EP0772612A1 - Derives de 4-hydroxy-3-phenyl-indeno(1,2-b)pyridine-2(1h)-one comme nmda antagonistes - Google Patents

Derives de 4-hydroxy-3-phenyl-indeno(1,2-b)pyridine-2(1h)-one comme nmda antagonistes

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Publication number
EP0772612A1
EP0772612A1 EP95925892A EP95925892A EP0772612A1 EP 0772612 A1 EP0772612 A1 EP 0772612A1 EP 95925892 A EP95925892 A EP 95925892A EP 95925892 A EP95925892 A EP 95925892A EP 0772612 A1 EP0772612 A1 EP 0772612A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
radical
alkyl
alk
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP95925892A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Claude Aloup
François Audiau
Michel Barreau
Dominique Damour
Arielle Genevois-Borella
Patrick Jimonet
Serge Mignani
Yves Ribeill
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP0772612A1 publication Critical patent/EP0772612A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Definitions

  • the present invention relates to compounds of formula:
  • R represents a methylene, N-alk, NH radical or an oxygen or sulfur atom
  • R- and R2, which are identical or different, represent a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, alkoxy, alkyl, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, cyano, polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy or phenoxy radical,
  • R3 and R4 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl radical
  • alk represents an alkyl radical
  • alkyl and alkoxy radicals and the alkyl and alkoxy portions contain 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain. 6/02536 PC17FR95 / 00952
  • the compounds of formula (I) can also be present in other tautomeric forms. These other tautomeric forms also form part of the invention.
  • the polyfluoroalkyl radicals are preferably the trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl radicals.
  • the polyfiuoroalkoxy radicals are preferably the trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy radicals.
  • R represents a methylene radical
  • R-j, R2, R3 and R4 have the same meanings as in formula (I) and R5 represents an alkyl radical.
  • This reaction is generally carried out within acetic acid, at the boiling point of the reaction medium.
  • the derivatives of formula (II) can be obtained by the action of a 3-morpholino-1 H-indene substituted with R3 and R4, on a derivative of formula:
  • R5 represents an alkyl radical and Hal represents a halogen atom and, preferably, a chlorine atom.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of a base such as a trialkyamine (triethylamine for example), at a temperature in the region of 20 ° C.
  • a base such as a trialkyamine (triethylamine for example)
  • the 3-morpholino-1 H-indenes substituted with R3 and R4 can be obtained by application or adaptation of the method described by A. T. BLOMQUIST et al., J. Org. Chem., 26, 3761 (1961) from the corresponding 1-indanones.
  • the 1-indanones substituted with R3 and R4 can be obtained by application or adaptation of the methods described by M. OLIVIER et al., Bull. Soc. Chim. de France, 3092 (1973), R. SEKA et al., Chem. Ber., 75B, 1730 (1942) and in US patents 4,233,319, US 4,096,173 and EP 314,400.
  • the derivatives of formula (III) can be obtained by halogenation of the corresponding acid, by any known method making it possible to pass from an acid to an acid halide.
  • the corresponding acids can be obtained by application or adaptation of the method described by WG BENTRUDE et al., J. Am. Chem. Soc, 106, 106 (1984) from dialkyiphenylmalonates in which the phenyl is substituted by Rj and R2.
  • Dialkyiphenylmalonates are commercially available or can be obtained by application or adaptation of the methods described by W. WISLICENUS, Ber., 27, 1091 (1894), WL NELSON et al., J. Am. Chem. Soc, 50, 2760 (1928) and D. IVANOFF et al., Bull. Soc. Chim. de France, 49, 20 (1931) from the corresponding alkylphenylacetates.
  • alkylphenylacetates are commercially available or can be obtained by application or adaptation of the methods described by PR AUSTIN et al., J. Am. Chem. Soc, 54, 655 (1932), W. MANN, Ber., 14, 1645 (1881), W. STAEDEL, Ber., 19, 1949 (1886) from the corresponding benzyl bromides which are themselves obtained by application or adaptation of the methods described by Y. HIRSHBERG et al., J. Chem. Soc, 1030 (1951) and F. KROHNKE, Chem. Ber., 83, 35 (1950) by halogenation of the corresponding toluenes.
  • R represents an N-alk radical, NH or an oxygen or sulfur atom
  • R-, R2, R3 and R4 have the same meanings as in formula (I) and Rg represents an alkyl radical.
  • This cyclization takes place in an inert solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of lithium bis (trimethylsilyl) amide, at a temperature between 20 ° C and 60 ° C.
