènesulfonamide sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 5-phénylpentylamine peut être obtenue de la manière suivante : 3,97 cm3 d'hydrate d'hydrazine sont ajoutés goutte à goutte à 8 g de N-(5- phénylpentyOphtalimide en solution dans 80 cm3 d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à 50°C, 24 cm3 d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés goutte à goutte, et le milieu réactionnel à nouveau porté à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, la suspension blanche est filtrée, lavée à l'eau et le filtrat traité par de la soude concentrée jusqu'à un pH voisin de 10. La phase organique est alors extraite par du dichlorométhane, lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 4,3 g de 5-phénylpentylamine sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le N-(5-phénylpentyI)phtalimide peut être obtenu de la manière suivante : 5 g de 1-chloro-5-phényl-pentane en solution dans 15 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte à 5,9 g de phtalimide de potassium en solution dans 35 cm3 du même solvant. Le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est dilué avec 100 cm3 de dichlorométhane et 200 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est extraite avec 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane, lavée avec une solution de soude 1 N puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. 8 g de N-(5-phénylpentyl)phtalimide sont ainsi obtenus sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 66
A 1,44 g de 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-2H- 1,2,4-benzothiadiazine-1,l-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 5,1 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans le dichlorométhane. L'insoluble ainsi obtenu est filtré, lavé avec de l'éther éthylique et séché pour conduire à 1,19 g de trihydrate du sel de sodium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadiazîne-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant à 224°C (Analyse (C23H-|8C.2N3Naθ4S2, 3H2Û) C45,10; H:3,95; 01:11,58; N:6,86; Na:3,75; S:10,47; % trouvé (0,38H2θ) C45,1; H:3,5; Cl:11 ,8; N:6,9; Na:3,8; S:9,7).
Le 6,8-dîchloro-3,4-dihydro-2-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-2H-1 ,2,4-benzo thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1- dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 5 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,87 g de 10-(3-chioropropyl)phénothiazîne dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en volumes) comme éluant. 1 ,44 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forme de poudre blanche fondant à 191 °C.
La 10-(3-chloropropyl)phénothiazine peut être préparée selon la méthode décrite par H. Wunderlich et coll., Pharmazie, 21 , 57 (1966).
EXEMPLE 67
A une solution de 2,3 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-diméthoxybenzyl)- benzènesulfonamide dans 50 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,77 g d'acide giyoxylique dans
12 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 8 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est "refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une solution aqueuse de soude et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et la phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite.
Le produit ainsi obtenu est repris dans l'éther de pétrole, filtré, lavé et séché. 0,8 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthoxybenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant à 122°C (Analyse (Ci7H-|gCl2N2θ S) % calculé 0:45,65;
H:3,61 ; 01:15,85; N:6,26; 0:21 ,46; S:7,17; % trouvé 0:45,3; H:3,7; 01:15,6; N:6,3; 0:21 ,3; S:7,6).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-diméthoxybenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 1 ,9 g de 3,5-diméthoxybenzylamine en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1 ,62 cm3 de triéthylamine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (80/20 en volumes) comme éluant, on obtient 2,4 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-diméthoxybenzyl)- benzènesulfonamide sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 68
A 1 ,9 g de 2-allyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-.benzothiadiazine-1 ,1- dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 10,4 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression . réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et la phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite pour conduire, après battage dans le pentane, à 1,2 g d'acide 2-allyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzo thîadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à 167°C.
Le 2-allyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothîadiazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dîoxyde-3-carboxylate d'éthyJe dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 20 cm3 du même solvant Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,17 g de bromure d'allyle dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 1 heure, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (80/20 en volumes) comme éluant. 1 ,9 g de 2-allyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forme de poudre blanche fondant à 137°C.
EXEMPLE 69
A 1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbonyibenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 8,44 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et la phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite pour conduire, après battage dans l'éther de pétrole, à 0,6 g d'acide 2-(3-carboxybenzyl)-6,8- dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 130°C (Analyse (CιgH-|2Cl2N20gS) % calculé C:44,56; H:2,80; 01:16,44; N:6,50; S:7,44; % trouvé (0,58Et2O; 0,23H2O) C:44,5; H:2,6; Cl:16,4; N:6,4; S:7,4).
EXEMPLE 70
A une solution de 4,3 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[4-(2-méthylphényl)butyl]- benzènesulfonamide dans 50 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 2,04 g d'acide giyoxylique dans 20 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 4 heures à reflux, puis le milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 20°C est ajouté à 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, reprise dans l'éther isopropylique puis concentrée à sec sous pression réduite. 4 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[4-(2-méthylphényl)butyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadia zîne-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'huile visqueuse orangée (Analyse (C-J9H20CI2N2O4S) % calculé 0:51,47; H:4,55; 01:15,99; N:6,32;
0:14,44; S:7,23; % trouvé (0,9IPr2O 0:51,8; H:4,4; 01:16,4; N:6,2; 0:14,9; S:7,2).
Le 2-amino-4,6-dîchloro-N-[4-(2-méthylphényl)butyl]-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 3 g de 4-(2-méthylphényl)butylamine en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 4,8 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,6 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20/80 en volumes) comme éluant, on obtient 4,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[4-(2-méthylphényl)butyl]-benzènèsulfo namide sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 4-(2-méthylphényl)butylamine peut être préparée de la manière suivante : 10 cm3 d'hydrate d'hydrazine sont ajoutés goutte à goutte à 20 g de N-[4-(2- méthylphényl)butyl]phtafimide en solution dans 300 cm3 d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à 50°C, 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés goutte à goutte, et le milieu réactionnel est à nouveau porté à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, la suspension blanche est filtrée, lavée à l'eau et le filtrat traité par de la soude concentrée jusqu'à un pH voisin de 10. La phase organique est alors extraite par du dichlorométhane, lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 9 g de 4-(2- méthylphényDbutylamine sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[4-(2-méthylphényl)butyl]phtalimîde peut être obtenu de la manière suivante : 13 g de 1-chloro-4-(2-méthylphényl)-butane en solution dans 40 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte à 15,8 g de phtalimide de potassium en solution dans 50 cm3 du même solvant. Le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est dilué avec 200 cm3 de chloroforme et 400 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est extraite avec 2 fois 150 cm3 de chloroforme, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. 20 g de N- [4-(2-méthylphényl)butyl]phtalimide sont ainsi obtenus sous forme d'huile orangée qui se solidifie et qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le 1-chloro-4-(2-méthylphényl)-butane peut être préparé de la manière suivante : à 11 ,5 cm3 de 4-bromo-1-chlorobutane et 1 ,9 g d'iodure de cuivre en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une température voisine de 20°C, on ajoute en environ 2 heures l'organomagnésien préparé à partir 13 cm3 de 2-chlorotoluène et de 2,6 g de magnésium dans le tétrahydrofuranne. La réaction est poursuivie 1 heure à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est alors hydrolyse par addition de 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du cyclohexane comme éluant. 12 g de 1-chloro-4-(2- méthylphényD-butane sont isolés sous forme de liquide incolore utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 71
A. une solution de 3,7 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[4-(4-méthylphényl)butyl]- benzènesulfonamide dans 40 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 1 ,76 g d'acide giyoxylique dans
15 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 5 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et ajouté à
50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, reprise dans l'éther isopropylique puis concentrée à sec sous pression réduite. 2,5 g d'acide
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[4-(4-méthylphényl)butyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadia zine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'huile visqueuse orangée (Analyse (C19H20CI2N2O4S) % calculé C:51 ,47; H:4,55; Cl:15,99; N:6,32; 0:14,44; S:7,23; % trouvé (0,20iPr2θ; 0,40dioxanne) 0:51,9; H:4,7; 01:16,4; N:6,6; 0:14,6; S:7,6).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-[4-(4-méthylphényl)butyl]-benzènesulfonamîde peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 3 g de 4-(4-méthylphényl)butylamine en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 4,8 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichforobenzènesulfonyle et de 2,6 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (10/90 en volumes) comme éluant, on obtient 3,72 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[4-(4-méthylphényl)butyl]-benzène sulfonamide sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 4-(4-méthylphényl)butylamine peut être préparée de la manière suivante : 10 cm3 d'hydrate d'hydrazine sont ajoutés goutte à goutte à 20 g de N-[4-(4- méthylphényl)butyl]phtalimide en solution dans 300 cm3 d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à 50°C, 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés goutte à goutte, et le milieu réactionnel à nouveau porté à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, la suspension blanche est filtrée, lavée à l'eau et le filtrat traité par de la soude concentrée jusqu'à un pH voisin de 10. La phase organique est alors extraite par du dichlorométhane, lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 8,6 g de 4-(4- méthylphényDbutylamine sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[4-(4-méthylphényl)butyl]phtaiimide peut être obtenu de la manière suivante : 13 g de 1-chloro-4-(4-méthylphényl)-butane en solution dans 40 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte à 15,8 g de phtalimide de potassium en solution dans 50 cm3 du même solvant. Le mélange est porté à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est dilué avec 200 cm3 de chloroforme et 400 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est extraite avec 2 fois 150 cm3 de chloroforme, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. 20 g de N-[4-(4-méthylphényl)butyl]phtalimide sont ainsi obtenus sous forme d'huile orangée qui se solidifie et qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le 1-chloro-4-(4-méthylphényl)-butane peut être préparé de la manière suivante : à 11 ,5 cm3 de 4-bromo-1-chlorobutane et 1 ,9 g d'iodure de cuivre en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une température voisine de 20°C, on ajoute en environ 2 heures l'organomagnésien préparé à partir 13,5 cm3 de 4-bromptoluène et de 2,6 g de magnésium dans le tétrahydrofuranne anhydre. La réaction est poursuivie 1 heure à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est alors hydrolyse par addition de 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Le 1-chloro-4-(4-méthylphényl)-butane ainsi obtenu (13 g) est isolé sous forme de liquide incolore et utilisé sans purification supplémentaire dans les réactions ultérieures.