  • R represents an N-alk radical, NH or an oxygen or sulfur atom
  • R3 and R4 have the same meanings as in formula (I) and Rg represents an alkyl radical on a halide of formula:
  • and R2 have the same meanings as in formula (I) and Hal represents a halogen atom and, preferably, a chlorine atom.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dioxane, in the presence of a base such as a trialkylamine (triethylamine for example), at the boiling temperature of the reaction medium.
  • a base such as a trialkylamine (triethylamine for example)
  • the derivatives of formula (V) for which R represents an NH radical can be obtained by application or adaptation of the method described by PC UNANGST, J. Heterocyclic Chem., 20, 495 (1983) from 2-cyanoanilines substituted with R3 and R4.
  • the 2-cyanoaniines are commercially available or can be obtained by application or adaptation of the methods described by TE NICKSON et al., Synthesis, 669 (1985); JB CAMPBELL et al., Synthetic Comm., 19, 2265 (1989); NV HARRIS et al., J. Med. Chem., 33, 434 (1990); DH KLAUBERT et al., J. Med. Chem., 24, 748 (1981); F.
  • an alkyl halide is used, in the presence of an alkali metal hydride such as sodium hydride, in an inert solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran or a mixture of these solvents , at a temperature close to 20 ° C.
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride
  • an inert solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran or a mixture of these solvents
  • the derivatives of formula (V) for which R represents an oxygen atom can be obtained by application or adaptation of the method described by K. GEWALD et al., J. F. Prakt. Chemie, 315, 779 (1973) from 2-cyanophenols substituted with R3 and R4.
  • the 2-cyanophenols can be obtained by application or adaptation of the methods described by R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformation", ED VCH, page 483 (1989) from the corresponding 2-cyanoanilines.
  • the derivatives of formula (V) for which R represents a sulfur atom can be obtained by application or adaptation of the method described by D.E.L. CARRINGTON et al., J. Chem. Soc, 3903 (1971) from 2-cyanothiophenols substituted with R3 and R4.
  • the 2-cyanothiophenols can be obtained by application or adaptation of the method described in patent EP 365397 from the corresponding 2-cyanophenols.
  • the derivatives of formula (VI) are marketed or can be obtained by halogenation of the corresponding phenylacetic acids by any known method making it possible to pass from an acid to an acid halide.
  • Phenylacetic acids are commercially available or can be obtained by hydrolysis of the corresponding alkylphenylacetates, preferably either by means of a base such as an alkali metal hydroxide (soda or potash for example), in a water-alcohol mixture (ethanol for example), at a temperature between 20 and 30 ° C, either by means of a strong acid (hydrochloric or hydrobromic acid) in water, at reflux of the mixture.
  • a base such as an alkali metal hydroxide (soda or potash for example)
  • ethanol water-alcohol mixture
  • ethanol ethanol
  • groups protecting the amino and hydroxy functions are those that allow them to be eliminated without affecting the rest of the molecule.
  • groups protecting the amino function mention may be made of tert-butyl or methyl carbamates which can be regenerated by means of iodotrimethylsilane.
  • protecting groups for the hydroxy function mention may be made of trimethylsilyl, benzyl.
  • Other protective groups which can be used are described by W. GREENE et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons.
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the compounds of formula (I) comprising a basic residue can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • the compounds of formula (I) comprising an acid residue can optionally be transformed into metal salts according to methods known per se. These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline earth, for example) on a compound of formula (I), in a solvent. The salt formed is separated by the usual methods.
  • a metal base alkaline or alkaline earth, for example
  • salts there may be mentioned addition salts with mineral or organic acids (such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene- bis- ⁇ - oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate), the salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium).
  • mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene- bis- ⁇ - oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate
  • the compounds of formula (I) are non-competitive antagonists of the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) and, more particularly, they are ligands for the glycine modulator sites of the NMDA receptor.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate receptor
  • These compounds are therefore useful for treating or preventing all ischemias (such as focal or global ischemia) consecutive to cerebrovascular accidents, cardiac arrest, hypotension, cardiac or pulmonary surgery or severe hypoglycemia. They are also useful in the treatment of effects due to anoxia, whether perinatal or consecutive to drowning or cerebro-spinal lesions. These compounds can also be used to treat or prevent the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON's chorea, ALZHEIMER's disease, amyotrophic lateral sclerosis, olivo-pontocerebellar atrophy and the disease by PARKINSON.
  • These compounds can also be used vis-à-vis epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral or spinal traumas, traumas linked to the degeneration of the inner ear (R. PUJOL et al., Neuroreport, 3 , 299-302 (1992) or retina (JL MONSINGER et al., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), anxiety (KEHNE et al., Eur. J. Pharmacol., 193 , 283 (1991)), depression (TRULLAS et al. Eur. J.