EXEMPLE 72
A une solution de 2,8 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[4-(3-méthylphényl)butyl]- benzènesulfonamide en solution dans 35 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 1 ,33 g d'acide giyoxylique dans 15 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 5 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et est ajouté à 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, reprise dans l'éther isopropylique puis concentrée à sec sous pression réduite. Le produit est battu dans l'éther éthylique et l'insoluble formé filtré, lavé et séché. 0,6 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[4-(3- méthylphényl)butyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sont obtenus sous forme de poudre blanche fondant à 251 °C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-[4-(3-méthylphényl)butyl]-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 3 g de 4-(3-méthylphényl)butylamine en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 4,8 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,6 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans 40 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20/80 en volumes) comme éluant, on obtient 5,6 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[4-(3-méthylphényl)butyl]-benzène sulfona mide sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 4-(3-méthylphényI)butylamine peut être préparée de la manière suivante : 2,25 cm3 d'hydrate d'hydrazine sont ajoutés goutte à goutte à 4,7 g de N-[4- (3-méthylphényl)butyl]phtalimide en solution dans 100 cm3 d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à 50°C, 15 cm3 d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés goutte à goutte, et le milieu réactionnel à nouveau porté à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, la suspension blanche est filtrée, lavée à l'eau et le filtrat traité par de la soude concentrée jusqu'à un pH voisin de 10. La phase organique est alors extraite par du dichlorométhane, lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 3 g de 4-(3- méthylphényDbutylamine sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[4-(3-méthylphényl)butyl]phtalimide peut être obtenu de la manière suivante : 13 g de 1-iodo-4-(3-méthylphényl)-butane en solution dans 20 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte à 10,5 g de phtalimide de potassium en solution dans 40 cm3 du même solvant. Le mélange est porté à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est dilué avec 100 cm3 de chloroforme et 300 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est extraite avec 3 fois 50 cm3 de chloroforme, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'éther éthylique et de cyclohexane (20/80 en volumes) comme éluant. 7 g de N-[4- (3-méthylphényl)butyl]phtalimide sont ainsi obtenus sous forme d'huile orangée qui se solidifie et qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le 1-iodo-4-(3-méthylphényl)-butane peut être préparé de la manière suivante : 9,85 g de 1-chloro-4-(3-méthylphényl)-butane et 20,3 g d'iodure de sodium en solution dans 200 cm3 de 2-butanone sont agités à reflux pendant 24 heures. Le précipité formé est écarté et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'éther éthylique, séchée et concentrée à sec 13,5 g de 1-iodo-4-(3-méthylphényl)-butane sont ainsi obtenus sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le 1-chloro-4-(3-méthylphényl)-butane peut être préparé de la manière suivante : à 11 ,5 cm3 de 4-bromo-1-chlorobutane et 1,9 g d'iodure de cuivre en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une température voisine de 20°C, on ajoute en environ 2 heures l'organomagnésien préparé à partir 13,5 cm3 de 3-bromotoluène et de 2,6 g de magnésium dans le tétrahydrofuranne anhydre. La réaction est poursuivie 1 heure à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est alors hydrolyse par addition de 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'éther éthylique et de cyclohexane (10/90 en volumes) comme éluant. 9,85 g de 1-chloro-4-(3-méthylphényl)-butane sont ainsi isolés sous forme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 73
A une solution de 2,1 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-dichlorobenzyQ- benzènesulfonamide en solution dans 40 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,69 g d'acide giyoxylique dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 8 heures à reflux, puis le milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une solution aqueuse de soude et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et la phase organique extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. 0,35 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-dichlorobenzyl)- 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre blanche fondant à 238°C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-dichlorobenzyl)-benzènesuIfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 2,02 g de 3,5-dichlorobenzylamine en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,62 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane comme éluant (70/30 en volumes), on obtient 2,1 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-dichlorobenzyl)-benzènesulfona mide sous forme de poudre blanche fondant à 130°C.
EXEMPLE 74
A 1,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazine-l,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 4,22 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, la phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. 0,3 g d'acide 6,8- dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazîne-1 ,1 - dioxyde-3-carboxyIique sont isolés sous forme de poudre blanche se décomposant vers 80°C (Analyse (C22H-|8Cl2N2θ5S) % calculé 0:53,56;
H:3,68; 01:14,37; N:5,68; 0:16,21 ; S:6,50; % trouvé (0,92Et2θ) C:54,0; H:3,4; 01:14,3; N:5,8; 0:16,3; S:6,7).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadia zine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 1,46 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,22 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 5 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,1 g de chlorure de 3-benzyloxybenzyle dans 10 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (60/40 en volumes) comme éluant. 1 ,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadia zine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forme d'huile jaune qui se solidifie et qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le chlorure de 3-benzyloxybenzyle peut être obtenu selon la méthode suivante : 5 g d'alcool (3-benzyloxy)benzylique sont chauffés à reflux dans 10 cm3 de chlorure de thionyle. Après 5 heures de réaction, le milieu réactionnel est refroidi et concentré à sec sous pression réduite. 5,2 g de chlorure de 3-benzyloxybenzyle sont obtenus sous forme d'huile brune utilisée telle quelle dans les étapes ultérieures.
EXEMPLE 75
A 2,21 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylbenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 9 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 1N, le précipité formé est filtré lavé puis repris dans l'éther éthylique, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. 1,6 g d'acide
6,8-dïchloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dîoxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre blanche se décomposant vers 100°C (Analyse (C2-|H-jgCl2N2θ4S) % calculé C:54,44;
H:3,48; 01:15,30; N:6,05; S:6,92; % trouvé C:54,4; H:4,0; Cl:15,0; N:5,6; S:7,0).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylbenzyI)-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 4,57 g de bromure de 3-phénylbenzyle dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en volumes) comme éluant. 2,21 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylbenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-l,l-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forme de poudre blanche fondant à 186°C.