  • mitochondrial anomalies such as mitochondrial myopathy, LEBER syndrome, WERNICKE encephalopathy, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinemia, hydroxybutiric-aminoaciduria, saturnine encephalopathy (intoxication chronic lead) and sulfite oxidase deficiency.
  • the affinity of the compounds of formula (I) for the glycine site linked to the NMDA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [3H] -DCKA on membranes of rat cerebral cortex according to the method described. by T. CANTON et al., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992).
  • the [ 3 H] -DCKA (20 nM) is incubated in the presence of 0.1 mg of proteins at 4 ° C. for 30 minutes in 50 mM HEPES buffer, pH 7.5.
  • the non-specific fixation is determined in the presence of 1 mM glycine.
  • the bound radioactivity is separated by filtration on Whatman GF / B filters.
  • the inhibitory activity of these products is less than or equal to 100 ⁇ M.
  • the evaporation residue is treated with 100 ml of ethyl acetate and 50 ml of 5N sodium hydroxide, and the aqueous phase is washed with ethyl acetate, added with 50 ml of methanol and brought to pH 1 with 1N hydrochloric acid.
  • the precipitate formed is filtered, washed with water until neutral and recrystallized from 20 ml of dimethylformamide and 20 ml of water. After drying at 80 ° C., 0.68 g of 4-hydroxy-3-phenyl-benzothieno [3,2-b] pyridine-2 (1H) -one is obtained in the form of a cream-colored solid melting at 330 ° C.
  • Ethyl 3-phenylacetylaminobenzo [b] thiophene-2-carboxylate can be prepared as follows: to a solution of 3 g of ethyl 3-aminobenzo [bjthiophene-2-carboxylate in 70 ml of dioxane is added 3 , 78 ml of triethylamine and heated to reflux.
  • Ethyl 3-aminobenzo [b] thiophene-2-carboxylate can be prepared as described by D. E. L CARRINGTON, K. CLARKE and R. M. SCROWSTON, J. Chem. Soc. (C), 3903 (1971).
  • the ethyl 3- (3-morpholino-1 H-indene-2-yl) -3-oxo-2-phenylpropionate can be prepared as follows: to 1.86 g of monoethyl phenylmalonate is added in portions 18 ml of thionyl chloride containing a drop of dimethylformamide. The mixture is kept for 18 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then evaporated on a rotary evaporator. To the evaporation residue is added 40 ml of tetrahydrofuran and 1.25 ml of triethylamine.
  • Monoethyl phenylmalonate can be prepared as described by W.G. BENTRUDE et al., J. Am. Chem. Soc, 106, 106 (1984).
  • 3-Morpholino-1H-indene can be prepared as described by J. SCHOEN et al., Rocz. Chem., 45, 73 (1971) or by analogy with the method described by A.T. BLOMQUIST and E.J. MORICONI, J. Org. Chem., 26, 3761 (1961).
  • Ethyl 3- (5-chloro-3-morpholino-1H-inden-2-yl) -3-oxo-2-phenylpropionate can be prepared as follows: a mixture of 5 is refluxed for 27 hours g of 6-chloroindan-1-one, 60 ml of toluene, 5.2 ml of morpholine and 75 mg of p.toluenesulfonic acid as collecting the water formed by means of a Dean-Stark apparatus.
  • reaction mixture is evaporated on a rotary evaporator and the evaporation residue containing 5-chloro-3-morpholino-1H-indene is added with 65 ml of tetrahydrofuran, 5.6 ml of triethylamine and a solution of phenylmalonate chloride of monoethyl in 25 ml of tetrahydrofuran.
  • the reaction mixture is stirred for 48 hours at a temperature in the region of 20 ° C., filtered and the filtrate is evaporated on a rotary evaporator.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on a silica column (400 g), first eluting with dichloromethane, then with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (70/30 by volume).
  • 1.6 g of ethyl 3- (5-chloro-3-mo ⁇ holino-1 H-inden-2-yl) -3-oxo-2-phenylpropionate are obtained in the form of a greenish yellow solid melting at 175 ° C.
  • Monoethyl phenylmalonate chloride can be prepared as described by W.G. BENTRUDE et al., J. Am. Chem. Soc, 106, 106 (1984) from 4.2 g of monoethyl phenylmalonate.
  • the monoethyl phenylmalonate chloride obtained is in the form of a yellow oil used as it is.
  • 6-chloroindan-1-one can be prepared according to the method described by R. SEKA and W. KELLERMANN, Chem. Ber., 75, 1730 (1942).
  • Example 3 The procedure is as in Example 3, but starting with 1.46 g of 3- (5-chloro-3- mo ⁇ holino-1H-inden-2-yl) -3-oxo-2- (3-phenoxyphenyl) propionate ethyl, 13.8 g of ammonium acetate and 60 ml of acetic acid. After returning to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is added with 40 ml of distilled water, filtered and the brown solid obtained is washed with distilled water, then with ethyl ether and dried at 50 ° C. vacuum (1 mm Hg; 0.13 kPa).