Le bromure de 3-phénylbenzyle peut être obtenu selon la méthode décrite par C.W. SHOPPEE, J. Chem. Soc, 37 (1933).
EXEMPLE 76
A 2,67 g de 6,8-dîchioro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-l,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 10,8 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, la phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. 2,19 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre blanche se décomposant vers 100°C (Analyse (C23H20CI2N2O4S) % calculé
0:56,22; H:4,10; 01:14,43; N:5,70; S:6,53; % trouvé C:55,8; H:4,5; 01:14,1; N:5,4; S:6,6).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine -1 ,1-dioxyde-3-carboxyiate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carbo xylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 3 g de chlorure de 2-phénéthylbenzyle dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est battu dans 20 cm3 de méthanol, puis à nouveau filtré et séché. 2,67 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forme de poudre blanche fondant à 188°C.
Le chlorure de 2-phénéthylbenzyle peut être préparé selon le procédé décrit par J.A. MOORE et coll., Org. Prep. Proced. Int., 16 (6), 411 (1984). EXEMPLE 77
A une solution de 1 ,2 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4- méthyiphénoxy)benzyl]-benzènesulfonamide en solution dans 50 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,36 g d'acide giyoxylique dans 5 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 4 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite.
L'huile ainsi obtenue est reprise dans la soude 1 N et la phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N puis la phase organique extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. 0,6 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(4- méthylphénoxy)benzyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dîoxyde-3-carboxyli que sont obtenus sous forme de solide jaune se décomposant à 86°C (Analyse (C22H18CI2N2O5S) % calculé C:53,56; H:3,68; 01:14,37; N.5,68;
S:6,50; % trouvé C:53,4; H:3,9; 01:14,8; N:5,5; S:6,4).
Le 2-amïno-4,6-dichioro-N-[3-(4-méthylphénoxy)benzyl]-benzènesulfonamide peut être obtenu de fa manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 2,2 g de 3-(4-méthylphénoxy)benzyiamine en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 2,68 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1 ,45 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 5 heures d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (80/20 en volumes) comme éluant, on obtient 1,2 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-méthylphénoxy)benzyl]- benzènesulfonamide sous forme d'huile jaune pâle utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 3-(4-méthylphénoxy)benzylamine peut être préparée de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte, 6,5 g de 3-(4- méthylphénoxy)benzaldéhyde-oxime en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 1 ,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 cm3 du même solvant maintenus à -10°C. Après 2 heures de réaction à 50°C, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C puis traité goutte à goutte par 50 cm3 d'eau distillée. Après addition de 100 cm3 de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (70/30 en volumes) comme éluant, on obtient 2 g de 3-(4-méthylphénoxy)benzylamine sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 3-(4-méthylphénoxy)benzaldéhyde-oxime peut être préparée de la manière suivante : à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 3,19 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 16 cm3 d'eau distillée en présence de 4 cm3 de soude concentrée, à 8 g de 3-(4- méthylphénoxy)benzaldéhyde en solution dans 8 cm3 d'éthanol absolu. Après 3 heures de réaction à la même température, le milieu réactionnel est dilué avec 30 cm3 d'eau distillée et 30 cm3 de dichlorométhane, la phase organique est extraite et traitée selon le procédé habituel. 6,5 g de 3-(4- méthylphénoxy)benzaldéhyde-oxime sont obtenus sous forme d'un solide blanc fondant à 101 °C.
EXEMPLE 78
A 1 ,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(diméthylamino)éthyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 9,58 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 16 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, il se sépare une gomme qui est reprise dans le dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans l'éthanol bouillant pour conduire à 0,2 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(diméthylamino)éthyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant à 224°C (Analyse (C12H15CI2N3O4S) % calculé 0:39,13; H:4,11; 01:19,26; N:11 ,41 ; S:8,71; % trouvé (0,5EtOH) C:39,1 ; H:4,1; Cl:19,3; N:11,3; S:9,0).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(diméthylamino)éthyl]-2H-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 40 cm3 d'une solution de 5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,74 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 30 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 4,43 g de 1-chloro-2-(diméthylamino)-éthane dans 20 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant. 1,9 g de 6,8-dich.oro-3,4-dihydro-2-[2-(dîméthylamino)éthyl]-2H-1,2,4- benzothiadiazîne-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forme d'huile jaune qui se solidifie et qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 79
A 1,98 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthylbenzyl)-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 8,9 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. On isole 1 ,82 g d'hydrate de l'acide 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-(3,5-diméthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylïque sous forme de poudre blanche se décomposant vers 100°C (Analyse (C-|7Hι Cl2N2θ4S.H2θ) % calculé C:47,12; H:4,19; 01:16,36; N:6,46; S:7,40; % trouvé (0,71 H20; 0,15CH2Cl2) 0:47,1 ; H:3,8; 01:16,1 ;
N:6,6; S:7,6.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 3,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-diméthylbenzyl)-benzène sulfonamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1 ,64 g d'acide giyoxylique en solution dans 50 cm3 d'éthanol absolu en présence de 4,5 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est poursuivie 2 heures au reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 20 cm3 d'éthanol absolu et recristallisé. On obtient 1 ,98 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche fondant à 161 °C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-diméthylbenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 1 ,78 g de 3,5-diméthylbenzylamine sont ajoutés progressivement à une solution de 3 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1 ,1 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 3,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-diméthylbenzyl)-benzènesulfonamide sous forme de solide beige utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 80
A 0,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{3-[(3-trifluorométhy)phénoxy]benzyl}- 2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 1 ,7 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 1 heure à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. On isole
0,33 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{3-[(3-trifluorométhy)phénoxy] benzyl}-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-l ,1 -dïoxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 100°C (Analyse (C22H15CI2F3N2O5S) % calculé C:48,28; H:2,76; 01:12,95; F:10,41; N:5,12;
S:5,86; % trouvé 0:48,2; H:3,1; Cl:13,0; R10.0; N:5,5; S:5,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{3-[(3-trifluorométhy)phénoxy]benzyl}-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 3,04 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-{3-[(3- trifluorométhy)phénoxy]benzyl}-benzènesulfonamide dans 40 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1,14 g d'acide giyoxylique en solution dans 40 cm3 d'éthanol absolu en présence de 3,9 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est poursuivie 3 heures au reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flah-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant, on obtient 0,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{3-[(3- trifluorométhy)phénoxy]benzyl}-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche fondant à 125°C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-{3-[(3-trifluorométhyl)phénoxy]benzyl}-benzène sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 2,25 g de 3-[3-(trifluorométhyl) phénoxyjbenzylamine sont ajoutés progressivement à une solution de 1 ,93 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,08 cm3 de triéthylamine dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 1 heure d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. 3,04 g de 2-amino-4,6-dichloro- N-{3-[(3-trifluoromêthyl)phénoxy]benzyl}-benzènesulfonamide sont obtenus sous forme d'huile brune utilisée telle quelle dans les étapes ultérieures. La 3-[3-(trifluorométhyl)phénoxy]benzylamine peut être préparée de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte, 9,16 g de 3-(3-trifluorométhylphénoxy)benzaldéhyde-oxime en solution dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 1 ,56 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 cm3 du même solvant maintenus à 0°C. Après 8 heures de réaction à reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C puis traité goutte à goutte par 50 cm3 d'eau distillée. Après addition de 100 cm3 de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par formation du chlorhydrate dans l'éther éthylique et filtration, on obtient 2,25 g de chlorhydrate du 3-[3- (trifluorométhyI)phénoxy]benzylamine sous forme de poudre blanche fondant à 127°C.
La 3-(3-trifluorométhylphénoxy)benzaldéhyde-oxime peut être préparée selon la méthode suivante : à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 2,6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 20 cm3 d'eau distillée en présence de 3,75 cm3 de soude concentrée, à 9,1 g de 3-(3-trifluorométhylphénoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 cm3 d'éthanol absolu. Après 3 heures de réaction à la même température, le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. 9,16 g de 3-(3- trifluorométhylphénoxy)benzaldéhyde-oxime sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 65°C.
EXEMPLE 81
A 1 ,8 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(3,5-dichlorophénoxy)benzyl]-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 6,24 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 3 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite jusqu'à ce qu'un produit précipite. Après filtration et séchage, on isole 0,4 g d'acide 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-[3-(3,5-dichlorophénoxy)benzyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxyIique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 110°C (Analyse (C2iH-f4θl4 2θ5S) % calculé C.46,01; H:2,57; Cl:25,87;
N:5,11; S:5,85; % trouvé C:45,6; H:2,5; Cl:25,9; N:5,3; S:5,8).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(3,5-dichlorophénoxy)benzyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-l,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de fa manière suivante : à 2,9 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(3,5- dichlorophénoxy)benzyl]-benzènesulfonamide dans 40 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1,08 g d'acide giyoxylique en solution dans 40 cm3 d'éthanol absolu en présence de 3,5 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est poursuivie 2 heures au reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C. Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'éthanol et séché. On isole 1,8 g de 6,8- dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(3,5-dichlorophénoxy)benzyl]-2H-1,2,4-benzothiadia zîne-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche fondant à 182°C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(3,5-dichiorophénoxy)benzyl]-benzène sulfona mide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 1,8 g de 3-(3,5-dichiorophénoxy)benzylamine sont ajoutés progressivement à une solution de 1,54 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyie et de 1 ,66 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. 2,9 g de 2-amîno-4,6-dichloro-N-[3-(3,5-dîchlorophénoxy) benzyll-benzènesulfonamîde sont obtenus sous forme d'huile brune utilisée telle quelle dans les étapes ultérieures.
La 3-(3,5-dichlorophénoxy)benzylamine peut être préparée de fa manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte, 10,65 g de 3-(3,5- dichlorophénoxy)benzafdéhyde-oxime en solution dans 60 cm3 dé tétrahydrofuranne anhydre à 1 ,86 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 cm3 du même solvant maintenus à 0°C. Après 6 heures de réaction à reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C puis traité goutte à goutte par 50 cm3 d'eau distillée. Après addition de 100 cm3 de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par formation du chlorhydrate dans l'éther éthylique et filtration, on obtient 1 ,80 g de chlorhydrate du 3-(3,5- dichlorophénoxy)benzylamine sous forme de poudre blanche fondant à 163°C.
La 3-(3,5-dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime peut être préparée selon la méthode suivante : à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 3,41 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 20 cm3 d'eau distillée en présence de 4,9 cm3 de soude concentrée, à 11 ,94 g de 3-(3,5-dichlorophénoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 cm3 d'éthanol absolu. Après 3 heures de réaction à la même température, le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. 10,65 g de 3-(3,5- dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 94°C.
EXEMPLE 82
A une solution de 0,7 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4- chlorophénoxy)benzyl]-benzènesulfonamide dans 40 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,20 g d'acide giyoxylique dans 5 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 6 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. L'huile ainsi obtenue est reprise dans la soude 1 N et la phase organique est extraite par du dichlorométhane et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N puis la phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluant, 0,18 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(4- chlorophénoxy)benzyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy lique sont obtenus sous forme de solide jaune se décomposant à 79°C (Analyse (C21 H15CI3N2O5S) % calculé C:49,10; H:2,94; Cl:20,70; N:5,45; S:6,24; % trouvé (0,70iPr2θ.0,38CH2Cl2) C:48,9; H:2,8; Cl:20,8; N:5,7; S:6,7).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-chlorophénoxy)benzyl]-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 1 ,9 g de 3-(4-chlorophénoxy)benzylamine en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 2,10 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1 ,14 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 du même solvant. Après 3 heures d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans 30 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (70/30 en volumes) comme éluant, on obtient 0,7 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-chlorophénoxy)benzyl]- benzènesulfonamide sous forme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures
La 3-(4-chlorophénoxy)benzylamine peut être préparée de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte, 5,3 g de 3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 1 ,10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 cm3 du même solvant maintenus à 0°C. Après 10 heures de réaction à reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C puis traité goutte à goutte par 50 cm3 d'eau distillée. Après addition de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant, on obtient 1,9 g de 3-(4-chlorophénoxy)benzylamine sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime peut être préparée selon la méthode suivante : à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 3,28 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 20 cm3 d'eau distillée en présence de 4,72 cm3 de soude concentrée, à 10 g de 3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 cm3 d'éthanol absolu. Après 3 heures de réaction à la même température, le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. 8,3 g de 3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime sont obtenus sous forme d'une poudre blanche fondant à 95°C.
EXEMPLE 83
A une solution de 1 ,2 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4- méthoxyphénoxy)benzyi]-benzènesulfonamide en solution dans 40 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,48 g d'acide giyoxylique dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 14 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. L'huile ainsi obtenue est traitée par de la soude 1 N jusqu'à pH 8 et la phase organique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluant, le produit obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique 1 N, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. Après battage dans l'éther isopropylique, 0,30 g d'acide 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-[3-(4-méthoxyphénoxy)benzyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylique sont obtenus sous forme de solide blanc se décomposant vers 110°C (Analyse (C22H-|8Cl2N2θgS) % calculé C:51 ,88;
H:3,56; Cl:13,92; N:5,50; S:6,29; % trouvé (0,20iPr O; 0,15H O) C:52,2; H:3,7; CI:14,4; N:5,6; S:6,1).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-méthoxyphénoxy)benzyl]-benzènesulfona mide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 1 ,6 g de 3-(4-méthoxyphénoxy)benzylamine en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 1 ,56 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1 ,69 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 du même solvant. Après 3 heures d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant, on obtient 0,77 g de 2-amino-4,6-dichloro-N- [3-(4-méthoxyphénoxy)benzyl]-benzènesulfonamîde sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 3-(4-méthoxyphénoxy)benzylamine peut être préparée de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte, 8,4 g de 3-(4-méthoxy phénoxy)benzaldéhyde-oxime en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 1,86 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 cm3 du même solvant maintenus à 0°C. Après 5 heures de réaction à reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C puis traité goutte à goutte par 50 cm3 d'eau distillée. Après addition de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par formation du chlorhydrate du produit obtenu dans l'éther éthylique, on obtient 1,6 g de la 3-(4-méthoxyphénoxy)benzylamine sous forme de solide blanc utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
La 3-(4-méthoxyphénoxy)benzaldéhyde-oxime peut être préparée selon la méthode suivante : à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 3,3 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 20 cm3 d'eau distillée en présence de 4,8 cm3 de soude concentrée, à 10 g de 3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 cm3 d'éthanol absolu. Après 3 heures de réaction à la même température, le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. 8,4 g de 3-(4-méthoxyphénoxy)benzaldéhyde- oxime sont obtenus sous forme d'une poudre blanche fondant à 119°C.
EXEMPLE 84
A 1,38 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{2-[(10-méthyl)phénothîazinyl]méthyl}- 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,l-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluants et battage dans un mélange d'acétone et d'eau distillée, on isole 0,74 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{2-[(10-méthyl)phéno thiazinyl]méthyl}-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre rose se décomposant vers 110°C (Analyse (C22H17CI2N3O4S2) % calculé C:50,58; H:3,28; Cl:13,57; N:8,04; 0:12,25;
S:12,27; % trouvé (0,50acétone) C:50,4; H:3,5; Cl:13,8; N:8,1 ; 0:12,3; S:11 ,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{2-[(10-méthyl)phénothiazinyl]méthyl}-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-{2-[(10-méthyl) phénothiazinyl]méthyl}-benzènesulfonamide dans 60 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1 ,97 g d'acide giyoxylique en solution dans 70 cm3 d'éthanol absolu en présence de 5,8 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est poursuivie 3 heures au reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant, suivie d'un lavage à l'éthanol, on obtient 1 ,38 g de 6,8- dichloro-3,4-dihydro-2-{2-[(10-méthyl)phénothiazinyl]méthyl}-2H-1 ,2,4-benzo thiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche ' fondant à 224°C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-{2-[(10-méthyl)phénothiazinyl]méthyl}-benzène sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 3,19 g de 2-[(10-méthyl) phénothiazinyl] méthylamine en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3 g de chlorure de 2-amino-4,6- dichlorobenzènesulfonyle et de 1 ,55 cm3 de triéthylamine dans 15 cm3 du même solvant. Après 15 heures d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. 5 g de 2-amino-4,6-dïchloro-N-{2-[(10-méthyl)phéno thiazinyl]méthyl}-benzènesulfonamide sont obtenus sous forme de meringue brune utilisée telle quelle dans les étapes ultérieures.