  • Ethyl 3- (5-chloro-3-morpholino-1H-inden-2-yl) -3-oxo-2- (3-phenoxyphenyl) propionate can be prepared as follows: as in Example 3 but from 5 g of 6-chloroindan-1-one to prepare the intermediate 5-chloro-3-morpholino-1H-indene on the one hand, and from 6.7 g of ( Monoethyl 3-phenoxyphenyl) malonate to prepare intermediate monoethyl (3-phenoxyphenyl) malonate chloride on the other hand.
  • Monoethyl (3-phenoxyphenyl) malonate can be prepared as follows: 22.3 g of diethyl (3-phenoxyphenyl) malonate in 60 ml of absolute ethanol are stirred and cooled to around 5 ° C. a solution of 3.6 g of potassium hydroxide in 120 ml of absolute ethanol is added dropwise. Stirring is continued for 3 to 4 hours at a temperature between 10 and 20 ° C. The reaction mixture is evaporated on a rotary evaporator and the oily residue is poured onto 140 ml of ice water. Three extractions are carried out with ethyl ether (3 ⁇ 100 ml).
  • the aqueous phase is acidified to pH 1 with an ice-cold solution of 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl ether (3x100 ml).
  • the ethereal solution is dried and evaporated on a rotary evaporator to give 6.9 g of monoethyl (3-phenoxyphenyl) malonate in the form of a thick yellow oil used as it is in subsequent syntheses (Rf ⁇ 0.14 (elongated spot), chromatography on a thin layer of silica gel, eluent: cyclohexane-ethyl acetate (80/20 by volume)).
  • Diethyl (3-phenoxyphenyl) malonate can be prepared in the following manner: under an inert atmosphere, to a stirred suspension of 3.3 g of 80% sodium hydride in 80 ml of diethyl carbonate is added dropwise a solution of 15.3 g of (3-phenoxyphenyl) ethyl acetate in 60 ml of diethyl carbonate. The agitation is continued for 48 hours at a temperature close to 20 ° C. The reaction mixture is neutralized with acetic acid and diluted with distilled water.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl ether (3 ⁇ 40 ml), the ethereal extracts are combined and washed with distilled water, dried and evaporated on a rotary evaporator.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on a silica column (600 g), eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (80/20 by volume).
  • Ethyl (3-phenoxyphenyl) acetate can be prepared according to the method described by K. OGURA et al., Bull. Chem. Soc Jpn., 52, 2013 (1979).
  • the medicaments according to the invention consist of a compound of formula (I) or a salt of such a compound, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other product.
  • pharmaceutically compatible which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sac charose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sac charose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration it is possible to use solutions, suspensions, emulsions, syrups and pharmaceutically acceptable elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or 'paraffin oil.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or 'paraffin oil.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example example of wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of conditions which require the administration of an NMDA receptor antagonist.
  • These compounds are in particular useful for treating or preventing all ischemias and in particular cerebral ischemia, the effects due to anoxia, the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON chorea, ALZHEIMER disease, amyotrophic lateral sclerosis, olivo- pontocerebellar atrophy and PARKINSON's disease, vis-à-vis epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral and spinal traumas, traumas linked to degeneration of the ear internal or retina, anxiety, depression, schizophrenia, TOURETTE syndrome, hepatic encephalopathy, as an analgesic, anti-inflammatory, anti-anorexic, anti-migraine, antiemetic and to treat poisoning by neurotoxins or other substances agonists of the NMDA receptor, as well as neurological disorders associated with viral diseases such as AIDS, rabies, mea
  • These compounds are also useful for the prevention of symptoms of drug and alcohol abstinence and the inhibition of addiction and dependence on opiates as well as for the treatment of deficits associated with mitochondrial abnormalities such as mitochondrial myopathy, LEBER syndrome, WERNICKE encephalopathy, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinemia, hydroxybutiric aminoaciduria, saturnine encephalopathy (chronic lead poisoning) and sulfite oxidase deficiency.
  • mitochondrial abnormalities such as mitochondrial myopathy, LEBER syndrome, WERNICKE encephalopathy, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinemia, hydroxybutiric aminoaciduria, saturnine encephalopathy (chronic lead poisoning) and sulfite oxidase deficiency.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 10 mg and 100 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 5 mg to 50 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:

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Abstract

Dérivés de formule (I) dans laquelle R représente un radical méthylène, N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alkyle, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phénoxy, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, leurs formes tautomères, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

DERIVES DE 4-HYDR0XY-3-PHENYL-INDEN0( l ,2-B)PYRIDINE-2( lH)-0NE COMME NMDA ANTAGONISTES
La présente invention concerne des composés de formule :
leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I),
R représente un radical méthylène, N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre,
R-| et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alkyle, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy ou phenoxy,
R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle,
alk représente un radical alkyle.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. 6/02536 PC17FR95/00952
Les composés de formule (I) peuvent également se présenter sous d'autres formes tautomères. Ces autres formes tautomères font également partie de l'invention.
Les radicaux polyfluoroalkyle sont de préférence les radicaux trifluorométhyle, pentafluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle.
Les radicaux polyfiuoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, 1,1,2,2- tétrafluoroéthoxy.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical méthylène peuvent être préparés par action d'acétate d'ammonium sur un dérivé de formule :
dans laquelle R représente un radical méthylène, R-j, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R5 représente un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein de l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'un 3-morpholino-1 H-indène substitué par R3 et R4, sur un dérivé de formule :
dans laquelle R-| et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R5 représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'une base telle qu'une trialkyamine (triéthylamine par exemple), à une température voisine de 20°C.
Les 3-morpholino-1 H-indènes substitués par R3 et R4 peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par A. T. BLOMQUIST et coll., J. Org. Chem., 26, 3761 (1961) à partir des 1-indanones correspondantes. Les 1-indanones substituées par R3 et R4 peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par M. OLIVIER et coll., Bull. Soc. Chim. de France, 3092 (1973), R. SEKA et coll., Chem. Ber., 75B, 1730 (1942) et dans les brevets US 4263319, US 4096173 et EP 314400.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par halogénation de l'acide correspondant, par toute méthode connue permettant de passer d'un acide à un halogènure d'acide. On peut par exemple faire réagir le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle, éventuellement au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane et éventuellement en présence d'une quantité catalytique de diméthylformamide, à une température voisine de 20°C.
Les acides correspondants peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par W. G. BENTRUDE et coll., J. Am. Chem. Soc, 106, 106 (1984) à partir des dialkyiphénylmalonates dont le phényle est substitué par R-j et R2. Les dialkyiphénylmalonates sont commercialisés ou peuvent être obtenus -par application ou adaptation des méthodes décrites par W. WISLICENUS, Ber., 27, 1091 (1894), W.L NELSON et coll., J. Am. Chem. Soc, 50, 2760 (1928) et D. IVANOFF et coll., Bull. Soc. Chim. de France, 49, 20 (1931) à partir des alkylphénylacétates correspondants. Les alkylphénylacétates sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par P.R. AUSTIN et coll., J. Am. Chem. Soc, 54, 655 (1932), W. MANN, Ber., 14, 1645 (1881), W. STAEDEL, Ber., 19, 1949 (1886) à partir des bromures de benzyle correspondants qui sont eux-mêmes obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par Y. HIRSHBERG et coll., J. Chem. Soc, 1030 (1951) et F. KROHNKE, Chem. Ber., 83, 35 (1950) par halogénation des toluènes correspondants.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre peuvent être préparés par cyclisation d'un dérivé de formule :
dans laquelle R représente un radical N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre, R- , R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Rg représente un radical alkyle.
Cette cyclisation s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence de lithium bis(triméthylsilyl)amide, à une température comprise entre 20°C et 60°C.
Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule :
dans laquelle R représente un radical N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Rg représente un radical alkyle sur un halogénure de formule :
dans laquelle R-| et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un radical NH peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par P.C. UNANGST, J. Heterocyclic Chem., 20, 495 (1983) à partir de 2-cyanoanilines substituées par R3 et R4. Les 2-cyanoaniiines sont commercialisées ou peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par T.E. NICKSON et coll., Synthesis, 669 (1985); J.B. CAMPBELL et coll., Synthetic Comm., 19, 2265 (1989); N.V. HARRIS et coll., J. Med. Chem., 33, 434 (1990); D.H. KLAUBERT et coll., J. Med. Chem., 24, 748 (1981); F. HUNZIKER et coll., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 16, 391 (1981); M. ADACHI et coll., Synth. Comm., 20 (1), 71 (1990) et dans les brevets EP 30156 et DE 1952896. Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un radical N-alk peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule (V) correspondants pour lesquels R représente un radical NH. Cette réaction s'effectue par toute méthode d'alkylation connue de l'homme de l'art permettant de passer d'une fonction NH à une fonction N-alk sans toucher au reste de la molécule. De préférence on utilise un halogénure d'alkyle, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 20°C.
Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un atome d'oxygène peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par K. GEWALD et coll., J. F. Prakt. Chemie, 315, 779 (1973) à partir de 2-cyanophénols substitués par R3 et R4. Les 2-cyanophénols peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformation", ED VCH, page 483 (1989) à partir des 2-cyanoanilines correspondantes.
Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un atome de soufre peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par D.E.L. CARRINGTON et coll., J. Chem. Soc, 3903 (1971) à partir de 2-cyanothiophénols substitués par R3 et R4. Les 2-cyanothiophénols peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans le brevet EP 365397 à partir des 2-cyanophénols correspondants.
Les dérivés de formule (VI) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par halogénation des acides phénylacétiques correspondants par toute méthode connue permettant de passer d'un acide à un halogénure d'acide. On peut par exemple faire réagir le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle, éventuellement au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane et éventuellement en présence d'une quantité catalytique de diméthylformamide, à une température voisine de 20°C. Les acides phénylacétiques sont commercialisés ou peuvent être obtenus par hydrolyse des alkylphénylacétates correspondants, de préférence soit au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool (éthanol par exemple), à une température comprise entre 20 et 30°C, soit au moyen d'un acide fort (acide chlorhydrique ou bromhydrique) dans l'eau, au reflux du mélange.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des pro- cédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'intro¬ duire des groupes protecteurs des fonctions amino et hydroxy afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino on peut citer les carbamates de tert-butyle ou de méthyle qui peuvent être régénérées au moyen d'iodotrimé- thylsilane. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction hydroxy, on peut citer les trimêthylsilyle, benzyle. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second édition, 1991, John Wiley & Sons.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou or¬ ganique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un al- cool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuelle¬ ment être transformés en sels métalliques selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple) sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoter- reux (calcium, magnésium).
Les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évo¬ lution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et col .Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)), antiinflammatoire (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la mé¬ thode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixa¬ tion non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 mM. La radioac¬ tivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibi- trice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
A une solution de 1,32 g de 3-phénylacétylaminobenzo[b]thiophène-2- carboxylate d'éthyle dans 80 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 1,6 ml d'une solution 1 M de lithium bis(triméthylsilyl)amide dans le tétrahydrofuranne et on agite une nuit à une température voisine de 20°C. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 55°C pendant 4,5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, additionné de 10 ml de méthanol et évaporé à l'évaporateur rotatif. Le résidu d'όvaporation est traité avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml de soude 5 N, et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle, additionnée de 50 ml de méthanol et amenée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et recristallisé dans 20 ml de diméthylformamide et 20 ml d'eau. Après séchage à 80°C, on obtient 0,68 g de 4-hydroxy-3-phényl-benzothiéno[3,2-b]pyridine-2(1H)-one sous forme de solide de couleur crème fondant à 330°C avec décomposition au bloc Maquenne (Analyse % calculé C : 69,61, H : 3,78, N : 4,77, O : 10,91, S : 10,93, % trouvé C : 69,2, H : 3,7, N : 4,5, O : 10,9, S : 10,5). Le 3-phénylacétylaminobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3 g de 3-aminobenzo[bjthiophène-2-carboxylate d'éthyle dans 70 ml de dioxanne on ajoute 3,78 ml de triéthylamine et on chauffe à reflux. On ajoute alors, en 30 minutes, 2 ml de chlorure de phénylacétyle en solution dans 20 ml de dioxanne et on maintient le reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, filtré et évaporé à l'évaporateur rotatif. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie- flash sur silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (80-20 en volumes). Le produit ainsi isolé est recristallisé au sein de l'éthanol pour donner 2,8 g de
3-phénylacétylaminobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle (Rf = 0,20, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : dichlorométhane-cyclohexane (80-20 en volumes)).
Le 3-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé comme décrit par D. E. L CARRINGTON, K. CLARKE et R. M. SCROWSTON, J. Chem. Soc. (C), 3903 (1971).
EXEMPLE 2
On chauffe à reflux pendant 12 heures un mélange de 2 g de 3-(3-morpholino-1H-indène-2-yl)-3-oxo-2-phénylpropionate d'éthyle, 20 g d'acétate d'ammonium et 80 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et filtré, ce qui conduit à deux fractions : le filtrat I et le solide I. Le filtrat I est additionné d'eau et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis à l'acétone pour donner un solide II (0,48 g). Le solide I est lavé à l'eau, puis à l'acétone pour donner un solide III
(0,88 g). Les solides II et III sont réunis et, après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau, on obtient 1,16 g de 1H.5H-4- hydroxy-3-phényl-indéno[1,2-b]pyridine-2-one sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 78,53, H : 4,76, N : 5,09, 0 : 11 ,62, % trouvé C : 78,4, H : 4,7, N : 5,2, 0 : 11 ,4).