La 2-[(10-méthyl)phénothiazinyl]méthylamîne peut être préparée de la manière suivante : à 3,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre refroidis à 0°C, on ajoute goutte à goutte 11,4 g de 2-cyano-10-méthyl-phénoth.azine en solution dans 60 cm3 du même solvant. La réaction est poursuivie 2 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est ajouté lentement à de l'eau glacée puis le mélange filtré sur célite et la phase organique extraite par du dichlorométhane. On obtient 10 g de 2-[(10-méthyl)phéno thîazinyOméthylamine sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 2-cyano-lO-méthyl-phénothiazine peut être préparée de la manière suivante : 20 g de 2-cyanophénothiazine, 8,5 cm3 d'iodure de méthyle et 50 cm3 de méthanol sont chauffés à 120°C dans un autoclave pendant 18 heures. Le produit brut est repris dans du dichlorométhane, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant et recristallîsation dans l'acétonitrile, on obtient 11,4 g de 2-cyano-10-méthyI-phénothiazine sous forme de poudre jaune fondant à 136°C.
La 2-cyanophénothîazine peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet US 2877224.
EXEMPLE 85
A 0,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(3-indolyl)éthyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyfate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 16 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, il se sépare un,précipité qui est filtré, lavé à l'éther isopropylique et séché. 0,37 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(3-indolyl)éthyl]-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sont ainsi isolés sous forme de poudre jaune pâle fondant à 118°C.
Le 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-[2-(3-indolyl)éthyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 40 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8- dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 4 g de 1-bromo-2-(3-indolyl)éthane dans 20 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 7 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en volumes) comme éluant. 0,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(3-indolyl)éthyl]-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forme de meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le 1-bromo-2-(3-indolyl)éthane peut être préparé selon la méthode décrite par T. HOSHINO et coll., Justus Liebigs Ann.Chem., 520, 19 (1935).
EXEMPLE 86
A 1 ,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-difluorobenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 6,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 16 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, la phase organique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après recristallisation dans l'acétonitrile bouillant, 0,50 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5- dif luorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 , 1 -dioxyde-3-carboxy lique sont isolés sous forme de poudre blanche fondant à 112°C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-difluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine- 1,1-dîoxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 40 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8- dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 3,8 g de bromure de (3,5-difluoro)benzyle dans 20 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile bouillant On isole 1 ,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-difluorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche fondant à 174°C.
EXEMPLE 87
A 1,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(3,4-dichlorophénoxy)benzylJ-2H- l,2,4-benzothiadiazine-l,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 5,2 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par de l'éther éthylique, .lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est battu dans l'éther isopropylique, filtré et séché. On isole 0,5 g d'acide 6,8-dichloro-
3,4-dihydro-2-[3-(3,4-dichlorophénoxy)benzyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-
1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 90°C (Analyse (C21 H14CI4N2O5S) % calculé C:46,01 ; H:2,57; 01:25,87; N:5,11 ; % trouvé (0,64H2O; 0,50iPr2θ) C:46,2; H:2,4; Cl:25,6; N:5,4).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(3,4-dichlorophénoxy)benzyl]-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 3,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(3,4- dichlorophénoxy)benzyl]-benzènesulfonamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1 ,15 g d'acide giyoxylique en solution dans 50 cm3 d'éthanol absolu en présence de 4,2 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est poursuivie 3 heures au reflux, puis le milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 20°C. Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'éthanol et séché. On isole 1 ,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(3,4-dichlorophénoxy)benzyl]-2H-1 ,2,4-benzo thiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre beige fondant à 147°G.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(3,4-dichlorophénoxy)benzyl]-benzènesuifo namide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 2,05 g de 3-(3,4-dichlorophénoxy)benzylamine sont ajoutés progressivement à une solution de 1 ,75 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1 ,9 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 15 heures d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. 3,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(3,4-dichloro phénoxy)benzyl]-benzènesulfonamide sont obtenus sous forme d'huile brune utilisée telle quelle dans les étapes ultérieuresτ
La 3-(3,4-dichlôrophénoxy)benzylamine peut être préparée de la manière suivante : à 1 ,4 g de 3-(3,4-dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime en solution dans 25 cm3 d'acide acétique à 10°C, on ajoute progressivement 2,13 g de zinc en poudre. Après 9 heures de réaction à 80°C, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C puis l'insoluble filtré. Le filtrat est concentré à sec, puis repris dans l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré et séché. On obtient 0,72 g de chlorhydrate de la 3-(3,4-dichlorophénoxy)benzylamine sous forme de solide blanc se décomposant à 71 °C.
La 3-(3,4-dichlorophénoxy)benzaIdéhyde-oxime peut être préparée selon la méthode suivante : à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 2,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 20 cm3 d'eau distillée en présence de 4 cm3 de soude concentrée, à 10 g de 3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 cm3 d'éthanol absolu. Après 3 heures de réaction à la même température, le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. 8,2 g de 3-(3,4-dichlorophénoxy)benzaldéhyde- oxime sont obtenus sous forme d'une poudre blanche fondant à 97°C.
EXEMPLE 88
A 0,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(benzoylamino)benzyl]-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 3,4 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, le résidu est repris dans le dichlorométhane et l'insoluble filtré, lavé à l'acétate d'éthyle et séché.
On isole 0,65 g de sel de sodium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-
(benzoylamino)benzyi]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carbo xyiîque sous forme de poudre jaune pâle se décomposant vers 220°C (Analyse (C2 Hι Cl2N3NaOsS) % calculé C:50,01 ; H:3,05; 01:13,42;
N:7,95; Na:4,35; S:6,07; % trouvé (0,41 H2O; 0,42AcOEt) C:50,0; H:3,1; C!:13,1 ; N:8,0; Na:4,4; S:6,3).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(benzoyfamino)benzyl]-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : 8,6 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle et 2,2 cm3 de triéthylamine sont agités en solution dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C. 1 ,87 cm3 de chlorure de benzoyie sont ajoutés goutte à goutte et la réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. L'insoluble est filtré, lavé à l'eau puis au méthanol pour conduire à 6,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3- (benzoylamino)benzyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche fondant à 206°C.
EXEMPLE 89
A 1 ,4 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénoxybenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 5,52 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, le résidu repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est battu dans l'éther isopropylique puis dans le pentane, filtré et séché. On isole 0,3 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant à 88°C (Analyse (C2-| H-|gCl2N2θ5S) % calculé C:52,63;
H:3,36; Cl:14,79; N:5,84; S:6,69; % trouvé (0,42H O; 0,15iPr2O) C:52,5; H:3,4; CI:15,1 ; N:5,5; S:6,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 3,4 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-phénoxybenzyl)-benzènesulfonamide dans 60 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1 ,37 g d'acide giyoxylique en solution dans 60 cm3 d'éthanol absolu en présence de 5 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est poursuivie 2 heures au reflux, puis le milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 20°C. Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'éther isopropylique et séché. On isole 1 ,4 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro- 2-(4-phénoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche fondant à 135°C. Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-phénoxybenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 2,98 g de 4-phénoxybenzylamine sont ajoutés progressivement à une solution de 3,9 g de chlorure de 2-amino-4.6-dîchlorobenzènesulfonyle et de 4,2 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 15 heures d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. 3,4 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-phénoxybenzyl)-benzènesulfonamide sont obtenus sous forme d'huile brune utilisée telle quelle dans les étapes ultérieures.