Le 3-(3-morpholino-1 H-indène-2-yl)-3-oxo-2-phénylpropionate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante : à 1,86 g de phénylmalonate de monoéthyle on ajoute par portions 18 ml de chlorure de thionyle contenant une goutte de diméthylformamide. Le mélange est maintenu 18 heures à une température voisine de 20°C, puis évaporé à l'évaporateur rotatif. Au résidu d'évaporation on ajoute 40 ml de tétrahydrofuranne et 1,25 ml de triéthylamine. Le précipité formé aussitôt est éliminé par filtration et au filtrat on ajoute 1,25 ml de triéthylamine et 1,7 g de 3-morpholino-1H-indène. Le mélange réactionnel est agité une nuit à une température voisine de 20°C, puis évaporé à l'évaporateur rotatif. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie-flash en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) pour donner 1,26 g de 3-(3-morpholino-1 H-indène-2-yl)-3-oxo-2-phénylpropionate d'éthyle
(Rf ≈ 0,45, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)).
Le phénylmalonate de monoéthyle peut être préparé comme décrit par W.G. BENTRUDE et coll., J. Am. Chem. Soc, 106, 106 (1984).
Le 3-morpholino-1H-indène peut être préparé comme décrit par J. SCHOEN et coll., Rocz. Chem., 45, 73 (1971) ou par analogie avec le procédé décrit par A.T. BLOMQUIST et E.J. MORICONI, J. Org. Chem., 26, 3761 (1961).
EXEMPLE 3
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 1 ,3 g de 3-(5-chloro-3- moφholino-1H-indèn-2-yl)-3-oxo-2-phénylpropionate d'éthyle, 15 g d'acétate d'ammonium et 60 ml d'acide acétique, puis on agite la solution marron obtenue pendant une nuit à une température voisine de 20°C. La suspension formée est filtrée et le solide ainsi isolé est lavé à l'eau distillée, puis au méthanol. Le solide gris est ensuite cristallisé dans le diméthylformamide (8,5 ml). On obtient 0,7 g de 1 H,5H-8-chloro-4-hydroxy-3-phényl-indéno[1 ,2- blpyridin-2-one sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 69,80, H : 3,90, Cl : 11,45, N : 4,52, O : 10,33, % trouvé C : 69,7, H : 4,0, C 1 : 11 ,5, N : 4,7).
Le 3-(5-chloro-3-morpholino-1H-indèn-2-yl)-3-oxo-2-phénylpropionate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : on chauffe à reflux pendant 27 heures un mélange de 5 g de 6-chloroindan-1-one, 60 ml de toluène, 5,2 ml de morpholine et 75 mg d'acide p.toluènesulfonique en recueillant l'eau formée au moyen d'un appareil de Dean-Stark. Le mélange réactionnel est évaporé au rotavapor et le résidu d'évaporation contenant le 5-chloro-3-morpholino-1H-indène est additionné de 65 ml de tétrahydrofuranne, de 5,6 ml de triéthylamine et d'une solution de chlorure de phénylmalonate de monoéthyle dans 25 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20°C, filtré et le filtrat est évaporé au rotavapor. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (400 g) en éluant d'abord avec du dichlorométhane, puis avec un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (70/30 en volumes). On obtient 1,6 g de 3-(5-chloro-3- moφholino-1 H-indèn-2-yl)-3-oxo-2-phénylpropionate d'éthyle sous forme de solide jaune verdâtre fondant à 175°C.
Le chlorure de phénylmalonate de monoéthyle peut être préparé comme décrit par W.G. BENTRUDE et coll., J. Am. Chem. Soc, 106, 106 (1984) à partir de 4,2 g de phénylmalonate de monoéthyle. Le chlorure de phénylmalonate de monoéthyle obtenu se présente sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle.
La 6-chloroindan-1-one peut être préparée selon le procédé décrit par R. SEKA et W. KELLERMANN, Chem. Ber., 75, 1730 (1942).
EXEMPLE 4
On procède comme à l'exemple 3, mais à partir de 1 ,46 g de 3-(5-chloro-3- moφholino-1H-indèn-2-yl)-3-oxo-2-(3-phénoxyphényl)propionate d'éthyle, 13,8 g d'acétate d'ammonium et 60 ml d'acide acétique. Après retour à une température voisine de 20°C le mélange réactionnel est additionné de 40 ml d'eau distillée, filtré et le solide marron obtenu est lavé à l'eau distillée, puis à l'éther éthylique et séché à 50°C sous vide (1 mm Hg; 0,13 kPa). On obtient 0,65 g de 1 H,5H-8-chloro-4-hydroxy-3-(3-phénoxyphényl)-indéno[1 ,2- b]pyridin-2-one sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 71 ,74, H : 4,01 , Cl : 8,82, N : 3,49, 0 : 11 ,94, % trouvé C : 71 ,7, H : 3,9, Cl : 8,9, N : 3,4).