La 4-phénoxybenzylamine peut être préparée de la manière décrite par ITO et coll., Chem. Pharm. Bull., 5, 397 (1957).
EXEMPLE 90
A une solution de 0,6 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-benzyloxy- benzènesulfonamide en solution dans 10 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,24 g d'acide giyoxylique dans 3 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 4 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré jusqu'à ce qu'un précipité apparaisse. L'insoluble ainsi obtenu est filtré, lavé à l'eau puis avec du dichlorométhane et recristallisé dans le cyclohexane. 0,35 g d'acide 2-benzyloxy-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H- l,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont obtenus sous forme de poudre blanche se décomposant vers 90°C (Analyse (C15H1 CI2 2O5S) % calculé C:44,68; H:3,00; 01:17,58; N:6,95; S:7,95; % trouvé C:44,3; H:3,4; CI:17,3; N:6,8; S:8,0).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-benzyloxy-benzènesuIfonamide peut être obtenu de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 2,4 g de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine sont ajoutés progressivement à une solution de 4 g de chlorure de 2-amino-4,6- dichlorobenzènesulfonyle et de 4,2 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (60/40 en volumes) comme éluant, on obtient 0,70 g de 2-amino-4,6- dichloro-N-benzyloxy-benzènesulfonamide sous forme de poudre blanche fondant à 124°C.
EXEMPLE 91
A 0,9 g de 2-(3-benzoylbenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 3,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 16 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, la phase organique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après battage dans l'éther de pétrole du produit ainsi obtenu, 0,60 g d'acide 2-(3-benzoylbenzyl)- 6,8-dichloro-3,4-dihydro--2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3- carboxylique sont isolés sous forme de poudre blanche fondant à 207°C.
Le 2-(benzoylbenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 40 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 3 g de 3-bromométhylbenzophénone dans 20 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 7 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. On isole 0,9 g de 2-(benzoylbenzyl)-6,8- dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 3-bromométhyIbenzophénone peut être préparée selon la méthode décrite par D.C. SCHLEGEL et coll., J. Med. Chem., 27(12), 1682 (1984).
EXEMPLE 92
A 0,34 g de 2-(3,5-diaminobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxy!ate d'éthyle en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 1 ,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 16 heures à la même température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'acétate d'éthyle. L'insoluble est filtré puis recristallisé à froid dans l'acétonitrile. 0,235 g de sel de sodium de l'acide 2-(3,5-diaminobenzyl)-6,8- dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxyiique sont isolés sous forme de poudre rose pâle se décomposant vers 220°C.
Le 2-(3,5-dîaminobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à 2,55 g de 2-(3,5-dinitrobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4- benzothiadiazîne-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 d'éthanol absolu à une température voisine de 20°C, on ajoute progressivement 5,64 g de chlorure d'étain (II) dihydrate. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 30 minutes, puis refroidi et concentré à sec souus pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau et la phase organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant, on obtient 0,81 g de 2-(3,5-dïamînobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-1 ,1-dîoxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche fondant à 183°C. Le 2-(3,5-dinitrobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 4 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,59 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 20 cm3 du même solvant. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 4 g de chlorure de 3,5-dinitrobenzyle dans 20 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un mélange d'eau distillée et de dichlorométhane. L'insoluble est filtré, lavé avec de l'isopropanol et séché. On isole 2,55 g de 2-(3,5-dinitrobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1- dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre rose fondant à 258°C.
EXEMPLE 93
Une solution agitée de 3,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro -2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate de méthyle dans 60 cm3 de N,N-diméthyléthylènediamine est chauffée à 95°C pendant 45 minutes. Après concentration à sec à 40°C sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa), mise en suspension dans 6 cm3 de méthanol glacé, filtration et séchage à 20°C sous pression réduite (15 mmHg; 2 kPa), le produit obtenu (1 ,4 g) est dissous dans 30 cm3 de méthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refoidie puis conservée à 5°C pendant 18 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 2 cm3 au total de méthanol glacé puis séchés à 65°C sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa). On obtient ainsi 0,58 g de N-(2-diméthylaminoéthyl) -6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carbo xamide fondant à 224°C.
EXEMPLE 94
Une solution agitée de 1 ,55 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro -2H-1 ,2,4-benzo thiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate de méthyle dans 60 cm3 de méthanol est saturée de gaz ammoniac à 5°C. Après 4 heures d'agitation à 20°C, concentration à sec à 40°C sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa), le produit obtenu est dissous dans 40 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie puis conservée à 5°C pendant 18 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 2 cm3 au total d'acétonitrile et séchés à 65°C sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa). On obtient ainsi 0,83 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxa mide fondant à 280°C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-car boxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution agitée de 12 g de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonamide dans 150 cm3 de méthanol, on additionne goutte à goutte, en 20 minutes à une température voisine de 20°C, une solution de 9,2 g d'acide giyoxylique monohydrate et de 11 cm3 d'acide sulfurique à 95% dans 50 cm3 de méthanol. Après 3 heures d'agitation à l'ébullition et refroidissement à une température voisine de 5°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total de méthanol et séchés à 40°C sous pression réduite (10 mm Hg; 1,3 kPa). On obtient ainsi 8,8 g de 6,8-dichIoro-3,4-dihydro2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late de méthyle fondant à 220°C.
EXEMPLE 95
On porte à reflux une suspension de 1 g de 2-amino-5-chlorobenzènesulfonamide dans 20 cm3 d'eau et on ajoute sous agitation en 10 minutes une solution de 0,67 g d'acide giyoxylique, 0,29 g de soude et 10 cm3 d'eau. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, on refroidit le mélange réactionnel à 10°C et acidifie avec 7 cm3 d'acide chlorhydrique N. On obtient un précipité qui est filtré, puis redissous dans 4,2 cm3 de soude 1N et 10 cm3 d'eau; la solution est lavée avec 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée par 5 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage à 50°C sous pression réduite (2 mm de mercure; 0.26 kPa), on obtient 0,87 g d'acide 7-chloro-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-3- carboxylique 1 ,1 -dioxyde fondant à 234°C (déc).
Le 2-amino-5-chlorobenzènesulfonamide peut être préparé selon le brevet US 2986573. EXEMPLE 96
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 0,8 g de 2-amino-4-iodobenzènesulfonamide et de 0,37 g d'acide giyoxylique. On obtient 0,65 g d'acide 6-iodo-2H-3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1- dioxyde-3-carboxylique fondant à 243°C (déc).
Le 2-amino-4-iodobenzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution refroidie à -5°C de 17,7 g d'isocyanate de chlorosulfonyle dans 110 cm3 de nitrométhane on ajoute lentement une solution de 21 ,9 g de 3-iodoaniline dans 35 cm3 de nitrométhane, puis vers 0°C 16,67 g de chlorure d'aluminium. On chauffe ensuite à reflux et on stoppe la réaction quand la température de reflux atteint 101-102°C par refroidissement dans un bain de glace. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché à l'air. Le produit brut est purifié par chromatographie de la manière suivante : 9 g de mélange sont dissous dans 200 cm3 de méthanol et 50 cm3 de triéthylamine, fixés sur 20 g de silice par concentration à l'évaporateur rotatif, déposés sur une colonne de 500 g de silice et élues avec un mélange d'acétate d'éthyle, de méthanol et de triéthylamine (80/20/1 en volumes). On isole ainsi une fraction qui, après évaporation, est recristallisée deux fois dans l'isopropanol, traitée avec 20 cm3 d'acide chlorhydrique décinormal, filtrée et séchée à 50°C pour donner 0,95 g de 6-iodo-1 ,2,4-benzothidiazine-3(4H)-one 1 ,1-dioxyde fondant au-dessus de 260°C. Ce produit est ensuite hydrolyse par chauffage à 140°C pendant 3 heures avec 50 cm3 d'acide sulfurique à 50% (en volumes). Le mélange réactionnel est refroidi et alcalin isé à l'ammoniaque, le précipité formé est extrait avec 100 cm3 de tert-butyle méthyle oxyde et la solution organique est évaporée sous vide (16 mm de mercure) pour donner 0,8 g de 2-amino-4-iodobenzènesulfonamide fondant à 160°C.