Le 3-(5-chloro-3-morpholino-1H-indèn-2-yl)-3-oxo-2-(3-phénoxyphényl) propionate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : on procède comme à l'exemple 3 mais à partir de 5 g de 6-chloroindan-1-one pour préparer le 5-chloro-3-morpholino-1H-indène intermédiaire d'une part, et à partir de 6,7 g de (3-phénoxyphényl)malonate de monoéthyle pour préparer le chlorure de (3-phénoxyphényl)malonate de monoéthyle intermédiaire d'autre part. Ces deux intermédiaires réagissent dans les conditions décrites à l'exemple 3 et le produit brut obtenu est purifié à l'aide de deux chromatographies successives : la première est réalisée sur colonne de silice (520 g) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99/1 en volumes), la deuxième sur colonne de silice (500 g) en éluant avec un mélange toluène-acétate d'éthyle (5/1 en volumes). On obtient 2 g de 3-(5- chloro-3-moφholino-1H-indèn-2-yl)-3-oxo-2-(3-phénoxyphényl)propionate d'éthyle sous forme de solide noir utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures (Rf= 0,41, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : toluène-acétate d'éthyle (4/1 en volumes)).
Le (3-phénoxyphényl)malonate de monoéthyle peut être préparé de la façon suivante : à une solution agitée et refroidie aux environs de 5°C de 22,3 g de (3-phénoxyphényl)malonatθ de diéthyle dans 60 ml d'éthanol absolu on ajoute goutte à goutte une solution de 3,6 g de potasse dans 120 ml d'éthanol absolu. On maintient l'agitation pendant 3 à 4 heures à une température comprise entre 10 et 20°C. Le mélange réactionnel est évaporé au rotavapor et le résidu huileux est versé sur 140 ml d'eau glacée. On effectue trois extractions à l'éther éthylique (3x100 ml). La phase aqueuse est acidifiée à pH 1 avec une solution glacée d'acide chlorhydrique à 10% et extraite à l'éther éthylique (3x100 ml). La solution éthérée est séchée et évaporée au rotavapor pour donner 6,9 g de (3-phénoxyphényl)malonate de monoéthyle sous forme d'huile épaisse jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures (Rf≈ 0,14 (tache allongée), chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20 en volumes)).
Le (3-phénoxyphényl)malonate de diéthyle peut être préparé de la manière suivante : sous atmosphère inerte, à une suspension agitée de 3,3 g d'hydrure de sodium à 80% dans 80 ml de carbonate de diéthyle on ajoute goutte à goutte une solution de 15,3 g de (3-phénoxyphényl)acétate d'éthyle dans 60 ml de carbonate de diéthyle. On poursuit l'agitation pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est neutralisé à l'acide acétique et dilué à l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite à I' éther éthylique (3x40 ml), les extraits éthérés sont réunis et lavés à l'eau distillée, séchés et évaporés au rotavapor. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (600 g) en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient 16,7 g de (3-phénoxyphényDmalonate de diéthyle sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures (Rf≈ 0,57, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20 en volumes).
Le (3-phénoxyphényl)acétate d'éthyle peut être préparé selon le procédé décrit par K. OGURA et coll., Bull. Chem. Soc Jpn., 52, 2013 (1979).
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de for¬ mule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une com- position dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac¬ charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharma¬ ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com¬ positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi¬ tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy- lèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulière¬ ment utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requiè¬ rent l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo- pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, des traumatismes liés à le dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, de l'anxiété, de la dé¬ pression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, de l'encéphalopathie hépatique, en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés ainsi que pour le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires al¬ lant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg - Talc ; 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg - Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 10 mg
- Acide benzoîque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 ml - Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1 ,6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule :
dans laquelle
R représente un radical méthylène, N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou d soufre,
R-j et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène o d'halogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alkyle, nitro, amino monoalkylamino, dialkylamino, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy o phenoxy,
R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène o d'halogène ou un radical alkyle,
alk représente un radical alkyle,
étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcox contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
leurs formes tautomères et leurs sels.
2 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l revendication 1 pour lesquels R représente un radical méthylène caractéris en ce que l'on fait réagir l'acétate d'ammonium sur un dérivé de formule :
dans laquelle R représente un radical méthylène, R-| , R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R5 représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revenbdication 1 pour lesquels R représente un radical N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre caractérisé en ce que l'on cyclise un dérivé de formule :
dans laquelle R représente un radical N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre, R-|, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Rg représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
4 - Compositions pharmaceutiques comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.
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