EXEMPLE 97
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 1 ,05 g de 2-amino-4-méthylbenzènesulfonamide. et de 0,77 g d'acide giyoxylique. On obtient 0,87 g d'acide 6-méthyl-2H-3.4-dihydro-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylîque (Analyse % calculé C:44,62; H: 4,16; N:11,56; 0:26,42; S:13,24, trouvé C:45,0; H:3,9; N:11,7; 0:26,4; S:13,4).
Le 2-amino-4-méthylbenzènesulfonamide peut être préparé selon le procédé décrit par V. DE SMEDT et A. BRUYLANTS, Bull. Soc. Chim. Belg., 74, 344 (1965).
EXEMPLE 98
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 1,6 g de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide et de 1,12 g d'acide giyoxylique. On obtient 1,65 g d'acide 7-méthoxy-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothidiazine-3- carboxylique 1 ,1 -dioxyde fondant à 182°C (déc).
Le 2-amino-5-méthoxybenzènesuIfonamide peut être préparé selon le brevet US 3251837.
EXEMPLE 99
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 0,6 g de 2-amino-6-iodobenzènesuIfonamide et de 0,28 g d'acide giyoxylique. On obtient ainsi 0,50 g d'acide 8-iodo-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique (Analyse % calculé 0:27,4; H:1,99; 1:35,84; N:7,91; 0:18,07; S:9,05, % trouvé C:27,1; H:2,0; 1:35,9; N:7,9; 0:18,3; S:9,4).
Le 2-amino-6-iodobenzènesulfonamide est préparé comme décrit à l'exemple 96 pour la préparation du 2-amino-4-iodobenzènesuIfonamîde mais à partir de 3-iodoanilîne et en poursuivant l'élution de la colonne chromatographique avec un mélange d'acétate d'éthyle, de méthanol et de triéthylamine (70/30/1 en volumes). Après traitement acide, on obtient 0,6 g de 8-iodo-1 ,2,4- benzothidiazine-3(4H)-one 1 ,1 -dioxyde. Le produit est ensuite hydrolyse pour donner le 2-amîno-6-iodobenzènesuIfonamide sous forme d'un solide jaune pâle utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 100
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 0,66 g de 2-amino-6-méthyl benzènesulfonamide et de 0,49 g d'acide giyoxylique. On obtient 0,38 g d'acide 8-méthyl-2H-3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylique fondant à 231 °C.
Le 2-amino-6-méthylbenzènesulfonamide peut être préparé selon le procédé décrit par G. J. THOMAS, J. Agric Food Chem., 32, 747 (1984).
EXEMPLE 101
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 0,58 g de 2-amino-4,5-dichlorobenzènesulfonamide et de 0,33 g d'acide giyoxylique. On obtient 0,35 g d'acide 6,7-dichloro-2H-3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothia diazine-3-carboxylique 1 ,1 -dioxyde fondant à 226°C (déc).
Le 2-amino-4,5-dichlorobenzènesulfonamide peut être préparé selon le procédé décrit par J. A. SHORT et U. BIERMACHER, J. Am. Chem. Soc, 82, 1135, (1960).
EXEMPLE 102
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 0,38 g de 2-amino-5,6-dichlorobenzènesulfonamide et de 0,22 g d'acide giyoxylique. On obtient 0,19 g d'acide 7,8-dichloro-2H-3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique fondant à 240°C.
Le 2-amino-5,6-dichlorobenzènesulfonamide peut être préparé selon le procédé décrit par J. G. TOPLISS et coll., J. Med. Chem., 7, 269 (1964).
EXEMPLE 103
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 1 ,86 g de 2-amino-4,6-difluorobenzènesulfonamide et de 1 ,23 g d'acide giyoxylique. On obtient 1 ,44 g d'acide 6,8-difluoro-2H-3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique fondant à 234°C (déc.) Le 2-amino-4,6-difluorobenzènesulfonamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 96 pour la préparation du 2-amino-4-iodobenzènesulfonamide mais à partir de 10 g de 3,5-difluoroaniIine. Le produit brut résultant de la cyciisation est extrait avec 600 cm3 d'acétate d'éthyle au total, la solution organique est évaporée sous vide (16 mm de mercure) et le résidu d'évaporation est purifié par battage dans le tert-butyle méthyle oxyde, filtré et séché pour donner 11,72 g de 6,8-difluoro-1,2,4-benzothiadiazine- 3(4H)-one 1,1-dioxyde que l'on hydrolyse ensuite avec 220 cm3 d'acide sulfurique à 50% (en volumes) pendant 5 heures à 130°C. Le mélange réactionnel est refroidi, alcalinisé à pH 8 et extrait avec 900 cm3 d'acétate d'éthyle au total. La solution organique est évaporée sous vide (16 mm de mercure) et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (500 g) avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes) pour donner 4,86 g de 2-amino-4,6-difluorobenzènesulfonamide sous' forme de solide rose pâle utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 104
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 3 g de 2-amino-4,6-dibromobenzènesulfonamide et de 1 ,29 g d'acide giyoxylique. On obtient 3,14 g d'acide 6,8-dibromo-2H-3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique fondant à 266-8°C (déc).
Le 2-amino-4,6-dibromobenzènesulfonamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 103 pour la préparation du 2-amino-4,6-difluorobenzène sulfonamide mais à partir de 21,9 g de 3,5-dibromoaniline. On obtient, après chromatographie sur silice, 15,5 g de 6,8-dibromo-1 ,2,4-benzothia diazine-3(4H)-one 1 ,1 -dioxyde que l'on soumet à l'hydrolyse acide dans les mêmes conditions, ce qui fournit, après purification sur colonne de silice, 5,1 g de 2-amino-4,6-dibromobenzènesulfonamide sous forme de solide beige clair utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
La 3,5-dibromoaniline peut être préparée selon le procédé décrit par R. G. SHEPHERD, J. Org. Chem., 12, 275 (1947). EXEMPLE 105
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 2 g de 2-amino-4,6-diméthylbenzènesulfonamide et de 1 ,38 g d'acide giyoxylique. On obtient 1 g d'acide 6,8-diméthyl-2H-3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique fondant à 210°C (déc).
Le 2-amino-4,6-diméthylbenzènesulfonamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 103 pour la préparation du 2-amino-4,6-difluorobenzène sulfonamide mais à partir de 12,12 g de 3,5-diméthylaniline. On obtient 11 ,31 g de 6,8-diméthyl-1 ,2,4-benzothia diazine-3(4H)-one 1 ,1 -dioxyde que l'on soumet à l'hydrolyse acide dans les mêmes conditions, ce qui conduit, après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes), à 6,15 g de 2-amino-4,6-diméthylbenzènesulfonamide sous forme de solide rose pâle utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 106
A 2 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-3-carboxylique en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute 30 cm3 d'une solution dans le dichlorométhane de 0,12 g de 4-diméthylaminopyridine et de O-benzylhy droxylamine sous forme de base obtenue à partir de 2,4 g de chlorhydrate traités par du carbonate de potassium. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 1 ,24 g de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 30 cm3 de dichlorométhane. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite et le résidu purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. Après battage dans l'éther isopropylique, on obtient 0,8 g de 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1 ,2,4- benzothiadiazine-3-carbohydroxamate de benzyle sous forme de poudre blanche fondant à 155°C. EXEMPLE 107
0,8 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-3-carbohydroxamate de benzyle en solution dans 40 cm3 de méthanol sont agités à une température voisine de 20°C sous atmosphère d'hydrogène et en présence de 0,1 g palladium sur charbon à 5%. Après 5 heures de réaction, le catalyseur est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Après battage dans l'éther éthylique, on obtient 0,6 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-3-carbohydroxamique sous forme de poudre blanche se décomposant vers 230°C (Analyse (C-|gH-j5Cl2N3θ4S,2H2θ) % calculé
0:42,49; H:4,23; CI:15,68; N:9,29; S:7,09, % trouvé (0,78H2O) C:42,5; H:4,0;
01:15,4; N:9,2; S:7,1).
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (l) sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physîologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'Invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élïxirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérof, les huiles végétales ou l'huile de paraffine.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra¬ diation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA ou d'un antagoniste du récepteur AMPA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, des maladies du motoneurone, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo- pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, en tant qu'analgésiques, antianorexiques antiémétiques, antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxïnes ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de ta voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothîa- dîazine-1,1-dioxyde-3-carboxyIique 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg - Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylpropyl)-2H-
1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg - Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Acide 3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-
1 ,1-dioxyde-3-carboxylique 10 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 cm3
- Benzoate de sodium 80 mg - Ethanol à 95 % 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1 ,6 cm3
- Eau q.s.p. 4 cm3

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule :
dans laquelle
- R représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle, (c) un radical allyle, (d) un radical phényle, (e) un radical 2 ou 3-pyridylalkyle, (f) un radical
2-quinolylalkyIe, (g) un radical naphtylalkyle, (h) un radical cycloalkylalkyle, (i) un radical 2H-3-naphto[1,8-cdIisothiazol-2-yl-1,1-dioxyde)alkyle, (j) un radical
(5,6-dihydro 1 H.4H-1 ,2,5-thiadiazoio[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dîoxyde)alkyle, (k) un radical -a!k-CO-R5) (I) un radical -alk-Rg-R7, (m) un radical
4-phényIpipérazînylaIkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy, (n) un radical 10-phénothiazinylalkyle, (o) un radical (10-alkyl-2-phénothiazinyl)alkyle, (p) un radical 3-indolylaIkyle, (q) un radical phénylalkyloxy, (r) un radical 1-phénylalkyl-4-pipéridyle, (s) un radical 2-thiénylalkyle ou (t) un radical phénylalkyle dans lequel le phényle est non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, amino, nitro, cyano, phényle, vinyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, carboxy, phénylalkyloxy, phénylalkyle, benzoylamino, phénylcarbonyle et phénoxy dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou polyfluoroalkyle,
- Ri représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-0-R8, -CO-N(alk)-OR8 ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, - R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy,
- R5 représente un radical hydroxy, alcoxy, phényle ou -NR9R1O1
- Rg représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou un radical SO, SO2 ou -N-alk,
- R7 représente un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
- R8 représente un radical alkyle ou phénylalkyle,
- Rg et R-jQ. identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et
- alk représente un radical alkyle ou alkylène,
étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R-| représente un groupe convertible en radical carboxy in vivo choisi parmi les radicaux -CO-R11 dans lequel R-J -J représente un radical -0-alk-R-|2ι -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -0-alk-0-CO-Rι2, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R^, -0-alk-S-Rι2, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -0-alk-NRι3Rι4, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-0-CO-Ri2. -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R-12, -NH-alk-S-Ri2. -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR-|3Ri4, R12 est un radical phényle, R13 et R14, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino et alk représente un radical alkyle ou alkylène, étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantîomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels "" métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R-| représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
4 - Composés selon la revendication 3 pour lesquels R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
5 - Procédé de préparation des composés de formule (l) selon fa revendication 1 pour lesquels R-| représente un radical carboxy caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule :
dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec l'acide giyoxylique, Isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
6 - Procédé de préparation des composés de formule (l) selon, la revendication 1 pour lesquels R-j représente un radical alcoxycarbonyle caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule: dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , avec l'acide giyoxylique, en milieu acide et en présence d'un alcool R15OH dans lequel R15 représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R-j représente un radical alcoxycarbonyle et R représente un radical 2H-3-naphto[1 ,8-cd]isothiazol-2-yl -1 ,1-dioxyde)alkyle ou (5,6-dihydro 1H,4H- 1,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde)alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
dans laquelle R-| représente un radical alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R-jg représente un radical halogénoalkyle sur un dérivé de formule : H-R-17 (VIII)
dans laquelle R-J7 représente un radical 2H-3-naphto[1 ,8-cd]isothiazol-2-yl
-1 ,1 -dioxyde) ou (5,6-dihydro-1 H.4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]quinolyl -2,2-dioxyde) ou un sel de métal alcalin de ces dérivés, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R-| représente un radical carboxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse un ester correspondant de formule (I) pour lequel R-| représente un radical alcoxycarbonyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R-| représente un radical tétrazolyle caractérise^ en ce que l'on fait réagir l'azoture de sodium sur un dérivé de formule :
dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
10 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R-| représente un radical -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO:N(aIk)OH, -CO-NH-0-R8 ou -CO-N(alk)-OR8 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R-| représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule :
HN(Rι7)-R18 (XII)
dans laquelle R-j 7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R-[8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, hydroxy, -O-alk ou -OR8, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
11 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R-| représente un radical -CO-R-j -| dans lequel
R-11 représente un radical -0-alk-R-j2, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -0-alk-0-CO-R-|2> -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R-j 2,
-O-aIk-S-R-12, -O-alk-COOH, -O-afk-COOalk, -0-alk-NRι3Rι4,
-NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-0-CO-R12, -NH-alk-OH,
-NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-0-Ri2, -NH-alk-S-R-|2>
-NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NRi3R-|4 caractérisé en ce que l'on fait réagir d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel Rf représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule :
R-l -l-H (XIII) dans laquelle R-j -j a les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
•
12 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R est différent d'hydrogène caractérisé en ce
5 que l'on fait réagir un dérivé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un atome d'hydrogène sur un halogènure de formule :
R-X (XIV)
dans laquelle R a les mêmes significations que dans la revendication 1 excepté hydrogène et X représente un atome d'halogène, isole le produit et 10 le transforme éventuellement en sel.
13 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -alk-CO-Rs dans lequel R5 est un radical hydroxy et/ou R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical carboxy caractérisé en ce que l'on 15 hydrolyse un ester correspondant de formule (I) dans laquelle R5 représente un radical alcoxy et/ou R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical alcoxycarbonyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
14 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la 20 revendication 1 pour lesquels R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical amino caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical nitro, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
25 15 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ne comportant pas de radicaux benzyle et pour lesquels R représente un radical phénylalkyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical éthyle caractérisé en ce que l'on hydrogène un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical phénylalkyle
30 dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical vinyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 16 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical phénylalkyle dont le" noyau phényle est substitué par au moins un radical benzoylamino caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical phénylalkyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical amino avec le chlorure de benzoyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
17 - Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-Rg-R7 et Rg représente un radical SO ou SO2 caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical -alk-Rg-R7 et Rg représente un atome de soufre, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
18 - Procédé de préparation des composés de formule (l) selon ta revendication 1 ne comportant pas de radicaux benzyle et pour lesquels R-j représente un radical -CO-NHOH caractérisé en ce que l'on débenzyle un composé de formule (I) correspondant pour lequel R-j représente un radical
-CO-NH-0-R8 et R8 représente un radical benzyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
19 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
20 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 2 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
21 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 3 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées. 22 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 4 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
23 - Médicaments selon l'une des revendications 19 à 22 utiles comme antagonistes du récepteur NMDA et/ou du récepteur AMPA.
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